1. A GYÓGYSZER NEVE
MIGRATRIP 10 mg belsőleges gél
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Hatóanyag: 14,53 mg rizatriptán-benzoátot tartalmaz tasakonként (ami 10 mg rizatriptánnak felel meg).
Ismert hatású segédanyagok:
6,3 mg metil-parahidroxibenzoát és 0,7 mg propil-parahidroxibenzoát tasakonként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges gél
Tiszta, színtelen vagy sárgás belsőleges gél.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Aurával járó vagy aura nélküli migrénes rohamok fejfájásos szakaszának akut kezelése felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
18 éves és idősebb felnőttek
A javasolt adag 10 mg.
Ismételt adagolás: Az adagok között legalább 2 órának kell eltelnie. Bármely 24 órás időszakon belül nem szabad 2 adagnál többet bevenni.
* a fejfájás 24 órán belüli visszatérése esetén: Ha a fejfájás a kezdeti roham enyhülése után visszatér, még egy dózis bevehető. A fenti adagolási korlátozást be kell tartani.
* a válaszreakció elmaradása után: A kezdő dózis hatástalansága esetén egy második dózis ugyanazon roham kezelése során mutatott hatásosságát kontrollos vizsgálatokban nem értékelték. Ezért, ha a beteg nem reagál az első dózisra, ugyanabban a rohamban nem szabad egy második adagot bevenni.
Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy azok a betegek, akik nem reagálnak egy roham kezelésére, még valószínűleg reagálnak a következő roham kezelésére.
Különleges betegcsoportok
Bizonyos betegeknek az alacsonyabb (5 mg‑os) rizatriptán dózist kell kapniuk, különösen az alábbi betegcsoportoknak:
* a propranololt szedő betegeknek. A rizatriptán és a propranolol alkalmazása között legalább 2 órának kell eltelnie (lásd 4.5 pont).
* az enyhe vagy közepesen súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknek.
* az enyhe vagy közepesen súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknek.
A Migratrip 10 mg-nál alacsonyabb hatáserősségben nem áll rendelkezésre, ezért ezen betegcsoportnak nem adható.
Gyermekgyógyászati betegek
Gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők:
A Migratrip biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében még nem igazolták.
A jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.1 és az 5.2 pont tartalmazza, az adagolásra vonatkozólag ajánlás azonban nem tehető.
Idősek
A rizatriptán biztonságosságát és hatásosságát 65 évnél idősebb betegek esetében szisztematikusan nem igazolták.
Alkalmazás módja
A Migratrip belsőleges gél nem alkalmazható profilaktikusan.
A Migratrip belsőleges gél bevételéhez nincs szükség folyadékra.
A belsőleges gél 3,5 ml-t tartalmazó egyadagos tasakban van kiszerelve. A kinyitás könnyítése céljából a tasakot perforációval látták el. A tasak tartalmát közvetlenül a szájba kell juttatni és lenyelni.
A gél olyan helyzetekben alkalmazható, amikor nem áll rendelkezésre bevételt elősegítő folyadék, vagy elkerülendő más gyógyszerformák folyadékkal történő bevételét kísérő hányinger és hányás.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A monoaminoxidáz‑ (MAO‑) inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás vagy a MAO‑gátló kezelés abbahagyását követő 2 héten belüli alkalmazás (lásd 4.5 pont).
A Migratrip belsőleges gél a súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt.
A Migratrip belsőleges gél ellenjavallt az olyan betegeknél, akiknek korábban cerebrovascularis történésük (CVA) vagy transient ischaemiás attack‑juk (TIA) volt.
Közepesen súlyos vagy súlyos hypertonia vagy kezeletlen enyhe hypertonia.
Bizonyított koszorúér‑betegség, beleértve az ischaemiás szívbetegséget (angina pectoris, az anamnaesisben szereplő myocardialis infarctus vagy dokumentált néma ischaemia), ischaemiás szívbetegség vagy Prinzmetal angina okozta jelek és tünetek.
