Meropenem Kalceks 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Meropenem Kalceks 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Meropenem Kalceks 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Meropenem Kalceks 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

500 mg meropenemet tartalmaz (meropenem-trihidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

Körülbelül 45 mg nátriumot tartalmaz (nátrium-karbonát formájában) injekciós üvegenként.

Meropenem Kalceks 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

1 g meropenemet tartalmaz (meropenem-trihidrát formájában) injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag

Körülbelül 90 mg nátriumot tartalmaz (nátrium-karbonát formájában) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.

Fehér vagy halványsárga por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Meropenem Kalceks a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 3 hónaposnál idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont):

Súlyos pneumonia, beleértve a nosocomialis és a lélegeztetéssel összefüggő pneumoniát is.

Bronchopulmonalis fertőzések cisztás fibrózisban.

Szövődményes húgyúti fertőzések.

Szövődményes intraabdominalis fertőzések.

Szülés alatt és után szerzett fertőzések.

Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések.

Akut bakteriális meningitis.

A Meropenem Kalceks alkalmazható feltételezhetően bakteriális fertőzés okozta lázas neutropeniában szenvedő betegek kezelésére.

Alkalmazható továbbá olyan betegek kezelésére, akiknél bármelyik fent felsorolt fertőzéssel összefüggő, vagy feltételezhetően összefüggő bacteriaemia alakult ki.

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az alábbi táblázatok az adagolásra vonatkozó általános javaslatokat mutatják be.

A meropenem alkalmazott dózisának és a kezelés időtartamának meghatározásakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát, valamint a klinikai válaszreakciót.

Bizonyos fertőzések, például a kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa vagy Acinetobacter spp.) által okozott vagy nagyon súlyos fertőzések kezelésére a felnőtteknek és serdülőknek naponta háromszor legfeljebb 2 g-os dózis, gyermekeknek pedig a naponta háromszor legfeljebb 40 mg/ttkg dózis különösen megfelelő lehet.

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor az adagolás tekintetében további megfontolásokra van szükség (lásd a 2. táblázatot alább).

Felnőttek és serdülők

1. táblázat Általános adagolási javaslatok

A meropenemet általában kb. 15–30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont).

A legfeljebb 1 g-os dózisokat intravénás bolus injekcióban is be lehet adni, kb. 5 perc alatt. Felnőtteknél a 2 g-os dózis intravénás bolus injekcióban történő beadásának biztonságosságát csak korlátozott mennyiségű adat támasztja alá.

Vesekárosodás

A felnőttek és a serdülők dózisát az alábbiak szerint módosítani kell, ha a kreatinin-clearance kisebb mint 51 ml/perc. A 2 g-os dózisegység esetében ezeket a dózismódosításokat csak korlátozott mennyiségű adat támasztja alá.

2. táblázat Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő betegek esetén

A meropenem hemodialízissel és hemofiltrációval eltávolítható. A szükséges dózist a hemodialízis-ciklus befejezését követően kell alkalmazni.

Peritonealis dialízis-kezelésben részesülő betegek esetében nincsenek elfogadott adagolási javaslatok.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont).

Idősek

Időseknél normális vesefunkció vagy 50 ml/perc feletti kreatinin-clearance értékek esetén nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek

3 hónaposnál fiatalabb gyermekek

A meropenem biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nem igazolták, és nem határozták meg az optimális adagolási rendet. A korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat azonban arra utal, hogy a 8 óránként alkalmazott 20 mg/ttkg-os dózis megfelelő adagolás lehet (lásd 5.2 pont).

3 hónap és betöltött 12. életév közötti korú, legfeljebb 50 kg-os testtömegű gyermekek

Az ajánlott adagolási rendet az alábbi 3. táblázat foglalja össze:

3. táblázat Adagolási javaslatok 3 hónap és betöltött 12. életév közötti korú, legfeljebb 50 kg-os testtömegű gyermekek esetén

50 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek

A felnőttekre vonatkozó dózist kell alkalmazni.

Vesekárosodásban szenvedő gyermekekre vonatkozóan nincs tapasztalat.

Az alkalmazás módja

A meropenemet általában kb. 15–30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). A legfeljebb 20 mg/ttkg-os dózisokat intravénás bolus injekcióban is be lehet adni, kb. 5 perc alatt. Gyermekeknél a 40 mg/ttkg-os dózis intravénás bolus injekcióban történő beadásának biztonságosságát csak korlátozott mennyiségű adat támasztja alá.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására/hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Bármely más karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység.

Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más béta-laktám típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A meropenem egy adott beteg kezelésére történő kiválasztásakor olyan tényezők alapján kell mérlegelni a karbapenem típusú antibakteriális szer alkalmasságát, mint a fertőzés súlyossága, az egyéb alkalmazható antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája és a karbapenem-rezisztens baktériumok kiszelektálódásának kockázata.

Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajok penemekkel szembeni rezisztenciája

Az Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajok penemekkel szembeni rezisztenciája az Európai Unión belül változó. A gyógyszert felírónak tanácsos figyelembe vennie ezen baktériumok penemekkel szembeni rezisztenciájának helyi prevalenciáját.

Túlérzékenységi reakciók

Mint minden béta-laktám antibiotikum esetén, súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Azok a betegek, akiknek anamnézisében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem-terápia megkezdése előtt a betegnél a béta-laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókra gondosan rá kell kérdezni.

Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a gyógyszer alkalmazását le kell állítani, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról (severe cutaneous adverse reactions – SCARs), mint amilyen a Stevens–Johnson-szindróma (SJS), a toxikus epidermalis necrolysis (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS), az erythema multiforme (EM) és az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), számoltak be meropenemmel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha ezen reakciókra jellemző jelek és tünetek jelennek meg, akkor a meropenem adását azonnal abba kell hagyni, és egyéb kezelési lehetőséget kell mérlegelni.

Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis

Csaknem minden antibakteriális szerrel – beleértve a meropenemet is – kapcsolatban beszámoltak antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudomembranosus colitisről, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Erre a diagnózisra ezért minden olyan esetben gondolni kell, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a meropenem-kezelés felfüggesztését és a Clostridioides difficile-fertőzés specifikus kezelését. Perisztaltikát csökkentő gyógyszereket nem szabad alkalmazni.

Görcsrohamok

Karbapenemekkel – a meropenemet is beleértve – történő kezelés során ritkán convulsiókról számoltak be (lásd 4.8 pont).

A májműködés monitorozása

A májtoxicitás (cholestasissal és cytolysissel járó májműködési zavar) kockázata miatt a májműködést gondosan monitorozni kell a meropenem-kezelés alatt (lásd 4.8 pont).

Alkalmazás májbetegségben szenvedő betegeknél: már fennálló májbetegség esetén a májfunkciót monitorozni kell a meropenem-kezelés ideje alatt. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Direkt antiglobulin-teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió

A direkt és indirekt Coombs-teszt pozitív lehet a meropenem-kezelés alatt.

Egyidejű alkalmazás valproinsavval, nátrium-valproáttal vagy valpromiddal

A meropenem egyidejű alkalmazása valproinsavval, nátrium-valproáttal vagy valpromiddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Meropenem Kalceks 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Ez a gyógyszer kb. 45 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,25%-ának felnőtteknél.

Meropenem Kalceks 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Ez a gyógyszer kb. 90 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,5%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A probeneciden kívül más gyógyszerrel specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek.

A probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. A probenecid meropenemmel történő együttadásakor elővigyázatosságra van szükség.

A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő-képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását nem vizsgálták. Azonban a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy e mechanizmus alapján más vegyületekkel nem várható interakció.

A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem szerekkel történő együttadáskor: a két hatóanyag együttes alkalmazása kb. 2 nap alatt a valproinsav-szint 60–100%-os csökkenését okozta. A csökkenés hirtelen kialakulása és mértéke miatt a valproinsav, a nátrium-valproát vagy a valpromid karbapenem szerekkel történő biztonságos együttes adagolása nem megoldható, ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Az antibiotikumok warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti a warfarin antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették az orálisan alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin, véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket kaptak. A kockázat eltérő lehet a fennálló fertőzés, az életkor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio – Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az antibiotikumok és az orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután ajánlott az INR gyakori monitorozása.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A meropenem terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A meropenem alkalmazása terhesség alatt elővigyázatosságból kerülendő.

Szoptatás

Beszámoltak arról, hogy a meropenem kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenemet szoptató nőknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az anya kezelésének lehetséges előnyei felülmúlják a gyermeket érintő lehetséges kockázatokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy meropenem alkalmazásával összefüggésben beszámoltak fejfájásról, paraesthesiáról és convulsiókról.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

4872 betegnél végzett 5026 meropenem-kezelés áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és a tű beszúrásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) voltak. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett laboratóriumi nemkívánatos események a thrombocytosis (1,6%) és az emelkedett májenzimszintek (1,5–4,3%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat Mellékhatások

Gyermekek és serdülők

A meropenem alkalmazása 3 hónaposnál idősebb gyermekeknél és serdülőknél engedélyezett. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat szerint nincs bizonyíték arra, hogy gyermekeknél bármely gyógyszermellékhatás kockázata fokozott lenne. A beérkezett összes jelentés összhangban volt a felnőtteknél megfigyelt eseményekkel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, amennyiben a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. A forgalomba hozatalt követően szerzett korlátozott tapasztalatok szerint, ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok összhangban vannak a 4.8 pontban leírt mellékhatásprofillal, általában enyhék és rendeződnek a gyógyszer alkalmazásának abbahagyását vagy a dózis csökkentését követően. A tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó.

