Metformin-Teva 1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Metformin-Teva 500 mg filmtabletta

Metformin-Teva 850 mg filmtabletta

Metformin-Teva 1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 390 mg metformin bázisnak felel meg.

850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 662,9 mg metformin bázisnak felel meg.

1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 780 mg metformin bázisnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

500 mg: Fehér vagy csaknem fehér ovális filmtabletta, egyik oldalán „93”, a másik oldalán „48” mélynyomással, mérete 15 mm × 8 mm.

850 mg: Fehér vagy csaknem fehér ovális filmtabletta, egyik oldalán „93”, a másik oldalán „49” mélynyomással, mérete 18 mm × 9 mm.

1000 mg: fehér vagy csaknem fehér ovális filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel a bal felén „9”, jobb felén „3”, másik oldalán bemetszéssel bal felén „72” jobb felén „14”, mérete 19 mm × 9 mm.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitus kezelése, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diétával és testmozgással önmagában nem biztosítható a vércukorszint megfelelő beállítása.

Felnőtteknél a metformin alkalmazható monoterápiában, illetve más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva.

10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél a metformin monoterápiában vagy inzulinnal kombinálva alkalmazható.

A diabeteses szövődmények csökkenését mutatták ki túlsúlyos, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Monoterápiaként és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva

Az szokásos kezdő dózis naponta 2‑3‑szor 500 mg vagy 850 mg metformin‑hidroklorid étkezés közben vagy után bevéve.

10‑15 nap elteltével a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. Az adagok lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális tolarinciát.

Azok a betegek, akik nagy metformin‑hidroklorid dózist kapnak (naponta 2‑3 gramm), lehetőség van arra, hogy a két Metformin-Teva 500 mg‑os filmtablettát egy Metformin-Teva 1000 mg‑os filmtablettával helyettesítsék.

A metformin‑hidroklorid ajánlott maximális napi dózisa 3 g, 3 adagra elosztva.

Ha egy másik orális antidiabetikumról történő átállítást terveznek: a másik gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és el kell kezdeni a metformin szedését a fent ismertetett dózisban.

Inzulinnal kombinált alkalmazás

A jobb vércukorszint‑szabályozás elérése érdekében a metformin alkalmazható inzulinnal kombinálva. A metformin‑hidroklorid szokásos kezdő dózisa naponta 2‑3‑szor 500 mg vagy 850 mg, míg az inzulin dózisát a vércukorszint mérések alapján kell beállítani.

Idősek

Mivel az időseknél fennáll vesekárosodás lehetősége, ezért a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell beállítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét a metformin tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

Gyermekek és serdülők

Monoterápiában és inzulinnal kombinálva

A metformin alkalmazható 10 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél.

A szokásos kezdő dózis naponta egyszer egy 500 mg vagy 850 mg metformin‑hidroklorid, étkezések közben vagy azt követően bevéve.

10‑15 nap után a dózist a vércukormérések alapján kell módosítani. A lassú dózisemelés javíthatja az emésztőrendszeri tolerálhatóságot. A metformin‑hidroklorid ajánlott maximális dózisa naponta 2 g, két vagy három adagra elosztva.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A metforminnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis).

Diabeteses prekóma.

Súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc)

Akut állapotok, melyek megváltoztathatják a veseműködést, úgymint: dehidráció, súlyos infekció, sokk.

Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség romlása), mint pl. dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus, sokk.

Májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők, NSAID-ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont.)

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell, lásd 4.2 pont. A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek megváltoztatják a veseműködést (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és a veseelégtelenség fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin a szívműködés és vesefunkció rendszeres monitorozása mellett adható.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag‑indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével lehet ismét alkalmazni, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult, lásd 4.2 és 4.5 pont.

Sebészeti beavatkozás

A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére le kell állítani. A terápia leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Gyermekek és serdülők

A metformin‑terápia megkezdése előtt igazolni kell a 2‑es típusú diabetes mellitus diagnózisát.

