1. A GYÓGYSZER NEVE
Metoject PEN 7,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 10 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 12,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 15 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 17,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 22,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 27,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
Metoject PEN 30 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 előretöltött injekciós toll 0,15 ml oldatban 7,5 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,20 ml oldatban 10 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,25 ml oldatban 12,5 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,30 ml oldatban 15 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,35 ml oldatban 17,5 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,40 ml oldatban 20 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,45 ml oldatban 22,5 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,50 ml oldatban 25 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,55 ml oldatban 27,5 mg metotrexátot tartalmaz.
1 előretöltött injekciós toll 0,60 ml oldatban 30 mg metotrexátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban.
Átlátszó, sárgás-barna oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Metoject PEN a következők kezelésére javallott:
felnőtt betegek aktív rheumatoid arthritise;
súlyos, aktív, idiopathiás juvenilis arthritis polyarthritises formái, amennyiben a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekre (NSAID-okra) adott válasz elégtelen;
középsúlyos-súlyos psoriasis szisztémás kezelésre alkalmas felnőtt betegeknél, valamint súlyos arthritis psoriatica felnőtt betegek esetében;
enyhe-középsúlyos Crohn-betegség, monoterápiában vagy kortikoszteroidokkal kombinálva, tiopurinokra rezisztens vagy azokat nem toleráló felnőtt betegek esetében.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Fontos figyelmeztetés a Metoject PEN (metotrexát) adagolására vonatkozóan
A rheumatoid arthritis, idiopathiás juvenilis arthritis, psoriasis, arthritis psoriatica és Crohn-betegség kezelése során a Metoject PEN-t (metotrexát) csak hetente egyszer szabad alkalmazni. Az adagolási hibák a Metoject PEN (metotrexát) alkalmazása során súlyos nemkívánatos reakciók kialakulásához vezethetnek, beleértve a halált is. Kérjük, nagyon alaposan olvassa el az alkalmazási előírásnak ezt a pontját.
A metotrexátot csak olyan orvosok írhatják fel, akik tapasztalattal rendelkeznek a metotrexát alkalmazásával kapcsolatban, és teljesen mértékben ismerik a metotrexát-kezelés kockázatait. A betegeknek meg kell mutatni és meg kell tanítani a metotrexát öninjekciózásának megfelelő technikáját. Az első Metoject PEN injekciót az első alkalommal közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A Metoject PEN hetente egyszer adható.
A beteget egyértelműen tájékoztatni kell arról a tényről, hogy a Metoject PEN-t kizárólag hetente egyszer szabad alkalmazni. Tanácsos kijelölni a hét egyik megfelelő, rögzített napját az injekciózás napjaként.
A metotrexát eliminációja lassúbb olyan betegek esetében, akiknél a gyógyszer harmadik folyadéktérbe (ascitesbe, pleuralis folyadékgyülembe) is bekerül. Ilyen betegek esetében különösen gondos monitorozás szükséges a toxicitás szempontjából, és az adag csökkentése, illetve – néhány esetben – a metotrexát-kezelés leállítása szükséges (lásd 5.2 és 4.4 pont).
Adagolás
Adagolás rheumatoid arthritises felnőttek esetén
A javasolt kezdő adag 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, subcutan alkalmazva. A kezdő adag fokozatosan heti 2,5 mg-mal növelhető attól függően, hogy milyen mértékű az adott személynél a betegség aktivitása, és mennyire tolerálja a beteg a gyógyszert. A heti adag általában nem haladhatja meg a 25 mg-ot. A heti 20 mg-os dózist meghaladó adaggal végzett kezelés azonban jelentősen nagyobb mértékű toxicitással jár, különösen a csontvelő-szuppresszió tekintetében. A kezelésre adott terápiás válasz körülbelül 4–8 hét elteltével várható. A kívánt terápiás hatás elérése után a dózist fokozatosan a legkisebb, de még éppen hatékony fenntartó adagra kell csökkenteni.
Gyermekek és serdülők
Adagolás idiopathiás juvenilis arthritis polyarthritises formáiban szenvedő gyermekeknél és 16 évesnél fiatalabb serdülőknél
A javasolt adag 10–15 mg/testfelület-m² hetente egyszer. A terápia-refrakter esetekben a heti adag legfeljebb 20 mg/testfelület-m²‑re növelhető, hetente egyszer adva. Az adag növelése esetén azonban indokolt a gyakoribb monitorozás.
Mivel gyermekeknél és serdülőknél az intravénás használatról csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, a parenteralis alkalmazás a subcutan injekcióra korlátozódik.
Az idiopathiás juvenilis arthritisben szenvedő gyermekeket és serdülőket mindig reumatológus szakemberhez kell utalni.
A Metoject PEN alkalmazása nem javasolt 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében, mivel ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő adat a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan (lásd 4.4 pont).
Adagolás psoriasis vulgarisban és arthritis psoriaticában szenvedő betegek esetén
Az idiosyncrasiás mellékhatások kimutatása érdekében javasolt a terápia megkezdése előtt egy héttel parenteralisan beadni egy 5–10 mg-os próbaadagot. A javasolt kezdő adag 7,5 mg metotrexát hetente egyszer, subcutan módon alkalmazva. Az adagot fokozatosan kell növelni, de a metotrexát heti adagja általában nem haladhatja meg a 25 mg-ot. A heti 20 mg-ot meghaladó dózissal végzett kezelés azonban jelentősen nagyobb mértékű toxicitással járhat, különösen a csontvelő-szuppresszió tekintetében. A kezelésre adott terápiás válasz általában körülbelül 2–6 hét elteltével várható. A kívánt terápiás hatás elérése után a dózist fokozatosan a legkisebb, de még éppen hatékony fenntartó adagra kell csökkenteni.
Maximális heti dózis
Az adag szükség szerint növelhető, de általában nem haladhatja meg az ajánlott maximális 25 mg-os heti adagot. Néhány kivételes esetben klinikailag indokolt lehet a nagyobb adag, de ez nem haladhatja meg a metotrexát 30 mg-os maximális heti adagját, mivel a toxicitás jelentősen fokozódik.
Adagolás Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében:
Indukciós kezelés:
25 mg hetente egyszer, subcutan alkalmazva.
A kezelésre adott terápiás válasz körülbelül 8–12 hét elteltével várható.
