Mirabegron Stada 50 mg retard tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mirabegron Stada 50 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg mirabegront tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Világossárga, körülbelül 6 × 13 mm átmérőjű, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Mirabegron Stada retard tabletta sürgető vizelési inger, gyakori vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia tüneti kezelésére javallott hiperaktív hólyag (OAB) szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek (ideértve az időseket is)

Az ajánlott dózis 50 mg naponta egyszer.

Különleges betegcsoportok

Vese- és májkárosodás

A mirabegront nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (GFR < 15 ml/perc/1,73 m2 vagy haemodialysisre szoruló betegek) vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, így alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alábbi táblázat a napi adagolási ajánlást tartalmazza vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél erős CYP3A‑gátlók egyidejű alkalmazása mellett vagy anélkül (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

1. táblázat: Napi adagolási ajánlás vese- vagy májműködési zavarban szenvedő betegek részére erős CYP3A-gátlók mellett vagy azok nélkül

(1) Enyhe: GFR 60‑89 ml/perc/1,73 m2; közepesen súlyos: GFR 30‑59 ml/perc/1,73 m2; súlyos: GFR 15‑29 ml/perc/1,73 m2.

(2) Enyhe: Child–Pugh A stádium; Közepesen súlyos: Child–Pugh B stádium.

(3) Erős CYP3A‑inhibitorok, lásd 4.5 pont.

A 25 mg‑os dózissal kezelt betegeket arra kell utasítani, hogy a forgalomban lévő, 25 mg mirabegront tartalmazó egyéb gyógyszereket alkalmazzák. Az 50 mg‑os tabletta nem osztható egyenlő adagokra, így a 25 mg‑os dózis nem biztosítható vele.

Nem

A nemtől függően a dózis módosítása nem szükséges.

Gyermekek és serdülők

A mirabegron biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A tablettát folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni, és nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni, mivel az befolyásolhatja a tulajdonságait. A Mirabegron Stada étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Olyan súlyos, nem kontrollált hypertonia, amikor a szisztolés vérnyomás ≥ 180 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 110 Hgmm.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodás

A mirabegront nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (GFR < 15 ml/perc/1,73 m2 vagy haemodialysisre szoruló betegek) szenvedő betegeknél, ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a betegpopulációban. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 15‑29 ml/perc/1,73 m2) csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Egy farmakokinetikai vizsgálat alapján (lásd 5.2 pont) ebben a populációban 25 mg‑ra ajánlott csökkenteni a dózist. A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (GFR 15–29 ml/perc/1,73 m2) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat is kapnak (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

A mirabegront nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium), ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a betegpopulációban. E gyógyszer alkalmazása nem ajánlott olyan, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh B stádium) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat is kapnak (lásd 4.5 pont).

Hypertonia/hypertensio

A mirabegron megemelheti a vérnyomást. A vérnyomást meg kell mérni a kezelés megkezdésekor és időközönként a mirabegron-kezelés alatt, különösen magas vérnyomásos betegeknél.

A 2‑es stádiumú hypertoniával (szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm) kapcsolatban adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre.

A QT‑szakasz veleszületett vagy szerzett megnyúlásában szenvedő betegek

Klinikai vizsgálatokban a terápiás dózisokban alkalmazott mirabegronról nem mutatták ki, hogy klinikailag releváns QT‑megnyúlást okozna (lásd 5.1 pont). Mivel azonban ezekbe a vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknek az anamnézisében QT‑szakasz megnyúlása szerepel, vagy akik a QT‑szakaszt köztudottan megnyújtó gyógyszereket szednek, a mirabegron hatása az ilyen betegeknél nem ismert. Óvatosság szükséges, ha a mirabegront ilyen betegeknél alkalmazzák.