Perifériás érbetegség.
Rizatriptán és ergotamin, ergot‑származékok (beleértve a metiszergidet is) vagy egyéb 5‑HT1B/1D receptor‑agonisták egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Migratrip belsőleges gél kizárólag olyan betegeknél alkalmazható, akiknél egyértelműen migrént diagnosztizáltak.
A Migratrip belsőleges gél nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek basiláris vagy hemiplegiás migrénjük van.
A Migratrip belsőleges gél nem alkalmazható „atípusos” fejfájások kezelésére, azaz olyan fejfájásokra, amelyek potenciálisan súlyos betegségekkel társulhatnak (pl. cerebrovascularis történés (CVA), rupturált aneurysma), amelyekben a cerebrovascularis vasoconstrictio káros lehet.
A rizatriptán alkalmazása átmeneti tünetekkel járhat, beleértve a mellkasi fájdalmat és szorító érzést, ami intenzív lehet, és a torokra is terjedhet (lásd 4.8 pont). Ahol az ilyen tünetek vélhetően ischaemiás szívbetegségre utalnak, nem szabad további adagot bevenni, és megfelelő kivizsgálást kell végezni.
Egyéb 5‑HT1B/1D receptor‑agonistákhoz hasonlóan a rizatriptánt nem szabad előzetes kivizsgálás nélkül adni olyan betegeknek, akiknek valószínűleg nem felismert szívbetegségük van, vagy olyan betegeknek, akiknél fennáll a koszorúér‑betegség kockázata (pl. hypertoniás, diabeteses betegek, dohányosok vagy olyanok, akik nikotin‑pótló kezelést alkalmaznak, 40 éves kor feletti férfiak, postmenopausában lévő nők, szárblokkos betegek, valamint olyanok, akiknek a koszorúér‑betegség tekintetében súlyosan terhelő a családi anamnaesise). Lehet, hogy a kardiológiai vizsgálat nem ismer fel minden, szívbetegségben szenvedő beteget, és az 5‑HT1 agonisták adásakor nagyon ritka esetekben súlyos cardialis események alakultak ki olyan betegeknél, akiknek nem volt cardiovascularis alapbetegségük. Azok, akiknél koszorúér‑betegség igazolódik, nem kaphatnak Migratrip belsőleges gélt (lásd 4.3 pont).
Az 5‑HT1B/1D receptor agonistákat coronaria vasospasmussal hozták összefüggésbe. Az 5‑HT1B/1D receptor agonisták, köztük a Migratrip esetén ritka esetekben myocardialis ischaemiáról vagy infarctusról számoltak be (lásd 4.8 pont).
A Migratrip belsőleges géllel egyidejűleg nem szabad egyéb 5‑HT1B/1D agonistát (pl. szumatriptánt) alkalmazni (lásd 4.5 pont).
A rizatriptán adása után legalább 6 órát javasolt várni az ergotamin‑típusú gyógyszerek (pl. ergotamin, dihidro‑ergotamin vagy metiszergid) adása előtt. Egy ergotamin‑tartalmú készítmény adását követően a rizatriptán adása előtt legalább 24 órának kell eltelnie. Bár egy klinikai farmakológiai vizsgálatban, amelyben 16 egészséges férfi kapott per os rizatriptánt és parenterális ergotamint, nem észleltek additív vasospasticus hatásokat, az ilyen additív hatások elméletileg lehetségesek (lásd 4.3 pont).
A triptánokkal és a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI‑k) vagy szerotonin-noradrenalin visszavételgátlókkal (SNRI‑k) történő egyidejű kezelést követően szerotonin-szindrómáról számoltak be (beleértve a mentális státusz megváltozását, a vegetatív instabilitást és a neuromuscularis rendellenességeket). Ezek a reakciók súlyosak lehetnek. Ha a rizatriptánnal és egy SSRI‑vel vagy SNRI‑vel végzett egyidejű kezelés klinikailag indokolt, akkor a beteg megfelelő obszervációja javasolt, különösen a kezelés megkezdésekor, az adag emelésekor vagy a kezelés egy másik szerotoninerg gyógyszerrel történő kiegészítésekor (Lásd 4.5 pont).