Az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során nem észlelték a metformin növekedésre és serdülésre gyakorolt hatását, de hosszú távú adatok nem állnak rendelkezésre ezzel kapcsolatban. Ezért a metforminnal kezelt – elsősorban a még pubertás előtt álló – gyermekek esetében a metformin ezen paraméterekre gyakorolt hatásának gondos ellenőrzésére van szükség.

10 és 12 éves kor közötti gyermekek

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokba csak 15 olyan alanyt vontak be, akiknek életkora 10 és 12 éves kor közötti volt. Bár a metformin hatásossága és biztonságossága a 10 és 12 éves kor közötti gyermekek esetében nem különbözött az idősebb gyermekeknél és serdülőknél tapasztalttól, különös elővigyázatosság javasolt, amikor a készítményt 10 és 12 éves kor közötti gyermekeknek rendelik.

Egyéb óvintézkedések

Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek továbbra is tartaniuk kell az energiaszegény diétájukat.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12‑vitaminszint kockázata növekszik a metformin dózisának, a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismerten B12‑vitamin‑hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12‑vitamin-hiány gyanúja esetén (például anaemia vagy neuropathia) ellenőrizni kell a B12‑vitamin szérumszintjét. A B12‑vitamin‑hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél rendszeres B12‑vitamin-ellenőrzésre lehet szükség. A metformin‑kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12‑vitamin‑hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában nem okoz hypoglykaemiát, ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejű alkalmazás nem javasolt

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását le kell állítani a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével lehet újraindítani, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult, lásd 4.2 és 4.4 pont.

Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Egyes gyógyszerek, például a NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)‑2‑inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin‑II‑receptor‑blokkolók, valamint a diuretikumok, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (úgymint [szisztémás és helyi alkalmazású] glükokortikoidok és szimpatomimetikumok)

Gyakrabban kell ellenőrizni a vércukorszintet, különösen a kezelés megkezdésekor. Szükség szerint módosítani kell a metformin adagolását az adott gyógyszerekkel történő kezelés alatt és annak abbahagyása esetén.

Organikus kationtranszporterek (Organic cation transporters, OCT)

A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek is szubsztrátja.

Metforminnal történő együttadása:

- OCT1 inhibitorokkal (mint például verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát.

- OCT1 induktorokkal (mint például rifampicin) fokozhatja a metformin tápcsatornából történő felszívódását és hatásosságát.

- OCT2 inhibitorokkal (mint például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkentheti a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

- OCT1 és OCT2 inhibitorokkal (mint például krizotinib és olaparib) megváltoztathatja a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját.

Ezért elővigyázatossággal kell eljárni, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, mivel a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózismódosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nem kontrollált hyperglykaemia a fogamzás időszakában és a terhesség alatt, a veleszületett rendellenességek, a vetélés, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a vércukorszintet a normál értékhez a lehető legközelebbi szinten kell tartani a terhesség alatt, ezáltal csökkentve az anyát és gyermeket érintő, hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai szintekkel azonos koncentrációkat elérve a magzatnál.

Egy regiszter alapú kohorszvizsgálat és terhes nőkről (több mint 1000, expozíciónak kitett kimenetel) közzétett nagy mennyiségű adat (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) nem jelezte sem a veleszületett rendellenességek, sem a magzati/újszülött toxicitás előfordulásának megnövekedett kockázatát a fogamzás időszakában és/vagy a terhesség alatti metformin‑expozíciót követően.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a méhen belül metformin‑expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja a motoros és szociális fejlődést 4 éves korig a terhesség alatt expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem észleltek mellékhatásokat az anyatejjel táplált újszülöttek/csecsemők esetében. Ugyanakkor, mivel csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, a szoptatás nem ajánlott a metformin‑kezelés ideje alatt. A szoptatás előnyeinek és a gyermeknél kialakuló esetleges mellékhatások kockázatának figyelembevételével kell eldönteni, hogy abba kell‑e hagyni a szoptatást.