Húgyhólyag-kimeneti elzáródásban szenvedő betegek és hiperaktív hólyag miatt antimuszkarin hatású gyógyszereket szedő betegek

Forgalomba hozatalt követő vizsgálatok tapasztalataiként húgyhólyag‑kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő és az OAB kezelésére antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében a mirabegron szedése során húgyúti retenciót jelentettek. A kontrollos klinikai biztonságossági vizsgálat nem igazolta a húgyúti retenció fokozódását a BOO‑ban szenvedő, mirabegron‑kezelés alatt álló betegeknél; azonban klinikailag jelentős BOO esetén a mirabegront óvatosan kell alkalmazni. A készítményt OAB miatt antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében is óvatosan kell alkalmazni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro adatok

A mirabegron transzportja és metabolizmusa többféle útvonalon zajlik. A mirabegron a citokróm P450 (CYP) 3A4, a CYP2D6, a butiril-kolineszteráz, az uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferázok (UGT‑k), az efflux transzporter P‑glikoprotein (P‑gp), valamint az OCT1, OCT2 és OCT3 influx organikuskation-transzporterek (OCT‑k) szubsztrátja. Humán májmikroszómákkal és rekombináns humán CYP enzimekkel végzett mirabegron vizsgálatokban kimutatták, hogy a mirabegron közepes mértékben és időfüggő módon gátolja a CYP2D6‑ot, a CYP3A‑nak pedig gyenge inhibitora. Magas koncentrációkban a mirabegron gátolta a P‑gp által mediált gyógyszertranszportot.

In vivo adatok

Gyógyszerkölcsönhatások

Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a mirabegron farmakokinetikájára gyakorolt hatását, illetve a mirabegronnak egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatását egyszeri és többszöri dózisú vizsgálatokban tanulmányozták. A legtöbb esetben a gyógyszerkölcsönhatást orálisan alkalmazott, szabályozott felszívódású (oral controlled absorption system – OCAS) tabletta formájában alkalmazott 100 mg mirabegronnal vizsgálták. A metoprolollal, illetve metforminnal végzett kölcsönhatás-vizsgálatokban a mirabegront azonnali hatóanyag-felszabadulású (IR) 160 mg‑os tabletta formájában alkalmazták.

A CYP izoenzimek vagy transzporterek valamelyikét gátló, indukáló vagy ezeknek szubsztrátjaként szolgáló gyógyszerek és a mirabegron között várhatóan nem alakul ki klinikailag releváns gyógyszerinterakció, kivéve a mirabegronnak a CYP2D6-szubsztrátok metabolizmusára gyakorolt gátló hatását.

Enzimgátlók hatása

Egészséges önkénteseknél a mirabegron-expozíció (AUC) 1,8‑szeresére emelkedett egy erős CYP3A/P‑gp‑gátló, a ketokonazol jelenlétében. Nincs szükség dózismódosításra, ha a mirabegront CYP3A- és/vagy P‑gp‑gátlókkal kombinációban alkalmazzák. Az olyan enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR 30–89 ml/perc/1,73 m2) vagy enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) azonban, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat, pl. itrakonazolt, ketokonazolt, ritonavirt vagy klaritromicint kapnak, az ajánlott dózis 25 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül alkalmazva (lásd 4.2 pont).

A mirabegron alkalmazása nem ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR 15–29 ml/perc/1,73 m2) vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B stádium) betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A‑gátlókat is kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Enziminduktorok hatása

A CYP3A vagy P‑gp enzimeket indukáló hatóanyagok csökkentik a mirabegron plazmakoncentrációit. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására, ha terápiás dózisokban adott rifampicinnel vagy egyéb CYP3A- vagy P‑gp‑induktorokkal együtt alkalmazzák.

A CYP2D6-polimorfizmus hatása

A CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegron átlagos plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6-gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására CYP2D6-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás esetén, illetve gyenge CYP2D6 metabolizáló betegeknél.

A mirabegron hatása a CYP2D6-szubsztrátokra

Egészséges önkénteseknél a mirabegron közepes fokban indukálja a CYP2D6 enzimet, és a mirabegron alkalmazásának abbahagyása után a CYP2D6 aktivitás 15 napon belül helyreáll. Az azonnali hatóanyag-leadású mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen metoprolol dózisnál a Cmax 90%‑os és az AUC 229%‑os emelkedését okozta. A mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen dezipramin dózisnál a Cmax 79%‑os és az AUC 241%‑os emelkedését okozta.