Fenntartó kezelés:
15 mg hetente egyszer, subcutan alkalmazva.
Mivel gyermekek és serdülők esetén nincs elegendő tapasztalat, a Metoject PEN oldatos injekció nem ajánlott a Crohn‑betegség kezelésére ebben a betegpopulációban.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A Metoject PEN-t elővigyázatosan kell alkalmazni a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az adagot a következőképpen kell módosítani:
Kreatinin-clearance (ml/perc) Dózis
≥60 100%
30–59 50%
<30 Tilos használni a Metoject PEN-t
Lásd 4.3 pont.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Aktuálisan fennálló vagy korábbi súlyos májbetegség – különösen alkohol okozta májkárosodás – esetén a metotrexát csak nagyfokú körültekintéssel, vagy egyáltalán nem alkalmazható. Ha a bilirubinszint meghaladja az 5 mg/dl-t (85,5 mikromol/l), a metotrexát alkalmazása ellenjavallt.
Az ellenjavallatok teljes listáját lásd a 4.3 pontban.
Alkalmazás időskorú betegeknél
Idős betegeknél, tekintettel a kor előrehaladtával beszűkülő máj- és vesefunkcióra, valamint a csökkent folsavtartalékokra, mérlegelni kell az adag csökkentését.
Harmadik folyadéktérrel (pleuralis folyadékgyülem, ascites) rendelkező betegek
Mivel a metotrexát felezési ideje a harmadik folyadéktérrel rendelkező betegek esetében a normál érték négyszeresére is megnyúlhat, szükségessé válhat dóziscsökkentés, illetve bizonyos esetekben a metotrexát alkalmazásának leállítása (lásd 5.2 és 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri felhasználásra való.
A Metoject PEN oldatos injekció előretöltött injekciós tollban kizárólag subcutan módon adható be.
A kezelés teljes időtartamát a kezelőorvos határozza meg.
A Metoject PEN oldatos injekció előretöltött injekciós toll használatára vonatkozó útmutatást az alábbiakban találja meg.
Kérjük, vegye figyelembe, hogy a teljes tartalmat fel kell használni.
Utasítások a sárga kupakkal és sárga injekciós gombbal ellátott Metoject PEN subcutan alkalmazásához (háromlépéses autoinjektor)
Az injekció beadásának legmegfelelőbb helyei:
- a combok felső része;
- a has, kivétel a köldök körüli területet.
Tisztítsa meg a bőrt a kiválasztott injekciózási helyen és a környékén.
Egyenes irányban húzza le a kupakot.
Az injekciózás helyén lévő bőrfelület finom felcsippentésével hozzon létre egy bőrredőt.
A redőt addig összecsippentve kell tartani, amíg az injekciózás után ki nem húzza a Metoject PEN-t a bőrből.
90 fokos szögben nyomja határozottan a Metoject PEN-t a bőrbe, annak érdekében, hogy kioldódjon a gomb. Ezután nyomja meg a gombot (kattanást hall, ami jelzi az injekciózás kezdetét).
Annak érdekében, hogy az injekció teljesen beadásra kerüljön, ne távolítsa el a bőrről a Metoject PEN-t az injekciózás befejezése előtt. Ez legfeljebb 5 másodpercig tart.
Ugyanilyen, 90 fokos szögben emelje el a Metoject PEN-t a bőrfelületről.
A tűvédő automatikusan a helyére, a tűre kerül, ekkor a tűvédő záródik.
Utasítások az áttetsző védőkupakkal és kék tűvédővel ellátott Metoject PEN subcutan alkalmazásához (kétlépéses autoinjektor)
Az injekció beadásának legmegfelelőbb helyei:
- a combok felső része;
- a has alsó része, kivéve a köldök körüli, 5 cm sugarú területet.
Tisztítsa meg a bőrt az injekciózási helyen.
Egyenes irányban határozottan húzza le az áttetsző kupakot.
Helyezze a kupak nélküli kék tűvédőt a bőrre, a tollat a bőrre 90 fokos szögben tartva. Nem szükséges bőrredőt létrehozni.
Indítsa el az injekciót azzal, hogy az injekciós tollat ütközésig a bőréhez nyomja (egy első „kattanást” hall, ami jelzi az injekciózás kezdetét).
Továbbra is tartsa az injekciós tollat a bőrére nyomva az injekciózás befejezéséig, vagyis amíg:
egy második „kattanást” hall röviddel az első után;
vagy a kék dugattyúrúd megáll, és kitölti az ellenőrző ablakot;
vagy eltelik 5 másodperc.
Ugyanilyen, 90 fokos szögben emelje el az injekciós tollat a bőrfelületről.
A kék tűvédő automatikusan a helyére, a tűre kerül, ekkor a tűvédő záródik.
Megjegyzés:
Ha per os alkalmazásról parenteralis adagolásra tér át, szükségessé válhat az adag csökkentése, mivel a metotrexát per os alkalmazása után változó a gyógyszer biológiai hasznosulása.
Az érvényes kezelési irányelveknek megfelelően mérlegelhető a folsavpótlás.
4.3 Ellenjavallatok
A Metoject PEN alkalmazása ellenjavallt:
a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
súlyos májkárosodás (lásd 4.2 pont) esetén;
alkoholbetegség esetén;
súlyos vesekárosodás (a kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc, lásd 4.2 és 4.4 pont) esetén;
már fennálló dyscrasia a vérben, például csontvelő-hypoplasia, leukopenia, thrombocytopenia vagy jelentős anaemia esetén;
súlyos akut vagy krónikus fertőzés, például tuberkulózis, HIV-fertőzés vagy más immunhiányos szindrómák esetén;
szájüregi fekélyek vagy ismert, aktív gastrointestinalis fekélybetegség esetén;
terhesség és szoptatás ideje alatt (lásd 4.6 pont);
élő kórokozókkal történő oltás mellett.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A beteget egyértelműen tájékoztatni kell arról, hogy a gyógyszert hetente egyszer, és nem naponta kell alkalmazni.
A kezelésben részesülő betegeket megfelelő felügyelet alatt kell tartani, hogy az esetlegesen jelentkező toxikus hatások, illetve mellékhatások jeleit a lehető leghamarabb észlelni és értékelni lehessen. Ezért a metotrexát-kezelést kizárólag olyan orvos kezdheti el és felügyelheti, aki megfelelő ismeretekkel és gyakorlattal rendelkezik az antimetabolitokkal végzett kezelés terén. A kezelőorvosnak a súlyos vagy akár halálos kimenetelű toxikus reakciók lehetősége miatt a betegek számára teljes körű tájékoztatást kell nyújtani a kezelés kockázataival és a javasolt óvintézkedésekkel kapcsolatban.