A nemkívánatos hatások még gyakoribbak lehetnek a triptánok (5‑HT1B/1D agonisták) és a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása alatt.
A triptánokkal, köztük a rizatriptánnal kezelt betegeknél angiooedema (pl. arc‑oedema, a nyelv feldagadása és pharyngeális oedema) alakulhat ki. Ha a nyelv vagy a garat angiooedemája alakul ki, a beteget a tünetek megszűnéséig orvosi felügyelet alatt kell tartani. A kezelést azonnal be kell fejezni, és egy másik gyógyszercsoportba tartozó szerrel kell helyettesíteni.
A Migratrip belsőleges gél metil-parahidroxibenzoátot és propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. Tasakonként 6,3 mg metil-parahidroxibenzoátot és 0,7 mg propil-parahidroxibenzoátot tartalmaz. A metil-parahidroxibenzoát és propil-parahidroxibenzoát allergiás reakciókat okozhat (amelyek esetleg csak később jelentkeznek).
Gondolni kell a kölcsönhatás lehetőségére, amikor a rizatriptánt CYP 2D6 szubsztrátokat szedő betegeknek adják (lásd 4.5 pont).
Gyógyszertúlhasználat okozta fejfájás
A fejfájásokra szedett bármilyen fájdalomcsillapító tartós alkalmazása súlyosbíthatja azokat. Amennyiben ez a helyzet bekövetkezik, vagy arra gyanú van, orvosi tanácsot kell kérni és a kezelést le kell állítani. Gyógyszertúlhasználat okozta fejfájásra kell gyanakodni az olyan betegeknél, akiknél a fejfájáscsökkentő gyógyszerek rendszeres alkalmazása ellenére (vagy éppen azok miatt) gyakoriak vagy mindennaposak a fejfájások.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Ergotamin, ergot‑származékok (beleértve a metiszergidet is) vagy egyéb 5‑HT1B/1D receptor‑agonisták: Az additív hatás következtében a rizatriptán és ergotamin, ergot‑származékok (beleértve a metiszergidet is) vagy egyéb 5‑HT1B/1D receptor‑agonisták (pl. szumatriptán, zolmitriptán, naratriptán) egyidejű alkalmazása fokozza a coronaria vasoconstrictio és a hypertensiv hatások kockázatát. Ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Monoaminoxidáz‑inhibitorok: A rizatriptán elsősorban a monoaminoxidáz A altípusán (MAO‑A) keresztül metabolizálódik. Szelektív, reverzibilis MAO‑A inhibitor egyidejű alkalmazásakor a rizatriptán és aktív, N‑monodezmetil metabolitjának plazmakoncentrációja növekedett. A nem szelektív reverzibilis (pl. linezolid) és az irreverzibilis MAO‑inhibitorokkal hasonló vagy erősebb hatások várhatók. A coronaria vasoconstrictio és a hypertensiv epizódok kockázata miatt a MAO‑inhibitorokat szedő betegeknél a Migratrip belsőleges gél alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Béta‑blokkolók: Propranolol egyidejű alkalmazásakor a rizatriptán plazmakoncentrációja emelkedhet. Ennek az emelkedésnek a legvalószínűbb oka a két gyógyszer közötti, a first‑pass metabolizmust érintő interakció következménye, mivel a MAO‑A mind a rizatriptán, mind a propranolol metabolizmusában szerepet játszik. Ez a kölcsönhatás az AUC és a Cmax 70–80%‑os átlagos emelkedéséhez vezet. A propranololt kapó betegeknél 5 mg‑ra csökkentett dózist kell alkalmazni. A Migratrip 10 mg-nál alacsonyabb hatáserősségben nem áll rendelkezésre, ezért ezen betegcsoportnak nem adható.
Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a nadolol és a metoprolol nem változtatta meg a rizatriptán plazmakoncentrációját.
Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI‑k) / szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI‑k) és szerotonin-szindróma: a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI‑k) vagy szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlók (SNRI‑k) és a triptánok alkalmazását követően a betegeknél a szerotonin-szindrómához hasonló tünetek jelentkezéséről számolt be (beleértve a mentális státusz megváltozását, vegetatív instabilitást és neuromuscularis abnormalitásokat) (lásd 4.4 pont).
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a rizatriptán gátolja a citokróm P450 2D6 izoenzimet (CYP 2D6). Klinikai interakciós adatok nem állnak rendelkezésre. Gondolni kell a kölcsönhatás lehetőségére, amikor a rizatriptánt CYP 2D6 szubsztrátokat szedő betegeknek adják.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Termékenység
Hatását a humán termékenységre nem vizsgálták. Állatkísérletek csak minimális hatást mutattak a termékenységre vonatkozólag olyan plazmakoncentrációnál, amely messze meghaladja a humán terápiás koncentrációt (több mint 500-szorosa).
Terhesség
A rizatriptán biztonságosságát humán terhesség esetében nem igazolták. A terápiás dózisszinteket meghaladó dózisszintek mellett végzett állatkísérletek nem utalnak az embrio vagy a foetus fejlődését, a terhesség lefolyását, a szülést vagy a postnatalis fejlődést károsan befolyásoló hatásra.
Mivel a reprodukciós és a fejlődést értékelő állatkísérletek nem mindig jelzik előre a humán válaszreakciót, ezért a Migratrip belsőleges gélt a terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a rizatriptán nagymértékben átjutott az anyatejbe. Az elválasztás előtti kölykök testtömegének átmeneti, nagyon enyhe csökkenését csak akkor észlelték, ha az anyai expozíció jóval meghaladta a maximális humán expozíciós szintet. Nincsenek humán adatok.
Ezért a rizatriptán szoptató anyáknak történő adásakor elővigyázatosság szükséges. A csecsemők expozícióját a szoptatásnak a kezelést követő 24 órán át történő kerülésével a minimálisra kell csökkenteni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Egyes betegeknél a migrén vagy a Migratrip belsőleges géllel való kezelés somnolentiát okozhat. Néhány, a Migratrip belsőleges gélt kapó betegnél szédülésről is beszámoltak. Ezért a betegeknek fel kell mérniük, hogy képesek‑e komplex feladatokat végrehajtani a migrénes rohamok alatt és a Migratrip belsőleges gél alkalmazása után.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A rizatriptánt kontrollált klinikai vizsgálatokban 8630 felnőtt betegnél értékelték, legfeljebb 1 éven át. A klinikai vizsgálatokban leggyakoribbnak talált mellékhatások a szédülés, a somnolentia és a gyengeség/fáradtság voltak. A klinikai vizsgálatokban észlelt és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások az alábbiak voltak:
nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Ritka: túlérzékenységi reakciók, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók.
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori: insomnia.
Nem gyakori: dezorientáció, idegesség.
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: szédülés, somnolentia, paraesthesia, fejfájás, hypaesthesia, csökkent felfogóképesség.
Nem gyakori: ataxia, vertigo, dysgeusia/kellemetlen szájíz, tremor, ájulás.
Nem ismert: görcsroham, szerotonin-szindróma.
Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Nem gyakori: homályos látás.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: palpitatio.
Nem gyakori: arrhythmia, EKG‑rendellenességek, tachycardia.
Ritka: cerebrovascularis történés (ezeknek a mellékhatásoknak a többségéről olyan betegeknél számoltak be, akiknek a koszorúér‑betegségre prediktív kockázati tényezőik voltak), bradycardia.
Nem ismert: myocardialis ischaemia vagy infarctus (ezeknek a mellékhatásoknak a többségéről olyan betegeknél számoltak be, akiknek a koszorúér‑betegségre prediktív kockázati tényezőik voltak).
Érbetegségek és tünetek:
Nem gyakori: hypertonia, hőhullámok.