Elővigyázatosság szükséges, ha a mirabegront olyan, szűk terápiás indexű, és a CYP2D6 enzim által jelentős mértékben metabolizált gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, mint pl. a tioridazin, az 1C típusú antiarrhythmiás szerek (pl. flekainid, propafenon) és a triciklikus antidepresszánsok (pl. imipramin, dezipramin). Elővigyázatosság szükséges olyan esetekben is, amikor a mirabegront egyénileg beállított dózisban alkalmazott CYP2D6 szubsztrátokkal együtt alkalmazzák.

A mirabegron hatása a transzporterekre

A mirabegron a P‑gp gyenge gátlója. Egészséges önkénteseknél a mirabegron 29%‑kal emelte az egyik P‑gp szubsztrát, a digoxin Cmax-értékét, és 27%‑kal az AUC-értékét. Azoknak a betegeknek, akik kombinációban kezdik el szedni a mirabegront és a digoxint, kezdetben a digoxin legkisebb dózisát kell rendelni. A digoxin szérumkoncentrációit ellenőrizni kell, és a kívánt klinikai hatás elérése érdekében az értékek alapján kell beállítani a digoxin dózisát. A mirabegron lehetséges P‑gp‑gátló hatását figyelembe kell venni akkor is, ha ezt a gyógyszert érzékeny P‑gp szubsztrátokkal, pl. dabigatránnal kombinációban alkalmazzák.

Egyéb interakciók

Nem találtak klinikailag releváns kölcsönhatásokat, amikor a mirabegront terápiás dózisú szolifenacinnal, tamszulozinnal, warfarinnal, metforminnal vagy etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó, kombinált orális fogamzásgátló készítménnyel egyidejűleg alkalmazták. A dózis módosítása nem javasolt.

A gyógyszerek közötti kölcsönhatás okozta emelkedett mirabegron-expozíció a pulzusszám növekedésével társulhat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A Mirabegron Stada alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Terhesség

A mirabegron terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Mirabegron Stada alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.

Szoptatás

A mirabegron kiválasztódik a rágcsálók anyatejébe, ennél fogva várhatóan a humán anyatejben is megjelenik (lásd 5.3 pont). Embereknél nem végeztek vizsgálatokat a mirabegron tejtermelésre kifejtett hatásának, a humán anyatejben való jelenlétének, vagy a szoptatott csecsemőre kifejtett hatásának meghatározására.

A Mirabegron Stada nem alkalmazható a szoptatás időszakában.

Termékenység

Állatoknál nem mutattak ki mirabegron-kezeléssel kapcsolatos hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont). A mirabegron hatását a humán termékenységre nem állapították meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Mirabegron Stada nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mirabegron biztonságosságát 8433 hiperaktív hólyag szindrómában (OAB) szenvedő betegnél mérték fel, akik közül 5648 beteg legalább egy mirabegron-dózist kapott a II./III. fázisú klinikai programban, 622 beteg pedig legalább 1 évig (365 napig) kapta a mirabegront. A három 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a betegek 88%‑a befejezte a gyógyszerrel végzett kezelést, 4%‑uk pedig nemkívánatos események miatt abbahagyta a gyógyszer szedését. A mellékhatások többnyire enyhék és középsúlyosak voltak.

A három 12 hetes, III. fázisú kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 50 mg mirabegronnal kezelt betegek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a tachycardia és a húgyúti fertőzések voltak. A tachycardia előfordulási gyakorisága 1,2% volt az 50 mg mirabegront kapó betegeknél. Tachycardia miatt az 50 mg mirabegront kapó betegek 0,1% hagyta abba a gyógyszer szedését. A húgyúti fertőzés előfordulási gyakorisága 2,9% volt az 50 mg mirabegront kapó betegeknél. Húgyúti fertőzés miatt egyetlen, 50 mg mirabegront szedő betegnél sem kellett megszakítani a gyógyszer szedését. A súlyos mellékhatások között pitvarfibrilláció is előfordult (0,2%‑ban).

