Meropenem Actavis 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Meropenem Actavis 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Meropenem Actavis 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Meropenem Actavis 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

500 mg meropenemet tartalmaz (570 mg meropenem‑trihidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

1,95 mmol (45 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

Meropenem Actavis 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

1000 mg meropenemet tartalmaz (1140 mg meropenem‑trihidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

3,9 mmol (90 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy enyhén sárgás színű kristályos por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Meropenem Actavis a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél és 3 hónapos, valamint idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont):

-​ súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és lélegeztetőgép okozta pneumoniát is,

-​ bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban,

-​ szövődményes húgyúti fertőzések,

-​ szövődményes intraabdominális fertőzések,

-​ szülés alatt és után szerzett fertőzések,

-​ szövődményes bőr‑ és lágyrész‑fertőzések,

-​ akut bakteriális meningitis.

A Meropenem Actavis alkalmazható neutropeniás betegek olyan lázas állapotainak kezelésére, amelyet feltehetően bakteriális fertőzés okoz.

A fent felsorolt fertőzések valamelyikéhez, vagy feltételezhetően azokhoz társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelése.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az alábbi táblázatok általános ajánlásokat tartalmaznak az adagolásra vonatkozóan.

Az alkalmazott meropenem dózisnak és a kezelés időtartamának megállapításakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát is, valamint a kezelésre adott klinikai választ.

Felnőtteknek és serdülőknek a naponta 3-szor legfeljebb 2 g dózis, gyermekeknek a naponta 3‑szor legfeljebb 40 mg/ttkg dózis különösen megfelelő lehet bizonyos, kevésbé érzékeny baktériumfajok (úgymint Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) által okozott, vagy nagyon súlyos infekciók kezelésére.

Az adagolás tekintetében további megfontolások szükségesek a vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor (a továbbiakat lásd lent).

Felnőttek és serdülők

Fertőzés	8 óránként alkalmazandó dózis
Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és lélegeztetőgép okozta pneumoniát is	500 mg vagy 1 g
Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban	2 g
Szövődményes húgyúti fertőzések	500 mg vagy 1 g
Szövődményes intraabdominális fertőzések	500 mg vagy 1 g
Szülés alatt és után szerzett fertőzések	500 mg vagy 1 g
Szövődményes bőr‑ és lágyrész‑fertőzések	500 mg vagy 1 g
Akut bakteriális meningitis	2 g
Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére	1 g

A meropenem általában kb. 15‑30 perces intravénás infúzióként kerül beadásra (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont).

Alternatív megoldásként az 1 g‑ig terjedő dózisok intravénás bolus injekcióban is beadhatók, kb. 5 perc alatt. Felnőtteknél a 2 g‑os dózis intravénás bolus injekció alkalmazását csupán korlátozott számú biztonságossági adat támasztja alá.

Vesekárosodás

A felnőttek és serdülők dózisát az alábbiak szerint kell módosítani, ha a kreatinin‑clearance 51 ml/perc alatti érték. A 2 g‑os dózisegységenkénti dózismódosításra vonatkozóan csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre az alkalmazás támogatására.

Kreatinin‑clearance (ml/perc)	Dózis (500 mg, 1 g és 2 g „dózisegységeket” alapul véve, lásd a fenti táblázatot)	Gyakoriság
26‑50	egy dózisegység	12 óránként
10‑25	fél dózisegység	12 óránként
<10	fél dózisegység	24 óránként

A meropenem hemodialízissel és hemofiltrációval eltávolítható. A szükséges dózist a hemodialízis befejezését követően kell beadni.

A peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegek számára nincsenek megállapított adagolási ajánlások.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Adagolás időseknél

Időseknél normál vesefunkció, ill. 50 ml/perc feletti kreatinin‑clearance esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

3 hónapos kor alatti gyermekek

A meropenem hatásosságát és biztonságosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén még nem állapították meg, és nem határozták meg az optimális adagolási rendet sem. A korlátozott számú farmakokinetikai adat alapján azonban a 8 óránként adott 20 mg/ttkg megfelelő adagolási séma lehet (lásd 5.2 pont).

