Midazolam hameln 2 mg/ml oldatos injekció/infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Midazolam hameln 1 mg/ml oldatos injekció/infúzió

Midazolam hameln 2 mg/ml oldatos injekció/infúzió

Midazolam hameln 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Midazolam hameln 1 mg/ml oldatos injekció/infúzió

1 mg midazolámot tartalmaz 1,11 mg midazolám-hidroklorid formájában milliliterenként.

2 mg midazolámot tartalmaz 2 ml-es ampullánként.

5 mg midazolámot tartalmaz 5 ml-es ampullánként.

10 mg midazolámot tartalmaz 10 ml-es ampullánként.

50 mg midazolámot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként.

Midazolam hameln 2 mg/ml oldatos injekció/infúzió

2 mg midazolámot tartalmaz 2,22 mg midazolám-hidroklorid formájában milliliterenként.

10 mg midazolámot tartalmaz 5 ml-es ampullánként.

50 mg midazolámot tartalmaz 25ml-es ampullánként.

100 mg midazolámot tartalmaz 50 ml-es injekciós üvegenként.

Midazolam hameln 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió

5 mg midazolámot tartalmaz 5,56 mg midazolám-hidroklorid formájában milliliterenként.

5 mg midazolámot tartalmaz 1 ml-es ampullánként.

10 mg midazolámot tartalmaz 2 ml-es ampullánként.

15 mg midazolámot tartalmaz 3 ml-es ampullánként.

25 mg midazolámot tartalmaz 5 ml-es ampullánként.

50 mg midazolámot tartalmaz 10 ml-es ampullánként.

90 mg midazolámot tartalmaz 18 ml-es ampullánként.

Ismert hatású segédanyag:

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció/infúzió.

Ez a gyógyszer tiszta, színtelen oldat.

pH: 2,9– 3,7

Ozmolalitás: 275 – 305 mOsmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Midazolam hameln rövid hatású elaltatószer, amelynek javallatai az alábbiak:

Felnőtteknél:

• ÉBER SZEDÁCIÓ biztosítása lokális érzéstelenítés mellett vagy anélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előtt és alatt.

• ANESZTÉZIA

- anesztézia bevezetése előtti premedikáció

- anesztézia indukció

- szedatív komponens kombinált anesztéziában.

• SZEDÁCIÓ INTENZÍV OSZTÁLYON.

Gyermekeknél és serdülőknél:

• ÉBER SZEDÁCIÓ biztosítása lokális érzéstelenítés mellett vagy anélkül végzett diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előtt és alatt céljából.

• ANESZTÉZIA

- anesztézia bevezetése előtti premedikáció.

• SZEDÁCIÓ INTENZÍV OSZTÁLYON.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

SZOKÁSOS DÓZIS

A midazolám hatékony szedatív szer, amit titrálva és lassan kell beadni. A szükséges adagokat titrálással kell meghatározni a szedáció kívánt mértéke, a klinikai igény, a fizikális állapot, a beteg kora és a párhuzamosan alkalmazott gyógyszerek függvényében. 60 év felettieknél, legyengült állapotú vagy krónikus betegségben szenvedőknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél különös óvatossággal és az egyéni rizikófaktorok figyelembevételével kell a dózist meghatározni.

A szokásos dózisokat a következő táblázat foglalja össze. Az adagolásra vonatkozó további részletek a táblázatot követő szövegben szerepelnek.

Az alkalmazás módja

ÉBER SZEDÁCIÓS ADAGOLÁS

Diagnosztikus célú vagy sebészeti beavatkozások előtti éber szedációhoz a midazolám iv. adandó. A dózist egyénileg kell meghatározni és titrálni, nem szabad gyorsan vagy egyszeri bólus injekcióként beadni. A szedáció kezdete egyénenként változhat a beteg fizikális állapotától és az alkalmazás körülményeitől (pl. az adagolás gyorsasága és az adag mennyisége) függően. Szükség esetén az egyéni szükségletnek megfelelően további dózisok adhatók. A hatás az injekció beadása után körülbelül 2 perccel lép fel. A maximális hatás körülbelül 5 - 10 percen belül alakul ki.

Felnőttek

Az iv. injekciót lassan, körülbelül 1 mg/30 másodperc sebességgel kell beadni.

60 év alatti felnőtteknél kezdő adagként 2 ‑ 2,5 mg javasolt, amit a beavatkozás előtt 5 ‑ 10 perccel kell beadni. Szükség esetén további 1 mg-os adagok adhatók. Az átlagos összdózis általában 3,5 ‑ 7,5 mg közötti tartományban mozog. Általában nem szükséges 5 mg‑nál nagyobb összdózis.

60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegek esetében a kezdő dózist 0,5 ‑ 1 mg‑ra kell csökkenteni és a beavatkozás előtt 5 ‑ 10 perccel kell beadni. Szükség szerint további 0,5 ‑ 1 mg‑os adagok adhatók. Mivel ezeknél a betegeknél a maximális hatás lassabban fejlődhet ki, a további midazolám adagját csak nagyon lassan, óvatosan szabad emelni. Általában nem szükséges 3,5 mg‑nál nagyobb összdózis.

Gyermekek és serdülők

Iv. alkalmazás:

A kívánt klinikai hatás eléréséhez lassan kell titrálni a midazolám dózisát. A midazolám kezdő dózisát 2 ‑ 3 perc alatt kell beadni. Ezután 2-5 percet várni kell, hogy az injekció hatása biztonságosan megítélhető legyen a beavatkozás megkezdéséhez vagy egy esetleges újabb adag beadásához. Ha további szedáció szükséges, a dózis titrálása fokozatosan, lassan, kis mennyiségek beadásával folytatható a kívánt szedatív hatás eléréséig. Csecsemőknél és 5 év alatti kisgyermekeknél lényegesen magasabb adagokra lehet szükség (mg/ttkg-ra vonatkoztatva), mint nagyobb gyermekeknél és serdülőknél.

6 hónaposnál fiatalabb csecsemők: Ez a korcsoport különösen érzékeny a légúti obstrukcióra és hypoventillatiora. Ezért 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők számára éber szedálásra a gyógyszer alkalmazása nem ajánlott.

6 hónap és 5 év közötti csecsemők, illetve kisgyermekek: A kezdő adag 0,05 ‑ 0,1 mg/ttkg. A kívánt hatás eléréséhez akár 0,6 mg/ttkg összdózisra is szükség lehet, azonban az összdózis nem haladhatja meg a 6 mg‑ot. Nagyobb dózisok alkalmazása elhúzódó szedációval és hypoventillatio kockázatával járhat.

6 ‑ 12 éves gyermekek: A kezdő adag 0,025 ‑ 0,05 mg/ttkg. Az összdózis akár 0,4 mg/ttkg is lehet, de nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Nagyobb dózisok alkalmazása elhúzódó szedációval és hypoventillatio kockázatával járhat.

12 ‑ 16 éves gyermekek és serdülők: az adagolás a felnőttekével megegyezik.

Rectalis alkalmazás:

A midazolám összdózisa általában a 0,3 ‑ 0,5 mg/ttkg dózistartományban van. Rectalis alkalmazása a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történhet. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával maximum 10 ml össztérfogatig megnövelhető. A teljes mennyiséget egyszerre kell beadni, az ismételt rectalis adagolást kerülni kell. 6 hónapos kor alatti csecsemőknél a rectalis alkalmazás nem javasolt, mivel ebben a korcsoportban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Im. alkalmazás:

0,05 ‑ 0,15 mg/ttkg közötti dózisok adandók. Általában nem szükséges 10 mg‑nál nagyobb összdózis. Ezt a beadási módot csak kivételes esetekben szabad alkalmazni. Mivel az im. injekció fájdalmas, előnyben kell részesíteni a rectalis alkalmazást.

