MIFOGLAME 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

MIFOGLAME 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-hidroklorid monohidrátot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Bézs színű, kerek, 10,1 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán „100” jelzéssel ellátott, a másik oldal sima felületű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A MIFOGLAME 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél a glikémiás kontroll javítására javallott:

monoterápiában

olyan betegeknek, akiknél a diéta és a testmozgás önmagában történő alkalmazása mellett a glikémiás kontroll nem megfelelő, és akiknél a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

kettős orális terápiában, a következő gyógyszerekkel kombinálva

metforminnal adva, ha a diéta és a testmozgás mellett a metformin monoterápiában alkalmazva nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

szulfonilureával kombinálva, ha a diéta és a testmozgás mellett a glikémiás kontroll a monoterápiában alkalmazott a szulfonilurea még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő, és a metformin ellenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható.

peroxiszóma-proliferátor aktiválta receptor gamma (PPARγ)-agonistával (pl. tiazolidindion), ha a PPARy-agonista alkalmazása indokolt, és ha a diéta és testmozgás mellett a PPARγ-agonista nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

hármas orális terápiában, a következő gyógyszerekkel kombinálva

szulfonilureával és metforminnal együtt adva, ha a diéta és a testmozgás mellett ezzel a két gyógyszerrel végzett kombinációs terápiával sem megfelelő a glikémiás kontroll.

PPARγ-agonistával és metforminnal együtt adva, amennyiben a PPARγ-agonista alkalmazása indokolt, és ha a diéta és testmozgás mellett ezeket a gyógyszereket kettős kombinációs terápiában alkalmazva sem megfelelő a glikémiás kontroll.

A MIFOGLAME ezen kívül a diéta és a testmozgás mellett a glikémiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (metforminnal vagy anélkül alkalmazva), olyan betegek számára, akiknél az inzulin stabilan beállított dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott napi dózis 100 mg szitagliptin, naponta egyszer alkalmazva. Metforminnal és/vagy PPARγ-agonistával együttesen alkalmazva, a metformin és/vagy a PPARγ-agonista dózisát változatlanul kell hagyni, és a MIFOGLAME-et e gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni.

Ha a MIFOGLAME-et egy szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a szulfonilurea vagy inzulin kisebb dózisban történő alkalmazását (lásd 4.4 pont).

Ha a MIFOGLAME egy adagja kimaradt, azt azonnal pótolni kell, amint a beteg észreveszi. Ugyanazon a napon nem szabad dupla adagot bevenni.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának mérlegelésekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] 60 – < 90 ml/perc) dózismódosításra nincs szükség.

A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR 45 – < 60 ml/perc) dózismódosításra nincs szükség.

A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR 30 – < 45 ml/perc) a szitagliptin dózisa naponta egyszer 50 mg.

A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (GFR  15 – < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben („end-stage renal disease” – ESRD) szenvedő betegeknél (GFR <15 ml/perc), beleértve a hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő betegeket is, a szitagliptin dózisa naponta egyszer 25 mg. A kezelés a dialízis időpontjától függetlenül alkalmazható.

Mivel a dózismódosításra a vesefunkció alapján van szükség, javasolt a vesefunkciós értékek ellenőrzése a szitagliptin alkalmazásának megkezdése előtt és azt követően rendszeresen.

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség. A szitagliptint súlyos májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Mivel azonban a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

A dózis módosítása az életkor alapján nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

A nem kielégítő hatásosságra való tekintettel a szitagliptin 10 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A szitagliptint 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

A MIFOGLAME étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A szitagliptin nem alkalmazható 1-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Akut pancreatitis

A DPP-4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Pancreatitis gyanúja esetén a szitagliptin és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek alkalmazását abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis diagnózisa igazolódik, a szitagliptin alkalmazása nem kezdhető újra. Elővigyázatossággal kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel.

Hipoglikémia a gyógyszer egyéb vércukorszint csökkentő gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazása esetén

A monoterápiában, illetve hipoglikémiát nem okozó gyógyszerekkel (pl.: metforminnal és/vagy egy PPARγ-agonistával) kombinációban adott szitagliptinnel folytatott klinikai vizsgálatok során a szitagliptin alkalmazása esetén jelentett hipoglikémiás esetek gyakorisága hasonló volt a placebót kapó betegeknél észlelt gyakorisághoz.

Szitagliptin inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinációban történő alkalmazásakor hipoglikémiát figyeltek meg. Emiatt a hipoglikémia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a szulfonilurea vagy az inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A szitagliptin a veséken keresztül választódik ki. A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez kisebb dózisok alkalmazása javasolt a < 45 ml/perc GFR értékkel rendelkező, illetve hemodialízist vagy peritoneális dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szitagliptin és egyéb antidiabetikum együttes alkalmazásának mérlegelésekor ellenőrizni kell a szitagliptin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásának feltételeit.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ilyen reakciók voltak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. Ezek a reakciók a kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül jelentkeztek, de voltak jelentések az első alkalmazást követő kialakulásról is. Túlérzékenységi reakció gyanúja esetén a MIFOGLAME szedését abba kell hagyni. Keresni kell a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabetes kezelésének más módjára kell áttérni.

