Meropenem BRADEX 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Meropenem BRADEX 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Meropenem BRADEX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Meropenem BRADEX 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

500 mg vízmentes meropenemnek megfelelő meropenem-trihidrátot tartalmaz injekciós üvegenként.

Meropenem BRADEX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

1 g vízmentes meropenemnek megfelelő meropenem-trihidrátot tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyagok:

Meropenem BRADEX 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

104 mg vízmentes nátrium-karbonátot tartalmaz 500 mg-os injekciós üvegenként, ami körülbelül 45 mg nátriumnak felel meg.

Meropenem BRADEX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

208 mg vízmentes nátrium-karbonátot tartalmaz 1 g-os injekciós üvegenként, ami körülbelül 90 mg nátriumnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy halványsárga színű por.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Meropenem BRADEX a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 3 hónaposnál idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont):

• súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és lélegeztetőgép okozta pneumoniát is;

• bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban;

• szövődményes húgyúti fertőzések;

• szövődményes intraabdominális fertőzések;

• szülés alatt és után szerzett fertőzések;

• szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések;

• akut bakteriális meningitis.

A Meropenem BRADEX alkalmazható neutropeniás betegek olyan lázas állapotainak kezelésére, amelyet feltehetően bakteriális fertőzés okoz.

A fent felsorolt fertőzések valamelyikéhez, vagy feltételezhetően azokhoz társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelése.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az alábbi táblázatok általános ajánlásokat tartalmaznak az adagolásra vonatkozóan.

Az alkalmazott meropenem dózisnak és a kezelés időtartamának megállapításakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát is, valamint a kezelésre adott klinikai választ.

Felnőtteknek és serdülőknek a naponta háromszor legfeljebb 2 g dózis, gyermekeknek a naponta háromszor legfeljebb 40 mg/ttkg dózis különösen megfelelő lehet bizonyos, kevésbé érzékeny baktériumfajok (úgymint Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) által okozott, vagy nagyon súlyos infekciók kezelésére.

Az adagolás tekintetében további megfontolások szükségesek a vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor (a továbbiakat lásd lent).

Felnőttek és serdülők

A meropenem általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióként kerül beadásra (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont).

Alternatív megoldásként az 1 g-ig terjedő dózisok intravénás bolus injekcióban is beadhatók, kb. 5 perc alatt. Felnőtteknél a 2 g-os dózis intravénás bolus injekció alkalmazását csupán korlátozott számú biztonságossági adat támasztja alá.

Vesekárosodás

A felnőttek és serdülők dózisát az alábbiak szerint kell módosítani, ha a kreatinin-clearance 51 ml/perc alatti érték. A 2 g-os dózisegységenkénti dózismódosításra vonatkozóan csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre az alkalmazás támogatására.

A meropenem hemodialízissel és hemofiltrációval eltávolítható. A szükséges dózist a hemodialízis befejezését követően kell beadni.

A peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegek számára nincsenek megállapított adagolási ajánlások.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Adagolás időseknél

Időseknél normál vesefunkció, ill. 50 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek és serdülők

3 hónapos kor alatti gyermekek

A meropenem hatásosságát és biztonságosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nem állapították meg, és nem határozták meg az optimális adagolási rendet sem. A korlátozott számú farmakokinetikai adat alapján azonban a 8 óránként adott 20 mg/ttkg megfelelő adagolási séma lehet (lásd 5.2 pont).

Gyermekek 3 hónapos és 11 éves kor között, legfeljebb 50 kg testtömegig

Az ajánlott adagolási sémákat az alábbi táblázat foglalja össze:

Gyermekek 50 testtömegkilogramm felett

A felnőtt dózist kell alkalmazni.

Nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetén.

Az alkalmazás módja

A meropenemet általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Alternatív megoldásként a meropenem 20 mg/ttkg-ig terjedő dózisai intravénás bolus injekcióban is beadhatók, körülbelül 5 perc alatt. Csupán korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely gyermekeknél alátámasztja a 40 mg/ttkg dózis intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármely más karbapenem-típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a meropenemet kiválasztják egy adott beteg kezelésére, a karbapenem antibakteriális szer alkalmasságát olyan tényezők alapján kell mérlegelni, mint a fertőzés súlyossága, az egyéb alkalmazható antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia elterjedtsége és a karbapenem rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata.

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter spp. rezisztencia

Az Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. penemekkel szembeni rezisztenciája eltérő az Európai Unión belül. A gyógyszert rendelő orvosnak tanácsos figyelembe vennie ezen baktériumok penemekkel szembeni rezisztenciájának helyi elterjedését.