Az 1 éves (hosszú távú) aktív kontrollos (muszkarin-antagonista) vizsgálatban megfigyelt mellékhatások fajtájukat és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban megfigyelt mellékhatásokhoz.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban a három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban megfigyelt, a mirabegron alkalmazásával összefüggő mellékhatások kerültek feltüntetésre.

A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

*Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mirabegront legfeljebb 400 mg‑os egyszeri dózisban alkalmazták egészséges önkénteseknél. Ebben a dózisban a következő mellékhatásokról számoltak be: palpitatio (6‑ból 1 alany esetében) és 100/perces értéket meghaladó pulzusszám-emelkedés (6‑ból 3 alany esetében). A legfeljebb 300 mg‑os napi dózisban 10 napon át egészséges önkénteseknél alkalmazott többszöri mirabegron dózisok pulzusszám- és vérnyomás-emelkedést okoztak.

Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetében ajánlatos ellenőrizni a pulzusszámot, vérnyomást és EKG‑t.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, vizeletürítési gyakoriságra és inkontinenciára ható szerek, ATC kód: G04BD12.

Hatásmechanizmus

A mirabegron egy erős és szelektív béta‑3-adrenerg-receptor agonista. A mirabegron a húgyhólyag simaizom ellazulását okozta patkány és humán szövetizolátumokban, továbbá megemelkedett ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) koncentrációkat eredményezett a patkányoktól származó húgyhólyagszövetben, valamint húgyhólyag-ellazító hatást váltott ki a patkányhúgyhólyag funkcionális modelljeiben. A húgyhólyag‑hiperaktivitást mintázó patkánymodellekben a mirabegron fokozta az egyes vizeletürítések során kiürített vizeletmennyiséget, és csökkentette a nem ürítési kontrakciók gyakoriságát, anélkül, hogy befolyásolta volna a vizeletürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget. Egy majommodellben a mirabegron a vizeletürítési gyakoriság csökkenését eredményezte. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mirabegron a húgyhólyag béta‑3‑adrenerg receportainak stimulálásával javítja a vizelettárolási funkciót.

A vizelettárolási fázisban, mialatt a vizelet felgyülemlik a hólyagban, a szimpatikus idegi stimuláció van túlsúlyban. Az idegvégződésekből noradrenalin szabadul fel, ami főként a béta‑adrenerg‑receptorok aktiválódásához vezet a húgyhólyagizomzatban, a húgyhólyag simaizomzatának elernyedését okozva. A vizeletürítési fázisban a hólyag túlnyomórészt paraszimpatikus idegrendszeri szabályozás alatt áll. A kismedencei idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin stimulálja az M2 és M3 kolinerg receptorokat, amely a húgyhólyag összehúzódását eredményezi. Az M2 útvonal aktiválása egyben gátolja a béta‑3‑adrenerg receptorok indukálta cAMP‑szint-emelkedést. Ezért a béta‑3‑adrenerg receptor stimulációja nem gátolhatja az ürítési folyamatot. Ezt a tényt részleges urethralis elzáródásban szenvedő patkányoknál sikerült igazolni, amikor a mirabegron anélkül csökkentette a nem ürítési összehúzódások gyakoriságát, hogy befolyásolta volna az egyes vizeletürítések alkalmával kiürített mennyiséget, az ürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget.