Nem ismert: perifériás vascularis ischaemia.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Gyakori: pharyngeális discomfort.
Nem gyakori: dyspnoe.
Ritka: zihálás.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: hányinger, szájszárazság, hányás, hasmenés, dyspepsia.
Nem gyakori: szomjúság.
Nem ismert: ischaemiás colitis.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori: kipirulás.
Nem gyakori: pruritis, urticaria, angiooedema (pl. arc‑oedema, a nyelv feldagadása és pharyngeális oedema) (az angiooedemát lásd még a 4.4 pontban), bőrkiütés, verejtékezés.
Nem ismert: toxicus epidermalis necrolysis.
A csont‑ és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: regionálisan kialakuló elnehezülés érzés, nyakfájás, izommerevség.
Nem gyakori: regionálisan kialakuló feszülés érzés, izomgyengeség, arcfájdalom, myalgia.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: asthenia/fáradtság, hasi vagy mellkasi fájdalom.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A 40 mg rizatriptánt (akár egyszeri dózisban, akár két, 2 óra különbséggel adott adagokban alkalmazva) több mint 300 felnőtt beteg általánosságban jól tolerálta. A leggyakoribb, a gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a szédülés és a somnolentia volt.
Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban, amelyben 12 felnőtt vizsgálati alany kapott összesen 80 mg kumulatív dózisban rizatriptánt (4 órán belül), 2 vizsgálati alanynál észleltek ájulást és/vagy bradycardiát. Az egyik vizsgálati alanynál, egy 29 éves nőnél hányás, bradycardia és szédülés kezdődött 3 órával a két óra alatt adott, összesen 80 mg rizatriptán bevétele után. Az egyéb tünetek megjelenése után 1 órával atropinra reagáló harmadfokú AV‑blokkot észleltek. A második vizsgálati alanynál, egy 25 éves férfinél átmeneti szédülést, ájulást, incontinentiát és 5 másodpercig tartó szisztolés pausát észleltek (az EKG‑monitorozás közben), közvetlenül egy fájdalmas vénaszúrást követően. A vénaszúrás két órával azután történt, hogy a vizsgálati alany négy óra alatt összesen 80 mg rizatriptánt kapott.
Emellett, a rizatriptán farmakológiája alapján túladagolást követően hypertonia vagy más, súlyosabb cardiovascularis tünetek jelentkezhetnek.
Túladagolás kezelése
Azoknál a betegeknél, akiknél Migratrip belsőleges gél túladagolás gyanítható, gastrointestinalis dekontamináció (pl. gyomormosás, amit orvosi szén adása követ) mérlegelendő. Legalább 12 órán keresztül klinikai és elektrokardiográfiás monitorozás végzendő, még akkor is, ha nem észlelhetők klinikai tünetek.
A haemo‑ vagy peritoneális dialysisnek a rizatriptán szérumkoncentrációjára gyakorolt hatása nem ismert.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: migrénellenes szerek, szelektív szerotonin (5‑HT1) agonisták,
ATC kód: N02C C04
Hatásmechanizmus:
Szelektív szerotonin (5‑HT1B/1D) agonista. A rizatriptán szelektíven és nagy affinitással kötődik az emberi 5‑HT1B és 5‑HT1D receptorokhoz, és csekély hatása vagy farmakológiai aktivitása van az 5‑HT2‑, 5‑HT3‑, az alfa1‑, alfa2‑ vagy béta‑adrenerg, a D1, D2 dopaminerg, a H1 hisztamin‑, a muszkarin‑ vagy a benzodiazepin‑receptorokon, ha van egyáltalán.
A rizatriptán migrénes fejfájás kezelésében mutatott terápiás aktivitása az elképzelések szerint a roham alatt kitáguló, extracerebrális intracraniális erek 5‑HT1B és 5‑HT1D receptorain mutatott agonista hatásainak, valamint az azokat beidegző szenzoros trigeminus idegekre gyakorolt hatásainak lehet tulajdonítható. Ezeknek az 5‑HT1B és 5‑HT1D receptoroknak az aktiválódása az intracraniális erek által kiváltott fájdalom csökkenését és a neuropeptid‑felszabadulás gátlását eredményezheti, ami az érzékeny szövetekben a gyulladás csökkenéséhez és a trigeminális fájdalom‑szignálok központi idegrendszer felé történő transzmissziójának csökkenéséhez vezet.