Javasolt vizsgálatok és biztonsági intézkedések
A metotrexát-kezelés megkezdése vagy gyógyszermentes időszakot követő újrakezdése előtt
Teljes vérkép minőségi vérképpel, thrombocytaszámmal, májenzimek, bilirubin, szérum albumin, mellkasröntgen és vesefunkciós paraméterek meghatározása, amennyiben klinikailag indokolt, a tuberculosis és a hepatitis lehetőségét ki kell zárni.
A kezelés során
Az első két hétben hetente, majd a következő hónapban kéthetente; ezt követően, az elkövetkező hat hónapban, a fehérvérsejtszámtól és a beteg stabilitásától függően legalább havonta egyszer, majd mindezeket követően háromhavonta szükséges elvégezni az alábbi vizsgálatokat.
Gyakoribb kivizsgálásra lehet szükség az adag emelése esetén. Különösen idős betegeknél kell rövid időközönként vizsgálni a korai toxicitás jeleit.
1. A szájüreg és a garat vizsgálata a nyálkahártya elváltozásainak szempontjából.
2. Teljes vérkép minőségi vérképpel és a thrombocytaszám meghatározásával. A metotrexát hirtelen és látszólag biztonságos adagok alkalmazása esetén is okozhat vérképzőszervi szuppressziót. Nagymértékű fehérvérsejtszám- vagy thrombocytaszám-csökkenés esetén a gyógyszerkészítmény alkalmazását azonnal be kell szüntetni, és meg kell kezdeni a megfelelő szupportív kezelést. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzen minden fertőzésre utaló jelet és tünetet. Szorosan monitorozni kell az egyidejűleg hematotoxikus gyógyszerkészítményekkel (például leflunomid) is kezelt betegek vérképét és thrombocytaszámát.
3. Májfunkciós vizsgálatok: Nem indítható kezelés, illetve a már megkezdett kezelést le kell állítani, ha a májfunkciós vizsgálatok, a májfibrózis más, nem invazív vizsgálatai vagy a májbiopsziás vizsgálatok tartósan vagy jelentős eltéréseket mutatnak.
A betegek 13–20%-ánál számoltak be a transzaminázok szintjében bekövetkezett, a normál tartomány felső határának két- vagy háromszorosát meghaladó mértékű, átmeneti emelkedésről. A májenzimek szintjének tartós emelkedése, illetve a szérum albumin szintjének csökkenése súlyos hepatotoxicitást jelezhet. Ha a májenzimértékek tartósan növekednek, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását.
A szövettani elváltozások, a fibrózis és ritkábban a májcirrózis kialakulását nem feltétlenül előzik meg kóros májfunkciós tesztek. A cirrózisban előfordulnak olyan esetek, amikor a transzaminázok szintje nem mutat eltérést. Ezért a májfunkciós vizsgálatok mellett a máj állapotának ellenőrzésére szolgáló nem invazív diagnosztikai módszerek elvégzését is meg kell fontolni. A májbiopszia elvégzését egyénileg kell megfontolni, figyelembe véve a beteg társbetegségeit, kórtörténetét és a biopsziával kapcsolatos kockázatokat. A hepatotoxicitás kockázati tényezői közé tartozik a túlzott alkoholfogyasztás az előzményekben, a májenzimek tartós emelkedése, májbetegség az előzményekben, az örökletes májbetegségek, diabetes mellitus vagy elhízás előfordulása a családi kórtörténetben és a hepatotoxikus gyógyszerekkel vagy vegyi anyagokkal való korábbi érintkezés, valamint a hosszan tartó metotrexát-kezelés.
A metotrexát-kezelés ideje alatt egyéb hepatotoxikus gyógyszerkészítmény nem adható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Kerülendő az alkoholfogyasztás (lásd 4.3 és 4.5 pont). Egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése esetén szorosabban kell követni a májenzimek szintjét.
Fokozott óvatossággal kell eljárni az inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mivel a metotrexát-kezelés során elszigetelt esetekben májcirrózis alakult ki a transzaminázok emelkedése nélkül.
4. A vesefunkciót vesefunkciós tesztekkel és vizeletvizsgálattal kell ellenőrizni (lásd 4.2 és 4.3 pont).
Mivel a metotrexát főként a vesén keresztül választódik ki, vesekárosodás esetén várhatóan megemelkedik a szérumkoncentrációja, ami súlyos nemkívánatos hatások kialakulásához vezethet.
Amennyiben a betegnél beszűkült vesefunkcióra lehet számítani (például idős betegek esetén), gyakoribb monitorozásra van szükség. Ez különösen azokra az esetekre vonatkozik, amikor olyan gyógyszerkészítményeket alkalmaznak egyidejűleg, amelyek befolyásolják a metotrexát kiválasztását, vesekárosodást okoznak (például nem‑szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek) vagy vérképzőrendszeri zavarokhoz vezethetnek. A dehydratio is felerősítheti a metotrexát toxikus hatását.
5. A légzőrendszer vizsgálata: Oda kell figyelni a légzésfunkció romlására utaló tünetekre, és szükség esetén légzésfunkciós vizsgálatot kell végezni. Pulmonalis érintettség esetén gyors diagnózisra van szükség, és le kell állítani a metotrexát-kezelést. A metotrexát-kezelés során kialakuló, pulmonalis tünetek (különösen a száraz, improduktív köhögés) vagy egy aspecifikus pneumonitis potenciálisan veszélyes elváltozásra utalhat, és a kezelés megszakítását, valamint alapos kivizsgálást tesz indokolttá. Kialakulhat gyakran eosinophiliával kísért, akut vagy krónikus interstitialis pneumonitis, illetve jelentettek ezzel összefüggésben bekövetkezett haláleseteket. Bár a tünetek klinikailag változatosak lehetnek, a metotrexát által okozott tüdőbetegség jellemző tünetei a láz, a köhögés, a dyspnoe, a hypoxaemia és infiltrátum a mellkasröntgenen; a fertőzést ki kell zárni. A metotrexát okozta tüdőbetegségek nem minden estben visszafordíthatóak. Ez az elváltozás bármilyen adagolás mellett előfordulhat.