Gyermekek 3 hónapos és betöltött 12 éves kor között, legfeljebb 50 kg testtömegig

Az ajánlott adagolási sémákat az alábbi táblázat foglalja össze:

Fertőzés	8 óránként alkalmazandó dózis
Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és lélegeztetőgép okozta pneumoniát is	10 vagy 20 mg/ttkg
Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban	40 mg/ttkg
Szövődményes húgyúti fertőzések	10 vagy 20 mg/ttkg
Szövődményes intraabdominális fertőzések	10 vagy 20 mg/ttkg
Szövődményes bőr‑ és lágyrész‑fertőzések	10 vagy 20 mg/ttkg
Akut bakteriális meningitis	40 mg/ttkg
Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére	20 mg/ttkg

Gyermekek 50 testtömeg‑kilogramm felett

A felnőtt dózist kell alkalmazni.

Nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetén.

Az alkalmazás módja

A meropenemet általában kb. 15‑30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Alternatív megoldásként a meropenem 20 mg/ttkg‑ig terjedő dózisai intravénás bolus injekcióban is beadhatók, körülbelül 5 perc alatt. Csupán korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely gyermekeknél alátámasztja a 40 mg/ttkg dózis intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását.

A gyógyszer beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármely más karbapenem-típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta‑laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések

Amikor a meropenemet kiválasztják egy adott beteg kezelésére, a karbapenem antibakteriális szer alkalmasságát olyan tényezők alapján kell mérlegelni, mint a fertőzés súlyossága, az egyéb alkalmazható antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia elterjedtsége és a karbapenem‑rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter spp. rezisztencia

Az Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter spp. penemekkel szembeni rezisztenciája eltérő az Európai Unión belül. A gyógyszert rendelő orvosnak tanácsos figyelembe vennie ezen baktériumok penemekkel szembeni rezisztenciájának helyi elterjedését.

Túlérzékenységi reakciók

Minden egyéb béta‑laktám antibiotikumhoz hasonlóan a meropenem esetében is beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Azok a betegek, akiknek anamnézisében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy egyéb béta‑laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem‑terápia megkezdése előtt a beteget gondosan ki kell kérdezni a béta‑laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően.

Súlyos allergiás reakció jelentkezésekor a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reacion(s), SCAR), mint amilyen a Stevens–Johnson-szindróma (SJS), a toxicus epidermalis necrolysis (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), az erythema multiforme (EM), és az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), számoltak be meropenemmel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha ezen reakciókra jellemző jelek és tünetek jelennek meg, akkor a meropenem adását azonnal abba kell hagyni és mérlegelni kell egyéb kezelési lehetőséget.

Más béta‑laktám antibiotikumokkal összefüggésben beszámoltak Kounis-szindrómává (akut allergiás koszorúér‑görcs, amely myocardialis infarctushoz vezethet, lásd 4.8 pont) progrediáló túlérzékenységi reakciókról.

Rhabdomyolysis

A meropenem alkalmazása során rhabdomyolysisról számoltak be. Ha a rhabdomyolysis jelei vagy tünetei jelentkeznek, a meropenem alkalmazását abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést meg kell kezdeni (lásd 4.8. szakasz).

Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis

Szinte minden antibakteriális szerrel – beleértve a meropenemet is – kapcsolatban jelentettek antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitist és colitis pseudomembranosát, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Ezért minden olyan esetben fontos ezt a kórképet is figyelembe venni, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont).

Fontolóra kell venni a meropenem‑terápia felfüggesztését és a Clostridium difficile fertőzés specifikus kezelését. Perisztaltikát gátló gyógyszerek ilyen esetekben nem alkalmazhatók.

Görcsrohamok

Karbapenemekkel, többek között meropenemmel történő kezelés során esetenként görcsrohamokról számoltak be (lásd 4.8 pont).

Gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI)

A májfunkciót szorosan monitorozni kell a meropenem-kezelés alatt a gyógyszer okozta májkárosodás kockázata miatt (lásd 4.8 pont). Amennyiben súlyos DILI jelentkezik, megfontolandó a kezelés leállítása, amennyiben klinikailag indokolt. A meropenem-kezelést kizárólag akkor szabad újrakezdeni, ha azt a beteg kezeléséhez elengedhetetlennek ítélik meg.