Farmakodinámiás hatások
Felnőttek
A rizatriptán belsőleges liofilizátum migrénes rohamok akut kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban igazolták, melyek elrendezése a rizatriptán tablettával végzett vizsgálatokéhoz hasonló volt.
Az egyik vizsgálatban (n = 311) két órával az adagolást követően a rizatriptán belsőleges liofilizátummal kezelt betegeknél a fájdalom csökkenésének aránya megközelítőleg 66% volt az 5 mg‑os és 10 mg‑os rizatriptán esetén, szemben a placebocsoportban észlelt 47%‑kal. Egy nagyobb vizsgálatban (n = 547) két órával az adagolást követően a fájdalom csökkenésének aránya 59% volt az 5 mg és 74% a 10 mg rizatriptán belsőleges liofilizátummal kezelt betegeknél, szemben a placebocsoportban észlelt 28%‑kal. A rizatriptán belsőleges liofilizátum csökkentette még a cselekvőképtelenséget, és enyhítette a migrénes epizódokkal járó hányingert, photophobiát és phonophobiát. A két klinikai vizsgálat egyikében a 10 mg‑os dózis esetén jelentős fájdalomcsökkentő hatást észleltek már 30 perccel az adagolást követően (lásd 5.2 pont).
A szájon át alkalmazott tablettával végzett vizsgálatok alapján a rizatriptán hatásos marad a menstruációs migrén, vagyis a mensest megelőző vagy az azt követő 3 napban kialakuló migrén kezelésére.
Serdülők (12-17 évesek)
A rizatriptán belsőleges liofilizátum hatásosságát gyermekgyógyászati (12-től 17 éves korú) betegeknél egy többcentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos (n=570) vizsgálatban értékelték. A betegpopulációra vonatkozó előfeltétel volt a korábbi NSAID- és acetaminofen-kezelés sikertelensége. A kritériumoknak megfelelő, migrénben szenvedő betegek kezdetben placebót vagy rizatriptánt alkalmaztak a fejfájás jelentkezésétől számított 30 percen belül. 15 perccel a placebo alkalmazása után azok a betegek, akik nem reagáltak a placebóra, az adott migrénes rohamra placebót vagy rizatriptánt alkalmaztak. Testtömegen alapuló adagolási stratégiát alkalmazva azok a betegek, akiknek testtömege 20 kg és 40 kg között volt 5 mg rizatriptánt, akiknek pedig meghaladta a 40 kg-ot, azok 10 mg rizatriptánt kaptak.
Ebben a felerősített populációs vizsgálatban a fájdalommentességre (a fájdalom csökkenése a kezdeti közepes erősségű vagy súlyos fájdalomról a fájdalommentességre), mint az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozólag 9%-os különbséget figyeltek meg az aktív kezelés és a placebo között a kezelést követő 2 óra múlva (rizatriptánnal 31%, míg placebóval 22% (p=0,025)). A fájdalomenyhítés (a fájdalom csökkenése a kezdeti közepes erősségű vagy súlyos fájdalomról az enyhe fájdalomra illetve a fájdalommentességre), mint másodlagos végpont tekintetében nem találtak szignifikáns különbséget.
Gyermekek (6-11 évesek)
A rizatriptán belsőleges liofilizátum hatásosságát 6 és 11 éves kor közötti gyermekgyógyászati betegeknél szintén értékelték, ugyanabban az akut placebokontrollos klinikai vizsgálatban (n=200). A kezelés után 2 órával fájdalommentességet elérők számában nem volt szignifikáns különbség az 5 mg és 10 mg rizatriptán belsőleges liofilizátumot kapott betegeket a placebót kapott betegekkel összehasonlítva (39,8% szemben a 30,4%-kal, p=0,269).