15 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek számára a 1 mg/ml‑nél magasabb koncentrációjú midazolám-oldat alkalmazása nem javasolt. A magasabb koncentrációjú oldatokat 1 mg/ml‑re kell hígítani.

ADAGOLÁS ANESZTÉZIÁBAN

PREMEDIKÁCIÓ

A beavatkozás előtt röviddel beadott midazolámmal végzett premedikáció szedációt okoz (álmosságot vagy aluszékonyságot vált ki, oldja a feszültséget) és preoperatív memóriazavart okoz. A midazolám alkalmazható antikolinerg szerekkel kombinálva is. Ebben az indikációban a midazolám az anesztézia megkezdése előtt 20 ‑ 60 perccel iv. vagy im., mélyen, nagy tömegű izomba, illetve gyermekeknek lehetőleg rectalis úton adandó (lásd lent). A premedikáció alkalmazása után elengedhetetlen a betegek szoros és folyamatos megfigyelése, mivel az interindividuális érzékenység változó és túladagolási tünetek jelentkezhetnek.

Felnőttek

Preoperatív szedációhoz és a preoperatív eseményekre való emlékezés csökkentéséhez az Amerikai Aneszteziológus Társaság (ASA) rizikócsoportba sorolása szerinti I, illetve II fizikális állapotú felnőtt (60 év alatti) betegeknél a javasolt adag iv. 1 - 2 mg, szükség szerint ismételve, vagy im. beadva 0,07 ‑ 0,1 mg/ttkg. Ha a midazolámot 60 éves kor feletti, legyengült vagy krónikus betegnek adják, a dózist csökkenteni kell és egyénileg meg kell határozni. Az ajánlott iv. kezdő dózis 0,5 mg, amit szükség szerint lassan titrálva kell emelni. Im. 0,025 ‑ 0,05 mg/ttkg kezdő dózis javasolt. Narkotikumok együttes adása esetén a midazolám dózisát csökkenteni kell. A szokásos dózis 2 ‑ 3 mg.

Gyermekek és serdülők

Újszülöttek és 6 hónapos kor alatti csecsemők:

6 hónapos kor alatti csecsemők számára a készítmény alkalmazása nem javasolt, mivel csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Gyermekek 6 hónapos kor felett:

Rectalis adagolás: A midazolám összdózisa általában a 0,3 ‑ 0,5 mg/ttkg közötti. Alkalmazása 15 ‑ 30 perccel az anesztézia bevezetése előtt javasolt. Az injekciós oldat rectalis beadása a fecskendő végére erősített műanyag applikátorral történik. Ha az alkalmazandó adag térfogata túl kicsi, víz hozzáadásával maximum 10 ml‑es térfogat eléréséig növelhető.

Im. alkalmazás: Mivel az im. injekció fájdalmas, erre az alkalmazási módra csak kivételes esetekben kerülhet sor. Ehelyett a rectalis adagolási módot kell előnyben részesíteni. Azonban bizonyított, hogy a 0,08 ‑ 0,2 mg/ttkg tartományban adott im. adagok hatékonyak és biztonságosak. 1 és 15 év közötti gyermekeknél és serdülőknél testtömegre vonatkoztatva arányosan nagyobb adagok lehetnek szükségesek, mint felnőtteknél.

15 kg‑nál kisebb testtömegű gyermekek számára 1 mg/ml‑nél magasabb koncentrációjú midazolám-oldatok alkalmazása nem javasolt. A nagyobb koncentrációkat 1 mg/ml‑re kell hígítani.

ANESZTÉZIA INDUKCIÓ

Felnőttek

Ha a midazolámot az egyéb anesztetikumok beadása előtt az anesztézia bevezetésére alkalmazzák, az egyéni válaszreakció különbözhet. A dózist a kívánt hatásig kell titrálni a beteg életkorának és klinikai állapotának megfelelően. Ha a midazolámot egyéb iv. vagy inhalációs anesztetikumok előtt vagy azokkal kombinációban alkalmazzák az anesztézia bevezetésére, mindegyik készítmény kezdő dózisát jelentősen csökkenteni kell, akár az egyes szerek szokásos kezdő adagjának 25%-áig. Az anesztézia kívánt szintjét lépcsőzetes titrálással kell elérni. A midazolám iv. bevezető dózisát lassan, részletekben kell beadni. Az 5 mg‑nál nem nagyobb adagok 20‑30 másodperc alatt iv. adandók be, amelyek szükség szerint 2 perc kihagyással ismételhetők.

A premedikációban részesült 60 év alatti felnőtteknél egy iv. 0,15 ‑ 0,2 mg/ttkg adag általában elegendő. A premedikációban nem részesült 60 év alatti felnőtteknél az adag magasabb lehet (0,3 ‑ 0,35 mg/ttkg iv). Ha szükséges, az anesztézia bevezetésének teljessé tételéhez a kezdő adag 25%-a vagy inhalációs anesztetikum alkalmazható. Rezisztens esetekben akár 0,6 mg/ttkg‑os összdózis is alkalmazható a bevezetésre, de az ilyen nagy adagok elnyújthatják az ébredést.

A premedikációban részesült 60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegeknél a dózist lényegesen csökkenteni kell, pl. 0,05 ‑ 0,15 mg/ttkg‑ra, amelyet 20 ‑ 30 másodperc alatt kell iv. beadni, és 2 percet kell várni a hatás megjelenésére. Premedikációban nem részesült 60 év feletti betegek általában nagyobb midazolám-dózist igényelnek az indukcióhoz. Az ajánlott kezdő dózis 0,15 ‑ 0,3 mg/ttkg. A premedikációban nem részesült, súlyos szisztémás betegségben szenvedő vagy egyéb okból legyengült, betegek általában kevesebb midazolámot igényelnek az indukcióhoz. Általában elegendő 0,15 ‑ 0,25 mg/ttkg kezdő dózis.

KOMBINÁLT ANESZTÉZIÁBAN SZEDATÍV KOMPONENSKÉNT

Felnőttek

A midazolám szedatív komponensként alkalmazható kombinált anesztéziában kis iv. adagok (0,03‑0,1 mg/ttkg) intermittáló módon történő adagolásával vagy folyamatos infúzióban (0,03‑0,1 mg/ttkg/óra), fájdalomcsillapítókkal kombinálva. Az adagok nagysága és az egyes adagok közötti időtartam a betegek egyéni reakciójának függvényében változhat.

A 60 év feletti, legyengült vagy krónikus betegségben szenvedőknél alacsonyabb fenntartó adagok szükségesek.

SZEDÁLÁS INTENZÍV ELLÁTÁS SORÁN

A klinikai igénynek, fizikális állapotnak, életkornak és egyidejűleg alkalmazott gyógyszerelésnek megfelelően, a szükséges mértékű szedációt a midazolám dózisának fokozatos emelésével, ezt követően folyamatos infúzióval vagy intermittálva, bólusban történő beadással lehet elérni (lásd 4.5 pont).

Felnőttek

Az iv. telítő adag: A 0,03 ‑ 0,3 mg/ttkg adagot lassan, részletekben kell beadni. Az 1 ‑ 2,5 mg-os részleteket 20 ‑ 30 másodperc alatt kell beadni, 2 perc kihagyással a beadások között. Hypovolaemiás, vasoconstrictioban szenvedő, vagy hypothermiás betegeknél a telítő adagot csökkenteni vagy mellőzni kell. Ha a midazolámot erős analgetikummal egyidejűleg alkalmazzák, az analgetikum adandó elsőként, hogy így a midazolám szedatív hatása biztonságosan beállítható legyen, a fájdalomcsillapító által okozott szedáció mellett.