Alkalmazás májbetegségben szenvedő betegeknél: korábban fennálló májbetegség esetén a májfunkciót ellenőrizni kell a meropenem‑kezelés ideje alatt. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Direkt antiglobulin-teszt (Coombs‑teszt) szerokonverzió

A direkt és indirekt Coombs‑teszt pozitív lehet a meropenem‑kezelés alatt.

Egyidejű alkalmazás valproinsavval, nátrium‑valproáttal vagy valpromiddal

Meropenem és a valproinsav, nátrium‑valproát vagy valpromid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A Meropenem Actavis nátriumot tartalmaz.

Meropenem Actavis 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

Ez a gyógyszer 45 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,3%-ának felnőtteknél.

A készítmény maximális napi adagja a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi nátrium étrendi bevitel 27%-át tartalmazza. A Meropenem Actavis magas nátriumtartalmú készítménynek tekintendő. Ezt fokozottan figyelembe kell venni az alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegek kezelésekor.

Meropenem Actavis 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

Ez a gyógyszer 90 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,5%-ának felnőtteknél.

A készítmény maximális napi adagja a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi nátrium étrendi bevitel 27%-át tartalmazza. A Meropenem Actavis magas nátriumtartalmú készítménynek tekintendő. Ezt fokozottan figyelembe kell venni az alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegek kezelésekor.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A probeneciden kívül más gyógyszerrel nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatot. A probenecid az aktív tubuláris szekréció során a meropenemmel versenyez, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. Probenecid és meropenem egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges.

A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását még nem vizsgálták. Mindazonáltal a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy ezen mechanizmus alapján más vegyületekkel nem várható interakció.

A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem hatóanyagú készítményekkel történő együttadáskor, amelyek 60‑100%‑os valproinsavszint‑csökkenést okoztak kb. 2 nap alatt. A hirtelen kezdet és a csökkenés mértéke miatt valproinsav, nátrium‑valproát vagy valpromid és karbapenem hatóanyagú készítmények együttes adagolása nem megoldható, ezért kerülendő (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Az antibiotikumok warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették a per os alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket is kaptak. A kockázat eltérő mértékű lehet az alapfertőzés, az életkor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio – Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az INR monitorozása javasolt antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is.

Gyermekek és serdülők

Kölcsönhatás-vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A meropenem terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek nem utalnak reprodukciós toxicitást kiváltó közvetlen vagy közvetett hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a meropenem alkalmazását tanácsos kerülni a terhesség alatt.

Szoptatás

A jelentések szerint a meropenem kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenem csak akkor alkalmazható szoptató nőknél, ha az anya számára biztosított potenciális előnyök felülmúlják a magzatot érintő lehetséges kockázatot.

4.7​ A készítmény hatásai gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy meropenem alkalmazása kapcsán fejfájásról, paraesthesiáról és convulsiókról számoltak be.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

4872 betegnél végzett, 5026 meropenem‑kezelés áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és az injekció beadásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) volt. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett, laboratóriumi eltérésekben megnyilvánuló mellékhatás a thrombocytosis (1,6%), és a májenzim értékek emelkedése (1,5‑4,3%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100‑< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

