1. A GYÓGYSZER NEVE
Mikofenolát-mofetil Accord 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Minden injekciós üveg 500 mg mikofenolát-mofetillel egyenértékű hatóanyagot tartalmaz, sósavas só formájában.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.
Fehér vagy csaknem fehér liofilizált por. A pH-ja körülbelül a 2,4−4,1 tartományba esik, az ozmolalitás kb. a 300−340 mOsmol/kg tartományban mozog, 5%-os (50 mg/ml) glükóz infúzióval történő feloldás és hígítás után, 6 mg/ml koncentráción.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Mikofenolát-mofetil Accord ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombinációban használatos transzplantátum akut kilökődésének megelőzésére allogén vese- és májtranszplantátumot kapott betegekben.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Mikofenolát-mofetil Accord készítménnyel való kezelést csak megfelelően szakképzett transzplantációs szakorvos kezdeményezheti és folytathatja.
FIGYELMEZTETÉS: A MIKOFENOLÁT-MOFETIL ACCORD IV. INFÚZIÓS OLDAT NEM ALKALMAZHATÓ GYORS VAGY BÓLUS IV. INJEKCIÓ FORMÁJÁBAN!
Adagolás
A Mikofenolát-mofetil Accord a mikofenolát-mofetil orális formáinak (kapszula, tabletta és por orális szuszpenzióhoz) alternatív adagolási formája, ami maximum 14 napon keresztül adható. A Mikofenolát-mofetil Accord kezdő dózisát a transzplantációt követő 24 órán belül kell beadni.
Vesetranszplantáció:
A javasolt dózis vesetranszplantált betegeknél napi kétszer 1 g (2 g-os napi dózis).
Májtranszplantáció:
A Mikofenolát-mofetil Accord javasolt dózisa májtranszplantált betegeknél napi kétszer 1 g (2 g-os napi dózis). A Mikofenolát-mofetil Accord iv. alkalmazását a májtranszplantációt követően 4 napig folytatni kell, majd meg kell kezdeni a mikofenolát-mofetil orális adagolását, amint azt a beteg tolerálja. Az orális mikofenolát-mofetil javasolt dózisa májtranszplantáltaknál napi kétszer 1,5 g (3 g‑os napi dózis).
Alkalmazás különleges betegcsoportokban
Gyermekek és serdülők:
A mikofenolát-mofetil hatásossága és biztonságossága gyermekkorú betegek esetében nem bizonyított. Nincsenek rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok a mikofenolát-mofetil felhasználásáról olyan gyermekekre vonatkozóan, akik vesetranszplantáción estek át. Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok májtranszplantáción átesett gyermekekre vonatkozóan.
Idősek:
A vese- és májtranszplantált betegeknél alkalmazott napi kétszer 1 g javasolt dózis idősek esetében is megfelelő.
Vesekárosodás:
Súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő (glomeruláris filtrációs ráta < 25 ml/perc/1,73 m2) vesetranszplantált betegeknél, a transzplantációt közvetlenül követő időszak kivételével, a napi kétszer 1 g dózisnál nagyobb dózisok kerülendők. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. A graftvese funkciójának műtét utáni késedelmes megindulása esetén az adagot nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Nem áll rendelkezésre adat súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő májtranszplantált betegekről.
Súlyos májkárosodás:
Nem szükséges a dózis módosítása a súlyos májparenchima-betegségben szenvedő vesetranszplantált betegeknél.
Kezelés a kilökődési epizódok alatt: az MPA (mikofenolsav) a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja. A vesetranszplantátum kilökődése nem okoz változást az MPA farmakokinetikájában; a Mikofenolát‑mofetil Accord dózisának csökkentése vagy használatának felfüggesztése nem szükséges. Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok a májtranszplantátum kilökődési periódusáról.
Az alkalmazás módja
A 6 mg/ml koncentrációjú oldat elkészítése után a mikofenolát-mofetil 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt lassú intravénás infúzióban, 2 órán át, perifériás vagy centrális vénán keresztül kell bejuttatni (lásd a 6.6 pontot).
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Mivel a mikofenolát-mofetil patkányokban és nyulakban teratogén hatást mutatott, kerülendő a mikofenolát-mofetil 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítmény por alakjának vagy elkészített oldatának bőrrel vagy nyálkahártyákkal történő közvetlen érintkezése. Ilyen érintkezés esetén alaposan mossa le az érintett területet szappannal és vízzel, a szemet pedig öblítse ki tiszta vízzel.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A Mikofenolát-mofetil Accord nem adható a mikofenolát‑mofetillel, mikofenolsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben túlérzékeny betegeknek. Megfigyeltek Mikofenolát-mofetil Accord-dal szembeni túlérzékenységi reakciókat (lásd 4.8 pont). A Mikofenolát-mofetil Accord ellenjavallt a poliszorbát 80-ra allergiás betegeknek.
A Mikofenolát-mofetil Accord nem adható fogamzóképes korú nőknek, amennyiben nem alkalmaznak nagy hatékonyságú fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont).
A terhesség alatti véletlen alkalmazás elkerülése érdekében, fogamzóképes nőknél a Mikofenolát‑mofetil Accord-kezelés nem kezdhető el a terhességi teszt eredménye nélkül (lásd 4.6 pont).
A Mikofenolát-mofetil Accord kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelés a transzplantátum kilökődésének megelőzésére (lásd 4.6 pont).
A Mikofenolát-mofetil Accord nem adható szoptató nők számára (lásd 4.6 pont).
A terhesség alatti használattal és a szükséges fogamzásgátlással kapcsolatban lásd a 4.6 pontot.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Neoplasmák
Mikofenolát-mofetilAccord-ot tartalmazó immunszuppresszív kombinációkkal kezelt betegek körében fokozottabb a lymphomák és egyéb malignitások kialakulásának kockázata, különösen a bőrön (lásd 4.8 pont). A kockázat az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával mutat összefüggést, nem pedig valamely specifikus anyag használatával. Általános tanácsként a bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében védőruházat viselésével és magas faktorszámú napkrém használatával kell korlátozni a napfény és UV-fény behatását.
Fertőzések
Az immunszuppresszánsokkal (ideértve a Mikofenolát-mofetil Accord-ot is) kezelt betegek esetében fokozott a baktériumok, gombák, vírusok és protozoonok okozta opportunista fertőzések, halálos kimenetelű infekciók és sepsis kockázata (lásd a 4.8 pontot). Ezek a fertőzések lehetnek látens virális reaktiválódások, pl. hepatitis B- vagy hepatitis C-reaktiváció és polyoma vírusok által okozott infekciók (BK vírus okozta nephropathia, JC vírus okozta progresszív multifocalis leukoencephalopathia − PML). A hepatitis B vagy hepatitis C reaktiválódása következtében kialakuló hepatitises eseteket figyeltek meg immunszuppresszánssal kezelt hordozókban. Ezek az infekciók gyakran összefüggésben vannak a magas összesített immunszuppresszáns terheléssel, és olyan súlyos vagy fatális állapokhoz vezethetnek, amelyeket a kezelőorvosnak a romló vesefunkcióval vagy neurológiai tünetekkel rendelkező immunszuppresszált betegek differenciáldiagnosztikájában mindenképpen figyelembe kell vennie.
A mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszáns szerek kombinációit szedő betegek esetén a rekurrens fertőzésekkel összefüggő hypogammaglobulinaemiát figyeltek meg. Néhány ilyen esetben a mikofenolát-mofetil alternatív immunszuppresszánsra való cseréje a szérum IgG-szintjének normálszintre történő visszaállását eredményezte. Az olyan, Mikofenolát-mofetil Accord-dal kezelt betegeknél, akiknél rekurrens fertőzés alakul ki, meg kell mérni a szérum immunglobulinszintet. Elhúzódó, klinikailag releváns hypogammaglobulinaemia esetén megfelelő klinikai intézkedéseket kell tenni a mikofenolsav T- és B-lymphocytákra gyakorolt jelentős citosztatikus hatásának figyelembe vételével.
Mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációját kapó felnőttek és gyermekek körében bronchiectasiáról számoltak be. Néhány ilyen esetben a mikofenolát-mofetil másik immunszuppresszánsra történő cseréje javította a légúti tüneteket. A bronchiectasia kockázata összefüggésben lehet a hypogammaglobulinaemiával, vagy a tüdőre kifejtett direkt hatással. Néhány izolált jelentés interstitialis tüdőbetegségről és tüdőfibrózisról is beszámolt. Ezek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Javasolt a perzisztáló pulmonalis tüneteket (pl. köhögés, nehézlégzés) mutató betegek kivizsgálása.
Vérképző szervek és immunrendszer
A Mikofenolát-mofetil Accord-kezelésben részesülő betegeket neutropeniára kell monitorozni, amely összefüggésben lehet magával a Mikofenolát-mofetil Accord-kezeléssel, más egyidejű gyógyszeres kezeléssel, vírusfertőzésekkel, vagy ezen okok kombinációival. A Mikofenolát-mofetil Accord-ot alkalmazó betegek vérképét az első hónapban hetente, a második és harmadik hónapban havonta kétszer, az első évben pedig havonta egyszer ellenőrizni kell. Ha neutropenia alakul ki (abszolút neutrophilszám < 1,3 × 103/ mikroliter), szükséges lehet a Mikofenolát-mofetil Accord-kezelés megszakítása vagy felfüggesztése.
Tiszta vörösvértest-aplasia (PRCA) eseteit írták le mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszánsok kombinációjával kezelt betegeknél. A mikofenolát-mofetil által indukált PRCA kialakulásának mechanizmusa nem ismert. A PRCA elmúlhat a Mikofenolát-mofetil Accord-terápia dózisának csökkentésének vagy a terápia megszüntetésének hatására. Transzplantált betegekben, a szervkilökődés kockázatának minimalizálása érdekében, a Mikofenolát‑mofetil Accord-terápia módosítását kizárólag megfelelő felügyelet mellett lehet végezni (lásd 4.8 pont).
A Mikofenolát-mofetil Accord-dal kezelt betegeket meg kell kérni arra, hogy azonnal számoljanak be arról, ha bármilyen fertőzést, váratlan véraláfutásokat, vérzést vagy a csontvelő-depresszióra utaló egyéb jeleket tapasztalnak.
A Mikofenolát-mofetil Accord-dal kezelt betegeket tájékoztatni kell, hogy a kezelés ideje alatt végzett vakcinációk kevésbé hatásosak lehetnek, és kerülni kell az élő, gyengített kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazását (lásd 4.5 pont). Az influenza elleni védőoltás hasznos lehet. Az orvosok tekintsék át az influenza elleni védőoltással kapcsolatos helyi előírásokat.
Gastrointestinalis rendszer
A mikofenolát-mofetilhez az emésztőrendszert érintő nemkívánatos események fokozott előfordulása köthető, beleértve a gastrointestinalis traktus ritkán előforduló fekélyesedését, vérzését vagy perforációját. A Mikofenolát-mofetil Accord-ot fokozott óvatossággal kell alkalmazni aktív súlyos emésztőrendszeri megbetegedések esetén.
A mikofenolát-mofetil egy IMPDH- (inozin-monofoszfát-dehidrogenáz) inhibitor. Ennek megfelelően kerülni kell a használatát a ritka örökletes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz- (HGPRT) hiányban szenvedő betegeknél, például a Lesch-Nyhan és Kelley-Seegmiller szindrómásoknál.
Interakciók
Elővigyázatosság szükséges, ha az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló immunszuppresszáns szereket tartalmazó rezsimekről kombinált terápiára váltunk, pl. ciklosporinról olyan, más gyógyszerekre történő átállás esetén, amelyek ettől a hatástól mentesek, pl. takrolimuszra, szirolimuszra, belataceptre, illetve fordított esetben is, mivel ez az MPA-expozíció változását eredményezheti. Az MPA enterohepatikus körforgását befolyásoló egyéb gyógyszercsoportokba tartozó gyógyszereket (pl. kolesztiramin, antibiotikumok) óvatosan kell alkalmazni, mert csökkenthetik a Mikofenolát-mofetil Accord plazmaszintjét és hatásosságát (lásd még a 4.5 pontot). A Mikofenolát‑mofetil Accord intravénás beadása után bizonyos mértékű enterohepatikus körforgás várható. Indokolt lehet az MPA terápiás szintjének ellenőrzése kombinációs terápia váltásakor (pl. ciklosporinról takrolimuszra, illetve fordított esetben is), vagy a magas immunológiai kockázatú betegek megfelelő immunszuppressziójának (pl. kilökődés kockázata, antibiotikumokkal történő kezelés) biztosítása érdekében.
Nem javasolt a Mikofenolát-mofetil Accord együttes alkalmazása azatioprinnel, mivel nem vizsgálták az együttes alkalmazást.
A mikofenolát-mofetil szirolimusszal való kombinálásának előny/kockázat aránya nem került megállapításra (lásd még a 4.5 pontot).
Speciális betegcsoportok
Idős betegeknél a fiatalabbakhoz képest fokozott lehet a nemkívánatos események, például bizonyos fertőzések (köztük a szövetinvazív citomegalovírus-fertőzés) és valószínűleg a gyomor-bélrendszeri vérzés és a tüdőödéma kockázata (lásd 4.8 pont).
Teratogén hatások
A mikofenolát erős humán teratogén hatású szer. Terhességi mikofenolát-mofetil-expozíciót követően spontán vetélésről (45–49%-os arányban) és veleszületett malformációkról (becsült aránya 23–27%) számoltak be. Ezért a Mikofenolát-mofetil Accord alkalmazása nem javasolt terhességben, kivéve akkor, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelés a transzplantátum kilökődésének megelőzésére. A fogamzóképes nőbetegek figyelmét fel kell hívni a kockázatokra és arra, hogy a Mikofenolát-mofetil Accord-kezelés előtt, alatt és után is tartsák be a 4.6 pontban leírtakat (pl. a fogamzásgátlással, terhességi tesztek végzésével kapcsolatban). A kezelőorvosnak mindig meg kell győződnie arról, hogy a mikofenolátot alkalmazó nők tisztában vannak a gyermeket fenyegető károsodások kockázatával, a hatékony fogamzásgátlás szükségességével és azzal, hogy haladéktalanul kezelőorvosukhoz kell fordulniuk, ha fennáll a terhesség lehetősége.