Az iv. fenntartó adag: Az adagok 0,03 ‑ 0,2 mg/ttkg/óra között változhatnak. Hypovolaemiás, vasoconstrictioban szenvedő vagy hypothermiás betegeknél a fenntartó adagot csökkenteni kell. A szedáció mélysége rendszeresen ellenőrizendő. Folyamatos szedálás esetén tolerancia alakulhat ki, és dózisemelés válhat szükségessé.

Gyermekek és serdülők

Újszülöttek és 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők:

A midazolámot folyamatos iv. infúzióban lehet adni; a 32. gesztációs hétnél fiatalabb újszülötteknek 0,03 mg/ttkg/óra (0,5 mikrogramm/ttkg/perc), a 32 hetes gesztációs hétnél idősebb újszülötteknek és legfeljebb hat hónapos korú csecsemőknek pedig 0,06 mg/ttkg/óra (1 mikrogramm/ttkg/perc) sebességgel.

Koraszülötteknek, újszülötteknek és 6 hónapos életkor alatti csecsemőknek nem javasolt iv. telítő adagok adása, inkább az infúzió sebessége növelhető az első néhány órában a terápiás plazmaszintek beállításáig. Az infúzió ütemét gondosan és gyakran ellenőrizni kell, különösen az első 24 óra elteltével, hogy a lehető legalacsonyabb hatásos adag legyen alkalmazható, és csökkenteni lehessen a gyógyszerkumuláció veszélyét.

A légzésszám és az oxigénszaturáció gondos monitorozása szükséges.

6 hónaposnál idősebb gyermekek:

Intubált és gépi lélegeztetett gyermekek és serdülők esetében a 0,05 ‑ 0,2 mg/ttkg iv. telítő adagot lassan, legalább 2 ‑ 3 perc alatt kell beadni a kívánt klinikai hatás eléréséhez. A midazolámot nem szabad gyors intravénás dózisban beadni.

A telítő dózis 0,06 ‑ 0,12 mg/ttkg/óra (1 ‑ 2 mikrogramm/ttkg/perc) sebességű cseppinfúzióval folytatható. Ha szükséges, az infúzió sebessége növelhető vagy csökkenthető (általában a kezdeti vagy az ezt követő adagolási sebesség 25%-ával), vagy kiegészítő iv. dózisok adhatók a kívánt hatás növelése vagy fenntartása érdekében.

A hemodinamikailag instabil betegeknél a szokásos telítő adagot kis részletekben kell titrálni, és a hemodinamikai instabilitás, pl. a hypotensio monitorozása szükséges. Mivel ezen betegek a midazolám légzésdepresszáns hatásaira is érzékenyek, a légzésfrekvencia és az oxigénszaturáció gondos ellenőrzése szükséges.

Koraszülöttek, újszülöttek és 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében a 1 mg/ml-nél magasabb koncentrációjú midazolám oldatok alkalmazása nem javasolt. A nagyobb koncentrációjú midazolám oldatokat 1 mg/ml-re kell hígítani.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás:

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance érték < 30 ml/perc) midazolám alkalmazásakor kifejezett és elhúzódó szedáció léphet fel, a klinikailag releváns légzési és cardiovascularis depressziót is beleértve. Ezért a midazolám csak fokozott óvatossággal adható, az adagot a kívánt hatás eléréséig titrálva (lásd 4.4 pont). Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance érték < 10 ml/perc) egyszeri iv. beadást követően a plazmafehérjékhez nem kötött midazolám farmakokinetikája hasonló ahhoz, mint amit az egészséges önkéntesek esetében jelentettek. Azonban prolongált infúziót követően intenzív osztályon kezelt betegeknél a szedatív hatás átlagos időtartama a veseelégtelen betegcsoportnál számottevően megnövekedett, legnagyobb valószínűséggel az 1’-hidroxi-midazolám‑glükuronid metabolit akkumulációja következtében (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás:

Májkárosodásban csökken az iv. midazolám-clearance, aminek a következtében terminális felezési ideje megnő. Ezért a klinikai hatások erősebbek és elhúzódóbbak lehetnek. A szükséges midazolám-dózis alacsonyabb lehet, és gondoskodni kell a vitális jelek megfelelő monitorozásáról (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Lásd fent és a 4.4 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Éber szedáció súlyos légzési elégtelenségben vagy akut légzésdepresszióban szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A midazolám csak gyakorlott szakorvos által és csak akkor alkalmazható, ha a légzési és cardiovascularis funkciók monitorozásának és támogatásának feltételei teljes mértékben adottak. Csak speciálisan képzett személyek alkalmazhatják, akik felismerik a várható mellékhatásokat és kezelni is tudják azokat, beleértve a cardiorespiratorikus újraélesztést is. Súlyos cardiorespiratorikus mellékhatásokról számoltak be, belelértve a légzésdepressziót, az apnoet, a légzésleállást és/vagy a szívmegállást is. Ezek az életveszélyes események nagyobb valószínűséggel fordulnak elő, ha az injekciót túlságosan gyorsan adják be vagy ha nagy dózisokat adnak (lásd 4.8 pont).

A benzodiazepinek nem alkalmazhatók pszichotikus betegségek elsődleges kezelésére.

Fokozott elővigyázatosság szükséges éber szedáláskor, csökkent légzésfunkciójú betegeknél.

A 6 hónaposnál fiatalabb csecsemők különösen érzékenyek a légúti obstrukcióra és hypoventillatiora, ezért a klinikai hatás eléréséig kis adagokban történő titrálás, valamint a légzésszám és az oxigén-szaturáció gondos monitorozása szükséges.

Ha a midazolámot premedikációként alkalmazzák, a beteg fokozott monitorozása szükséges a beadást követően, mivel az egyéni érzékenység változó, és túladagolási tünetek alakulhatnak ki.

Fokozott óvatosság javasolt midazolám alkalmazásakor az alábbi nagy kockázatú betegeknél:

60 év feletti felnőttek

krónikus betegségben szenvedő vagy legyengült betegek, például:

- krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegek

- krónikus veseelégtelenségben szenvedők,

- májfunkciózavarban szenvedők (a benzodiazepinek elősegíthetik vagy exacerbálhatják az encephalopathia kialakulását súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél)

- szívelégtelenségben szenvedő betegek

- gyermekek és serdülők, különösen akiknél cardiovascularis instabilitás áll fenn.

Ezek a nagy kockázatú betegek alacsonyabb dózisokat (lásd 4.2 pont) és folyamatos megfigyelést igényelnek a vitális funkciók megváltozásának korai jeleire nézve.

Hasonlóan bármely más, központi idegrendszeri depresszáns és/vagy izomrelaxáns hatású szerhez, fokozott odafigyelés szükséges, ha a midazolámot myasthenia gravisban szenvedő betegnek adják.

Tolerancia

Hatáscsökkenés kialakulását jelentették, amikor a midazolámot intenzív ellátás keretében tartós szedációra alkalmazták.

Dependencia

Ha a midazolámot intenzív ellátás keretében hosszan tartó szedációra alkalmazzák, fizikai dependencia alakulhat ki a midazolámmal szemben. A függőség kockázata a dózis nagyságával és a kezelés időtartamával nő; nagyobb a kockázat azoknál a betegeknél is, akiknek anamnézisében alkohol- és/vagy kábítószer-, illetve gyógyszerabúzus szerepel (lásd 4.8 pont).

Elvonási tünetek

A midazolám intenzív ellátás keretében hosszabb ideig történő adása esetén fizikai dependencia alakulhat ki. Ezért a kezelés hirtelen elhagyását elvonási tünetek kísérhetik. A következő tünetek fordulhatnak elő: fejfájás, hasmenés, izomfájdalom, extrém szorongás, feszültség, nyugtalanság, zavartság, ingerlékenység, alvászavarok, hangulatváltozások, hallucinációk és görcsrohamok. Súlyos esetekben a következő tünetek jelentkezhetnek: deperszonalizáció, a végtagok zsibbadása és bizsergése, túlérzékenység a fényre, a zajra és a fizikai kontaktusra. Mivel a megvonási tünetek kialakulásának kockázata nagyobb a kezelés hirtelen megszakítását követően, javasolt az adagok fokozatos csökkentése.