Szervrendszer	Gyakoriság	Esemény
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nem gyakori	orális és vaginalis candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	thrombocythaemia
	Nem gyakori	agranulocytosis, haemolyticus anaemia, , thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, eosinophilia
Immunrendszeri betegségek és tünetek	Nem gyakori	anaphylaxia (lásd 4.3 és 4.4 pont), angiooedema
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nem gyakori	hypokalaemia
Pszichiátriai kórképek	Ritka	delírium
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	fejfájás
	Nem gyakori	paraesthesia
	Ritka	convulsiók (lásd 4.4 pont)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gyakori	hasmenés, hasi fájdalom, hányás, hányinger
	Nem gyakori	antibiotikum‑kezeléssel összefüggő colitis (lásd 4.4 pont)
Máj- és epebetegségek illetve tünetek	Gyakori	a transzaminázszintek emelkedése, a vér alkalikusfoszfatáz‑ és laktát‑dehidrogenáz-szintjének emelkedése
	Nem gyakori	a vér bilirubinszintjének megemelkedése, gyógyszer okozta májkárosodás (DILI)1
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Gyakori	bőrkiütés, pruritus
	Nem gyakori	toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme (lásd 4.4 pont), urticaria
	Nem ismert	eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma), akut generalizált exanthemás pustulosis (lásd 4.4 pont)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert	rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Nem gyakori	a vér kreatinin‑ és karbamidszintjének emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Gyakori	gyulladás, fájdalom
	Nem gyakori	thrombophlebitis fájdalom a tű beszúrásának helyén

1 A gyógyszer okozta májkárosodás magában foglalja a hepatitist és a májelégtelenséget is.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Kounis‑szindróma

Más béta‑laktám antibiotikumokkal összefüggésben beszámoltak allergiás reakció (Kounis-szindróma) következményeként jelentkező akut koronária‑szindrómáról (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

A meropenem 3 hónaposnál idősebb gyermekek kezelésére engedélyezett. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat szerint nincs bizonyíték arra, hogy bármely nemkívánatos gyógyszerreakció kockázata fokozott lenne gyermekeknél. A beérkezett jelentések összhangban voltak a felnőtteknél megfigyelt eseményekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, amennyiben a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. A forgalomba hozatal után szerzett korlátozott tapasztalat alapján, ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok a 4.8 pontban leírt mellékhatás‑profillal megegyezők, általában enyhék, és a gyógyszer felfüggesztését, illetve a dózis csökkentését követően enyhülnek. Tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó.

Normál vesefunkciójú egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be.

A meropenem és metabolitjai hemodialízissel eltávolíthatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek

ATC kód: J01DH02

Hatásmechanizmus

A meropenem a baktericid hatását a Gram‑pozitív és Gram‑negatív baktériumoknál a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin‑binding proteins – PBP‑k) kötődve a bakteriális sejtfalszintézis gátlása révén fejti ki.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

Más béta‑laktám antibakteriális szerekhez hasonlóan az az idő korrelál legjobban a hatásossággal, ameddig a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC‑értéket (T>MIC). A preklinikai modellekben a meropenem hatása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk meghaladták a fertőző organizmusok MIC‑értékét az adagolási intervallum kb. 40%‑ában. Ezt a célértéket klinikailag még nem állapították meg.

A rezisztencia mechanizmusa

A meropenemre kialakuló bakteriális rezisztencia oka lehet: (1) a Gram‑negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés következményeként), (2) a PBP‑célenzimek csökkent affinitása, (3) az efflux‑pumpa komponensek túlzott expressziója és (4) a karbapenemeket hidrolizálni képes béta‑laktamázok termelődése.

Karbapenem‑rezisztens mikroorganizmusok által okozott fertőzések lokalizált gócait jelentették az Európai Unióban.

Nincs célpont‑alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Mindazonáltal a baktériumok az antibakteriális szerek egyszerre több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha a mechanizmusban impermeabilitás és/vagy efflux‑pumpa(ák) vesz részt.

Érzékenységi vizsgálat határértékei

Az érzékenységi vizsgálatok meropenemre vonatkozó minimális gátló koncentrációinak (Minimum Inhibitory Concentration-MIC) értelmezési kritériumait az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-EUCAST) állapította meg, amelyek az alábbi email címen kerülnek felsorolásra:

<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

A szerzett rezisztencia prevalenciája egyes fajok esetén földrajzilag és időben változó lehet, így ajánlatos beszerezni a helyi rezisztencia adatokat, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípusnál kérdéses.

A patogének listáját tartalmazó, alábbi felsorolást klinikai tapasztalatok és a terápiás útmutatások alapján állították össze.