Fogamzásgátlás (lásd 4.6 pont)
Átfogó klinikai adat bizonyítja, hogy a terhesség alatt alkalmazott mikofenolát-mofetil nagyban megnöveli az abortusz és a veleszületett rendellenességek kockázatát, ezért minden erőfeszítést meg kell tenni annak érdekében. hogy elkerüljük a terhességet a kezelés alatt. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátlási módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a Mikofenolát-mofetil Accord‑kezelés megkezdése előtt, alatt és a kezelés befejezése után még 6 hétig; ez alól akkor mentesülnek, ha a választott fogamzásgátlási módszer a nemi élettől való tartózkodás. A sikertelen fogamzásgátlás és a nem várt terhesség lehetőségének minimalizálása érdekében egyidejűleg két fogamzásgátlási módszert javasolt alkalmazni.
A férfiakra vonatkozó fogamzásgátlással kapcsolatban lásd a 4.6 pontot.
Oktatási anyagok
A forgalomba hozatali engedély jogosultja oktatási anyagokkal látja el az egészségügyi szakembereket annak érdekében, hogy elősegítse a betegeknél a magzati mikofenolát-expozíció kockázatának elkerülését és további fontos biztonságossági információkat adjon át számukra. Az oktatási anyagok megerősítik a mikofenolát teratogén hatásával kapcsolatos figyelmeztetéseket, fogamzásgátlási tanácsokat adnak a kezelés megkezdése előtt, és iránymutatást nyújtanak arról, miért is kell terhességi teszteket végezni. Teljes körű betegtájékoztatást kell nyújtani a teratogenitási kockázatról és a terhesség megelőzési lehetőségeiről a fogamzóképes nőknek és, amennyiben szükséges, a férfi betegeknek is.
További óvintézkedések
A betegek nem adhatnak vért a kezelés ideje alatt, illetve a mikofenolát-alkalmazás abbahagyása után még legalább 6 hétig. A férfiak nem adhatnak spermát a kezelés ideje alatt, illetve a mikofenolát‑alkalmazás abbahagyása után még 90 napig.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Aciklovir
Magasabb aciklovir plazmakoncentrációt figyeltek meg, ha az aciklovirt mikofenolát-mofetillel kombinációban adták szemben az aciklovir önmagában történő adásával. Az MPAG (az MPA fenolos glükuronidja) farmakokinetikája minimális mértékben változott (az MPAG szint 8%-os növekedése) és klinikailag nem tekinthető szignifikánsnak. Mivel az MPAG plazmakoncentrációja, csakúgy, mint az aciklovir koncentrációja, megemelkedik vesekárosodás esetén, fennáll a kompetíció lehetősége a mikofenolát-mofetil és az aciklovir, vagy utóbbi prodrugjai, például a valaciklovir között a tubuláris szekréció során, ez pedig tovább növelheti mindkét anyag koncentrációját.
Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerkészítmények (pl. kolesztiramin, ciklosporin A, antibiotikumok):
Az ilyen gyógyszerkészítményeknél óvatosság szükséges, mert csökkenthetik a mikofenolát-mofetil hatékonyságát.
Kolesztiramin
Egyszeri, 1,5 g orális mikofenolát-mofetil dózist követően olyan egészséges emberekben, akiket előzetesen napi háromszor 4 g kolesztiraminnal kezeltek 4 napon keresztül, az MPA AUC értékének 40%-os csökkenését figyelték meg (lásd a 4.4 pontot és az 5.2 pontot). Óvatosság szükséges az együttes alkalmazás során, mert az csökkentheti a mikofenolát-mofetil hatékonyságát.
Ciklosporin A
A ciklosporin A (CsA) farmakokinetikáját nem befolyásolja a mikofenolát-mofetil. Ezzel ellentétben, a ciklosporin párhuzamos alkalmazásának megszüntetésekor az MPA AUC értékének mintegy 30%-os növekedése várható. A CsA 30-50% kal alacsonyabb MPA-expozíciót eredményez olyan vesetranszplantált betegeknél, akik Mikofenolát-mofetil Accord-ot és CsA-t kapnak együtt, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik szirolimuszt vagy belataceptet és a hasonló Mikofenolát‑mofetil Accord dózisokat kapnak (lásd még 4.4 pont). Az MPA-expozíció változása abban az esetben is várható, ha a betegeket CsA-ról olyan immunszuppresszáns gyógyszerre állítják át, amely nem befolyásolja az MPA enterohepatikus körforgását.
A β-glükuronidázt termelő bélbaktériumokat elimináló antibiotikumok (pl. aminoglikozid, cefalosporin, fluorokinolon és a penicillin-osztályba tartozó antibiotikumok) befolyásolhatják az MPAG/MPA enterohepatikus körforgását, ami a szisztémás MPA-expozíció csökkenéséhez vezet. Az alábbi antibiotikumokkal kapcsolatban rendelkezünk információval:
Ciprofloxacin vagy amoxicillin +klavulánsav
A beadás előtti (maradék) MPA koncentráció mintegy 50%-os csökkenését írták le vesetranszplantáltaknál közvetlenül az orális ciprofloxacin vagy amoxicillin-klavulánsav kombináció alkalmazásának megkezdése utáni napokban. Ez a hatás csökkenni látszott a folytatólagos antibiotikumos kezelés mellett, és néhány nappal annak befejezése után megszűnt. Az adagolás előtti koncentráció változása lehet, hogy nem pontosan reprezentálja az összesített MPA expozíciót. Ezért a mikofenolát-mofetil dózisának módosítása normális esetben nem szükségszerű, ha nincs klinikai bizonyíték a graft diszfunkciójára, azonban szigorú klinikai megfigyelésre van szükség a kombinált terápia mellett, valamint rövid ideig az antibiotikumos kezelés után.
Norfloxacin és metronidazol
Egészséges önkénteseknél nem figyeltek meg jelentős interakciót mikofenolát-mofetil és norfloxacin vagy metronidazol együttes alkalmazása esetén. Azonban a norfloxacin és a metronidazol kombinációja esetén az MPA expozíció kb. 30%-kal csökkent a mikofenolát-mofetil egyszeri dózisa után.
Trimetoprim/szulfametoxazol
Nem figyeltek meg az MPA biohasznosulására kifejtett hatást.
Glükuronidációt befolyásoló gyógyszerek (pl. izavukonazol, telmizartán)
Az MPA glükuronidációját gátló gyógyszerek egyidejű adása növelheti az MPA-expozíciót. Fokozott figyelemmel kell ezért eljárni ezen gyógyszerek Mikofenolát-mofetil Accord-dal való együttadásakor.
Izavukonazol
Izavukonazollal való együttadás esetén az MPA AUC-jének 35%-os növekedését figyelték meg.