Amnézia

A midazolám terápiás dózisokban anterograd amnéziát okozhat (ez gyakran előnyös tulajdonság olyan esetekben, mint például a műtétek és diagnosztikai célú beavatkozások előtt és alatt); ennek időtartama közvetlenül összefügg a beadott adaggal, és kockázata emelkedik a magasabb adagoknál. Az elhúzódó amnézia problémát jelenthet az ambuláns betegek számára, akiket tervezett módon a beavatkozás után röviddel elbocsátanak. A midazolám parenteralis alkalmazása után a betegek csak akkor hagyhatják el a kórházat vagy a rendelőt, ha hozzátartozó kíséri őket.

Paradox reakciók

Beszámoltak a midazolám adása mellett kialakuló paradox reakciókról, ilyen például az nyugtalanság, izgatottság, ingerlékenység, akaratlan mozgások (beleértve a tónusos-klónusos görcsöket és az izomremegést is), hiperaktivitás, ellenségesség, téveszmék, dühkitörés, agresszivitás, szorongás, rémálmok, hallucinációk, pszichózisok, nem megfelelő viselkedés és egyéb viselkedészavarok, rohamokban fellépő izgatottság és támadás. Ezek a mellékhatások a magasabb dózisoknál, és/vagy túl gyors iv. beadás esetén fordulhatnak elő. Ezen reakciók előfordulási gyakorisága gyermekek és idős betegek között volt a legnagyobb a jelentések szerint. Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek, megfontolandó a gyógyszer elhagyása.

A midazolám megváltozott eliminációja

A midazolám eliminációja megváltozhat azoknál a betegeknél, akik CYP3A4 enzimet gátoló vagy indukáló gyógyszereket kapnak, és szükség lehet a midazolám adagjának megfelelő módosítására (lásd 4.5 pont).

A midazolám eliminációja megnyúlhat olyan betegeknél, akiknél a májfunkció zavara, a szív teljesítményének csökkenése áll fenn, valamint újszülötteknél (lásd 5.2 pont).

Alvási apnoe

A midazolám alvási apnoeban szenvedő betegeknél fokozott óvatossággal és rendszeres monitorozás mellett alkalmazható.

Koraszülöttek és újszülöttek

Az apnoe fokozott kockázata miatt szedációra koraszülötteknél vagy korábban koraszülött, nem intubált betegeknél fokozott óvatossággal alkalmazható. A légzésfrekvencia és az oxigénszaturáció folyamatos monitorozása szükséges.

Újszülöttek esetében kerülni kell az injekció gyors beadását.

Az újszülöttek szerveinek működése csökkent és/vagy éretlen és így fokozottan érzékenyek a midazolám légzési paramétereket befolyásoló erőteljes és/vagy elhúzódó hatásaira.

Hemodinamikai mellékhatásokról számoltak be olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél cardiovascularis instabilitás állt fenn; ebben a betegcsoportban a gyors intravénás beadást kerülni kell.

6 hónaposnál fiatalabb csecsemők:

Ebben a betegcsoportban csak az intenzív ellátás keretében végzett szedációra javallott a midazolám.

A 6 hónaposnál fiatalabb gyermekek különösen érzékenyek a légúti obstructióra és a hypoventilatióra, így alapvetően szükséges a kis adagokkal végzett titráció a klinikai hatás kialakulásáig, valamint a légzésszám és az oxigénszaturáció gondos monitorozása (lásd még fent „Koraszülöttek és újszülöttek” bekezdést).

Alkohol és/vagy központi idegrendszeri depresszánsok egyidejű alkalmazása

A midazolám alkohollal és/vagy központi idegrendszer depresszánsokkal való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezeknek a szereknek az együttes adása fokozhatja a midazolám klinikai hatásait, akár kómához vagy halálhoz vezető súlyos szedációt vagy klinikailag jelentős légzésdepressziót okozva (lásd 4.5 pont).

Alkohol- vagy kábítószer-, illetve gyógyszerabúzus az anamnézisben

Egyéb benzodiazepinekhez hasonlóan a midazolám alkalmazását is kerülni kell olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében alkohol- vagy kábítószer-, illetőleg gyógyszerabúzus szerepel.

Opioidokkal való egyidejű alkalmazás kockázata

A Midazolam hameln és opioidok egyidejű alkalmazása szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt a szedatív gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Midazolam hameln együttes felírása opioidokkal olyan betegek számára korlátozódik, akiknél alternatív kezelési lehetőségek nem lehetségesek. Ha a midazolám és opioidok együttes felírásáról születik döntés, akkor a legkisebb hatásos dózist kell a lehető legrövidebb ideig alkalmazni (lásd még az általános adagolási javaslatokat a 4.2 pontban).

A betegek szoros megfigyelése szükséges a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek kialakulása szempontjából. Erősen ajánlott erről tájékoztatni a betegeket és (adott esetben) gondozóikat, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont).

Az elbocsátás kritériumai

A midazolám beadása után a beteget csak akkor lehet elbocsátani a kórházból vagy rendelőből, ha azt a kezelőorvos javasolja, és ha hozzátartozó van vele. Javasolt, hogy a beteg elbocsátásakor kísérővel térjen haza.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A midazolám a CYP3A4 és CYP3A5 enzim révén metabolizálódik.

A CYP3A-inhibitorok növelhetik, a CYP3A-induktorok csökkenthetik a plazmakoncentrációkat és ennek következtében, a midazolám hatásait, ami megfelelő dózismódosítást tesz szükségessé.

A CYP3A4-inhibitorokkal vagy -induktorokkal kialakuló farmakokinetikai kölcsönhatások kifejezettebbek a per os, mint az iv. adott midazolám esetében, különösen, mivel a CYP3A4 a felső gastrointestinalis traktusban is jelen van. Per os adagolás kapcsán mind a szisztémás clearance, mind a hozzáférhetőség változik, míg parenteralis alkalmazáskor csak a szisztémás clearance módosul.

Egyszeri iv. midazolám-dózis beadása után a CYP3A4-gátlásnak tulajdonítható maximális klinikai hatás csekély lesz, míg a hatás időtartama megnyúlhat. Azonban tartós midazolám-adagolást követően a CYP3A4-gátlás jelenlétében megnövekszik mind a hatás mértéke, mind időtartama.

Nincsenek arra vonatkozóan klinikai vizsgálatok, hogy rectalis és intramuscularis adagolás után a CYP3A4-moduláció hogyan befolyásolja a midazolám farmakokinetikáját. Várhatóan ezek az interakciók kevésbé kifejezettek rectalis adagolást követően, mint per os adás után, mivel így a gastrointestinalis traktust kikerüli a midazolám. Ugyanakkor im. adagolást követően a CYP3A4 moduláló hatás alapvetően nem különbözhet az iv. adagolásnál tapasztaltaktól.

CYP3A4-inhibitorral együtt adva a midazolám klinikai hatásai erősebbek lehetnek és tovább tarthatnak, tehát alacsonyabb dózisra lehet szükség. Ezért javasolt gondosan ellenőrizni a klinikai hatásokat és az életfunkciókat a midazolám alkalmazása közben, figyelembe véve, hogy egyszeri alkalmazás esetén is erőteljesebbek és hosszabb időtartamúak lehetnek a hatások CYP3A4-gátlóval együtt adva. Megjegyzendő, hogy a nagy adagokban vagy hosszan tartó infúzióban adott midazolám adásakor, például intenzív ellátás keretében az olyan betegeknél, akik erős CYP3A4-gátlókat kapnak, hosszan tartó altató hatás, elhúzódó ébredés és légzésdepresszió alakulhat ki, ami dózismódosításokat tehet szükségessé. CYP3A-induktorral együtt adva a midazolám klinikai hatásai gyengülhetnek és rövidebb ideig tarthatnak, tehát nagyobb dózisra lehet szükség.