Általában érzékeny fajok

Gram‑pozitív aerobok

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (meticillin‑érzékeny)£

Staphylococcus fajok (meticillin‑érzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidis‑t is

Streptococcus agalactiae (B csoport)

Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus, és S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A csoport)

Gram‑negatív aerobok

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram‑pozitív anaerobok

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus fajok (beleértve a P. micros-t, P anaerobius-t és a P. magnus-t is)

Gram‑negatív anaerobok

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis csoport

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Gram‑pozitív aerobok

Enterococcus faecium$†

Gram‑negatív aerobok

Acinetobacter fajok

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Öröklötten rezisztens kórokozók

Gram‑negatív aerobok

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella fajok

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Fajok, amelyek mérsékelt, természetes érzékenységet mutatnak.

£ Az összes meticillin‑rezisztens Staphylococcus rezisztens a meropenemre.

† Rezisztencia arány ≥50% egy vagy több EU tagországban.

Malleus (takonykór) és melioidosis (Whitmore‑betegség): A meropenem humán alkalmazása in vitro Burkholderia mallei és Burkholderia pseudomallei érzékenységi adatokon, továbbá korlátozott számú humán adatokon alapul. A kezelőorvosnak tanulmányoznia kell a malleus és meliodosis terápiájára vonatkozó, konszenzussal elfogadott nemzeti és/vagy nemzetközi dokumentációkat.

5.2​ Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél a plazmában az átlagos felezési idő megközelítőleg 1 óra; az átlagos eloszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11–27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg dózis mellett, ami 205 ml/perc értékre süllyed 2 g esetén. Az 500, 1000 és 2000 mg dózisok 30 perces infúzióban történő beadásakor a Cmax értékek sorrendben 23, 49, illetve 115 mikrogramm/ml voltak, a megfelelő AUC értékek pedig sorrendben 39,3, ill. 62,3 és 153 mikrogramm.h/ml. Öt percig tartó infúzió beadását követően a Cmax értéke 52 és 112 mikrogramm/ml volt a sorrendben 500, illetve 1000 mg‑os dózis beadását követően. 8 óránként ismételt adagoláskor a meropenem normál veseműködésű betegeknél nem akkumulálódik.

Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek adtak 8 óránként 1000 mg meropenemet műtét utáni intraabdominális fertőzés kezelésére, a Cmax és a felezési idő az egészséges egyéneknél mért értékekhez hasonló volt, de az eloszlási térfogat 27 l‑nél nagyobbnak bizonyult.

Eloszlás

A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően. A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, beleértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exsudátumot is.

Biotranszformáció

A meropenem a béta‑laktám gyűrű hidrolízise által metabolizálódik, egy mikrobiológiailag inaktív metabolitot hozva létre. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz‑I (DHP‑I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP‑I‑inhibitor együttes alkalmazása.

Elimináció

A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; a dózis kb. 70%‑a (50–75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28% mikrobiológiailag inaktív metabolitként volt visszanyerhető. A széklettel csak a dózis kb. 2%‑a ürül. A mért renális clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem filtráción, és tubuláris szekréción is keresztülmegy.

Vesekárosodás

A vesekárosodás magasabb plazma AUC értéket és hosszabb felezési időt eredményez. Az AUC értéke az egészséges egyénekkel (CrCl >80 ml/perc) összehasonlítva 2,4‑szeresére növekedett közepesen súlyos (CrCl 33‑74 ml/perc) és 5‑szörösére súlyos (CrCl 4‑23 ml/perc) vesekárosodásban, valamint 10‑szeresére a hemodialízissel kezelt betegeknél (CrCl<2 ml/perc). A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC értéke is jelentősen megemelkedett a vesekárosodott betegeknél. A dózis módosítása javasolt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

A meropenem hemodialízissel eltávolítható, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4‑szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén.

Májkárosodás

Alkoholos cirrhosisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással az ismételt dózisú a meropenem farmakokinetikájára.

Felnőtt betegek

A betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutattak ki jelentős farmakokinetikai különbségeket az azonos vesefunkciójú egészséges egyénekhez képest.

79, intraabdominális fertőzéssel vagy pneumoniával kezelt beteg adataiból kialakított populáció‑modell alapján látható, hogy a centrális térfogat a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin‑clearance‑től és az életkortól függ.