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoid kialakulásáról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a MIFOGLAME szedését abba kell hagyni.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott készítményekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép.

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkciójú betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin clearance-ben. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („end stage renal disease” - ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Emiatt lehetséges, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzportvizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus aniontranszporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenecid in vitro gátolta, bár a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázatát alacsonynak tartják. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Metformin: Napi kétszeri 1000 mg metformin együttadása nem változtatta meg jelentősen az 50 mg szitagliptin farmakokinetikáját a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p‑glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg‑os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%‑kal emelte meg a szitagliptin AUC‑értékét, és 68%‑kal a Cmax‑értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese clearance‑e nem módosult jelentős mértékben. Más p‑glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin koncentrációját. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma AUC-értékét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-értékét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem ajánlott. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok arra utalnak, hogy a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin vagy az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, ami in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. In vivo a szitagliptin enyhén gátolhatja p-glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak nagy dózisok alkalmazása esetén (lásd 5.3 pont). Az emberi kockázat mértéke nem ismert. A humán adatok hiánya miatt a MIFOGLAME-et nem szabad alkalmazni terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az állatkísérletek azt mutatják, hogy a szitagliptin kiválasztódik az anyatejbe. A MIFOGLAME-et nem szabad alkalmazni szoptatás alatt.

Termékenység

Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-kezelés hatással lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szitagliptin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Ezenkívül a betegek figyelmét fel kell hívni a hipoglikémia veszélyére, ha a szitagliptint egy szulfonilureával vagy inzulinnal alkalmazzák együtt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Súlyos mellékhatásokról, köztük pancreatitisről és túlérzékenységi reakciókról számoltak be.

Hipoglikémia előfordulását szulfonilureával (4,7% – 13,8%) és inzulinnal (9,6%) történő kombináció esetén jelentettek (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat. A placebokontrollos, szitagliptin monoterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások gyakorisága

* A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően észlelték.

† Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A fent ismertetett, gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mellett a gyógyszerrel történő ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentett, és szitagliptinnel kezelt betegek legalább 5%-nál vagy ennél gyakrabban fellépő nemkívánatos események közé tartozott a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis.

A további, a gyógyszerrel történő ok-okozati összefüggéstől függetlenül jelentett, és a szitagliptinnel kezelt betegeknél gyakrabban (a kontrollcsoporthoz képest a szitagliptin mellett az 5%‑os szintet el nem érő, de a kontroll csoportnál > 0,5%-kal magasabb gyakoriság mellett) előforduló mellékhatások közé tartozott az osteoarthritis és a végtagfájdalom.

A szitagliptin és más antidiabetikumok kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint a szitagliptin monoterápiás vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hipoglikémia- („nagyon gyakori” szulfonilurea és metformin kombinációja mellett), influenza („gyakori” inzulinnal [metforminnal vagy anélkül]), hányinger és hányás („gyakori” metformin mellett), flatulencia („gyakori” metformin vagy pioglitazon mellett), székrekedés („gyakori” szulfonilurea és metformin kombinációja mellett), perifériás ödéma („gyakori” pioglitazon vagy pioglitazon és metformin kombinációja mellett), aluszékonyság és hasmenés („nem gyakori” metformin mellett), valamint szájszárazság („nem gyakori” [metforminnal vagy anélkül adott] inzulin mellett).

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 – betöltött 18 éves korú gyermekeknél és serdülőknél szitagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

TECOS kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt kardiovaszkuláris végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hipoglikémia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hipoglikémia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin-dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os dózisa mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-megnyúlást figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal nincs tapasztalat. I‑es fázisú, különböző dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb 10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Túladagolás esetén az általános szupportív eljárásokat kell alkalmazni, pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai monitorozás (EKG készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

A szitagliptin közepes mértékben dializálható. A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%‑a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis-kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, mérlegelni kell a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismert, hogy a szitagliptin eltávolítható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH01.

Hatásmechanizmus

A MIFOGLAME az orális antidiabetikumok dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitor osztályának tagja. A gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt glikémiás kontroll javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat – beleértve az glükagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) – a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezés hatására megnő. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukorszint esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-n keresztül érvényesülő intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. 2-es típusú diabeteses állatmodellekben a GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés javította a béta-sejtek glükózra adott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. Magasabb inzulinszintek esetén fokozódik a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonkiválasztását. A csökkent glükagonkoncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének csökkenéséhez vezet, és ez a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatása glükózdependens, mivel alacsony vércukorszint esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normális fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hipoglikémiára adott normális glükagonválaszt nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, gyorsan hidrolizálja az inkretin hormonokat, így azok inaktívvá válnak. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének emelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glükagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hiperglikémiás betegeknél az inzulin és glükagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A1c (HbA1c)-szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükózkoncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükózdependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, ami még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hipoglikémiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges vizsgálati alanyokkal folytatott, kétnapos vizsgálat során, a monoterápiában adott szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg a monoterápiában adott metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt.