Farmakodinámiás hatások

Urodinámia

Alsó húgyúti tünetekben (LUTS), illetve húgyhólyag kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő férfiaknál 50 mg‑os és 100 mg‑os dózisokban naponta egyszer, 12 héten át alkalmazott mirabegron nem volt hatással a cisztometriai paraméterekre, és egyben biztonságos és jól tolerálható volt. Ebben a LUTS és BOO betegségekben szenvedő 200 férfibeteggel végzett urodinámiás vizsgálatban maximális áramlási sebesség mellett meghatározták a mirabegronnak a maximális áramlási sebességre és a detrusor nyomásra gyakorolt hatását. Az 50 mg‑os és 100 mg‑os dózisokban naponta egyszer, 12 héten át alkalmazott mirabegron nem befolyásolta kedvezőtlenül a maximális áramlási sebességet és a (maximális áramlási sebesség mellett mért) detrusor nyomást. Ebben a LUTS/BOO betegségben szenvedő férfiakkal végzett klinikai vizsgálatban az ürítés utáni reziduális térfogat (ml) módosított átlagos (SE) változása a kiindulási érték és a kezelés végi érték között 0,55 (10,702) volt a placebo esetében, 17,89 (10,190) a 50 mg mirabegront szedő csoportban és 30,77 (10,598) a 100 mg‑os mirabegron kezelési csoportban.

A QT‑szakaszra kifejtett hatás

Az 50 mg‑os vagy 100 mg‑os dózisokban alkalmazott mirabegron nem volt hatással a pulzusszámhoz egyénileg korrigált QT‑szakaszra (QTcI szakasz), sem a nem szerinti csoportban végzett, sem az általános értékelés során.

Egy részletes QT (TQT) vizsgálatban (n = 164 egészséges férfi önkéntes és n = 153 egészséges női önkéntes, átlag életkor = 33 év) a javasolt dózisban (50 mg naponta egyszer) valamint két szupraterápiás (100 és 200 mg naponta egyszer) dózisban alkalmazott, ismételt orális adagolásának QTcI‑szakaszra kifejtett hatását vizsgálták. A szupraterápiás dózisok a terápiás dózishoz képest sorrendben körülbelül 2,6‑szeres, illetve 6,5‑szeres expozíciót jelentenek. Pozitív kontrollként egyetlen 400 mg‑os moxifloxacin dózist használtak. A mirabegron és a moxifloxacin minden egyes dózisszintjét külön kezelési karokon értékelték, amelyek mindegyike placebokontrollal rendelkezett (párhuzamos keresztezett elrendezés). Az 50 mg‑os és 100 mg‑os dózisban alkalmazott mirabegron mellett a QTcI‑szakaszra vonatkozó egyoldalas 95%‑os konfidenciaintervallum felső határa egyik időpontban, illetve férfiak és nők esetében sem haladta meg a 10 ms-ot a placebóhoz viszonyított, legnagyobb átlagos párosított különbség esetében. A mirabegront 50 mg-os dózisban szedő nők esetében QTcI-szakasz átlagos különbsége a placebóhoz viszonyítva a bevételt követően 5 óra múlva 3,67 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 5,72 ms). Férfiaknál a különbség 2,89 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 4,90 ms). A 200 mg-os mirabegron dózis mellett, a QTcI szakasz férfiaknál egyetlen időpontban sem haladta meg a 10 ms-ot, míg nők esetében az egyoldali 95%-os konfidenciaintervallum felső határa a 0,5–6 óra között túllépte a 10 ms-ot, és a placebóhoz viszonyított legnagyobb különbség 5 óra volt, amikor az átlagos hatás 10,42 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 13,44 ms). A QTcF és a QTcIf eredményei összhangban voltak a QTcI eredményeivel.

Ebben a TQT vizsgálatban a mirabegron dózisfüggő módon fokozta az EKG‑n kimutatható szívfrekvenciát az 50 mg és 200 mg dózis közötti vizsgálat tartományban. Egészséges alanyoknál a szívfrekvencia placebóhoz viszonyított maximális különbsége 6,7/perc (az 50 mg‑os mirabegron dózis mellett) és 17,3/perc (200 mg‑os mirabegron dózis mellett) közötti tartományban mozgott.

A pulzusszámra és a vérnyomásra kifejtett hatás OAB‑ban szenvedő betegeknél

A három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, a hiperaktív hólyag szindrómában (OAB) szenvedő betegeknél (átlagos életkor 59 év) naponta egyszer alkalmazott 50 mg mirabegron a placebóhoz viszonyított átlagos különbséget kb. 1/perccel emelte meg a pulzusszám esetében, és kb. legfeljebb 1 Hgmm‑rel a szisztolés/diasztolés vérnyomás (SBP/DBP) esetében. A pulzusszám és vérnyomás változásai a gyógyszer elhagyása után reverzibilisek.