Ezen felül a reumatológiai és ezzel összefüggő javallatokban alkalmazott metotrexát esetében pulmonalis alveolaris haemorrhagiát jelentettek. Ehhez az eseményhez vasculitis és más kísérő betegségek is társulhatnak. Pulmonalis alveolaris haemorrhagia gyanúja esetén a diagnózis igazolása érdekében azonnali kivizsgálás elvégzése mérlegelendő.
6. Az immunrendszerre kifejtett hatásánál fogva a metotrexát gyengítheti a vakcinák által kiváltott válaszreakciót, és módosíthatja az immunológiai tesztek eredményét. Különös óvatosság szükséges inaktív, krónikus fertőzések (például herpes zoster, tuberculosis, hepatitis B vagy C) esetén is, mivel ezek adott esetben aktiválódhatnak. A metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt élő kórokozót tartalmazó vakcinával tilos beoltani a betegeket.
Kis dózisú metotrexáttal kezelt betegeknél rosszindulatú lymphomák alakulhatnak ki; ez esetben a kezelést azonnal abba kell hagyni. Amennyiben a lymphoma nem mutatja spontán regresszió jeleit, citotoxikus kezelést kell bevezetni.
Metotrexát és folsav-antagonisták, például trimetoprim/szulfametoxazol együttes alkalmazásakor, ritka esetekben akut megaloblastos pancytopenia kialakulását jelentették.
Fényérzékenység
Néhány metotrexátot szedő egyénnél túlzott napégési reakcióban megnyilvánuló fényérzékenységet figyeltek meg (lásd 4.8. pont). Az intenzív napfénynek vagy UV-sugaraknak való kitettséget kerülni kell, kivéve, ha orvosilag indokolt. A betegeknek megfelelő fényvédelmet kell alkalmazniuk, hogy megvédjék magukat az intenzív napfénytől.
Korábbi besugárzás okozta bőrgyulladás és napégés jelei ismét megjelenhetnek a metotrexát-kezelés során („emlékezési reakció”). A pikkelysömörös bőrelváltozások metotrexát és UV-sugárzás együttes alkalmazásának idején súlyosbodhatnak.
A metotrexát eliminációja lassabb olyan betegek esetében, akiknél a gyógyszer harmadik folyadéktérbe (ascitesbe, pleuralis folyadékgyülembe) is bekerül. Ilyen betegek esetében különösen gondos monitorozás szükséges toxicitás szempontjából, és az adag csökkentése, illetve – néhány esetben – a metotrexát-kezelés leállítása szükséges. A metotrexát-kezelés bevezetése előtt le kell csapolni a pleuralis folyadékgyülemet és az ascitest (lásd 5.2 pont).
A kezelés toxikus hatásaként hasmenés és stomatitis ulcerosa alakulhat ki, ami a terápia megszakítását teszi szükségessé. Amennyiben a terápia leállítása nem történik meg, haemorrhagiás enteritis és bélperforáció által okozott halál következhet be.
A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitamin- vagy egyéb készítmények csökkenthetik a metotrexát hatékonyságát.
Psoriasis esetén csak a lokálisterápiákra nem megfelelően reagáló, középsúlyos-súlyos kórképek kezelhetők metotrexáttal, és csak abban az esetben, ha a diagnózist biopszia eredménye és/vagy bőrgyógyászati konzílium alapján állították fel.
Metotrexát‑terápiában részesülő onkológiai betegeknél beszámoltak encephalopathiáról/leukoencephalopathiáról, ami a metotrexát nem-onkológiai javallata esetén történő alkalmazásakor sem zárható ki.
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML)
A metotrexáttal – főként más immunszuppresszív gyógyszerekkel kombinálva – kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették. A PML halálos kimenetelű lehet, és figyelembe kell venni az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában.
Nátrium
A készítmény adagonként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Termékenység, terhesség és szoptatás
Termékenység
Jelentések szerint a metotrexát embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza, valamint csökkenti a termékenységet a kezeléssorán és a kezelés leállítását követő rövid időszakban, mivel alkalmazása során hatással van a hímivarsejtek és a petesejtek képződésére – a fellépő hatások a kezelés leállítása után reverzibilisnek tűnnek.
Teratogenitás – reproduktív kockázat
A metotrexát embereknél embriotoxikus, vetélést és magzati fejlődési rendellenességeket okoz. Ezért a fogamzóképes nőbetegekkel meg kell beszélni a termékenységet, a vetélést és a veleszületett fejlődési rendellenességeket érintő lehetséges kockázatait (lásd 4.6 pont). A Metoject PEN alkalmazása előtt ki kell zárni a terhességet. Fogamzóképeséletkorban levő nők kezelése esetén a kezelés során és azt követően még legalább 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.
A férfiak fogamzásgátlására vonatkozó tanácsokat lásd a 4.6 pontban.
Gyermekek és serdülők
A Metoject PEN alkalmazása 3 év alatti gyermekek esetében nem javasolt, mivel ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő adat a hatásosságra és biztonságosságra vonatkozóan (lásd 4.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nitrogénoxid
A dinitrogénoxid alkalmazása fokozza a metotrexát folátmetabolizmusra gyakorolt hatását, ami nagyobb mértékű toxicitáshoz vezet, mint például súlyos, előre nem jelezhető myelosuppressio és stomatitis. Bár ez a hatás kalcium-folinát adásával csökkenthető, a dinitrogénoxid és a metotrexát egyidejű alkalmazása kerülendő.
Alkohol, hepatotoxikus gyógyszerek, hematotoxikus gyógyszerek
A metotrexát májkárosító hatásának valószínűségét fokozza a rendszeres alkoholfogyasztás, illetve egyéb hepatotoxikus gyógyszerek egyidejű szedése (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg hepatotoxikus gyógyszerkészítményekkel (például leflunomiddal) is kezelt betegeket fokozott gondossággal kell monitorozni. Ugyanez vonatkozik a hematotoxikus gyógyszerek (például leflunomid, azatioprin, retinoidok, szulfaszalazin) egyidejű szedésére is. Leflunomid és metotrexát együttes alkalmazása esetén növekedhet a pancytopenia és a hepatotoxicitás előfordulási gyakorisága.