Normál veseműködésű egyéneknél a gyógyszer a vesén keresztül gyorsan kiürül (lásd 5.2 pont).

A meropenem és metabolitja hemodialízissel eltávolíthatók.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek, ATC kód: J01DH02

Hatásmechanizmus

A meropenem baktericid hatását a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumoknál a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding protein, PBP) kötődve, a bakteriális sejtfalszintézis gátlása révén fejti ki.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés

Más béta-laktám antibakteriális szerekhez hasonlóan az az idő korrelál legjobban a hatásossággal, amíg a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC-értéket (T > MIC). A preklinikai modellekben a meropenem aktivitása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk meghaladták a fertőző organizmusok MIC-értékét az adagolási intervallum kb. 40%-ában. Ezt a célértéket klinikailag nem igazolták.

Rezisztenciamechanizmus

A meropenemmel szemben kialakuló bakteriális rezisztencia okai a következők lehetnek:

a Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porintermelés következményeként);

a PBP-célenzimek csökkent affinitása;

az effluxpumpa-komponensek fokozott expressziója;

a karbapenemeket hidrolizáló béta-laktamázok termelődése.

Karbapenem-rezisztens baktériumok okozta fertőzések lokalizált gócairól számoltak be az Európai Unióban.

Nincs támadáspont-alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Ugyanakkor a baktériumok az antibakteriális szerek egyszerre több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha a mechanizmusban impermeabilitás és/vagy effluxpumpa (vagy pumpák) vesz(nek) részt.

Határértékek

Az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentrációra (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) vonatkozó klinikai határértékek az 5. táblázatban kerülnek bemutatásra.

5. táblázat Az EUCAST meropenemre vonatkozó klinikai MIC-határértékei (2022. január 1., 12.0 verzió)

1 A Staphylococcusok karbapenemekkel szembeni érzékenysége a cefoxitin-érzékenységből következtethető.

2 Az A, B, C és G csoportba tartozó Streptococcusok karbapenemekkel szembeni érzékenysége a benzilpenicillin-érzékenységből következtethető.

3 Rezisztens izolátumok nagyon ritkán fordulnak elő, vagy még nem számoltak be ilyenekről. Bármely ilyen izolátum azonosítási és antibiotikum-érzékenységi vizsgálatának eredményét meg kell erősíteni, és az izolátumot referencialaboratóriumba kell küldeni.

4 A N. meningitidis okozta súlyos szisztémás fertőzésekre (meningitis septicaemiával együtt vagy anélkül) vonatkozó határértékeket csak a meropenemre vonatkozóan állapították meg.

5 Bizonyos 1 mg/l-es MIC-értékű izolátumok a cfiA gént hordozhatják.

-- = Érzékenységi vizsgálat elvégzése nem javasolt, mivel a faj csak csekély mértékben reagál a gyógyszerrel történő kezelésre. Az izolátumok előzetes vizsgálat nélkül rezisztensként jelenthetők.

A szerzett rezisztencia típusainak prevalenciája az egyes fajok esetén földrajzilag és időben is változhat, így ajánlott beszerezni a helyi rezisztenciára vonatkozó információkat, különösen súlyos fertőzések kezelése esetén. Szükség esetén szakértői segítséget kell kérni, ha a rezisztencia lokális prevalenciája olyan mértékű, hogy a hatóanyag alkalmazhatósága legalábbis bizonyos fertőzések esetén megkérdőjelezhető.

A következő táblázatban felsorolt kórokozók a klinikai tapasztalatból és a terápiás irányelvekből származnak.

Általában érzékeny fajok

Gram-pozitív aerobok

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)£

Staphylococcus fajok (meticillin-érzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidist is

Streptococcus agalactiae (B csoport)

Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus és S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (A csoport)

Gram-negatív aerobok

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-pozitív anaerobok

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus fajok (beleértve a P. microst, a P. anaerobiust és a P. magnust is)

Gram-negatív anaerobok

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis csoport

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet

Gram-pozitív aerobok

Enterococcus faecium$†

Gram-negatív aerobok

Acinetobacter fajok

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Eredendően rezisztens organizmusok

Gram-negatív aerobok

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella fajok

Egyéb mikroorganizmusok

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Fajok, amelyek természetes mérsékelt érzékenységet mutatnak.