Gyermekek

Fertőzésben szenvedő csecsemőknél és gyermekeknél a farmakokinetika 10, 20 és 40 mg/ttkg‑os dózisok esetén az 500, 1000, illetve 2000 mg‑os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax értékeket megközelítő értékeket mutatott. Az összehasonlítás során a dózis és a felezési idő közötti farmakokinetika a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult minden korcsoportban, a legfiatalabb egyének kivételével (6 hónapos kor alatt a t1/2 1,6 óra). Az átlagos meropenem clearance‑értékek a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6‑12 éves kor), 6,2 ml/perc/ttkg (2‑5 éves kor), 5,3 ml/perc/ttkg (6‑23 hónapos kor) és 4,3 ml/perc/ttkg (2‑5 hónapos kor). A dózis megközelítőleg 60%‑a választódik ki a vizeletbe 12 óra után meropenemként, további 12% pedig metabolitként. A cerebrospinális folyadék meropenem‑koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%‑a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak.

Az antiinfektív kezelést igénylő újszülöttek között a meropenem farmakokinetikájában nagyobb mértékű clearance volt megfigyelhető azoknál az újszülötteknél, akik idősebb kronológiai vagy gesztációs korra születtek. Esetükben az átlag felezési idő 2,9 óra volt. Egy populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo szimuláció azt mutatta, hogy a 8 óránkénti 20 mg/ttkg‑os adagolás P. aeruginosa esetében 60%T>MIC‑értéket ért el a koraszülöttek 95%‑ánál és az időre születettek 91%‑ánál.

Idősek

Egészséges idősek (65‑80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma‑clearance a kreatinin‑clearance korfüggő csökkenésével korreláló csökkenését, valamint a nem renális clearance kisebb mértékű csökkenését tapasztalták. Időseknél nem szükséges dózismódosítás, kivéve a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás eseteit (lásd 4.2 pont).

5.3​ A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a meropenemet a vesék jól tolerálják. Egy 7 napos vizsgálatban a vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása volt megfigyelhető egereknél és kutyáknál 2000 mg/ttkg‑os vagy magasabb dózis egyszeri alkalmazása után, illetve majmoknál 500 mg/ttkg dózis mellett.

A meropenemet a központi idegrendszer általában jól tolerálja. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg‑ot meghaladó dózisoknál mutatkoztak hatások.

Intravénás alkalmazás esetén az LD50 rágcsálóknál több mint 2000 mg/ttkg.

Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú vizsgálatokban csak elhanyagolható hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvérsejt‑paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését is.

A patkányoknak adott, legfeljebb 750 mg/ttkg, illetve a majmoknak adott legfeljebb 360 mg/ttkg dózisig az elvégzett, szokásos tesztsorozatban nem volt mutagén potenciálra vagy reproduktív toxicitásra - beleértve ebbe a teratogén hatást is - utaló bizonyíték.

Nem volt bizonyított, hogy a fiatal állatok meropenem‑érzékenysége nagyobb, mint a felnőtteké. Az állatkísérletekben az intravénás adagolás jól tolerálható volt.

Az egyetlen metabolit a meropenemhez hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1​ Segédanyagok felsorolása

Meropenem Actavis 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 104 mg nátrium‑karbonátot tartalmaz.

Meropenem Actavis 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz: 208 mg nátrium‑karbonátot tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

Feloldást követően:

Alkalmazása intravénás bolus injekcióként

A bolus injekcióban beadandó oldat elkészítéséhez a Meropenem Actavis‑t steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani, majd hígítani az 50 mg/ml végső koncentráció eléréséig. A feloldást követően az oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga színű.

Az elkészített, bolus injekcióhoz való oldat kémiai és fizikai stabilitását a felhasználásig igazoltan 2 órán keresztül őrzi meg szobahőmérsékleten (25 °C), illetve 12 órán keresztül 4 °C‑on tárolva. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontási/feloldási/hígítási eljárás kizárja a mikrobiológiai szennyeződést.

Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazásig eltelt időtartamért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős.