Az intraocularis nyomásra (IOP) kifejtett hatás

Egészséges önkénteseknél a naponta egyszer alkalmazott 100 mg mirabegron 56 napos kezelés után nem emelte meg az IOP‑t. Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyben a mirabegron szemnyomásra (IOP) kifejtetett hatását Goldmann‑féle applanációs tonometria segítségével, 310 egészséges alanynál mérték fel, egyetlen 100 mg‑os mirabegron dózis placebóhoz viszonyított hatása nem volt rosszabb a kezelési különbség elsődleges hatásossági végpontját illetően, a kiindulási és az 56. napi érték közötti átlagos változás tekintetében, az alanyok átlagos intraocularis nyomására vonatkozóan. A 100 mg‑os mirabegron és a placebo közötti kezelési különbség kétoldali 95%‑os CI felső határa 0,3 Hgmm.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A mirabegron hatásosságát a sürgető és gyakori vizelési ingerrel járó, inkontinenciával társuló vagy anélküli hiperaktív hólyag kezelésében három, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes klinikai vizsgálatban mérték fel. A vizsgálatba 59 éves átlagos életkorú (tartomány: 18‑95 év) nőket (72%) és férfiakat (28%) vontak be. A vizsgálati populáció kb. 48%‑a még nem részesült antimuszkarin hatású kezelésben, míg a beteg 52%‑át korábban már kezelték antimuszkarin típusú gyógyszerekkel. Az egyik vizsgálatban 495 beteg aktív kontrollt kapott (nyújtott hatóanyag-leadású tolterodin készítményt).

Az összetett elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: (1) a 24 óra alatt előforduló inkontinenciaepizódok átlagának változása a kiindulási és a kezelés végi állapot között, (2) a 24 óra alatti vizeletürítések átlagának változása a kiindulási és a kezelésvégi állapot között, egy 3 napos vizeletürítési napló alapján. A mirabegron esetében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást igazoltak a placebóhoz viszonyítva az összetett elsődleges hatásossági végpontok és a másodlagos végpontok tekintetében egyaránt (lásd 2. és 3. táblázatokat).

2. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés végén a vizsgálatok összesített eredményei alapján

Az összesített vizsgálati eredmények a 046 (Európa / Ausztrália), a 047 (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074 sz. (Európa/ÉA) vizsgálatokból álltak.

† Az alapértékre, nemre és vizsgálatra korrigált legkisebb négyzetes átlag.

* Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül.

# Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval.

FAS: Teljes elemzési adatállomány (Full analysis set), minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek vizeletürítés mérést.

FAS‑I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1 inkontinenciaepizódja szerepel.

CI: Konfidenciaintervallum

3. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés végén a 046‑os, 047‑es és 074‑es sz. vizsgálatok esetén

† Az alapértékre, nemre és földrajzi területre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.

* Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül.

# Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval.

‡ Statisztikailag szignifikánsan nem jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval.

FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést.

FAS‑I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1 inkontinenciaepizódja szerepel.

A naponta egyszer alkalmazott 50 mg mirabegron hatásos volt a 4. héten végzett első mért időpontban, és a hatásosság végig fennmaradt a 12 hetes kezelési időszak során. Egy randomizált, aktív kontrollos, hosszú távú vizsgálat azt igazolta, hogy a hatásosság egy 1 éves kezelési időszak során is végig fennmaradt.

Egészséggel kapcsolatos életminőségi vizsgálatok során tapasztalt szubjektív javulás

A három 12 hetes szakaszban 3 kettős vak, placebokontrollos vizsgálat esetében az OAB tüneteinek kezelése a naponta egyszer alkalmazott mirabegronnal a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a következő, egészséggel kapcsolatos életminőségi területeken: a kezeléssel való elégedettség és a tünet zavaró hatása.

Hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél

A hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél is igazolódott. A mirabegron olyan betegeknél is hatásosnak bizonyult, akik annak nem megfelelő hatása miatt korábban megszakították az OAB antimuszkarin terápiát (lásd a 4. táblázatot).

4. táblázat: Összetett elsődleges hatásossági végpontok a korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek esetében

Az összesített vizsgálati eredmények a 046 (Európa/Ausztrália), a 047 (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074 sz. (Európa / ÉA) vizsgálatokból álltak.

† Az alapértékre, nemre, vizsgálatra, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag az összesített vizsgálati eredmények tekintetében; a 046 sz. vizsgálat esetében az alapértékre, nemre és földrajzi területre, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag.

FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést.

FAS‑I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplóban legalább 1 inkontinenciaepizódja szerepel.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a mirabegron-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően „Idiopátiás hiperaktív hólyagműködés kezelése” és a „Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás kezelése” esetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egészséges önkénteseknél a mirabegron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) a tabletta bevételétől számított 3‑4 óra alatt alakult ki. Az abszolút biohasznosulás a 25 mg dózisnál mért 29%‑ról 50 mg dózisnál 35%‑ra nőtt. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) átlagos értéke a dózistartományon belül a dózissal arányosnál nagyobb mértékben nőtt. Az általános férfi- és nőpopulációban a mirabegron dózisának kétszeres növelése (50 mg‑ról 100 mg‑ra) kb. 2,9‑szeresére növelte a Cmax és 2,6‑szeresére az AUCtau‑értéket, míg a dózis négyszeres növelése (50 mg‑ról 200 mg‑ra) kb. 8,4‑szeresére növelte a Cmax és 6,5‑szeresére az AUCtau értéket. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációk a mirabegron naponta egyszeri alkalmazásával 7 napon belül alakultak ki. Naponta egyszeri alkalmazás után a mirabegron plazmaexpozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban, az egyszeri dózis után észleltnek mintegy kétszerese.

Az étel hatása a felszívódásra

Az 50 mg‑os tabletta zsíros étellel történő bevétele 45%‑kal csökkentette a mirabegron Cmax-értékét és 17%‑kal az AUC-értékét. A zsírszegény étel 75%‑kal növelte a mirabegron Cmax-értékét és 51%‑kal az AUC-értékét. A III. fázisú vizsgálatokban a mirabegront étkezés közben és attól függetlenül egyaránt alkalmazták, és mindkét esetben biztonságosnak és hatásosnak bizonyult. Ezért a mirabegron a javasolt dózisban étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.

Eloszlás

A mirabegron nagymértékben eloszlik a szervezetben. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 1670 l. A mirabegron (körülbelül 71%‑ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez, és közepes affinitást mutat az albumin és az α1‑savas glikoproteinek felé. A mirabegron bejut a vörösvértestekbe. In vitro a vörösvértestek 14C‑mirabegron-koncentrációja mintegy kétszer magasabb volt a plazmában mértnél.

Biotranszformáció

A mirabegron több útvonalon metabolizálódik, így dezalkilezéssel, oxidációval, (közvetlen) glükuronidációval és amid-hidrolízissel. Egyszeri dózis [14C‑jelzett]-mirabegron alkalmazása után a mirabegron a keringésben lévő fő komponens. A humán plazmában két fő metabolitot figyeltek meg. Mindkettő II. fázisú glükuronid, amelyek a teljes expozíció 16%‑át és 11%‑át adják. Ezek a metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással.

In vitro vizsgálatok alapján a mirabegron valószínűleg nem gátolja a következő citokróm P450 enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolizmusát: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2E1, mert klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja ezeknek az enzimeknek az aktivitását. A mirabegron nem serkenti a CYP1A2 vagy CYP3A izoenzimek aktivitását. A mirabegron előreláthatólag nem okoz klinikailag releváns gátlást az OCT által mediált gyógyszertranszport tekintetében.