Az indukció során figyelembe kell venni, hogy az indukciós folyamat maximális hatásának kialakulásához több nap kell, illetve ahhoz is több napra van szükség, hogy ez a hatás elmúljon. Ellentétben egy indukáló szerrel való több napos kezeléssel, a rövid távú kezelés várhatóan kevésbé kifejezett gyógyszer-gyógyszer interakciót okoz a midazolámmal. Azonban erős indukáló szerek esetében rövid távú kezelés után sem lehet kizárni releváns indukciót.

Nem ismert, hogy a midazolám megváltoztatná más gyógyszerek farmakokinetikáját.

CYP3A enzimet gátoló gyógyszerek:

Azol típusú gombaellenes szerek

A ketokonazol az intravénás midazolám plazmakoncentrációját ötszörösére növelte, míg a terminális felezési idő háromszorosára nőtt. Ha parenteralis midazolámot az erős CYP3A-gátló hatású ketokonazollal adnak együtt, ennek intenzív osztályon vagy hasonló körülmények között kell történnie, ahol biztosított a szoros klinikai monitorozás és a légzésdepresszió és/vagy prolongált szedáció megfelelő orvosi kezelése. Mérlegelni kell a lépcsőzetes adagolást és a dózismódosítást, különösen, ha nem csak egyszeri iv. dózisban adják a midazolámot. Hasonló ajánlás vonatkozhat a többi azol típusú gombaellenes szerre (lásd alább) vonatkozóan, mivel bár kisebb mértékben, ezekkel is az iv. midazolám megnövekedett szedatív hatásáról számoltak be.

• A vorikonazol az intravénás midazolám expozíciót 3-szorosára növelte, míg eliminációs felezési ideje körülbelül 3-szorosára nőtt.

• A flukonazol és az itrakonazol az iv. midazolám plazmakoncentrációját egyaránt 2–3-szorosára növelte, a terminális felezési idő itrakonazol esetében 2,4-szeresére, flukonazol esetében 1,5-szeresére nőtt.

• A poszakonazol az iv. midazolám plazmakoncentrációját körülbelül 2-szeresére növelte.

• Nem szabad figyelmen kívül hagyni, hogy ha a midazolámot per os adják, expozíciója drasztikusan nagyobb lesz, mint a fent említett példákban, nevezetesen a ketokonazol, az itrakonazol és a vorikonazol esetében.

A midazolám ampullák/injekciós üvegek tartalmának adagolása szájon át nem javallt.

Makrolid antibiotikumok

• Az eritromicin körülbelül 1,6–2-szeresére emelte az iv. midazolám plazmakoncentrációját, ami a midazolám terminális felezési idejének az 1,5–1,8-szeres emelkedésével járt.

• A klaritromicin legfeljebb 2,5-szeresére növelte a midazolám plazmakoncentrációit, ami terminális felezési idejének 1,5–2-szeres emelkedésével járt.

További információk a midazolám per os alkalmazása alapján:

• A telitromicin 6-szorosára növelte az orálisan beadott midazolám plazmaszintjét.

• Roxitromicin: Bár a roxitromicin iv. midazolámra gyakorolt hatásáról információ nem áll rendelkezésre, az orális midazolám tabletta terminális felezési idejére gyakorolt enyhe, 30%-os növekedéssel járó hatása arra utal, hogy a roxitromicin hatásai az iv. midazolámra csekélyek lehetnek.

Intravénás anesztetikumok

• Az intravénás propofol 1,6-szorosára növelte a midazolám AUC-értékét és felezési idejét.

Proteáz gátlók

• Szakvinavir és egyéb human immunodeficiencia vírus (HIV)-proteáz inhibitorok: Proteáz-inhibitorokkal való együttadása a midazolám-koncentráció jelentős emelkedését válthatja ki.

A ritonavirral potenciált lopinavir az intravénás midazolám plazmakoncentrációját 5,4-szeresére emelte, ami a terminális felezési idő hasonló mértékű emelkedésével járt. Ha a parenteralis midazolámot HIV-proteáz inhibitorokkal adják együtt, a fenti, azol típusú gombaellenes szerekre, a ketokonazolra vonatkozó leírást kell követni.

• Hepatitis vírus C (HCV)-proteáz-inhibitorok: A boceprevir és a telaprevir csökkentik a midazolám clearance-ét, ennek eredményeképp iv. beadást követően a midazolám AUC-érték 3,4-szeresére, az eliminációs felezési idő 4-szeresére nőtt.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

Az egyéb CYP3A4-inhibitorokra vonatkozó adatok alapján a midazolám per os alkalmazása esetén várhatólag magasabbak lesznek a midazolám plazmakoncentációk. Ezért a proteáz-gátlókat nem szabad együtt adni orálisan alkalmazott midazolámmal.

Kalciumcsatorna-blokkolók

• Diltiazem: A diltiazem egyszeri dózisa coronaria bypass graft műtéten átesett betegeknek adva körülbelül 25%-kal növelte az intravénás midazolam plazmakoncentrációit, és a terminális felezési idő 43%-kal nyúlt meg. Ez kevesebb mint a midazolám orális adagolását követően észlelt 4-szeres emelkedés.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

A verapamil az orálisan alkalmazott midazolám plazmakoncentrációját 3-szorosára növelte. A midazolám terminális felezési ideje 41%-kal emelkedett.

Egyéb gyógyszerek vagy gyógynövénykészítmények

• Az atorvasztatin a kontroll csoporthoz hasonlítva 1,4-szeres növekedést okozott az iv. adott midazolám plazmakoncentrációjában.

• Az intravénás fentanil a midazolám eliminációjának gyenge gátlója, a iv. adott midazolám AUC-je és féléletideje 1,5-szeresére emelkedik fentanil jelenlétében.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

A nefazodon az orálisan alkalmazott midazolám plazmakoncentrációját 4,6-szeresére, a terminális felezési időt 1,6-szeresére növelte.

Az aprepitant az orálisan alkalmazott midazolám plazmakoncentrációját dózisfüggő mértékben emelte; 80 mg/nap adagolása után a plazmaszint 3,3-szeresére, a terminális felezési idő megközelítőleg 2-szeresére nőtt.

CYP3A enzimet indukáló gyógyszerek

A rifampicin 7 napon át tartó, napi egyszeri 600 mg adagjának szedését követően az iv. adott midazolám plazmakoncentrációja körülbelül 60%-kal csökkent. A terminális felezési idő körülbelül 50-60%-kal csökkent.

A tikagrelor gyenge CYP3A-induktor, kevéssé befolyásolja az iv. adott midazolám (-12%) és a 4‑hidroxi-midazolám (-23%) expozíciót.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

A rifampicin a per os alkalmazott midazolám plazmakoncentrációit 96%-kal csökkentette egészséges vizsgálati alanyokban, és pszichomotoros hatásai szinte teljesen elmúltak.

Karbamazepin/fenitoin: ismételt adagolásuk esetén az orálisan adott midazolám plazmakoncentrációja 90%-ig terjedően csökkent, felezési ideje pedig 60%-kal rövidült.

Az igen erős CYP3A4 indukáló mitotán és enzalutamid kifejezett és elhúzódó csökkenést eredményeznek a midazolám plazmaszintjében daganatos betegeknél. Az orálisan adott midazolám AUC-értéke a normál érték 5%, illetve 14%-ára csökkent.