Telmizartán
A telmizartán és Mikofenolát-mofetil Accord együttadása az MPA-koncentráció körülbelül 30%-os csökkenését eredményezi. A telmizartán a PPAR-gamma (peroxiszóma-proliferátor-aktivált gamma‑receptor) expresszójának erősítésével megváltoztatja az MPA eliminációját, amely ennek következtében fokozott UGT1A9-expressziót és -aktivitást eredményez. Nem tapasztaltak klinikai következményekkel járó farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciót, amikor a transzplantátum kilökődési arányokat, a graftvesztés-arányokat vagy a mellékhatás-profilokat olyan betegeknél hasonlították össze, akik a Mikofenolát-mofetil Accord-ot telmizartánnal együtt, illetve telmizartán nélkül kapták.
Ganciklovir
Az orális mikofenolát és iv. ganciklovir ajánlott dózisainak egyszeribeadásáttanulmányozó vizsgálatból származó eredmények alapján, valamint a vesekárosodás mikofenolát-mofetil (lásd 4.2 pont) és ganciklovir farmakokinetikájára gyakorolt ismert hatásának ismeretében, ezen szerek együttes alkalmazása várhatóan emeli az MPAG és a ganciklovir koncentrációt (mivel a renális tubuláris szekréció során egymással kompetícióban állnak). Nem várható lényeges változás az MPA farmakokinetikájában, és nem szükséges a mikofenolát-mofetil dózisának módosítása. A vesekárosodásban szenvedő betegekben, akiknél a mikofenolát-mofetil, a ganciklovir, vagy utóbbi prodrugjai, mint például a valganciklovir, együttesen kerülnek alkalmazásra, a ganciklovir dózisára vonatkozó javaslatokat be kell tartani, és a betegek gondos monitorozása szükséges.
Orális fogamzásgátlók
Az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját és farmakodinámiáját a mikofenolát-mofetil együttes alkalmazása nem változtatta meg (lásd még az 5.2 pontot).
Rifampicin
Ciklosporint nem szedő betegeknél a mikofenolát‑mofetil és rifampicin együttes alkalmazása az MPA expozíció (AUC0‑12 h) 18‑70%‑os csökkenését idézte elő. Ajánlott az MPA expozíció mértékének monitorozása, és a mikofenolát-mofetil dózisok ennek megfelelő módosítása annak érdekében, hogy a rifampicin együttes alkalmazása mellett is fenntartsuk a klinikai hatékonyságot.
Szevelamer
A szevelamer és a mikofenolát-mofetil együttes adása esetén az MPA Cmax érték 30%-os, AUC0−12 h érték 25%-os csökkenését figyelték meg. Klinikai következmények nem voltak (pl. graft kilökődés). Ennek ellenére javasolt a mikofenolát-mofetilt legalább egy órával a szevelamer alkalmazása előtt, vagy 3 órával utána adni, hogy minimálisra csökkentsük az MPA abszorpciójára kifejtett hatást. Nincsenek adatok a mikofenolát-mofetil és a szevelameren kívül más foszfátkötő szerek kombinációjának alkalmazásáról.
Takrolimusz
A mikofenolát-mofetillel és takrolimusszal kezelt májtranszplantáltaknál az MPA (a mikofenolát-mofetil aktív metabolitja) AUC és Cmax értékeit nem befolyásolta jelentősen a takrolimusz együttes használata. Ezzel ellentétben a takrolimusz AUC értéke mintegy 20%-kal emelkedett, amikor a mikofenolát-mofetil több dózisát alkalmazták (napi kétszer 1,5 g) takrolimuszt is szedő betegeknél. Vesetranszplantáltaknál azonban nem mutatkozott a takrolimusz koncentráció változása mikofenolát-mofetil mellett (lásd még a 4.4 pontot).
Élő mikroorganizmust tartalmazó vakcinák
Élő mikroorganizmust tartalmazó vakcinák csökkent immunválaszú betegeknek nem adhatók. Csökkent mértékű lehet az egyéb vakcinákra adott antitest-válasz (lásd még a 4.4 pontot).
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Potenciális interakciók
A probenecid együttes alkalmazása mikofenolát-mofetillel majmokban háromszorosára emeli az MPAG plazma AUC értékét. Más renálisan szekretálódó anyagok tehát kiszoríthatják a MPAG-t, és emelhetik annak vagy más tubulárisan szekretálódó anyagnak a plazmakoncentrációját.
4.6 Terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A terhességet a mikofenolát szedése alatt el kell kerülni. Ezért a fogamzóképes nőknek legalább egy megbízható fogamzásgátlási módszert (lásd 4.3 pont) kell alkalmazniuk a Mikofenolát-mofetil Accord‑kezelés megkezdése előtt, alatt és a kezelés befejezése után még 6 hétig; ez alól akkor mentesülnek, ha a választott fogamzásgátlási módszer a nemi élettől való tartózkodás. Egyidejűleg két fogamzásgátlási módszert javasolt alkalmazni.
Terhesség
A Mikofenolát-mofetil Accord alkalmazása nem javasolt terhességben, kivéve akkor, ha nem áll rendelkezésre megfelelő alternatív kezelés a transzplantátum kilökődésének megelőzésére. A terhesség alatti véletlenszerű alkalmazás elkerülése érdekében, a kezelés nem kezdhető el a negatív terhességi teszteredmény bemutatása nélkül.
A fogamzóképes nőbetegek figyelmét már a kezelés elején fel kell hívni a terhesség elvesztésének és a veleszületett elváltozásoknak a lehetőségére, és a terhesség megelőzése illetve tervezése kapcsán tanácsadást kell nyújtani számukra.
A Mikofenolát-mofetil Accord-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőknél két, szérumból vagy vizeletből végzett, legalább 25 mNE/ml érzékenységű terhességi teszttel kell kizárni az embryo véletlen mikofenolát-expozícióját. A második tesztet 8–10 nappal az első után kell végezni. Elhunyt donoroktól történő transzplantáció esetén, ha nem lehetséges a kezelés megkezdése előtt a két teszt közötti 8–10 napot kihagyni (a transzplantált szerv elérhetőségének időzítése okán), a terhességi tesztet közvetlenül a kezelés megkezdése előtt kell elvégezni, majd 8–10 nap múlva újra meg kell ismételni. A terhességi teszteket klinikailag indokolt esetben (pl. ha a fogamzásgátlás bármilyen kimaradásáról számolnak be) meg kell ismételni. A terhességi tesztek eredményét meg kell beszélni a beteggel. A betegeket utasítani kell, hogy terhesség bekövetkeztekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz.
A mikofenolát erős humán teratogén hatású szer, amelynek terhesség alatti alkalmazásakor fokozott a spontán vetélés és a veleszületett malformációk kockázata.
• A mikofenolát-mofetil‑expozíciónak kitett terhes nők 45–49%-ánál számoltak be spontán vetélésről, míg a jelentések szerint ennek aránya a szolid szerv transzplantációján átesett, nem mikofenolát-mofetil immunszuppresszánssal kezelt betegeknél 12 és 33% között volt.
• Szakirodalmi jelentések alapján a terhesség során mikofenolát-mofetil-expozíciónak kitett nőknél az élve születések 23–27%-ában alakult ki malformáció (ennek aránya a teljes populációban 2–3%, a szolid szerv transzplantációján átesett, nem mikofenolát-mofetil immunszuppresszánssal kezelt betegeknél pedig 4–5%).