A rizatriptán belsőleges liofilizátum lehetővé teszi a migrénes betegek számára, hogy úgy kezeljék a saját migrénes rohamaikat, hogy ne kelljen folyadékot lenyelniük. Ez lehetővé teheti a betegeknek, hogy korábban bevegyék a gyógyszereiket, például akkor, amikor nem áll rendelkezésre innivaló, és azt, hogy elkerüljék a gastrointestinális tünetek folyadék lenyelése okozta esetleges romlását.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a rizatriptán gyorsan és teljes mértékben felszívódik. A belsőleges liofilizátum átlagos orális biohasznosulása megközelítőleg 40–45%, és az átlagos plazma csúcskoncentráció (Cmax) kb. 0,85 órán belül alakul ki (tmax).
Táplálék hatása: A tápláléknak a rizatriptán belsőleges gélből történő felszívódására gyakorolt hatását nem vizsgálták. A rizatriptán tabletta esetén a tmax megközelítőleg 1 órát késik, ha a tablettát nem éhgyomorra veszik be. A rizatriptán felszívódása késhet, ha a belsőleges gélt étkezést követően adják.
Eloszlás
A rizatriptán minimális mértékben (14%) kötődik plazmafehérjékhez. A megoszlási térfogat férfi vizsgálati alanyoknál megközelítőleg 140 liter, női vizsgálati alanyoknál kb. 110 liter.
Biotranszformáció
A rizatriptán metabolizmusának elsődleges útvonala a monoaminoxidáz A‑n (MAO‑A) keresztül a farmakológiailag inaktív indolecetsav metabolittá történő oxidatív deamináció. Az N‑monodezmetil‑rizatriptán, ami egy, az 5‑HT1B/1D‑receptorokon az anyavegyülethez hasonló aktivitást mutató metabolit, csekély mértékben képződik, de a rizatriptán farmakodinámiás aktivitásához nem járul hozzá jelentős mértékben. Az N‑monodezmetil‑rizatriptán plazmakoncentrációja megközelítőleg 14%‑a az anyavegyületének, és hasonló sebességgel eliminálódik. A további, jelentéktelen metabolitok közé tartozik az N‑oxid, a 6‑hidroxi származék, valamint a 6‑hidroxi metabolit szulfát konjugátuma. Ezen jelentéktelen metabolitok egyike sem aktív farmakológiailag. A 14C‑jelzett rizatriptán szájon át történő alkalmazását követően a rizatriptán a keringő plazma radioaktivitás megközelítőleg 17%‑át teszi ki.
Elimináció
Intravénás alkalmazást követően az AUC a 10–60 µg/kg‑os dózistartományban férfiaknál a dózissal arányosan, nőknél közel arányosan növekszik. Szájon át történő alkalmazást követően az AUC a 2,5‑10 mg‑os dózistartományban a dózissal közel arányosan növekszik. A rizatriptán plazma felezési ideje férfiaknál és nőknél átlagosan 2‑3 óra. A rizatriptán plazma‑clearance‑e átlagosan kb. 1000‑1500 ml/perc a férfiaknál és kb. 900–1100 ml/perc a nőknél, és ennek megközelítőleg 20–30%‑a renális clearance. A 14C‑jelzett rizatriptán per os dózisának alkalmazását követően a radioaktivitás mintegy 80%‑a választódik ki a vizelettel, és a dózis megközelítőleg 10%‑a választódik ki a széklettel. Ez azt jelzi, hogy a metabolitok elsődlegesen a veséken keresztül választódnak ki.
First‑pass metabolizmusának megfelelően egy per os dózis megközelítőleg 14%‑a választódik ki a vizeletben változatlan rizatriptán formájában, míg 51%‑a indolecetsav metabolitként. Nem több mint 1% választódik ki a vizeletben N‑monodezmetil metabolit formájában.