Túlérzékenységi reakciók

Minden egyéb béta-laktám antibiotikumhoz hasonlóan a meropenem esetében is beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Azok a betegek, akiknek anamnézisében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy egyéb béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem terápia megkezdése előtt a beteget gondosan ki kell kérdezni a béta-laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően.

Súlyos allergiás reakció jelentkezésekor a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), például Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), erythema multiformét (EM) és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) jelentettek a meropenemmel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha az ilyen reakciókra jellemző jelek és tünetek jelentkeznek, akkor a meropenem alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és más kezelési lehetőséget kell mérlegelni.

Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis

Szinte minden antibakteriális szerrel – beleértve a meropenemet is – kapcsolatban jelentettek antibiotikum kezeléssel összefüggő colitist és colitis pseudomembranosus colitist, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Ezért minden olyan esetben fontos ezt a kórképet is figyelembe venni, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont).

Fontolóra kell venni a meropenem-terápia felfüggesztését és a Clostridium difficile fertőzés specifikus kezelését. Perisztaltikát gátló gyógyszerek ilyen esetekben nem alkalmazhatók.

Görcsrohamok

Karbapenemekkel, többek között meropenemmel történő kezelés során esetenként görcsrohamokról számoltak be (lásd 4.8 pont).

Gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI)

A májfunkciót szorosan monitorozni kell a meropenem-kezelés alatt, a gyógyszer okozta májkárosodás kockázata miatt (lásd 4.8 pont). Amennyiben súlyos DILI jelentkezik, megfontolandó a kezelés leállítása, amennyiben klinikailag indokolt. A meropenem-kezelést kizárólag akkor szabad újrakezdeni, ha azt a beteg kezeléséhez elengedhetetlennek ítélik meg.

Alkalmazás májbetegségben szenvedő betegeknél: korábban fennálló májbetegség esetén a májfunkciót ellenőrizni kell a meropenem kezelés ideje alatt. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Direkt antiglobulin teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió

A direkt és indirekt Coombs-teszt pozitív lehet a meropenem kezelés alatt.

Valproinsav/nátrium valproát/valpromid egyidejű alkalmazása

Meropenem és valproinsav/nátrium valproát/valpromid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

A Meropenem BRADEX nátriumot tartalmaz.

Meropenem BRADEX 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

Ez a gyógyszer körülbelül 45 mg nátriumot tartalmaz 500 mg-os adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,25%-ának felnőtteknél.

Meropenem BRADEX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz:

Ez a gyógyszer körülbelül 90 mg nátriumot tartalmaz 1,0 g-os adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,5%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A probeneciden kívül más gyógyszerrel nem végeztek specifikus gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatot.

A probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. Probenecid és meropenem egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges.

A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását még nem vizsgálták. Mindazonáltal a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy ezen mechanizmus alapján más vegyületekkel nem várható interakció.

A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem hatóanyagú készítményekkel történő együttadáskor, amelyek 60-100%-os valproinsavszint csökkenést okoztak kb. 2 nap alatt.

A hirtelen kezdet és a csökkenés mértéke miatt valproinsav/nátrium valproát/valpromid és karbapenem hatóanyagú készítmények együttes adagolása nem megoldható, ezért kerülendő (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Az antibiotikumok warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették a per os alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket is kaptak.

A kockázat eltérő mértékű lehet az alapfertőzés, az életkor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio – Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az INR monitorozása javasolt antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A meropenem terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok.

Az állatkísérletek nem utalnak reprodukciós toxicitást kiváltó közvetlen vagy közvetett hatásra (lásd 5.3 pont).

Terhesség alatt elővigyázatosságból a meropenem alkalmazását tanácsos kerülni.

Szoptatás

A jelentések szerint a meropenem kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenem csak akkor alkalmazható szoptató nőknél, ha az anya számára biztosított potenciális előnyök felülmúlják a szoptatott csecsemőt érintő lehetséges kockázatot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a meropenemmel kapcsolatban fejfájásról, paraesthesiáról és convulsiókról számoltak be.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

4872 betegnél végzett, 5026 meropenem kezelés áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és az injekció beadásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) volt. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett, laboratóriumi eltérésekben megnyilvánuló mellékhatás a thrombocytosis (1,6%), és a májenzim-értékek emelkedése (1,5-4,3%) volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1A gyógyszer okozta májkárosodás magában foglalja a hepatitist és a májelégtelenséget is.