A metotrexáttal és retinoidokkal (például acitretinnel, etretináttal) végzett kombinált kezelés fokozza a hepatotoxicitás kockázatát.
Orális antibiotikumok
Az orális antibiotikumok, például a tetraciklinek, a klóramfenikol és a nem felszívódó, széles spektrumú antibiotikumok befolyásolhatják a metotrexát enterohepatikus körforgását azáltal, hogy gátolják a bélflóra baktériumait, illetve gátolják a bakteriális anyagcserét.
Antibiotikumok
Az antibiotikumok, például a penicillinek, a glikopeptidek, a szulfonamidok, a ciprofloxacin és a cefalotin egyedi esetekben olyan mértékben csökkenthetik a metotrexát renalis clearance-ét, hogy a megnövekedett szérumkoncentráció hematológiai és gastrointestinalis toxicitás kialakulásához vezethet.
Plazmafehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszerkészítmények
A metotrexát kötődik a plazmafehérjékhez, és ezáltal egyéb, ugyancsak fehérjékhez kötődő gyógyszerek (például szalicilátok, antidiabetikumok, diuretikumok, szulfonamidok, difenil‑hidantoinok, tetraciklinek, klóramfenikol, p-amino-benzoesav és savas kémhatású gyulladáscsökkentők) leszoríthatják a fehérjekötésből; ezért együttes adásuk fokozott toxicitáshoz vezethet.
Probenecid, gyenge szerves savak, pirazolok és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők
A probenecid és a gyenge szerves savak, például kacsdiuretikumok és pirazolok (fenilbutazon) csökkenthetik a metotrexát kiválasztását. Ezáltal várhatóan nő a szérumkoncentrációja és fokozódik a hematológiai toxicitása. Kis dózisú metotrexát és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők vagy szalicilátok együttes alkalmazása esetén is fokozódhat a toxicitás.
Csontvelőt érintő mellékhatásokkal rendelkező gyógyszerkészítmények
Csontvelő-szuppressziót okozó gyógyszerekkel (például szulfonamidokkal, trimetoprim‑szulfametoxazollal, klóramfenikollal, pirimetaminnal) történő kezelés esetén fokozott figyelemre van szükség a kifejezett vérképzési zavarok kialakulásának lehetősége miatt. A metamizol és a metotrexát egyidejű alkalmazása fokozhatja a metotrexát hematotoxikus hatását, különösen idős betegeknél. Ezért az együttes alkalmazást kerülni kell.
Folsavhiányt okozó gyógyszerkészítmények
Folsavhiányt okozó gyógyszerek (például szulfonamidok, trimetoprim-szulfametoxazol) együttes alkalmazása fokozhatja a metotrexát toxicitását. Ezért fokozott körültekintés javasolt, amennyiben már eleve folsavhiány áll fenn.
Folsavat vagy folinsavat tartalmazó készítmények
A folsavat, folinsavat vagy származékaikat tartalmazó vitaminkészítmények vagy egyéb termékek csökkenthetik a metotrexát hatékonyságát.
Egyéb reumaellenes gyógyszerkészítmények
Általánosságban nem várható a metotrexát toxicitásának fokozódása a Metoject PEN egyéb reumaellenes gyógyszerkészítményekkel (például aranyvegyületekkel, penicillaminnal, hidroxiklorokvinnal, szulfaszalazinnal, azatioprinnal) történő együttes alkalmazásakor.
Ciklosporin
A ciklosporin fokozhatja a metotrexát hatásosságát és toxicitását. Fokozott a veseműködési zavar kockázata. Ezen túlmenően a túlzott immunszuppresszió és a kapcsolódó szövődmények biológiai valószínűsége is fennáll.
Szulfaszalazin
Metotrexát és szulfaszalazin együttes alkalmazása fokozhatja a metotrexát hatékonyságát, ugyanakkor a mellékhatások előfordulási esélyét is növeli, mivel a szulfaszalazin gátolja a folsav szintézisét; ilyen mellékhatásokat azonban, többféle vizsgálat lefolytatása során csak ritkán, egyedi esetekben figyeltek meg.
Merkaptopurin
A metotrexát növeli a merkaptopurin plazmaszintjét. Ezért metotrexát és merkaptopurin együttes alkalmazása esetén dózismódosításra van szükség.
Protonpumpa-gátlók
Protonpumpa-gátlók, például omeprazol vagy pantoprazol együttes alkalmazása metotrexáttal a következő kölcsönhatásokhoz vezethet: a metotrexát és omeprazol egyidejű alkalmazása késlelteti a metotrexát vesén keresztül történő kiválasztását. A metotrexát pantoprazollal történő kombinációja egy jelentett esetben gátolta a 7-hidroxi-metotrexát metabolit vesén keresztül történő kiválasztását, amit izomfájdalom és hidegrázás kísért.
Teofillin
A metotrexát csökkentheti a teofillin clearance-ét, ezért metotrexáttal történő együttes adásakor a teofillin szintjét monitorozni kell.
Koffeint vagy teofillint tartalmazó italok
A metotrexát-kezelés idején kerülni kell a koffeint vagy teofillint tartalmazó italok (kávé, koffeintartalmú üdítőitalok, fekete tea) túlzott mértékű fogyasztását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél
A nőknek nem szabad teherbe esniük a metotrexát kezelés alatt és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a metotrexáttal végzett kezelés ideje alatt és azt követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.4 pont). A kezelés elindítása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a metotrexáttal összefüggő fejlődési rendellenességek kockázatáról, és megfelelő eljárásokkal, pl. terhességi teszttel teljes bizonyossággal ki kell zárni a terhesség meglétét. A kezelés ideje alatt a terhességi tesztet klinikailag indokolt esetben (pl. a fogamzásgátlás bármilyen kihagyásakor) meg kell ismételni. A fogamzóképes nőbetegeknek tanácsot kell adni a terhesség megelőzéséről és tervezéséről.
Fogamzásgátlás férfiaknál
Nem ismert, hogy a metotrexát megjelenik-e az ondóban. A metotrexát genotoxicitását állatkísérletekben igazolták, így az ondósejtekre gyakorolt genotoxikus hatás kockázata nem zárható ki teljesen. A korlátozott klinikai adatok nem jelzik a fejlődési rendellenességek vagy a vetélés fokozott kockázatát az apa kisdózisú (30 mg/hét alatti) expozícióját követően. Nagyobb dózisokról nem áll rendelkezésre elegendő adag ahhoz, hogy az apa expozícióját követő fejlődési rendellenességek vagy vetélés kockázata becsülhető legyen.