Veleszületett fejlődési rendellenességeket, köztük halmozott fejlődési rendellenességeket is, megfigyeltek a forgalomba hozatalt követően olyan, terhességük alatt kezelt betegek gyermekeinek körében, akik a terhesség alatt mikofenolát‑mofetil és más immunszuppresszáns gyógyszerek kombinációját kapták. Leggyakrabban a következő malformációkról számoltak be:
• A fül rendellenességei (pl. rendellenes módon fejlődött vagy hiányzó külső fül), külső hallójárati atresia (középfül);
• Arcfejlődési rendellenességek, pl. ajakhasadék, szájpadhasadék, micrognathia és az orbiták hypertelorismusa;
• A szem rendellenességei (pl. coloboma);
• Veleszületett szívbetegség, például pitvari vagy kamrai sövénydefektusok;
• Az ujjak fejlődési rendellenessége (pl. polydactylia, syndactylia);
• A légcső és a nyelőcső fejlődési rendellenességei (pl. oesophagealis atresia);
• Idegrendszeri fejlődési rendellenességek, pl. spina bifida;
• A vese rendellenességei.
Továbbá izolált esetekben a következő malformációkról számoltak be:
• microphthalmia;
• veleszületett plexus chorioideus cysta;
• a septum pellucidum hiánya;
• a szaglóideg (n. olfactorius) hiánya.
Állatkísérletekben reproduktív toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont).
Férfiak
A rendelkezésre álló korlátozott klinikai bizonyíték alapján rendellenességeknek vagy spontán vetélésnek nincsen megnövekedett kockázata az apa mikofenolát-mofetil- expozíciója esetén.
Az MPA erősen teratogén hatású szer. Az MPA ondóban való jelenlétéről nincsen tudomásunk. Állatkísérletes adatok alapján történő számítások azt mutatják, hogy az esetlegesen a nőbe jutó MPA maximális mennyisége olyan alacsony, hogy nem fejt ki valószínűsíthető hatást. A mikofenolát genotoxikusnak bizonyult koncentrációja az állatkísérletek során kis mértékben haladja meg a humán terápiás expozíciót, így a genotoxikus hatás kockázata a hímivarsejtekre nézve nem zárható ki teljes mértékben.
Következésképpen az alábbi óvintézkedések megtétele javasolt: a szexuálisan aktív férfibetegek vagy női partnereik megbízható fogamzásgátlást alkalmazzanak a férfibeteg kezelése során, valamint a mikofenolát-mofetil utolsó adagja után még 90 napig. A reprodukciós potenciállal rendelkező férfibetegekkel a képzett egészségügyi dolgozónak tudatni kell és meg kell beszélni a gyermekvállalás lehetséges kockázatait.
Szoptatás
Kimutatták, hogy szoptató patkányokban a mikofenolát-mofetil kiválasztódik az anyatejbe. Arról nincs információ, hogy kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Mivel fennáll a lehetőség, hogy a mikofenolát-mofetil súlyos nemkívánatos hatásokat okozhat a szoptatott csecsemőkben, a Mikofenolát-mofetil Accord alkalmazása ellenjavallt szoptató anyáknál (lásd 4.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatást nem vizsgálták. A farmakodinámiás profil és a bejelentett nemkívánatos események alapján várhatóan valószínűtlen az ilyen hatás kialakulása.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az alábbi nemkívánatos hatások a klinikai vizsgálatokból megismert mellékhatások
Az elsőleges mellékhatások, amelyek a mikofenolát-mofetil, valamint ciklosporin és kortikoszteroidok kombinált alkalmazásával összefüggésben jelentkeznek: hasmenés, leukopenia, szepszis és hányás, valamint bizonyos típusú infekciók kialakulásának nagyobb gyakorisága (lásd 4.4 pont). Az intravénás infúzióban alkalmazott mikofenolát-mofetil mellékhatás profilja az orális alkalmazáshoz hasonlónak mutatkozott.
Malignitások:
Az immunszuppresszív kombinációban alkalmazott gyógyszereket szedő betegeknél, ideértve a mikofenolát-mofetil-terápiát, fokozott a lymphoma és egyéb malignitások kialakulásának kockázata, különösen igaz ez a bőrelváltozásokra (lásd 4.4 pont). Lymphoproliferativ betegség vagy lymphoma a mikofenolát-mofetilt (2 vagy 3 g-os napi dózis) más immunszuppresszív szerekkel kombináltan kapó betegek 0,6%-ánál jelentkezett, a vese- (adatok 2 g-os dózisról), szív- és májtranszplantált betegeken legalább 1 évig végzett klinikai vizsgálatokban. Nem-melanoma tipusú bőrkarcinómák a betegek 3,6%-ánál, egyéb típusú malignitások a betegek 1,1%-nál jelentkeztek. A vese- és szívtranszplantált betegektől származó harmadik évi biztonságossági adatok nem mutattak nem várt változásokat a rosszindulatú elváltozások incidenciáját illetően az 1 éves adatokhoz képest. A májtranszplantáltakat legalább 1 éves, de kevesebb, mint 3 éves utánkövetésnek vetették alá.
Opportunista fertőzések:
Minden transzplantált betegnél magasabb az opportunista fertőzések kockázata; ez nő a teljes immunszuppresszív terheléssel (lásd 4.4 pont). A mikofenolát-mofetilt (napi 2 vagy 3 g) más immunszuppresszánssal kombináltan kapó betegeknél, a vesetranszplantáltakon (adatok 2 g-os dózisról), szív- és májtranszplantáltakon legalább 1 éven át végzett kontrollos klinikai vizsgálatok tanúsága szerint a leggyakoribb opportunista fertőzések a mucocutan candida-fertőzés, a CMV viraemia/szindróma és a herpes simplex fertőzések voltak. A CMV viraemia/szindróma a betegek 13,5%-ában fordult elő..
Idősek:
A 65 éves vagy idősebb betegek körében az immunszuppresszió miatti mellékhatások kockázata általában nagyobb lehet. A mikofenolát-mofetilt kombinációs immunszuppresszív terápia keretében kapó idős betegeknél nagyobb kockázat állhat fent bizonyos fertőzések (mint például cytomegalovírus okozta invazív szöveti betegség), gastrointestinalis vérzés, valamint tüdőödéma szempontjából, mint a fiatalabb egyéneknél.
Egyéb mellékhatások:
Az alábbi adatok a vesetranszplantált betegek orális mikofenolát-mofetil-kezelésével kapcsolatos biztonságossági tapasztalatokra vonatkoznak. A májtranszplantáltaknál az adatok a mikofenolát‑mofetil legfeljebb 14 napig tartó iv. adagolására, majd az ezt követő orális alkalmazásra vonatkoznak. A valószínűleg vagy vélhetően a mikofenolát-mofetilhez kapcsolható nemkívánatos hatások, amelyeket a vesetranszplantáltakon (adatok 2 g-os dózisról) vagy a májtranszplantáltakon végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban ≥ 1/10, valamint ≥ 1/100 és < 1/10 közötti gyakorisággal figyeltek meg, az alábbi táblázatban olvashatók.