Termékenység

A hím, ill. nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolta a 600 mg/ttkg/nap dózisú metformin, mely megközelítőleg – a testfelszín arányokat figyelembe véve – a maximális ajánlott humán dózis háromszorosa.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metformin-monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, és ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Figyelmeztetni kell azonban a betegeket a hypoglykaemia kockázatára, amennyiben a metformint egyéb antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal, inzulinnal vagy meglitinidekkel) kombinálva alkalmazzák.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A metformin‑terápia bevezetésekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság voltak, melyek a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. Ezen mellékhatások kivédésére javasolt a metformin dózisát naponta 2 vagy 3 részre elosztva bevenni, és a dózist lassan emelni.

A metforminnal végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatások fordulhatnak elő. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori: ≥ 1/10; gyakori: ≥ 1/100 – < 1/10; nem gyakori: ≥ 1/1000 – < 1/100; ritka: ≥ 1/10 000 – < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori:

Csökkent B12-vitaminszint/B12-vitaminhiány (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka:

Laktátacidózis (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Ízérzés zavar.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Emésztőrendszeri zavarok, úgymint hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság. Ezek a nemkívánatos hatások a leggyakrabban a kezelés megkezdésekor fordulnak elő, és a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. A megelőzésük érdekében ajánlatos a metformint napi 2 vagy 3 adagban, étkezések közben vagy után bevenni. A dózisok lassú emelése mellett szintén javulhat az emésztőrendszeri tolerálhatóság.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka:

Izolált esetekben előfordultak a májfunkciós tesztek kóros értékei, illetve hepatitis, ami a metformin abbahagyását követően megszűnt.

A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka:

Bőrreakciók mint az erythema, pruritus, urticaria.

Gyermekek és serdülők

A szakirodalmi és a forgalomba hozatalt követő adatok, valamint a kontrollos klinikai vizsgálatok alapján, amelyek a 10–16 év közötti, 1 évig kezelt gyermekpopulációra korlátozódtak, a mellékhatások jellegükben és súlyosságukban hasonlóak voltak a felnőtteknél leírtakéhoz.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A metformin-hidrokloriddal 85 g‑ig terjedő dózisok mellett sem észleltek hypoglykaemiát, bár laktátacidózis előfordult ilyen esetekben. A nagymértékű metformin-túladagolás vagy a kockázati tényezők egyidejű fennállása laktátacidózishoz vezethet. A laktátacidózis sürgős orvosi ellátást igénylő állapot, amelyet kórházban kell kezelni. A laktát és a metformin eltávolítására a leghatásosabb módszer a hemodialízis.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, biguanidok; ATC kód: A10BA02

Hatásmechanizmus

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, és ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin csökkenti a bazális hyperinsulinaemiát, és inzulinnal kombinálva csökkenti az inzulinszükségletet.

A metformin számos mechanizmuson keresztül fejti ki antihyperglikaemiás hatását:

A metformin csökkenti a hepatikus glükóztermelést.

Részben az inzulin hatásának növelésén keresztül a metformin elősegíti a perifériás glükózfelvételt és –felhasználást.

A metformin megváltoztatja a glükóz bélből történő felszívódását: növeli a glükózfelvételt a keringésből tés csökkenti a táplálékból történő felszívódás. A bélnek tulajdonítható további mechanizmusok közé tartozik még a glukagonszerű peptid 1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1) felszabadulásának növekedése és az epesav felszívódás csökkenése. A metformin megváltoztatja a bélmikrobiomját.

A metformin hyperlipidaemiás egyéneknél javíthatja a lipidprofilt.

Klinikai vizsgálatokban a metformin alkalmazása testtömeg-stabilizálódás vagy kismértékű testtömegcsökkenés kísérte.

A metformin egy adenozin‑monofoszfát‑protein‑kináz (AMPK) és megnöveli az összes típusú membrán glükóztranszporter (glucose transporters, GLUT) szállítókapacitását.

Klinikai hatásosság

Prospektív, randomizált vizsgálatban (UKPDS) megállapították a 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú kedvező hatását.

Az önmagában alkalmazott diéta eredménytelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzésével kimutatták, hogy:

Bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034.

Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017.

Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin-csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021).

Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01).

A második vonalbeli kezelésként szulfonilureával kombinációban alkalmazott metformin esetében nem mutattak ki a klinikai kimenetellel kapcsolatos kedvező hatást.