A klobazám és efavirenz enyhén indukálják a midazolám metabolizációját, és így az anyavegyület AUC-értékét nagyjából 30%-kal csökkentik. Ezáltal a midazolám aktív metabolitjának (1’-hidroxi-midazolám) mennyisége 4-5-szörösére emelkedik, de ennek klinikai jelentősége még nem ismert.

A vemurafenib befolyásolja a CYP izoenzimek működését, és enyhén indukálja a CYP3A4 enzimet. Ismétlődő adásakor átlagosan 32%-kal (esetenként akár 80%-kal) csökkent az orálisan adott midazolám expozíciója.

Gyógynövénytartalmú gyógyszerek és ételek

Az orbáncfű kivonat a midazolám plazmakoncentrációit körülbelül 20 – 40%-kal csökkentette, a terminális felezési idő kb. 15 – 17%-os csökkenése mellett. A CYP3A4 enzim indukciója az orbáncfű kivonat típusától függően változhat.

További információk a midazolám per os alkalmazásáról:

A kvercetin (amit a Gingko biloba is tartalmaz) és a Panax ginseng enyhe enzimindukciós hatása miatt az orálisan adott midazolám expozíciója közel 20 – 30%-kal csökken.

Akut leszorítás a plazmafehérjékről

Nem zárható ki, hogy a valproinsav a plazmafehérjékhez kötődve leszorítja a plazma-fehérjékről a midazolámot, megnövelve ezzel a midazolám koncentrációját, bár ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem ismert.

Farmakodinámiás gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások (DDI)

A midazolám együttadása egyéb szedatív szerekkel vagy hipotikumokkal és központi idegrendszeri depresszánssal, beleértve az alkoholt is, valószínűleg fokozott szedációt és cardiorespiratorikus depressziót eredményez. Ilyenek például az opiátszármazékok (analgetikumként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós terápia céljából adva), az antipszichotikumok, egyéb benzodiazepinek anxiolitikumként vagy hipnotikumként alkalmazva, a barbiturátok, a propofol, a ketamin, az etomidát; a szedatív antidepresszánsok, a régebbi típusú H1-antihisztaminok és a centrális támadáspontú vérnyomáscsökkentők.

Az alkohol kifejezetten fokozhatja a midazolám szedatív hatását. A midazolám alkalmazása alatt fokozottan ajánlott az alkoholfogyasztás kerülése (lásd 4.4 pont).

A midazolám csökkenti az inhalációs anesztetikumok minimális alveoláris koncentrációját (MAC-értékét).

Opioidok

Szedatív hatású gyógyszerek, például a benzodiazepinek vagy a benzodiazepinekkel rokon gyógyszerek, mint a Midazolam hameln, opioidokkal történő együttes alkalmazása növeli a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt. Korlátozni kell az egyidejű alkalmazás dózisát és a kezelés időtartamát (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat a midazolám terhesség alatti biztonságos alkalmazásával kapcsolatban. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok eredménye nem utal teratogén hatásra, azonban más benzodiazepinekhez hasonlóan foetotoxikus hatást figyeltek meg.

A terhesség első két trimeszterében nincsenek midazolám-expozícióra vonatkozó adatok. Felmerült, hogy a benzodiazepinek alkalmazása a terhesség első trimeszterében a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatával jár.

A terhesség utolsó trimeszterében, szülés vagy császármetszés során indukciós anesztetikumként nagy dózisokban alkalmazott midazolám anyai vagy foetalis mellékhatásokat (az anyánál inhalációs kockázatot, az újszülöttben szívritmuszavart, izom-hypotoniát, szopásgyengeséget, hypothermiát és légzésdepressziót) okozhat.

Továbbá a terhesség utolsó szakaszában krónikus benzodiazepin-kezelésben részesülő kismamák újszülöttjeinél fennállhat a fizikai dependencia és elvonási tünetek kialakulásának kockázata is a szülés utáni időszakban.

Ezért a midazolám a terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos egyértelműen szükségesnek ítéli, azonban lehetőség szerint kerülni kell császármetszéshez történő alkalmazását.

A midazolám bármilyen műtéti célú alkalmazása esetén a szülés közeli időszakban figyelembe kell venni az újszülöttre gyakorolt kockázatot is.

Szoptatás

A midazolám kis mennyiségben átjut az anyatejbe. A szoptató anyának azt kell tanácsolni, hogy a midazolám adása után 24 órára függessze fel a szoptatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szedáció, amnézia, figyelemzavar és csökkent izomműködés hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A midazolám-kezelés előtt a beteget figyelmeztetni kell, hogy tilos gépjárművet vezetnie vagy gépeket kezelnie addig, amíg a szer hatása teljesen el nem múlik. Az orvosnak kell meghatároznia a tilalom időtartamát. Javasolt, hogy az elbocsátást követően a beteg kísérővel térjen haza.

Elégtelen alvás vagy alkoholfogyasztás esetén az éberség csökkenése fokozódhat (lásd 4.5 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A midazolám injekció beadásakor a következő mellékhatásokról számoltak be.

A mellékhatások előfordulási gyakoriságát a következőképpen osztályozzák:

*Paradox gyógyszerreakcióról számoltak be gyermekek és idősek kezelése során (lásd 4.4 pont).

**Anterográd amnézia a kezelés befejezése után is előfordulhat, és néhány esetben elhúzódó amnéziáról is beszámoltak (lásd 4.4 pont).

***A benzodiazepinekkel kezelt betegek esetén előfordultak elesések és csonttörések. Az elesések és csonttörések gyakorisága növekedett szedatív szerekkel való együttes alkalmazás esetén (beleértve az alkoholos italokat is), valamint az idősek között.

****különösen parenterális alkalmazás után

Dependencia:

A midazolám alkalmazása során fizikai dependencia alakulhat ki, még terápiás adagok esetén is. Elhúzódó iv. adagolás, az adagolás megszakítása, különösen az adagolás hirtelen megszakítása esetén elvonási tünetek alakulhatnak ki, melyet megvonásos görcsrohamok is kísérhetnek (lásd 4.4 pont). Abúzusos eseteket is jelentettek.

Súlyos cardiorespiratorikus mellékhatásokról számoltak be. Ezek az életveszélyes mellékhatások nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan 60 év feletti betegeknél, akik légzőrendszeri betegségben vagy szívelégtelenségben szenvednek, különösen, ha az injekciót gyorsan adják be vagy ha nagyobb dózisokat adnak (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A többi benzodiazepinhez hasonlóan, a midazolám gyakran okoz álmosságot, ataxiát, dysarthriát és nystagmust. A midazolám túladagolása önmagában ritkán életveszélyes, de areflexiához, apnoehoz, hypotensiohoz, cardiorespiratorikus depresszióhoz és ritka esetekben kómához vezethet. Amennyiben kóma alakul ki, általában néhány óráig tart, de lehet elnyújtottabb és ciklikus, különösen idős betegeknél. A benzodiazepin légzésdepressziós hatásai a légzőszervi betegségben szenvedő betegeknél súlyosabbak.

A benzodiazepinek fokozzák az egyéb központi idegrendszeri depresszánsok, így az alkohol hatásait is.

Kezelés

Fontos a beteg életfunkcióinak monitorozása és szupportív kezelés alkalmazása a klinikai állapotnak megfelelően. Különösen a cardiorespiratorikus vagy a központi idegrendszeri hatások tüneti kezelésére lehet szükség.

Szájon át történt alkalmazás esetén meg kell előzni a további felszívódást megfelelő kezeléssel, például 1 – 2 órán belüli túladagoláskor aktív szén adásával. Ha a beteg nincs magánál, az aktív szén bevitele csak a szabad légutak biztosítása mellett alkalmazható. Egyidejűleg különböző módokon történt bevitel esetében a gyomormosás megfontolandó, de nem rutinszerű intézkedés.