Alkalmazása intravénás infúzióként

Az oldatos infúzió elkészítéséhez a Meropenem Actavis‑t a számos lehetséges infúziós oldat (lásd 6.6 pont) valamelyikével kell hígítani, az 1‑20 mg/ml végső koncentrációig. Az elkészített oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitását a felhasználásig igazoltan az alábbi táblázatban feltüntetett időtartamokig őrzi meg szobahőmérsékleten (25 °C), illetve, 4 °C‑on.

A hígításhoz alkalmazható oldatok	Stabilitási időtartamok az alábbi hőmérsékleteken
	25 °C	4 °C
0,9%‑os nátrium‑klorid	4 óra	24 óra
5%‑os glükóz	1 óra	4 óra
10%‑os glükóz	1 óra	2 óra
5%‑os glükóz és 0,225%‑os nátrium‑klorid	2 óra	4 óra
5%‑os glükóz és 0,9%‑os nátrium‑klorid	1 óra	4 óra
5%‑os glükóz és 0,15%‑os kálium‑klorid	1 óra	6 óra
2,5%‑os mannit	2 óra	16 óra
10%‑os mannit	1 óra	8 óra
Normosol M 5%‑os glükózban	1 óra	8 óra
5%‑os glükóz és 0,02%‑os nátrium-hidrogén-karbonát	1 óra	6 óra

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontási/feloldási/hígítási eljárás kizárja a mikrobiológiai szennyeződést.

Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazásig eltelt időtartamért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4​ Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Az elkészített oldat nem fagyasztható.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5​ Csomagolás típusa és kiszerelése

Meropenem Actavis 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

Fehér vagy enyhén sárgás színű, kristályos por, brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt 20 ml‑es (1‑es típusú), átlátszó injekciós üvegben.

Kiszerelések:

1 db, 500 mg meropenemet tartalmazó injekciós üveg dobozban.

10 db, egyenként 500 mg meropenemet tartalmazó injekciós üveg dobozban.

Meropenem Actavis 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

Fehér vagy enyhén sárgás színű, kristályos por, brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt 30 ml‑es (1‑es típusú), átlátszó injekciós üvegben.

Kiszerelések:

1 db, 1000 mg meropenemet tartalmazó injekciós üveg dobozban.

10 db, egyenként 1000 mg meropenemet tartalmazó injekciós üveg dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldatos injekció elkészítését az elfogadott aszeptikus körülmények között kell elvégezni.

Injekció

A Meropenem Actavis beadható bolus intravénás injekcióként, amely esetben a készítményt steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani.

Infúzió

Intravénás infúzióhoz a meropenem injekciós üvegek tartalmát közvetlenül fel lehet oldani 0,9%‑os nátrium‑klorid, 5%‑os glükóz, 10%‑os glükóz, 5%‑os glükóz és 0,225%‑os nátrium‑klorid, 5%‑os glükóz és 0,9%‑os nátrium‑klorid, 5%‑os glükóz és 0,15% kálium‑klorid, 2,5%‑os mannit, 10%‑os mannit, Normosol M 5%‑os glükózban vagy 5%‑os glükóz és 0,02%‑os nátrium‑hidrogén-karbonát oldatos infúzióval.

Injekciós üvegek kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Beadás előtt a feloldott oldatot alaposan fel kell rázni. Az oldatban a felhasználás előtt nem lehetnek látható részecskék. Kizárólag a tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat használható fel.

Az oldat elkészítése és beadása során az elfogadott aszeptikus technikákat kell alkalmazni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg‑szakellátást vagy fekvőbeteg‑szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7.​ A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1, 220 Hafnarfjordur

Izland

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Meropenem Actavis 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

OGYI-T-22526/01 1× I-es típusú injekciós üvegben, dobozban

OGYI-T-22526/02 10× I-es típusú injekciós üvegben, dobozban

Meropenem Actavis 1000 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

OGYI-T-22526/03 1× I-es típusú injekciós üvegben, dobozban

OGYI-T-22526/04 10× I-es típusú injekciós üvegben, dobozban

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 31.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. január 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 19.