A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában alkalmazva is javította a glikémiás kontrollt 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18, illetve 24 hetes vizsgálatban a napi egyszer 100 mg szitagliptinnel végzett monoterápia a placebóval összehasonlítva szignifikánsan javította a HbA1c-szintet, az éhomi plazma glükózszintet (fasting plasma glucose: FPG) és a 2 órás posztprandiális glükóz (2 órás PPG) szintet. Megfigyelték a bétasejtfunkcióra utaló kiegészítő markerek, beleértve a HOMA-β („Homeostasis Model Assessment-β”) index, a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavételes étkezési toleranciateszt során mért béta-sejt válaszkészség javulását. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hipoglikémiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek között megfigyelthez.

A szitagliptin-terápia mellett – a placebóval kezelt betegek enyhe testtömegcsökkenésével összehasonlítva – egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testtömeg.

Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként alkalmazták metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban, a glikémiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testtömegben a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változások a szitagliptinnel kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva hasonlóak voltak. Ezekben a vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hipoglikémiát a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között.

A monoterápiában adott glimepiridhez illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek el. Az önmagában adott glimepiridhez vagy glimepirid és metformin kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekre. A szitagliptinnel kezelt betegeknél a placebót kapókhoz képest kismértékben nőtt a testtömeg.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat a szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságát és biztonságosságát értékelte inzulin mellett (legalább 10 hete állandó dózisban), plusz metforminnal (legalább 1 500 mg) vagy a nélkül. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem premix (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E volt. A szitagliptin hozzáadása az inzulin-kezeléshez a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A testtömeg tekintetében egyik csoportban sem következett be jelentős változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest.

A kezdő kezelést vizsgáló, 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálatban a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombináció esetén észlelt testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor a kiindulási értékekben nem észleltek változást. A hipoglikémia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat: A placebokontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c-értékek*

* A kezelt populáció minden betege (beválasztás szerinti analízis).

† Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.

‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó+kombinációs kezeléssel összehasonlítva.

§ A 18. héten mért HbA1c (%).

 A 24. héten mért HbA1c (%).

# A 26. héten mért HbA1c (%).

¶ Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem premix [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p > 0,10).

Egy 24 hetes aktív- (metformin) kontrollos vizsgálat a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (N=528) hatásosságát és biztonságosságát értékelte a metforminnal (N=522) összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, akik nem részesültek antihiperglikémiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak kezelést). A metformin átlagos dózisa hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél -0,43% és a metforminnál pedig -0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási aránya a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hipoglikémia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött szignifikáns mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testtömeg a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: -0,6 ttkg, metformin: -1,9 ttkg).

Egy vizsgálatban a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél. A szitagliptin a glipizidhez hasonló mértékben csökkentette a HbA1c értéket. A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek körülbelül 40%-nak volt szüksége naponta ≤ 5 mg-os glipizid-dózisra. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest szignifikáns átlagos csökkenést (-1,5 ttkg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 ttkg) szemben. Ebben a vizsgálatban az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a proinzulin-inzulin arány a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hipoglikémiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a metforminnal (legalább 1500 mg ) vagy anélkül alkalmazott glargin inzulinhoz adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A HbA1c kiindulási értéke 8,74%, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel és (metforminnal vagy anélkül adott) inzulinnal kezelt betegeknél -1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és (metforminnal vagy anélkül adott) inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, amely ‑0,45%-os különbséget [95%-os CI: -0,60, -0,29] jelent. A hipoglikémia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és (metforminnal vagy anélkül adott) inzulinnal kezelt betegeknél 25,2%, míg a placebóval és (metforminnal vagy anélkül adott) inzulinnal kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hipoglikémiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hipoglikémia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Közepesen súlyos/súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél egy vizsgálatban a naponta egyszer adott 25 vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5–20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomerulusfiltrációs ráta < 50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékhez képest átlagosan 0,76%-kal csökkent a szitagliptin, és 0,64%-kal a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%), mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség mutatkozott a csoportok között a kiindulási testtömeg változását illetően (szitagliptin: -0,6 ttkg, glipizid: +1,2 ttkg).

Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA1c átlagos csökkenése a kiindulási értékhez képest 0,72% volt a szitagliptin és 0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hipoglikémia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Egy másik vizsgálatban, melyet 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer adott 25 vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezenkívül 12 hét után a HbA1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, amelynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 és 8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332‑en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékű betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) került be.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoport közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges kardiovaszkuláris végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: kardiovaszkuláris okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos kardiovaszkuláris végpontok közé tartozott a kardiovaszkuláris okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb kardiovaszkuláris nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat Az összetett kardiovaszkuláris végpontok és a főbb másodlagos végpontok gyakoriságai

* A 100 betegévre számított előfordulási arány: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

† Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők

A naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát egy 54 hetes, kettős vak vizsgálatban értékelték, 2-es típusú diabetesben szenvedő 10 – betöltött 18 éves korú gyermekeknél és serdülőknél, akik legalább 12 hétig nem kaptak antihiperglikémiás kezelést (HbA1c: 6,5% – 10%) vagy legalább 12 hete stabil dózisú inzulint kaptak (HbA1c: 7% – 10%). A betegek a randomizációt követően 20 héten át napi 100 mg szitagliptint vagy placebót kaptak.

A vizsgálat elején az átlagos HbA1c-érték 7,5% volt. A 100 mg szitagliptinnel történő kezelés hatására a 20. héten nem mutatkozott jelentős javulás a HbA1c értékekben. A szitagliptinnel kezelt betegeknél (N=95) a HbA1c-értékének csökkenése 0,0% volt, a placebóval kezelt betegeknél (N=95) megfigyelt 0,2%-kal összehasonlítva, mely -0,2%-os különbség (95%-os CI: -0,7; 0,3). Lásd 4.2 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációt az adag bevételét követő 1–4 órán belül kialakultak (medián tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M×h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs hatással a farmakokinetikára, a MIFOGLAME étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem igazolták (a Cmax a dózisarányosságnál kissé nagyobb mértékben nőtt, és a C24h a dózisarányosságnál kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges embereknél a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő frakciója kicsi (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

14C-gyel jelölt szitagliptin egy dózisának orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló hatásához. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja sem a CYP3A4-et, sem a CYP1A2-t.

Elimináció

14C-gyel jelölt szitagliptin orális adagjának egészséges résztvevőknek történő beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) az adag beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben kumulálódik. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin p‑glikoprotein szubsztrátja is, ami szintén szerepet játszhat a szitagliptin renális eliminációjában. A p-glikoprotein-inhibitor ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 µM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 µM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációkban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin koncentrációját, ami azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általánosságban hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot végeztek a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelésére, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepes és súlyos fokú vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását a 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontrollokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 – < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 – < 60 ml/perc) hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 – < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3–4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez alacsonyabb dózisok javasoltak a < 45 ml/perc GFR értékkel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh érték ≤9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a MIFOGLAME dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh érték >9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Nincs szükség az életkor miatti dózismódosításra. A fázis I. és II. vizsgálatok adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb résztvevőkkel összehasonlítva, az idős (65–80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10 - betöltött 18 éves korú gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a populációban a szitagliptin-dózishoz igazított plazma AUC értéke hozzávetőleg 18%-kal alacsonyabb volt a 2-es típusú diabeteses felnőtteknél alkalmazott 100 mg-os dózis mellett megfigyelthez képest. Ez nem tekinthető klinikailag jelentős különbségnek a felnőttekkel összehasonlítva, az 50 mg-os és a 100 mg-os dózisok közti lapos PK/PD kapcsolati görbéje alapján. 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat a szitagliptinnel.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. A fázis I. farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint a fázis I. és II. adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszintet a humán expozíciós szint 19-szeresének találták. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg; ebben a vonatkozásban a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt a patkányokkal végzett, 14-hetes vizsgálat alapján. Ezen eredmények humán jelentősége nem ismert. A kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, amelyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerek esetében nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett a májadenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága megnőtt. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt ezeknek a neoplasztikus elváltozásoknak emberek esetében valószínűleg nincs jelentőságük.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatásokat, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és egyenetlen felszínű bordák) előfordulásának kismértékű növekedését mutatták patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíció esetén. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt ezek a megfigyelések nem utalnak lényeges kockázatra az emberi reprodukció vonatkozásában. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mennyiségben választódott ki (tej/plazma arány: 4:1).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (PH101, PH102)

kalcium-hidrogén-foszfát

kroszpovidon B-típus

magnézium-sztearát

nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat:

poli(vinil alkohol) (E1203)

makrogol (E1521)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A MIFOGLAME 100 mg filmtabletták Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban.

Kiszerelés: 14, 28, 30, 56, 84, 90 vagy 98 filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bausch Health Ireland Limited

3013 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, D24PPT3

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24229/08 14× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24229/09 28× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24229/10 30× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24229/11 56× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24229/12 84× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24229/13 90× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24229/14 98× Al//PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. május 04.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. május 04.