Óvintézkedésként a nemi életet élő férfibetegeknek vagy női partnerüknek ajánlott megbízható fogamzásgátlást alkalmazniuk a férfibeteg kezelése során, valamint a metotrexát adásának leállítása után további 3 hónapig. A férfiak a kezelés ideje alatt, illetve a metotrexát adásának leállítását követő 3 hónapban nem adományozhatnak spermát.
Terhesség
A metotrexát nem-onkológiai javallatokban ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a metotrexát-kezelés ideje alatt, illetve az ezt követő 6 hónapban terhesség alakul ki, a beteget orvosi tanácsadásban kell részesíteni a kezelés miatt a gyermeket érő káros hatások kockázatáról, és ultrahangos vizsgálatokkal kell meggyőződni a normális magzati fejlődésről.
Állatkísérletek során a metotrexát reproduktív toxicitását igazolták, különösen az első trimeszterben (lásd 5.3 pont). A metotrexát embereknél igazoltan teratogén; a jelentések szerint magzati halált, vetélést és/vagy veleszületett rendellenességeket okoz (pl. a fejen és az arcon, a szív- és érrendszerben, a központi idegrendszerben és a végtagokon).
A metotrexát embereknél erőteljesen teratogén hatású, terhesség során bekövetkező expozíció esetén nő a spontán vetélés, a méhen belüli fejlődés visszamaradásának és a veleszületett rendellenességek kockázata.
A kisdózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát-kezelésben részesült terhes nők 42,5%-ánál jelentettek spontán vetélést, szemben az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nőknél észlelt 22,5%-os jelentett gyakorisággal.
A terhességük során kisdózisú (30 mg/hét alatti) metotrexát kezelésben részesült nőknél élve születés esetén 6,6%-ban jelentkeztek súlyos születési rendellenességek, míg az ugyanolyan betegségben szenvedő, metotrexáttól eltérő gyógyszerekkel kezelt nők élve született újszülöttjeinél 4% volt ez az arány.
A terhesség alatt 30 mg/hét feletti dózisban alkalmazott metotrexátról nem áll rendelkezésre elegendő adat, de a spontán vetélések és veleszületett rendellenességek nagyobb arányára lehet számítani.
Ha a metotrexát-kezelést a fogamzás előtt felfüggesztették, normál terhességekről számoltak be.
Szoptatás
A metotrexát kiválasztódik a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre gyakorolt súlyos mellékhatások lehetősége miatt a Metoject PEN alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Ezért a Metoject PEN alkalmazása előtt és alkalmazásának ideje alatt a szoptatást szüneteltetni kell.
Termékenység
A metotrexát hatással van az ondósejtek és a petesejtek képződésére, és csökkentheti a termékenységet. A metotrexát embereknél oligospermiát, menstruációs zavarokat és a menstruáció elmaradását okozza. A legtöbb esetben ezek a hatások a kezelés leállítása után reverzibilisnek tűnnek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Metoject PEN kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A kezelés során központi idegrendszert érintő mellékhatások – például fáradtság és szédülés – léphetnek fel.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A metotrexát legsúlyosabb mellékhatásai a csontvelő-szuppresszió, a pulmonalis toxicitás, a hepatotoxicitás, a nephrotoxicitás, a neurotoxicitás, a thromboemboliás események, az anaphylaxiás sokk és a Stevens–Jonhson‑szindróma.
A metotrexát leggyakrabban megfigyelt (nagyon gyakori) mellékhatásai a gastrointestinalis rendellenességek, például stomatitis, dyspepsia, hasi fájdalom, hányinger és étvágytalanság, valamint a rendellenes májfunkciós értékek, például emelkedett ALAT (GPT), ASAT (GOT), bilirubin és alkalikus foszfatáz. Egyéb gyakran előforduló (gyakori) mellékhatás a leukopenia, az anaemia, a thrombopenia, a fejfájás, a fáradtság, az álmosság, a pneumonia, az interstitialis alveolitis/pneumonitis gyakran eosinophilia kíséretében, a szájnyálkahártya-fekélyek, a hasmenés, az exanthema, az erythema és a pruritus.
A mellékhatások csoportosított összefoglalása
A legfontosabb mellékhatás a vérképzőrendszer szuppressziója és a gastrointestinalis rendellenességek.
A mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint történő rendszerezésére az alábbi csoportosítást alkalmaztuk:
nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori: pharyngitis.
Ritka: fertőzés (köztük inaktív, krónikus fertőzések reaktiválódása), sepsis, conjunctivitis.
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nagyon ritka: lymphoma (leírását lásd lent).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: leukopenia, anaemia, thrombopenia.
Nem gyakori: pancytopenia.
Nagyon ritka: agranulocytosis, súlyos csontvelő-depresszió, limfoproliferatív betegségek (leírását lásd lent).
Nem ismert: eosinophilia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: allergiás reakciók, anaphylaxiás shock, hypogammaglobulinaemia.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori: diabetes mellitus kialakulása.
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: depresszió, zavartság.
Ritka: hangulatzavarok.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás, fáradtság, álmosság.
Nem gyakori: szédülés.
Nagyon ritka: fájdalom, asthenia vagy paraesthesia/hypoesthesia, ízérzészavar (fémes szájíz), görcsrohamok, meningismus, acut asepticus meningitis, paralysis.
Nem ismert: encephalopathia/leukoencephalopathia.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka: látászavarok (amely látóideg neuropathiával asszociálható).
Nagyon ritka: csökkent látás, retinopathia.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka: pericarditis, pericardialis folyadékgyülem, pericardialis tamponád.
Érbetegségek és tünetek
Ritka: hypotonia, thromboemboliás események.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: pneumonia, interstitialis alveolitis/pneumonitis, gyakran eosinophilia kíséretében. Potenciálisan súlyos tüdőkárosodásra (interstitialis pneumonitis) utaló tünetek: száraz, improduktív köhögés, légszomj és láz.
Ritka: pulmonalis fibrosis, Pneumocystis jirovecii pneumonia, légszomj és asthma bronchiale, pleuralis folyadékgyülem.