Ha a rizatriptánt napról‑napra a maximális adagolási rendnek megfelelően adják, nem alakul ki a plazmában a gyógyszer akkumulációja.
Speciális betegcsoportok
Az alábbi adatok a szájon át alkalmazott tabletta formulával végzett vizsgálatokon alapulnak.
Migrénes rohamokban szenvedő betegek: A migrénes roham nem befolyásolja a rizatriptán farmakokinetikáját.
Nemek: A rizatriptán (per os adott 10 mg) AUC‑je kb. 25%‑kal alacsonyabb volt a férfiaknál, mint a nőknél, a Cmax 11%‑kal volt alacsonyabb és a tmax megközelítőleg ugyanabban az időben jelent meg. Ennek a látszólagos farmakokinetikai különbségnek nem volt klinikai jelentősége.
Idős kor: A rizatriptán idős betegeknél (65–77 éves kor) megfigyelt plazmakoncentrációja a tabletta adása után a fiatal felnőtteknél észlelthez hasonló volt.
Gyermekek: A rizatriptán (belsőleges liofilizátum gyógyszerformában) farmakokinetikai vizsgálatát 6 és 17 éves életkor közötti migrénes gyermekgyógyászati betegekkel végezték. Az átlagos expozíció 5 mg rizatriptán belsőleges liofilizátum egyszeri adagját követően a 20 és 39 kg közötti testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél 15%-kal alacsonyabb volt, a 10 mg rizatriptán belsőleges liofilizátum egyszeri adagját követően a 40 kg-ot meghaladó testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél pedig 17%-kal magasabb volt, mint a 10 mg rizatriptán belsőleges liofilizátum egyszeri adagját követő expozíció felnőtteknél. E különbségek klinikai relevanciája nem tisztázott.
Májkásosodás (Child‑Pugh pontszám 5–6) Az enyhe alkoholos májcirrhosis okozta károsodott májműködésű betegeknél a tabletta szájon át történő alkalmazását követően a rizatriptán plazmakoncentrációja a fiatal férfi és női vizsgálati alanyoknál észlelthez hasonló volt. A közepesen súlyos mértékben károsodott májműködésű betegeknél (Child‑Pugh pontszám 7) az AUC (50%‑os) és a Cmax (25%‑os) jelentős emelkedését észlelték. A farmakokinetikai tulajdonságokat a 7‑nél magasabb Child‑Pugh pontszámú (súlyosan károsodott májműködésű) betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás: A károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin‑clearance 10–60 ml/perc/1,73 m2) a rizatriptán AUC‑je a tabletta alkalmazása után nem tért el jelentősen az egészséges alanyoknál észlelttől. A haemodyalisált betegeknél (kreatinin‑clearance <10 ml/perc/1,73 m2) a rizatriptán AUC‑je megközelítőleg 44%‑kal magasabb volt, mint az egészséges veseműködésű betegeknél. A rizatriptán maximális plazmakoncentrációja a veseműködés bármilyen mértékű károsodása esetén az egészséges alanyoknál észlelthez hasonló volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre gyakorolt toxicitási, farmakológiai biztonságossági, farmakokinetikai és metabolikus – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Metil-parahidroxibenzoát, propil-parahidroxibenzoát, szukralóz, dinátrium-edetát, citromsav-monohidrát, nátrium-citrát, xantán gumi, tisztított víz.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
3,5 ml gél egyadagos tasakban.
A tasak háromrétegű, amelynek összetevői: 12 µm poliészter / 9 µm Alumínium / 50 µm polietilén (PE) kopolimer, amely úgy van forrasztva, hogy a készítménnyel a PE réteg érintkezik.
A tasak a könnyebb felnyitás érdekében perforálva van.
Kiszerelés: 2 db vagy 6 db egyadagos tasak.
6.6 Különleges tárolási előírások
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. S.p.A.
Viale Amelia, 70
I-00181 Róma,
Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-23566/01 2x háromrétegű egyadagos tasakban
OGYI-T-23566/02 6x háromrétegű egyadagos tasakban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 2.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2019. július 2.