Gyermekek és serdülők

A Meropenem BRADEX alkalmazása 3 hónapos és idősebb gyermekeknél engedélyezett. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján nincs arra utaló bizonyíték, hogy a gyermekeknél bármely gyógyszermellékhatás kockázata fokozott lenne. A készítménnyel kapcsolatban érkezett valamennyi jelentés összhangban volt a felnőtt populációban megfigyelt eseményekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, amennyiben a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. A forgalomba hozatal után szerzett korlátozott tapasztalat alapján, ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok a 4.8 pontban leírt mellékhatás profillal megegyezők, általában enyhék, és a gyógyszer felfüggesztését, illetve a dózis csökkentését követően enyhülnek. Tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó.

Normál vesefunkciójú egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be.

A meropenem és metabolitjai hemodialízissel eltávolíthatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek

ATC kód: J01DH02

Hatásmechanizmus

A meropenem a baktericid hatását a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumoknál a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin binding proteins – PBP-k) kötődve a bakteriális sejtfalszintézis gátlása révén fejti ki.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Más béta-laktám antibakteriális szerekhez hasonlóan az idő korrelál legjobban a hatásossággal, ameddig a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC-értéket (T>MIC). A preklinikai modellekben a meropenem hatása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk meghaladták a fertőző organizmusok MIC-értékét az adagolási intervallum kb. 40%-ában. Ezt a célértéket klinikailag még nem állapították meg.

Rezisztenciamechanizmus

A meropenemre kialakuló bakteriális rezisztencia oka lehet: (1) a Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés következményeként), (2) a PBP célenzimek csökkent affinitása, (3) az efflux pumpa komponensek túlzott expressziója és (4) a karbapenemeket hidrolizálni képes béta-laktamázok termelődése.

Karbapenem-rezisztens mikroorganizmusok által okozott fertőzések lokalizált gócait jelentették az Európai Unióban.

Nincs célpont alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Mindazonáltal a baktériumok az antibakteriális szerek egyszerre több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha a mechanizmusban impermeabilitás és/vagy efflux pumpa(ák) vesz részt.

Határértékek

Az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) klinikai határértékei a következők:

EUCAST meropenemre vonatkozó klinikai MIC határértékek (2013.02.11., 3.1-es verzió)

1 A meropenem határérték koncentrációja Streptococcus pneumoniae-re és Haemophilus influenzae-re vonatkozóan meningitisben 0,25 mg/l (érzékeny) és 1 mg/l (rezisztens).

2 Az érzékenységi határérték fölötti MIC-értékkel rendelkező izolátumokat nagyon ritkán, vagy egyáltalán nem jelentettek. A meghatározást és az antimikrobiális érzékenységi tesztet meg kell ismételni bármely ilyen izolátum esetén, és ha az eredmény beigazolódik, az izolátumot el kell küldeni referencia-laboratóriumba. Addig, amíg bizonyítást nem nyer a klinikai hatékonyság a jelenlegi rezisztencia-határérték feletti MIC-értékkel bíró izolátumra vonatkozóan, rezisztensként kell jelenteni az izolátumot.

3 A Staphylococcusok karbapenem-érzékenysége a cefoxitin-érzékenységből adódik.

4 A határértékek csak a meningitisre vonatkoznak.

5 A nem species-függő határértékeket főként a PK/PD adatok felhasználásával határozták meg, és az adott speciesek MIC-megoszlásától függetlenek. Ezek kizárólag olyan mikroorganizmusok esetében használható, amelyeknek nincs specifikus határértéke. A nem species-függő határértékek a következő adagolásokon alapulnak: az EUCAST határértékek a 30 perc alatt intravénásan alkalmazott napi 3-szor 1000 mg legalacsonyabb meropenem adagra vonatkoznak. A napi 3-szor 2 g adagot súlyos fertőzések esetén és az MÉ/R (mérsékelten érzékeny/rezisztens) határérték meghatározásánál vették figyelembe.

6 A béta hemolizáló Streptococcus A, B, C és G csoportok béta-laktám érzékenységét a penicillin-érzékenység alapján határozták meg.

-- = Érzékenységi teszt nem javasolt, mivel a faj gyenge célpontja a gyógyszeres terápiának. Az izolátumok előzetes tesztelés nélkül is rezisztensként (R) könyvelhetők el.

A szerzett rezisztencia prevalenciája egyes fajok esetén földrajzilag és időben változó lehet, így ajánlatos a helyi rezisztencia-adatok beszerzése, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípusnál kérdéses.

A következő táblázatban felsorolt patogének a klinikai tapasztalatból és a terápiás útmutatásokból származnak.