Nem ismert: epistaxis, pulmonalis alveolaris haemorrhagia.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: stomatitis, dyspepsia, hányinger, étvágytalanság, hasi fájdalom.
Gyakori: szájnyálkahártya‑fekélyek, hasmenés.
Nem gyakori: gastrointestinalis fekélyek és vérzés, enteritis, hányás, pancreatitis.
Ritka: gingivitis.
Nagyon ritka: haematemesis, haematorrhea, toxicus megacolon.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek (lásd 4.4 pont)
Nagyon gyakori: rendellenes májfunkciós értékek (emelkedett ALAT (GPT), ASAT (GOT), alkalikus foszfatáz és bilirubin).
Nem gyakori: cirrhosis, fibrosis és zsíros májdegeneráció, a szérum albuminszintjének csökkenése.
Ritka: akut hepatitis.
Nagyon ritka: májelégtelenség.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: exanthema, erythema, pruritus.
Nem gyakori: fényérzékenységi reakciók, hajhullás, rheumatoid csomók növekedése, bőrfekély, herpes zoster, vasculitis, herpetiform kiütések a bőrön, urticaria.
Ritka: fokozott pigmentáció, acne, petechiák, ecchymosis, allergiás vasculitis.
Nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis (Lyell‑szindróma), fokozott pigmentelváltozások a körmökön, akut paronychia, furunculosis, teleangiectasia.
Nem ismert: bőrhámlás/exfoliativ dermatitis.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: arthralgia, myalgia, osteoporosis.
Ritka: stressztörés.
Nem ismert: az állkapocs-osteonecrosisa (másodlagosan lép fel a limfoproliferatív betegségek talaján).
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: a húgyhólyag gyulladása és kifekélyesedése, vesekárosodás, vizelési zavar.
Ritka: veseelégtelenség, oliguria, anuria, elektrolitzavarok.
Nem ismert: proteinuria.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori: hüvelygyulladás és hüvelyi ulceratio.
Nagyon ritka: libidocsökkenés, impotencia, gynaecomastia, oligospermia, menstruációs funkciózavar, hüvelyi folyás.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Ritka: láz, lassabb sebgyógyulás.
Nem ismert: asthenia, nekrózis az injekció beadásának helyén, ödéma.
Kiválasztott mellékhatások leírása
A mellékhatások megjelenésének gyakorisága és súlyossága az adag nagyságától és az alkalmazás gyakoriságától függ. Tekintettel azonban arra, hogy akár kis adagok mellett is előfordulhatnak súlyos mellékhatások, elengedhetetlen, hogy a beteg rövid időközönként, rendszeres kontrollvizsgálaton vegyen részt.
Lymphoma/limfoproliferatív betegségek: lymphoma és más limfoproliferatív betegségek egyedi eseteiről számoltak be, amelyek több esetben enyhültek a metotrexátkezelés leállítása után.
A metotrexát subcutan alkalmazása helyileg jól tolerálható. Csak enyhe fokú helyi bőrreakciók (például égő érzés, erythema, duzzanat, elszíneződés, pruritus, erős viszketés, fájdalom) voltak megfigyelhetők, amelyek a kezelés során enyhültek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás tünetei
A metotrexát toxicitása főként a vérképzőrendszert érinti.
Kezelési intézkedések túladagolás esetén
A kalcium‑folinát a metotrexát toxikus mellékhatásainak semlegesítésére szolgáló specifikus antidotum.
Véletlen túladagolás esetén a toxikus metotrexát-adag bevételétől számított egy órán belül a beadott metotrexáttal azonos vagy annál nagyobb mennyiségű kalcium‑folinátot kell beadni intravénásan vagy intramuscularisan. Az adagolást addig kell folytatni, amíg a metotrexát szérumkoncentrációja 10‑7 mol/l alá csökken.
Masszív túladagolás esetén a metotrexát és/vagy metabolitjainak a vesetubulusokban történő kicsapódásának megelőzése érdekében megfelelő hidrálásra és a vizelet lúgosítására lehet szükség. A metotrexát kiválasztását sem a haemodialysis, sem a peritoneális dialysis nem segíti elő. Hatékony metotrexát-clearance-ről számoltak be „high‑flux” technika alkalmazásával történő akut, intermittáló haemodialysis alkalmazásával.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb immunszuppresszánsok; ATC-kód: L04AX03
Antireumás gyógyszer, krónikus gyulladásos reumatikus betegségek és idiopathiás juvenilis arthritis polyarthritises formáinak kezelésére. Immunmodulátor és gyulladáscsökkentő gyógyszer a Crohn‑betegség kezelésére.
Hatásmechanizmus
A metotrexát az antimetabolitok néven ismert citotoxikus hatóanyagok csoportjába tartozó folsav‑antagonista. A dihidrofolát‑reduktáz enzim kompetitív gátlásával a DNS-szintézist gátolja. Még nem tisztázott, hogy a metotrexát hatásossága psoriasis, arthritis psoriatica, krónikus polyarthritis és a Crohn-betegség kezelésében gyulladáscsökkentő vagy immunszuppresszív hatásának köszönhető-e, illetve, hogy milyen mértékben járul hozzá hatásához az extracellularis adenozin‑koncentráció metotrexát által okozott növekedése a gyulladásos területeken.
A nemzetközi klinikai irányelvek értelmében a metotrexát másodvonalbeli kezelésként választandó az első vonalbeli immunmodulátorokat, úgymint az azatioprint (AZA) vagy 6‑merkaptopurint (6‑MP) nem toleráló, vagy ezekre nem reagáló Crohn-betegségben szenvedő betegek esetén.
A Crohn‑betegség kezelésére irányuló, kumulatív metotrexát-dózisokkal végzett vizsgálatokban tapasztalt nemkívánatos események nem mutattak ki változást a metotrexát ismert biztonságossági profiljában. Ezért a Crohn-betegség kezelése esetén is a metotrexát egyéb, reumatikus és nem‑reumatikus javallataiban előírt elővigyázatossági intézkedéseket kell megtenni (lásd 4.4 és 4.6 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A metotrexát orális alkalmazást követően a gastrointestinalis rendszerből szívódik fel. Kis dózisú (7,5‑80 mg/testfelület-m² mértékű adagok) adagolás esetén az átlagos biológiai hasznosulás körülbelül 70%, de jelentős egyének közötti és egyénen belüli eltérések lehetségesek (25–100%). A szérumban a csúcskoncentrációt 1–2 óra múlva éri el.