£ Az összes meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens a meropenemre.

† Rezisztenciaarány ≥ 50% egy vagy több EU-tagországban.

Malleus és melioidosis: A meropenem embereknél történő alkalmazása a B. mallei és a B. pseudomallei in vitro érzékenységi adatain és korlátozott mennyiségű humán adaton alapul. A malleus és a melioidosis kezelése során a kezelőorvosnak az országos és/vagy a nemzetközi konszenzusdokumentumokban előírtak szerint kell eljárni.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyéneknél az átlagos plazmafelezési idő megközelítőleg 1 óra, az átlagos eloszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11–27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg-os dózis esetén, amely 205 ml/percre csökken 2 g-os dózis esetén. Az 500, 1000 és 2000 mg-os dózisok 30 perces infúzióban történő beadásakor az átlagos Cmax-értékek kb. 23, 49, illetve 115 mikrogramm/ml voltak, az ennek megfelelő AUC-értékek pedig 39,3, 62,3 és 153 mikrogramm×óra/ml. Öt percen keresztül beadott infúzió alkalmazását követően a Cmax értéke 52 mikrogramm/ml volt 500 mg-os dózis mellett, és 112 mikrogramm/ml volt 1000 mg-os dózis esetén. Normális veseműködésű betegeknél a gyógyszer 8 óránkénti ismételt adagolásakor a meropenem nem akkumulálódik.

Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek 8 óránként 1000 mg meropenemet adtak műtét után intraabdominalis fertőzés kezelésére, az egészséges egyéneknél mért értékekhez képest a Cmax és a felezési idő hasonló, az eloszlási térfogat nagyobb (27 l) volt.

Eloszlás

A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független volt a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően. A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, ideértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exsudatumot.

Biotranszformáció

A meropenem a béta-laktám-gyűrű hidrolízise által metabolizálódik, egy mikrobiológiailag inaktív metabolitot hozva létre. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz-I (DHP-I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP-I-inhibitor együttes alkalmazása.

Elimináció

A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; a dózis kb. 70%-a (50–75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28%-ot mikrobiológiailag inaktív metabolitként nyertek vissza. A széklettel a dózis csak kb. 2%-a ürül. A mért vese-clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem mind filtráción, mind tubuláris szekréción keresztülmegy.

Vesekárosodás

A vesekárosodás magasabb plazma AUC-t és hosszabb felezési időt okoz a meropenem vonatkozásában. Az AUC értéke az egészséges egyénekéhez (CrCl > 80 ml/perc) képest 2,4-szeresére növekedett közepesen súlyos (CrCl 33–74 ml/perc), és 5-szörösére súlyos (CrCl 4‑23 ml/perc) vesekárosodás esetén, valamint 10-szeresére a hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél (CrCl < 2 ml/perc). A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC-értéke is jelentősen megemelkedett vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 pont). A meropenem hemodialízissel eltávolítható, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4‑szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén.

Májkárosodás

Egy alkoholos cirrhosisban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással az ismételt adagolású meropenem farmakokinetikájára.

Felnőtt betegek

Betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutatkoztak jelentős farmakokinetikai különbségek az azonos veseműködésű egészséges egyénekhez képest. Egy populációs modellből, amely 79, intraabdominalis fertőzés vagy pneumonia miatt kezelt beteg adatain alapult, az látható, hogy a centrális eloszlási térfogat a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin-clearance-től és az életkortól függ.

Gyermekek

A farmakokinetikai vizsgálatok fertőzésben szenvedő csecsemőknél és gyermekeknél 10, 20 és 40 mg/ttkg-os dózisok alkalmazása esetén az 500, 1000 illetve 2000 mg-os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax-értékeket megközelítő értékeket mutattak. Az összehasonlítás azt mutatta, hogy a farmakokinetika, a dózist és a felezési időt tekintve, a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult minden korcsoportban, a legfiatalabb vizsgálati alanyok kivételével (6 hónaposnál fiatalabbaknál a t1/2: 1,6 óra). A meropenem átlagos clearance-értékei a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6–12 évesek), 6,2 ml/perc/ttkg (2–5 évesek), 5,3 ml/perc/ttkg (6–23 hónaposak) és 4,3 ml/perc/ttkg (2–5 hónaposak). A dózis megközelítőleg 60%-a választódik ki a vizeletbe 12 óra után meropenem formájában, további 12% pedig metabolitként. A cerebrospinalis folyadék meropenem-koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%-a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak.