Általában érzékeny fajok

Gram-pozitív aerobok

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (methicillin-érzékeny)£

Staphylococcus species (methicillin-érzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidist is

Streptococcus agalactiae (B csoport)

Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A csoport)

Gram-negatív aerobok

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-pozitív anaerobok

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus fajok (beleértve a P. microst, P anaerobiust és a P. magnust is)

Gram-negatív anaerobok

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis csoport

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Gram-pozitív aerobok

Enterococcus faecium$†

Gram-negatív aerobok

Acinetobacter fajok

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Öröklötten rezisztens kórokozók

Gram-negatív aerobok

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella fajok

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Fajok, amelyek természetes mérsékelt érzékenységet mutatnak.

£ Az összes meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens a meropenemre.

† Rezisztenciarány ≥ 50% egy vagy több EU tagországban.

Malleus (takonykór) és melioidosis: A meropenem embereknél történő alkalmazása a Burkholderia mallei és a Burkholderia pseudomallei in vitro érzékenységi adatain és korlátozott számú humán adaton alapul. A malleus és a melioidosis kezelése során a kezelőorvosnak az országos és/vagy a nemzetközi konszenzus dokumentumokban előírtak szerint kell eljárni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél a plazmában az átlagos felezési idő megközelítőleg 1 óra; az átlagos eloszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11-27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg dózis mellett, ami 205 ml/perc értékre süllyed 2 g esetén. Az 500, 1000 és 2000 mg dózisok 30 perces infúzióban történő beadásakor a Cmax értékek sorrendben 23, 49, illetve 115 μg/ml voltak, a megfelelő AUC-értékek pedig sorrendben 39,3, ill. 62,3 és 153 μg.h/ml. Öt percig tartó infúzió beadását követően a Cmax értéke 52 és 112 μg/ml volt a sorrendben 500, illetve 1000 mg-os dózis beadását követően. 8 óránként ismételt adagoláskor a meropenem normál veseműködésű betegeknél nem akkumulálódik.

Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek adtak 8 óránként 1000 mg meropenemet műtét utáni intraabdominális fertőzés kezelésére, a Cmax és a felezési idő az egészséges egyéneknél mért értékekhez hasonló volt, de az eloszlási térfogat 27 l-nél nagyobbnak bizonyult.

Eloszlás

A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően.

A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, beleértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exsudátumot is.

Biotranszformáció

A meropenem a béta-laktám gyűrű hidrolízise által metabolizálódik, egy mikrobiológiailag inaktív metabolitot hozva létre. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz-I (DHP-I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP-I inhibitor együttes alkalmazása.

Elimináció

A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; a dózis kb. 70% a (50-75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28% mikrobiológiailag inaktív metabolitként volt visszanyerhető. A széklettel csak a dózis kb. 2%-a ürül. A mért renális clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem filtráción, és tubuláris szekréción is keresztülmegy.

Vesekárosodás

A vesekárosodás magasabb plazma AUC-értéket és hosszabb felezési időt eredményez. Az AUC értéke az egészséges egyénekkel (CrCl >80 ml/perc) összehasonlítva 2,4-szeresére növekedett közepesen súlyos (CrCl 33-74 ml/perc) és 5-szörösére súlyos (CrCl 4-23 ml/perc) vesekárosodásban, valamint 10-szeresére a hemodialízissel kezelt betegeknél (CrCl<2 ml/perc). A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC-értéke is jelentősen megemelkedett a vesekárosodott betegeknél. A dózis módosítása javasolt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

A meropenem hemodialízissel eltávolítható, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4-szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén.

Májkárosodás

Alkoholos cirrhosisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással az ismételt dózisú a meropenem farmakokinetikájára.

Felnőtt betegek

A betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutattak ki jelentős farmakokinetikai különbségeket az azonos vesefunkciójú egészséges egyénekhez képest. 79, intraabdominális fertőzéssel vagy pneumoniával kezelt beteg adataiból kialakított populáció modell alapján látható, hogy a centrális térfogat a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin-clearance-től és az életkortól függ.

Gyermekek és serdülők

Fertőzésben szenvedő csecsemőknél és gyermekeknél a farmakokinetika 10, 20 és 40 mg/ttkg-os dózisok esetén az 500, 1000, illetve 2000 mg-os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax értékeket megközelítő értékeket mutatott. Az összehasonlítás során a dózis és a felezési idő közötti farmakokinetika a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult minden korcsoportban, a legfiatalabb egyének kivételével (6 hónapos kor alatt a t1/2 1,6 óra). Az átlagos meropenem clearance értékek a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6-12 éves kor), 6,2 ml/perc/ttkg (2-5 éves kor), 5,3 ml/perc/ttkg (6-23 hónapos kor) és 4,3 ml/perc/ttkg (2-5 hónapos kor). A dózis megközelítőleg 60%-a választódik ki a vizeletbe 12 óra után meropenemként, további 12% pedig metabolitként. A cerebrospinális folyadék meropenem koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%-a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak.