Az 1-es típusú diabetesben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták egyes válogatott esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak.

Gyermekek és serdülők

Az 1 évig tartó, korlátozott számú, 10‑16 éves gyermek és serdülő bevonásával végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló vércukorszintkontroll válaszreakciókat mutattak ki.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A metformin‑hidroklorid tabletta szájon át történő alkalmazását követően a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 2,5 óra (tmax) alatt érhető el. Az 500 mg‑os, vagy 850 mg‑os metformin‑hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása egészséges vizsgálati alanyok esetében kb. 50‑60%. Egyszeri orális dózis bevételét követően a nem abszorbeálódott rész a székletben 20-30% volt.

Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának a farmakokinetikája nem lineáris.

A metformin ajánlott dózisai és adagolási rendje mellett 24‑48 órán belül éri el a dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációt, ami általában kisebb mint 1 mikrogramm/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) nem haladta meg a 5 mikrogramm/ml‑t, még a maximális adagok mellett sem.

A táplálék csökkenti a metformin felszívódásának a mértékét, és kissé elhúzódóbbá teszi azt. Egy 850 mg‑os filmtabletta orális beadása után 40%‑kal kisebb maximális plazmakoncentrációt, 25%‑kal csökkent AUC‑t (görbe alatti terület) és 35 perccel megnyúlt, a maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt időt figyeltek meg. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjéhez kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvérsejtek valószínűleg az eloszlás második kompartmentjét képezik. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63‑276 liter volt.

Metabolizmus

A metformin változatlan formában ürül ki a vizelettel. Embereknél nem mutattak ki metabolitokat.

Elimináció

A metformin renalis clearance‑e >400 ml/perc, ami azt jelzi, hogy a metformin glomerulus filtrációval és tubuláris szekrécióval ürül ki. Egyetlen orális adag beadása után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra.

Vesekárosodásban a metformin clearance‑e a kreatininéhez hasonló arányban csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének megemelkedéséhez vezet.

Karakterisztika különleges betegcsoportokban

Vesekárosodás

Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan elégtelen mennyiségű adat áll rendelkezésre, amelyek nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára vonatkozóan ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködésű betegekkel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Egyszeri dózissal végzett vizsgálat: a metformin-hidroklorid egyszeri 500 mg‑os adagjai után a gyermekek esetében az egészséges felnőtteknél megfigyelthez hasonló farmakokinetikai profilt mutattak ki.

Többszöri adagolással végzett vizsgálat: Az adatok egyetlen vizsgálatra korlátozódnak. Gyermekek esetében egy héten keresztül naponta kétszer ismételten adott 500 mg‑os adagok után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) megközelítőleg 33%‑kal, a szisztémás expozíció (AUC0-t) pedig kb. 40%‑kal csökkent a diabeteses felnőttekéhez képest, akik 14 napon keresztül naponta kétszer 500 mg ismételt dózisokat kaptak. Mivel a dózisokat a vércukorszint-kontroll alapján egyénileg állították be, ezért ennek a klinikai relevanciája korlátozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag:

povidon

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát (E470b)

Bevonat:

hipromellóz (E464)

titán-dioxid (E171)

makrogol (E1521)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC/PVdC ‑ Al buborékcsomagolás.

20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 105, 120 és 180 db filmtabletta.

HDPE tartály polipropilén kupakkal és szárítószerrel:

Metformin-Teva 500 mg filmtabletta:

100, 105, 330, 400 db filmtabletta

Metformin-Teva 850 mg filmtabletta:

100, 105, 200, 400 db filmtabletta

Metformin-Teva 1000 mg filmtabletta:

60, 100, 180 és 210 db filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA, Haarlem, 

Hollandia.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Metformin-Teva 500 mg filmtabletta

OGYI-T-24182/01 60× fehér, átlátszatlan PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

Metformin-Teva 850 mg filmtabletta

OGYI-T-24182/02 60× fehér, átlátszatlan PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

Metformin-Teva 1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24182/03 60× fehér, átlátszatlan PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. január 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 17.