Nemkívánatos hatások, amelyek valószínűleg vagy vélhetően a mikofenolát-mofetil ciklosporinnal és kortikoszteroidokkal kombináltan alkalmazott terápiájához kapcsolhatók, vese- és májtranszplantáltakon végzett klinikai vizsgálatok alapján
A szervrendszer-besoroláson belül a nemkívánatos hatásokat gyakoriság szerint tüntettük fel az alábbi kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10 között); nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100 között); ritka (≥ 1/10 000 - <1/1 000 között); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek.
|
Szervrendszer-besorolás |
Nemkívánatos gyógyszerhatások |
|
|
Fertőző betegségek és parazitafertőzések |
Nagyon gyakori |
Sepsis, gastrointestinalis candidiasis, húgyúti fertőzés, herpes simplex, herpes zoster |
|
Gyakori |
Pneumonia, influenza, légzőrendszeri fertőzés, respiratoricus moniliasis, gastrointestinalis fertőzés, candidiasis, gastroenteritis, fertőzés, bronchitis, pharyngitis, sinusitis, gombás bőrfertőzés, bőr‑candidiasis, vaginalis candidiasis, rhinitis |
|
|
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Bőrrák, benignus bőrdaganat |
|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Leukopenia, thrombocytopenia, anaemia |
|
Gyakori |
Pancytopenia, leukocytosis |
|
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Acidosis, hyperkalaemia, hypokalaemia, hyperglycaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia, anorexia |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Depresszió, abnormális gondolkodás, álmatlanság |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Convulsio, hypertensio, tremor, aluszékonyság, fejfájás, paraesthesia |
|
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Tachycardia |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Hypotonia, hypertonia |
|
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hányás, hasfájás, hasmenés, hányinger |
|
Gyakori |
Gastrointestinalis vérzés, peritonitis, ileus, colitis, gyomorfekély, nyombélfekély, gastritis, oesophagitis, stomatitis, székrekedés, dyspepsia, flatulencia |
|
|
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Hepatitis |
|
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Kiütés, acne, hajhullás |
|
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Arthralgia |
|
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Vesekárosodás |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Ödéma, láz, hidegrázás, fájdalom, rosszullét, asthenia |
|
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Nagyon gyakori |
- |
|
Gyakori |
Májenzimek szintjének emelkedése, a kreatinin vérszintjének emelkedése, a vér laktát‑dehidrogenáz szintjének emelkedése, a vér alkalikus-foszfatáz szintjének emelkedése, súlycsökkenés |
|
Megjegyzés: sorrendben 501 (napi 2 g mikofenolát-mofetilt) és 277 (napi 2 g iv. és 3 g orális mikofenolát-mofetilt alkalmazó) beteget kezeltek fázis III. vizsgálatokban a vese- és májtranszplantáció esetén előforduló kilökődés megelőzése céljából.
A perifériás vénás infúzióhoz kapcsolható nemkívánatos események a phlebitis és a thrombosis voltak, mindkettőt az iv. mikofenolát-mofetil infúzióval kezelt betegek 4%-ánál figyelték meg.
Az alábbi nemkívánatos hatások a forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból megismert mellékhatások:
A mikofenolát-mofetil forgalomba hozatala után bejelentett mellékhatások hasonlóak voltak a vese- és májtranszplantáltakon végzett kontrollos vizsgálatokban tapasztaltakhoz. A mikofenolát-mofetil kapcsán a forgalomba hozatal után bejelentett további mellékhatások az alábbiakban találhatók, zárójelben a gyakoriságukat is feltüntetve, amennyiben az ismert.
Gastrointestinalis traktus:
Gingiva hyperplasia (≥ 1/100 és < 1/10 között), colitis, ideértve a cytomegalovírus okozta colitist is (≥ 1/100 és < 1/10 között), pancreatitis (≥ 1/100 és < 1/10 között) és bélboholy-atrófia.
Fertőzések:
Súlyos, életet veszélyeztető fertőzések, beleértve a meningitist, endocarditist, tuberculosist és az atípusos mycobacterium-infekciót. BK vírus okozta nephropathia és JC vírus okozta progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be immunszuppresszánsokkal, beleértve a mikofenolát-mofetilt is, kezelt betegeknél. Agranulocytosis (≥ 1/1000 és < 1/100 között) és neutropenia előfordulását is leírták, ezért javasolt a mikofenolát-mofetilt alkalmazó betegek rendszeres ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Aplasticus anaemia és csontvelő-depresszió eseteit is leírták a mikofenolát‑mofetillel kezeltek betegeknél, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Tiszta vörösvértest-aplasiát (pure red cell aplasia − PRCA) írtak le a mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).
A mikofenolát-mofetillel kezelt betegek körében izolált esetekben előfordult abnormális neutrophil‑morfológia, beleértve a szerzett Pelger-Huet anomáliát is. Ezek az elváltozások nem voltak összefüggésben a csökkent neutrophil-funkcióval, azonban utalhatnak a neutrophilek érésének hematológiai vizsgálatok által kimutatott „balra tolódására”, amit tévesen fertőzés jeleként értelmezhetünk a mikofenolát-mofetilt alkalmazókhoz hasonló immunszuppresszált betegeknél.
Túlérzékenység:
Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról, például angioneuroticus oedemáról és anaphylaxiás reakcióról.
A terhesség, a gyermekágyi és a perinatalis időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek:
Elsősorban az első trimeszterben bekövetkező spontán vetélés eseteiről számoltak be mikofenolát‑mofetilnek kitett betegeknél, lásd: 4.6 pont.
Veleszületett betegségek:
A forgalomba hozatalt követően veleszületett rendellenességeket figyeltek meg olyan betegek gyermekeinek körében, akik mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszáns gyógyszerek kombinációjával voltak kezelve; lásd a 4.6 pontban.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Interstitialis tüdőbetegség és tüdőfibrózis izoláltan előfordult a mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszív szerek kombinációjával kezelt betegeknél, néhány esetben halálos kimenetellel. Bronchiectasia is előfordult gyermekek és felnőttek esetén (gyakoriság nem ismert).
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Hypogammaglobulinaemia előfordult a mikofenolát-mofetil és más immunszuppresszív szerek kombinációjával kezelt betegeknél (gyakoriság nem ismert).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A mikofenolát-mofetil túladagolásának eseteiről szóló beszámolók mind a klinikai vizsgálatokból, mind a forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból rendelkezésre állnak. Sok ilyen esetben nem számoltak be nemkívánatos hatásokról. Azokban a túladagolásos esetekben, amikor nemkívánatos hatás mégis előfordult, a hatások a gyógyszerkészítmény biztonságossági profilján belül maradtak.
A mikofenolát-mofetil túladagolása várhatóan az immunrendszer túlzott szuppressziójával és a fertőzésekre való hajlam megnövekedésével, valamint csontvelő-szuppresszióval járhat (lásd 4.4 pont). Neutropenia kialakulása esetén csökkenteni kell a Mikofenolát-mofetil Accord dózisát, vagy fel kell függeszteni a kezelést (lásd 4.4 pont).