A subcutan, intravénás és intramuscularis injekció biológiai hasznosulása hasonló, közel 100%-os.
Eloszlás
A metotrexát körülbelül 50%-a kötődik plazmafehérjékhez. A szervezet szöveteiben történő eloszlás után különösen a májban, a vesében és a lépben hetekig vagy hónapokig nagy koncentrációban van jelen, poliglutamátok formájában. Kis dózisú adagolás mellett minimális mennyiségű metotrexát jut be a cerebrospinális folyadékba. Terminális felezési ideje átlagosan 6–7 óra, azonban ebben jelentős (3–17 óra közötti) eltérések mutatkozhatnak. A felezési idő akár a normál időtartam négyszeresére is megnyúlhat olyan betegek esetén, akiknél harmadik megoszlási folyadéktér (pleuralis folyadékgyülem, ascites) van jelen.
Biotranszformáció
Az alkalmazott metotrexát adag mintegy 10%-a a májban metabolizálódik. Fő metabolitja a 7‑hidroximetotrexát.
Elimináció
Kiürülése főként változatlan formában, elsősorban glomerularis filtrációval és a proximalis tubulusban zajló aktív szekrécióval történik.
A metotrexátnak körülbelül 5–20%-a, a 7-hidroximetotrexátnak pedig mintegy 1–5%-a ürül ki az epével. Jelentős az enterohepatikus körforgás.
Vesekárosodás esetén a metotrexát eliminációja jelentősen lelassul. Nem ismert, hogy van-e kapcsolat a májkárosodás és az elimináció károsodása között.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatkísérletek azt mutatják, hogy a metotrexát károsítja a nemző-, illetve fogamzóképességet, embryo- és foetotoxicus, valamint teratogén hatású. A metotrexát in vitro és in vivo körülmények közt egyaránt mutagén. Mivel nem végeztek hagyományos karcinogenitási vizsgálatokat, a rágcsálókon végzett krónikus toxicitási vizsgálatok eredményei pedig nem voltak egyértelműek, a metotrexát humán karcinogén hatása nem bizonyítható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-klorid
Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Sósav (a pH beállításához)
Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
30 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható.
A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollak az eredeti csomagolásban tárolandók.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött injekciós tollak, amelyek színtelen, előretöltött fecskendőt (üveg) tartalmaznak, dugattyúzárral (klórbutil gumi) és beépített injekciós tűvel. A fecskendő külső részén öninjekciózásra alkalmas eszköz (toll) található.
A Metoject PEN előretöltött injekciós toll sárga kupakkal és sárga injekciós gombbal ellátott, háromlépéses autoinjektorként vagy áttetsző védőkupakkal és kék tűvédővel ellátott, kétlépéses autoinjektorként kerül forgalomba.
Kiszerelés:
0,15 ml (7,5 mg), 0,2 ml (10 mg), 0,25 ml (12,5 mg), 0,3 ml (15 mg), 0,35 ml (17,5 mg), 0,4 ml (20 mg), 0,45 ml (22,5 mg), 0,5 ml (25 mg), 0,55 ml (27,5 mg) és 0,6 ml (30 mg) oldatot tartalmazó előretöltött tollak; 1, 2, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 14, 15 vagy 24 db előretöltött tollat tartalmazó csomagolásban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Kezelését és megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Terhes egészségügyi szakembernek tilos kezelnie és/vagy beadnia a Metoject PEN-t.
A metotrexát nem érintkezhet a bőrrel vagy a nyálkahártyával. A készítménnyel történő érintkezés esetén bő vízzel azonnal le kell öblíteni az érintett felületet.
Kizárólag egyszeri használatra!
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Németország
Telefon: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Metoject PEN 7,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/16 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/17 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/18 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/19 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/20 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/21 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/22 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/23 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/24 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/25 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/26 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/146 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/147 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/148 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/149 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/150 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/151 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/152 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/153 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/154 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/155 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/156 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 10 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/27 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/28 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/29 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/30 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/31 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/32 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/33 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/34 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/35 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/36 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/37 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/157 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/158 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/159 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/160 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/161 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/162 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/163 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/164 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/165 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/166 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/167 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 12,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/38 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/39 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/40 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/41 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/42 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/43 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/44 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/45 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/46 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/47 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/48 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/168 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/169 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/170 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/171 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/172 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/173 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/174 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/175 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/176 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/177 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/178 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 15 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/49 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/50 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/51 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/52 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/53 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/54 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/55 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/56 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/57 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/58 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/59 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/179 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/180 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/181 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/182 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/183 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/184 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/185 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/186 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/187 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/188 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/189 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 17,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/60 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/61 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/62 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/63 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/64 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/65 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/66 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/67 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/68 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/69 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/70 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/190 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/191 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/192 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/193 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/194 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/195 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/196 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/197 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/198 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/199 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/200 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/71 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/72 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/73 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/74 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/75 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/76 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/77 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/78 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/79 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/80 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/81 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/201 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/202 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/203 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/204 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/205 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/206 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/207 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/208 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/209 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/210 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/211 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 22,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/82 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/83 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/84 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/85 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/86 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/87 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/88 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/89 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/90 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/91 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/92 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/212 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/213 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/214 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/215 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/216 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/217 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/218 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/219 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/220 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/221 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/222 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 25 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/93 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/94 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/95 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/96 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/97 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/98 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/99 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/100 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/101 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/102 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/103 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/223 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/224 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/225 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/226 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/227 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/228 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/229 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/230 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/231 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/232 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/233 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 27,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/104 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/105 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/106 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/107 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/108 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/109 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/110 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/111 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/112 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/113 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/114 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/234 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/235 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/236 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/237 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/238 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/239 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/240 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/241 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/242 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/243 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/244 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
Metoject PEN 30 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
OGYI-T-20087/115 1× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/116 2× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/117 4× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/118 5× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/119 6× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/120 10× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/121 11× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/122 12× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/123 14× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/124 15× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/125 24× előretöltött injekciós toll (háromlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/245 1× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/246 2× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/247 4× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/248 5× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/249 6× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/250 10× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/251 11× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/252 12× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral) OGYI-T-20087/253 14× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/254 15× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
OGYI-T-20087/255 24× előretöltött injekciós toll (kétlépéses autoinjektorral)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 2.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. október 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2024. szeptember 19.