Antiinfektív kezelést igénylő újszülötteknél a meropenem clearance-e nagyobb volt az idősebb vagy nagyobb gesztációs korban világra jött újszülötteknél; az átlagos felezési idő összességében 2,9 óra volt. Egy populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo-szimuláció azt mutatta, hogy a 8 óránkénti 20 mg/ttkg-os adagolással P. aeruginosa esetében 60%-os T>MIC-értéket lehetett elérni a koraszülöttek 95%-ánál és az időre született újszülöttek 91%-ánál.

Idősek

Egészséges idősek (65–80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma-clearance csökkenését tapasztalták, amely a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésével és a nem renalis clearance kisebb mértékű csökkenésével volt összefüggésben. Időseknél dózismódosítás nem szükséges, kivéve a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás eseteit (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a vese szempontjából a meropenem jól tolerálható. Egy 7 napos vizsgálatban a vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása egereknél és kutyáknál csak 2000 mg/ttkg-os vagy nagyobb dózis egyszeri vagy ismételt alkalmazása után, majmoknál pedig 500 mg/ttkg-os dózis alkalmazásakor volt megfigyelhető.

A meropenem általában a központi idegrendszer által is jól tolerálható. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok esetén mutatkoztak hatások. Intravénás alkalmazás esetén a meropenem LD50-értéke rágcsálóknál több mint 2000 mg/ttkg.

Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban csak kisebb hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvértestekre jellemző paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését is.

A hagyományos tesztsorozat során nem találtak mutagén potenciálra utaló bizonyítékot. Patkányoknál legfeljebb 750 mg/ttkg-os, majmoknál pedig legfeljebb 360 mg/ttkg-os dózisok esetén nem volt reprodukcióra kifejtett toxicitásra – beleértve a teratogén hatást is – utaló bizonyíték.

Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a fiatal állatok meropenem-érzékenysége nagyobb lenne, mint a felnőtteké. Az intravénás adagolást az állatkísérletekben jól tolerálták.

A meropenem egyetlen metabolitja hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

nátrium-karbonát

Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Intravénás bolus injekció

Feloldás után az intravénás injekcióhoz elkészített oldatot azonnal fel kell használni. A feloldás megkezdése és az intravénás injekció beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg az 1 órát.

Intravénás infúzió

Feloldás után az elkészített oldatot azonnal tovább kell hígítani. A feloldás megkezdése és az intravénás infúzió beadásának vége között eltelt idő nem haladhatja meg az 1 órát.

Az elkészített oldat nem fagyasztható.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás/hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Meropenem Kalceks 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Színtelen üvegből készült injekciós üveg brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és lila lepattintható műanyag védőlappal lezárva, dobozban.

Meropenem Kalceks 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

Színtelen üvegből készült injekciós üveg brómbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és szürke lepattintható műanyag védőlappal lezárva, dobozban.

Kiszerelések: 1 db vagy 10 db injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Mindegyik injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Az oldat elkészítése és beadása során standard aszeptikus technikákat kell alkalmazni.

Intravénás bolus injekció

Az intravénás bolus injekcióban alkalmazandó meropenemet steril injekcióhoz való vízben kell feloldani úgy, hogy az oldat végső koncentrációja 50 mg/ml legyen.

A feloldás időtartama nem haladhatja meg a 2 percet.

Intravénás infúzió

Intravénás infúzióhoz a meropenemet tartalmazó injekciós üveg tartalma közvetlenül feloldható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval, majd tovább hígítható ugyanazzal az oldószerrel úgy, hogy az infúziós oldat végső koncentrációja 1–20 mg/ml legyen.

Feloldás után

Feloldás után az oldat tiszta, színtelen vagy sárga színű.

Feloldás után az oldat pH-ja 7,3–8,3.

Alkalmazás előtt az oldatot fel kell rázni. Az oldatot alkalmazás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, illetve nincs-e elszíneződve. Kizárólag tiszta, színtelen vagy sárga színű, részecskéktől mentes oldat használható fel.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AS KALCEKS

Krustpils iela 71E

Rīga, LV-1057

Lettország

Tel.: +371 67083320

E-mail: kalceks@kalceks.lv

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Meropenem Kalceks 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-24185/01 1×20 ml III-as típusú injekciós üveg

OGYI-T-24185/02 10×20 ml III-as típusú injekciós üveg

Meropenem Kalceks 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz

OGYI-T-24185/03 1×20 ml III-as típusú injekciós üveg

OGYI-T-24185/04 10×20 ml III-as típusú injekciós üveg

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 3.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 3.