Súlyos központi idegrendszeri depresszió esetén mérlegelni kell a benzodiazepin‑antagonista flumazenil adását. A flumazenilt csak szoros megfigyelés mellett szabad adni. A flumazenilnek rövid a felezési ideje (körülbelül egy óra), ezért a flumazenillel kezelt beteget a hatás megszűnése után is monitorozni kell. A görcsküszöböt csökkentő gyógyszerek jelenlétében (pl. triciklusos antidepresszánsok) a flumazenil alkalmazása rendkívüli óvatosságot igényel. A megfelelő alkalmazáshoz a további információkat lásd a flumazenil alkalmazási előírásában.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hipnotikumok és szedatívumok: benzodiazepin származékok

ATC kód: N05CD08

Hatásmechanizmus

A benzodiazepinek a központi idegrendszerben található gátló szinapszisokon a GABA-erg neuro-transzmisszió serkentésén keresztül fejtik ki hatásukat. A benzodiazepinek jelenlétében nő a receptorok affinitása a neurotranszmitter GABA iránt, egy pozitív allosztérikus moduláció révén, aminek eredményeként a felszabaduló GABA hatására fokozódik a posztszinaptikus transzmembránon a klorid-ion áramlása.

Kémiai szerkezetét tekintve a midazolám imidazo-benzodiazepin-származék. Bár a szabad bázis zsíroldékony vegyület, amely vízben csak kismértékben oldódik, az imidazo-benzodiazepin gyűrű kettes pozíciójában lévő bázisos nitrogén atom lehetővé teszi, hogy a hatóanyag savakkal vízoldékony sót képezzen. Így stabil és jól tolerálható injekciós oldat jön létre. Ezért és a gyors metabolikus inaktiválódás következtében a midazolámot gyorsan kialakuló farmakológiai hatás és a rövid hatástartam jellemzi. Alacsony toxicitása miatt széles terápiás tartománnyal rendelkezik.

Farmakodinámiás hatások

A midazolám gyors hatású, rövid hatástartamú altató és szedatív hatású gyógyszer. Anxiolitikus, antikonvulzív és izomrelaxáns tulajdonsággal is rendelkezik. A midazolám gátolja a pszichomotoros funkciókat egyszeri és/vagy ismételt adagoláskor, de csak minimális hemodinamikai változásokat okoz.

Im. vagy iv. alkalmazás után rövid időtartamú anterográd amnézia lép fel (a beteg nem emlékszik a gyógyszer maximális hatása alatt történtekre).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Felszívódás im. injekció után

A midazolám gyorsan és teljes mértékben felszívódik az izomszövetből. A maximális plazmakoncentráció 30 percen belül kialakul. Az im. injekció abszolút biohasznosulása több mint 90%.

Felszívódás rectalis alkalmazás után

Rectalis alkalmazás után a midazolám gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt körülbelül 30 percen belül éri el. Az abszolút biohasznosulás körülbelül 50%.

Eloszlás

A midazolám iv. alkalmazását követően a plazmakoncentráció-idő görbe egy vagy két, határozottan elkülönülő megoszlási fázist mutat. Egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 0,7 ‑ 1,2 l/ttkg.

A midazolám 96 ‑ 98%‑a kötődik plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez való kötődés legnagyobb frakciója az albuminhoz való kötődés eredménye. A cerebrospinális folyadékba lassan és jelentéktelen mértékben jut be. Embernél kimutatták, hogy a midazolám lassan jut át a placentán, és bejut a magzati keringésbe. A midazolám kis mennyiségben kimutatható az anyatejben. A midazolám nem szubsztrátja gyógyszer transzportereknek.

Biotranszformáció

A midazolám majdnem teljes mértékben biotranszformáció révén eliminálódik. Becslések szerint a máj a bevitt dózis 30 – 60%‑át metabolizálja. A midazolámot a citokróm P450 CYP3A4 és CYP3A5 izoenzim hidroxilálja, fő metabolitja a vizeletben és a plazmában az 1’‑hidroxi‑midazolám (másnéven alfa‑hidroxi‑midazolám). Az 1’‑hidroxi‑midazolám plazmakoncentraciója az anyavegyület plazmakoncentrációjának 12%‑a. Az 1’‑hidroxi‑midazolám farmakológiailag aktív, azonban csak kismértékben (körülbelül 10%‑ban) járul hozzá az intravénásan beadott midazolám hatásaihoz.

Elimináció

Egészséges fiatal önkéntesek esetében a midazolám eliminációs felezési ideje 1,5 ‑ 2,5 óra. A metabolit felezési ideje 1 óránál rövidebb, ezért a midazolám beadása után az anyaegyület és a fő metabolit konentrációja párhuzamosan csökken. A plazma clearance-értéke 300 – 500 ml/perc tartományban mozog. A midazolám metabolitjai főleg a vesén keresztül ürülnek (az injektált dózis 60‑80%-a), glukoronsavval konjugált 1’‑hidroxi‑midazolám formájában. Az adag kevesebb mint 1%‑a ürül változatlan formában a vizeletben. Ha a midazolámot iv. infúzióban adják, eliminációs kinetikája nem különbözik attól, ami bolus injekció után alakul ki. A midazolám ismételt adagolása nem indukál a biotranszformációban részt vevő gyógyszermetabolizáló enzimeket.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetén

Idősek

60 éves kor felett az eliminációs felezési idő akár a négyszeresére is megnyúlhat.

Gyermekek

Rectalis alkalmazáskor gyermekeknél a felszívódás sebessége hasonló, mint a felnőtteknél, de a biohasznosulás alacsonyabb (5 ‑ 18%). 3 ‑ 10 éves gyermekeknél iv. vagy rectalisan történő adagoláskor a midazolám eliminációs felezési ideje rövidebb (1 ‑ 1,5 óra), mint a felnőtteknél. A különbség abból adódik, hogy gyermekekben fokozott a metabolikus clearance.

Újszülöttek

Koraszülötteknél és időre született újszülötteknél az eliminációs felezési idő átlagosan 6 – 12 óra, valószínűleg a máj éretlensége és a csökkent clearance miatt. Az asphyxiával összefüggő máj- és vesekárosodásban szenvedő újszülötteknél fennáll a kockázata annak, hogy szokatlanul magas szérummidazolám-koncentráció alakuljon ki, a jelentősen csökkent és változó clearance miatt (lásd 4.4 pont).

Túlsúlyos betegek

Obesitasban az átlagos eliminációs felezési idő hosszabb, mint a nem túlsúlyos betegeknél (5,9 versus 2,3 óra). Ez a teljes testtömegre korrigált, körülbelül 50%-kal nagyobb megoszlási térfogatnak a következménye. A clearance nem különbözik jelentősen a túlsúlyos és a nem túlsúlyos betegek esetén.

Májkárosodás

Cirrhosisban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez viszonyítva az eliminációs felezési idő hosszabb, a clearance pedig kisebb lehet (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A szabad midazolám farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem változik. A midazolám farmakológiailag enyhén aktív fő metabolitja a glukuronsavval konjugált 1’-hidroxi-midazolám, amely a vesén keresztül választódik ki, és súlyos vesekárosodás esetén akkumulálódik. Ez az akkumuláció elhúzódó szedációt eredményez. Ezért a midazolám csak fokozott óvatossággal adható, fokozatosan titrálva a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.4 pont).

Kritikus állapotú betegek

A midazolám eliminációs felezési ideje akár a hatszorosára is megnyúlhat kritikus állapotú betegeknél.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Pangásos szívelégtelenségben szenvedőknél az egészségesekhez viszonyítva az eliminációs felezési idő hosszabb (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alkalmazási előírás korábbi fejezeteiben leírt preklinikai biztonságossági adatokon kívül nem áll rendelkezésre olyan adat, ami a gyógyszer felírása szempontjából releváns lehet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz, nátrium-klorid, sósav.