A hemodialízis várhatóan nem távolít el klinikailag szignifikáns mennyiségű MPA-t vagy MPAG-t. Az epesavkötő gyanták, mint például a kolesztiramin, hozzájárulhatnak a MPA eltávolításához a gyógyszer enterohepatikus körforgásának csökkentésével (lásd 5.2 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, ATCkód: L04AA06
Hatásmechanizmus
A mikofenolát-mofetil a MPA 2-morfolinoetil-észtere. Az MPA az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz egy hatékony, szelektív, nem-kompetitív, reverzibilis inhibitora, tehát a guanozin nukleotidszintézis de novo folyamatát gátolja a DNS-be történő beépülés nélkül. Mivel a T-és B-lymphocyták proliferációja kritikus mértékben függ a purinok de novo szintézisétől, míg más sejtek kisegítő utakat is tudnak használni, ezért a MPA erőteljesebb citosztatikus hatást fejt ki a lymphocytákra, mint más sejtekre.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás
Intravénás beadás után a mikofenolát-mofetil gyors és teljes metabolikus átalakulás révén az aktív metabolittá alakul, ez az MPA. Az anyavegyület, a mikofenolát-mofetil szintje szisztémásan mérhető az intravénás infúziós beadás során. Az MPA, klinikailag releváns koncentrációk esetén, 97%-ban kötődik a plazma albuminhoz.
Az enterohepatikus körforgás miatt a dózis beadása után 6–12 órával az MPA plazmaszintjének egy második emelkedése is megfigyelhető. Az MPA AUC értéke megközelítőleg 40%-kal csökken kolesztiramin együttadása esetén (napi háromszor 4 g), jelezve, hogy az enterohepatikus körforgás mértéke jelentős.
Biotranszformáció
Az MPA-t elsősorban a glükuronil-transzferáz (UGT1A9 izoform) metabolizálja az MPA inaktív fenolos glükuronidjává (MPAG). In vivo az MPAG visszaalakul szabad MPA-vá az enterohepatikus körforgáson keresztül. Egy kis mennyiségű acilglükuronid (AcMPAG) is keletkezik. Az AcMPAG farmakológiailag aktív, és valószínűleg felelős a mikofenolát-mofetil (MMF) néhány mellékhatásáért (hasmenés, leukopenia).
Elimináció
Elhanyagolható mennyiség ürül a vizelettel MPA formájában (a dózis kevesebb, mint 1%-a). Az orálisan bevitt, radioaktívan jelölt mikofenolát-mofetil teljes dózisa fellelhető, 93%-ban a vizeletben és 6%-ban a székletben. A bevitt dózis legnagyobb részben, 87%-ban a vizelettel, MPAG formájában ürül.
Klinikailag alkalmazott koncentrációkban az MPA és az MPAG nem távolítható el hemodialízissel. Magas MPAG-koncentrációk mellett (> 100 mikrogramm/ml) az MPAG kis mennyisége eltávolítható. Az enterohepatikus körforgásra ható gyógyszerek, az epesavkötő gyógyszerek, mint például a kolesztiramin csökkentik az MPA AUC-jét (lásd 4.9 pont).
Az MPA diszpozíciója több transzportertől függ. Az MPA diszpozíciójában organikus anion‑transzporter polipeptidek (OATP) és a multidrog‑rezisztencia‑asszociált protein 2 (MRP2) vesznek részt. Az OATP-izoformok, az MRP2 és az emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (BCRP) a glükuronidok biliaris exkréciójához kapcsolódó transzporterek. A multidrog‑rezisztencia-protein 1 (MDR1) szintén képes az MPA-t transzportálni, de az abszorpciós folyamatban való részvétele korlátozottnak tűnik. A vesében az MPA és metabolitjai hatásosan lépnek kölcsönhatásba a vese organikus anion-transzportereivel.
A korai poszttranszplantációs időszakban (a transzplantáció után kevesebb, mint 40 nappal) a vese-, szív- és májtranszplantáltakban az MPA AUC átlagértéke mintegy 30%-kal, a Cmax értéke pedig kb. 40%-kal alacsonyabbnak mutatkozott a késői poszttranszplantációs időszakhoz (3–6 hónappal a transzplantáció után) képest.
Egyenértékűség per os gyógyszerformákkal
Az MPA AUC értékei napi kétszer 1 g intravénás mikofenolát-mofetil vesetranszplantáltaknak történő adása után a korai poszttranszplantációs időszakban hasonlóak voltak a napi kétszer 1 g orálisan adott mikofenolát-mofetil értékeivel. Májtranszplantált betegekben a mikofenolát-mofetil napi kétszer 1 g‑os intravénás alkalmazását követően napi kétszer 1,5 g orálisan adott mikofenolát-mofetil hasonló MPA AUC-értékeket eredményezett, mint a vesetranszplantáltakban, akik napi kétszer 1 g mikofenolát-mofetilt kaptak.
Speciális betegcsoportok
Vesekárosodás:
Egy egyszeri dózisú vizsgálatban (csoportonként 6 megfigyelt alany) az átlagos plazma MPA AUC‑érték a súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (GFR < 25 ml/perc/1,73 m2) 28‑75%-kal volt magasabb, mint az egészséges alanyoknál vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor az egyszeri dózis esetében, az átlagos MPAG AUC-érték 3‑6‑szoros volt a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél az egészséges alanyokhoz vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekhez képest. Ez összhangban áll azzal, hogy az MPAG a vesén keresztül ürül. A mikofenolát-mofetil többszörös dózisának alkalmazását súlyos krónikus vesekárosodásban szenvedő betegekben nem tanulmányozták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan májtranszplantált betegekről, akik súlyos krónikus vesekárosodásban szenvednek.
Késleltetett funkciójú vesetranszplantátum:
A transzplantációt követően késleltetett graft-funkciót mutató betegekben mért átlagos MPA AUC- (0‑12 óra) érték az ilyen jelenséget nem mutató betegekhez hasonlónak mutatkozott. Az átlagos plazma MPAG AUC (0–12 óra) érték két-háromszor volt magasabb, mint a jelenséget nem mutató transzplantált betegek esetén. A késleltetett graftvese-funkciót mutató betegekben a plazmában levő MPA szabad frakciójának mennyisége és koncentrációja átmenetileg megemelkedhet. A Mikofenolát‑mofetil Accord dózisának módosítása nem tűnik szükségesnek.
Májkárosodás:
Alkoholos cirrhosisban szenvedő önkénteseken a májban történő MPA glükuronizációs folyamatokat a máj parenchymalis megbetegedése gyakorlatilag nem befolyásolta. A májbetegségek hatása erre a folyamatra valószínűleg a szóban forgó betegségtől függ. Azonban, az elsősorban epebetegséggel járó májbetegségek, mint például a primaer biliaris cirrhosis, eltérő hatást produkálhatnak.
Idős betegek:
A mikofenolát-mofetil farmakokinetikai tulajdonságait idősekben (≥ 65 éveseknél) nem vizsgálták hivatalosan.