Az antiinfektív kezelést igénylő újszülöttek között a meropenem farmakokinetikájában nagyobb mértékű clearance volt megfigyelhető azoknál az újszülötteknél, akik idősebb kronológiai vagy gesztációs korra születtek. Esetükben az átlag felezési idő 2,9 óra volt. Egy populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo szimuláció azt mutatta, hogy a 8 óránkénti 20 mg/ttkg-os adagolás P. aeruginosa esetében 60%T>MIC értéket ért el a koraszülöttek 95%-ánál és az időre születettek 91%-ánál.

Idősek

Egészséges idősek (65-80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma clearance a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésével korreláló csökkenését, valamint a nem renális clearance kisebb mértékű csökkenését tapasztalták. Időseknél nem szükséges dózismódosítás, kivéve a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás eseteit (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a vese szempontjából a meropenem jól tolerálható. Egy 7 napos vizsgálatban a vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása volt megfigyelhető egereknél és kutyáknál 2000 mg/ttkg-os vagy magasabb dózis egyszeri alkalmazása után, illetve majmoknál 500 mg/ttkg dózis mellett.

A meropenemet a központi idegrendszer általában jól tolerálja. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg-ot meghaladó dózisoknál mutatkoztak hatások.

Intravénás alkalmazás esetén az LD50 rágcsálóknál több mint 2000 mg/ttkg.

Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú vizsgálatokban csak elhanyagolható hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvértest paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését is.

A patkányoknak adott, legfeljebb 750 mg/ttkg, illetve a majmoknak adott legfeljebb 360 mg/ttkg dózisig az elvégzett szokásos tesztsorozatban nem volt mutagén potenciálra vagy reproduktív toxicitásra - beleértve ebbe a teratogén hatást is - utaló bizonyíték.

Nem volt bizonyított, hogy a fiatal állatok meropenem érzékenysége nagyobb, mint a felnőtteké. Az állatkísérletekben az intravénás adagolás jól tolerálható volt.

Az egyetlen metabolit a meropenemhez hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes nátrium karbonát

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

Feloldás után:

Alkalmazása intravénás bolus injekcióként

A bolus injekcióban beadandó oldat elkészítéséhez a gyógyszerkészítményt steril injekcióhoz való vízben kell feloldani, majd hígítani az 50 mg/ml végkoncentráció eléréséig.

Az elkészített bolus injekcióhoz való oldat kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25 °C‑on tárolva 3 órán át vagy hűtött körülmények között (2 °C–8 °C) tárolva 12 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/feloldás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Alkalmazás intravénás infúzióként

Intravénás infúzióban történő beadása esetén az injekciós üveg tartalma feloldható vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval 1-20 mg/ml közötti végleges koncentrációra.

A 0,9%-os nátrium-klorid oldattal elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25 °C-on tárolva 6 órán át vagy hűtött körülmények között (2 °C–8 °C) tárolva 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/feloldás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát.

Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

Az 5%-os glükóz oldatos infúzióval elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25 °C-on és hűtött körülmények között (2 °C–8 °C) tárolva 1 órán át igazolt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Az elkészített oldat nem fagyasztható!

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Meropenem BRADEX 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

20 ml-es injekciós üveg brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt lepattintható műanyag tetővel lezárva.

Meropenem BRADEX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

30 ml-es injekciós üveg brómbutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt lepattintható műanyag tetővel lezárva.

A gyógyszer 10 vagy 50 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Injekció

A meropenem beadható bolus intravénás injekcióként, amely esetben a készítményt steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani.

Infúzió

Intravénás infúzióhoz a meropenem injekciós üvegek tartalmát közvetlenül fel lehet oldani 0,9%-os nátrium klorid vagy 5%-os glükóz oldatos infúzióval.

Mindegyik injekciós üveg kizárólag egyszer használatos.

Az oldat elkészítése és beadása során standard aszeptikus technikákat kell alkalmazni.

Beadás előtt a feloldott oldatot fel kell rázni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

BRADEX S.A.

27 Asklipiou street

145 68 Kryoneri,

Görögország

Tel.: +30 2106221801, +30 2106220323, Fax: +30 2106221802.

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Meropenem BRADEX 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-23370/01 10× injekciós üvegben

OGYI-T-23370/02 50× injekciós üvegben

Meropenem BRADEX 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-23370/03 10× injekciós üvegben

OGYI-T-23370/04 50× injekciós üvegben

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. április 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 10.