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban említett gyógyszerekkel keverhető.

A midazolám kicsapódik hidrogén-karbonát tartalmú oldatokban. Elméletileg a midazolám injekciós oldat valószínűleg instabil semleges vagy lúgos pH-jú oldatokban. Ha a midazolámot albuminnal, amoxicillin-nátriummal, ampicillin-nátriummal, bumetaniddal, dexametazon-nátrium-foszfáttal, dimenhidrináttal, floxacillin-nátriummal, furoszemiddel, hidrokortizon-nátrium-szukcináttal, pentobarbitál-nátriummal, perfenazinnal, proklórperazin-edisziláttal, ranitididinnel vagy tiopental-nátriummal vagy trimetoprim-szulfametoxazollal keverik, azonnal fehér csapadék képződik.

Nafcillin-nátriummal elegyítve az oldat azonnal opálos lesz, majd fehér csapadék képződik. Ceftazidimmel az oldat opálossá válik.

Metotrexát-nátriummal sárga csapadék képződik. Klonidin-hidrokloriddal narancssárga elszíneződés alakul ki. Az omeprazol-nátriummal barna elszíneződés, majd barna csapadék képződik. Foszkarnet-nátriummal elegyítve gáz képződik.

Továbbá a midazolámot nem szabad keverni aciklovirral, albuminnal, alteplázzal, acetazolám-dinátriummal, diazepámmal, enoximonnal, flekainid-acetáttal, fluorouracillal, imipenemmel, mezlocillin-nátriummal, fenobarbitál-nátriummal, fenitoin-nátriummal, kálium-kanrenoáttal, szulbaktám-nátriummal, teofillinnel, trometamollal és urokinázzal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felhasználhatósági időtartam felbontás előtt

3 év

Felhasználhatósági időtartam az első felbontás után

A Midazolam hameln 1 mg/ml, 2 mg/ml vagy 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió egyszeri felhasználásra szánt készítmények. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Felhasználhatósági időtartam hígítás után

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 72 órán át igazolt (lásd 6.6 pont).

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az ampullákat/injekciós üvegeket tartsa a dobozában.

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Nem fagyasztható!

A készítmény hígítás utáni tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Midazolam hameln 1 mg/ml oldatos injekció/infúzió

2 ml, 5 ml vagy 10 ml oldat színtelen, I-es típusú üveg ampullában, dobozban.

Kiszerelések:

2 ml: 5 db ampulla

2 ml: 10 db ampulla

2 ml: 25 db ampulla

2 ml: 50 db ampulla

2 ml: 100 db ampulla

5 ml: 5 db ampulla

5 ml: 10 db ampulla

5 ml: 25 db ampulla

5 ml: 50 db ampulla

5 ml: 100 db ampulla

10 ml: 5 db ampulla

10 ml: 10 db ampulla

10 ml: 25 db ampulla

10 ml: 50 db ampulla

10 ml: 100 db ampulla

50 ml oldat színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, brómbutil gumidugóval lezárva, dobozban.

Kiszerelések:

50 ml: 1 db injekciós üveg

50 ml: 5 db injekciós üveg

50 ml: 10 db injekciós üveg

Midazolam hameln 2 mg/ml oldatos injekció/infúzió

5 ml vagy 25 ml oldat színtelen, I-es típusú üveg ampullában, dobozban.

Kiszerelések:

5 ml: 5 db ampulla

5 ml: 10 db ampulla

5 ml: 25 db ampulla

5 ml: 50 db ampulla

5 ml: 100 db ampulla

25 ml: 5 db ampulla

25 ml: 10 db ampulla

25 ml: 10×5 db ampulla

25 ml: 5×10 db ampulla

50 ml oldat színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, dobozban.

Kiszerelések:

50 ml: 1 db injekciós üveg

50 ml: 5 db injekciós üveg

50 ml: 10 db injekciós üveg

Midazolam hameln 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió

1 ml, 2 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml vagy 18 ml oldat színtelen, I-es típusú üveg ampullában, dobozban.

Kiszerelések:

1 ml: 5 db ampulla

1 ml: 10 db ampulla

1 ml: 25 db ampulla

1 ml: 50 db ampulla

1 ml: 100 db ampulla

2 ml: 5 db ampulla

2 ml: 10 db ampulla

2 ml: 25 db ampulla

2 ml: 50 db ampulla

2 ml: 100 db ampulla

3 ml: 5 db ampulla

3 ml: 10 db ampulla

3 ml: 25 db ampulla

3 ml: 50 db ampulla

3 ml: 100 db ampulla

5 ml: 5 db ampulla

5 ml: 10 db ampulla

5 ml: 25 db ampulla

5 ml: 50 db ampulla

5 ml: 100 db ampulla

10 ml: 5 db ampulla

10 ml: 10 db ampulla

10 ml: 25 db ampulla

10 ml: 50 db ampulla

10 ml: 100 db ampulla

18 ml: 5 db ampulla

18 ml: 10 db ampulla

18 ml: 25 db ampulla

18 ml: 50 db ampulla

18 ml: 100 db ampulla

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A következő infúziós oldatokkal kompatibilis:

0,9%-os nátrium-klorid oldat

5%-os glükóz oldat

10%-os glükóz oldat

Ringer oldat

Ezen oldatok stabilitása szobahőmérsékleten 3 napig igazolt.

A más oldatokkal való inkompatibilitás elkerülése érdekében a Midazolam 1 mg/ml, 2 mg/ml vagy 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió nem keverhető a fentiektől eltérő infúziós oldatokkal (lásd 6.2 pont: Inkompatibilitások).

Az oldatot alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell. Csak akkor használható az oldat, ha tiszta és nem láthatók benne részecskék.

Megjegyzés: (egy üres kereszt)

Midazolam hameln 1 mg/ml oldatos injekció/infúzió:

Midazolam hameln 2 mg/ml oldatos injekció/infúzió:

Midazolam hameln 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió (1 ml-es, 2 ml-es ampulla):

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

Midazolam hameln 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió (3-ml-es, 5 ml-es, 10 ml-es és 18 ml-es ampulla):

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

hameln pharma gmbh

Inselstraße 1

31787 Hameln

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Midazolam hameln 1 mg/ml oldatos injekció/infúzió

OGYI-T-23865/01 5×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/02 10×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/03 25×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/04 50×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/05 100×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/06 5×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/07 10×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/08 25×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/09 50×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/10 100×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/11 5×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/12 10×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/13 25×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/14 50×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/15 100×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/16 1×50 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23865/17 5×50 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23865/18 10×50ml I-es típusú injekciós üveg

Midazolam hameln 2 mg/ml oldatos injekció/infúzió

OGYI-T-23865/19 5×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/20 10×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/21 25×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/22 50×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/23 100×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/24 5×25 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/25 10×25 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/26 10×5×25 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/27 5×10×25 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/28 1×50 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23865/29 5×50 ml I-es típusú injekciós üveg

OGYI-T-23865/30 10×50ml I-es típusú injekciós üveg

Midazolam hameln 5 mg/ml oldatos injekció/infúzió

OGYI-T-23865/31 5×1 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/32 10×1 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/33 25×1 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/34 50×1 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/35 100×1 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/36 5×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/37 10×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/38 25×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/39 50×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/40 100×2 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/41 5×3 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/42 10×3 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/43 25×3 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/44 50×3 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/45 100×3 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/46 5×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/47 10×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/48 25×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/49 50×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/50 100×5 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/51 5×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/52 10×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/53 25×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/54 50×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/55 100×10 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/56 5×18 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/57 10×18 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/58 25×18 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/59 50×18 ml I-es típusú üveg ampulla

OGYI-T-23865/60 100×18 ml I-es típusú üveg ampulla

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. július 12.