Orális fogamzásgátlókat szedő betegek:
Egy vizsgálatban, amiben a mikofenolát-mofetil napi kétszer 1 g-os adagját kombinált orális fogamzásgátlók [etinilösztradiol (0,02 mg – 0,04 mg) és levonorgesztrel (0,05 mg – 0,15 mg), dezogesztrel (0,15 mg) vagy gesztodén (0,05 mg – 0,10 mg)] mellett adták 18, nem‑transzplantált, más immunszuppresszánssal nem kezelt nőnek 3 egymást követő menstruációs cikluson keresztül, a mikofenolát-mofetil nem fejtett ki klinikailag releváns hatást az orális fogamzásgátlók ovulációt gátló funkciójára. Az LH, FSH és progeszteron szérumszintjei nem változtak szignifikánsan. Az orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját a mikofenolát-mofetil együttes adása nem befolyásolja (lásd még a 4.5 pontot).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A mikofenolát-mofetil kísérleti modellekben nem mutatott tumorképző hatást. Az állatokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban tanulmányozott legmagasabb dózis a vesetranszplantáltaknál alkalmazott 2 g/napos javasolt klinikai dózis szisztémás expozíciója által létrehozott AUC vagy Cmax érték 2–3-szorosát eredményezte.
Két genotoxicitási vizsgálat (in vitro egér lymphoma vizsgálat és in vivo egér csontvelő micronucleus teszt) a mikofenolát-mofetil potenciális kromoszóma-rendellenességet okozó hatását mutatta ki. Ezek a hatások összefüggésben lehetnek a farmakodinamikai hatásmóddal, azaz a nukleotidszintézis gátlásával az érzékeny sejtekben. Más in vitro génmutációs teszt nem mutatott genotoxikus aktivitást.
A mikofenolát-mofetil nem volt hatással a hím patkányok termékenységére 20 mg/kg/nap dózisig. Ekkora dózis esetén a szisztémás expozícióa 2–3-szorosa a klinikai használatra javasolt 2 g/napos dózis okozta klinikai expozíciónak. Nőstény patkányokon végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatok szerint az orálisan alkalmazott 4,5 mg/kg/nap-os dózis veleszületett rendellenességeket hozott létre (anophthalmia, agnathia, hydrocephalia) az első generációban, anélkül, hogy az anyaállatra nézve toxikus lett volna. A szisztémás expozíció ennél a dózisnál mintegy 0,5-szerese volt a javasolt 2 g/napos klinikai dózis okozta expozíciónak. Nem figyeltek meg fertilitásra vagy reproduktív paraméterekre gyakorolt hatásokat az anyaállatokban vagy a következő generációban.
Nyulakon és patkányokon végzett teratogenitási vizsgálatok szerint magzatreszorpció és veleszületett rendellenességek fordultak elő patkányokban 6 mg/kg/nap dózisnál (anophthalmia, agnathia, hydrocephalia), nyulaknál pedig 90 mg/kg/nap dózisnál (cardiovascularis és renalis rendellenességek, ectopia cordis, ectopiás vesék, diaphragma- és umbilicalis sérv); viszont anyai toxicitás nem volt kimutatható. A szisztémás expozíció ezeknél a dózisoknál megközelítően egyenlő vagy valamivel kevesebb, mint az ajánlott klinikai dózis (2 g/nap) okozta klinikai expozíció 0,5‑szerese (lásd a 4.6 pontot).
A patkányon, egéren, kutyán és majmon végzett toxikológiai vizsgálatokban a mikofenolát-mofetil elsősorban a vérképző- és lymphoid rendszert befolyásolta. Ezek a hatások a javasolt dózis (2 g/nap) okozta klinikai expozícióval egyenlő vagy annál kisebb szisztémás expozíciós szintnél jelentkeztek. Gastrointestinalis tünetek a kutyánál voltak megfigyelhetők a javasolt dózis (2 g/nap) okozta klinikai expozícióval egyenlő vagy annál kisebb szisztémás expozíciós szinten. A kiszáradás okozta tünetekhez hasonló gastrointestinalis és renalis tüneteket is megfigyeltek majomban a legmagasabb dózison (a klinikai expozícióval egyenlő vagy annál nagyobb szisztémás expozíciós szinteken). Úgy tűnik, hogy a mikofenolát-mofetil nem-klinikai toxicitási profilja a humán klinikai vizsgálatokban megfigyelt nemkívánatos hatásokkal konzisztens, amelyek relevánsabb biztonságossági adatokat biztosítanak a betegpopulációra vonatkozóan (lásd 4.8 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mikofenolát-mofetil Accord 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz:
poliszorbát 80
citromsav
sósav
nátrium-klorid
nátrium-hidroxid (a pH beállítására).
6.2 Inkompatibilitások
A Mikofenolát-mofetil Accord készítmény nem keverhető, vagy egyidejűleg nem adható be ugyanazon a katéteren keresztül más intravénás gyógyszerekkel vagy infúziós keverékekkel.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: 2 év.
Feloldás és hígítás:
Feloldás és hígítás után az oldat használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 20‑30°C-on, 24 órán keresztül igazolták.
Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a használat előtti tárolási időért és a tárolási feltételekért a felhasználó felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: Legfeljebb 30°C-on tárolható.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Szürke brómbutil gumidugóval, rollnizott alumíniumkupakkal és levendula színű lepattintható alumínium védőkupakkal ellátott 20 ml-es, 1-es típusú átlátszó injekciós üveg. A Mikofenolát-mofetil Accord 4 vagy 1 injekciós üveget tartalmazó csomagban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Az infúziós oldat készítése (6 mg/ml)
A Mikofenolát-mofetil Accord nem tartalmaz antibakteriális tartósítószert, ezért a készítmény feloldását és hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.
A Mikofenolát-mofetil Accord elkészítése két lépésben zajlik: az első lépés a feloldás 5%-os (50 mg/ml) glükóz infúzióban, a második lépés pedig a hígítás ugyanilyen oldattal. Az elkészítés részletes menete alább olvasható:
1. lépés
|
a. |
Minden 1 g-os dózis elkészítéséhez két injekciós üveg Mikofenolát-mofetil Accord 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt kell felhasználni. Oldjuk fel mindegyik injekciós üveg tartalmát 14 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz infúzió befecskendezésével. |
|
b. |
A gyógyszerkészítmény feloldása érdekében óvatosan rázzuk össze az injekciós üvegek tartalmát, amíg halványsárga színű oldat nem keletkezik. |
|
c. |
A további hígítás előtt vizsgáljuk meg az oldatot, hogy nincsenek-e benne részecskék, illetve nincs-e elszíneződve. Dobjuk ki az injekciós üveget, ha részecskék vannak benne, vagy el van színeződve. |
2. lépés
|
a. |
Hígítsuk tovább mindkét injekciós üveg feloldott tartalmát (kb. 2 × 15 ml) 140 ml-re 5%-os (50 mg/ml) glükóz infúzióval. Az oldat végső mikofenolát-mofetil koncentrációja 6 mg/ml. |
|
b. |
Vizsgáljuk meg az oldatot, hogy nincsenek-e benne részecskék, illetve nincs-e elszíneződve. Dobjuk ki az infúziós oldatot, ha részecskék vannak benne, vagy el van színeződve. |
Ha az infúziós oldatot nem közvetlenül a beadás előtt készítik el, a beadást a gyógyszerkészítmény feloldásától és hígításától számított 24 órán belül meg kell kezdeni. Tartsa az oldatokat 15–30°C-on.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677 Varsó,
Lengyelország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-22813/01 1× injekciós üvegben
OGYI-T-22813/02 4× injekciós üvegben
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2019.04.10.