Noha az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a mirabegron oxidatív metabolizmusában a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzim is részt vesz, az in vivo eredmények szerint ezek szerepe a teljes elimináció tekintetében korlátozott. In vitro és ex vivo vizsgálatok szerint a mirabegron metabolizmusában a CYP3A4 és CYP2D6 mellett részt vesz a butiril-kolinészteráz, az UGT és lehetségesen az alkohol- dehidrogenáz (ADH) enzim is.

CYP2D6-polimorfizmus

A CYP2D6 szubsztrátokat gyengén metabolizáló genotípusba tartozó egészséges önkénteseknél (ezt a tényezőt a CYP2D6 gátlás helyettesítőjeként használják) az egyszeri 160 mg azonnali felszabadulású (IR) mirabegron átlagos Cmax és AUCinf értéke 14%‑kal és 19%‑kal magasabb volt, mint a jól metabolizálóknál, ami azt jelzi, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegronnal szembeni átlagos plazmaexpozíciót. A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6 gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására CYP2D6 gátlókkal történő egyidejű adagolás esetén, illetve gyenge CYP2D6 metabolizmussal rendelkező betegeknél.

Elimináció

A teljes test plazma-clearance (CLtot) körülbelül 57 l/óra. A terminális eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 50 óra. A vese-clearance (CLR) körülbelül 13 l/óra, ami a CLtot kb. 25%‑ának felel meg. A mirabegron renalis eliminációja elsődlegesen aktív tubularis szekrécióval és glomerulusfiltrációval történik. A vizelettel kiválasztott változatlan mirabegron mennyisége dózisfüggő, és 25 mg‑os napi dózis mellett kb. 6,0%, 100 mg‑os napi dózis mellett pedig 12,2%. Egészséges önkénteseknél 160 mg [14C‑jelzett]-mirabegron alkalmazását követően a radioaktivitásnak körülbelül 55%‑a a vizeletből, 34%‑a pedig a székletből volt kimutatható. A vizeletben mért radioaktivitás 45%‑át a változatlan formában ürülő hatóanyag adta, ami a metabolitok jelenlétét jelzi. A széklet radioaktivitásának nagy részéért a változatlan mirabegron volt felelős.

Életkor

Időskorú önkénteseknél (≥ 65 év) szájon át alkalmazott többszöri dózis után a mirabegron és metabolitjainak Cmax- és AUC-értéke hasonló volt a fiatalabb (18‑45 éves) önkénteseknél mért értékekhez.

Nem

A Cmax és AUC nőknél körülbelül 40‑50%‑kal magasabb volt, mint férfiaknál. A Cmax- és AUC-érték nemek közötti különbségei a testtömegnek és a biohasznosulásnak tulajdoníthatók.

Rassz

A rassz nem befolyásolja a mirabegron farmakokinetikáját.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (eGFR‑MDRD 60‑89 ml/perc/1,73 m2) egyszeri 100 mg mirabegron alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax-értéke 6%‑kal, átlagos AUC-értéke pedig 31%‑kal nőtt a normál veseműködésű önkénteseknél észlelthez képest. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (eGFR‑MDRD 30‑59 ml/perc/1,73 m2) a Cmax-érték 23%‑kal, az AUC-érték pedig 66%‑kal nőtt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (eGFR‑MDRD 15‑29 ml/perc/1,73 m2) az átlagos Cmax-érték 92%‑kal, az átlagos AUC-érték pedig 118%‑kal magasabb volt. A mirabegront végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél (GFR < 15 ml/perc/1,73 m2 vagy haemodialysis-kezelésre szoruló betegek) nem vizsgálták.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child–Pugh A stádium) egyszeri 100 mg mirabegron alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax-értéke 9%‑kal, átlagos AUC-értéke pedig 19%‑kal nőtt a normál májműködésű önkénteseknél mérthez képest. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child–Pugh B stádium) az átlagos Cmax-érték 175%‑kal, az átlagos AUC-érték pedig 65%‑kal magasabb volt. A mirabegront súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai vizsgálatokban azonosított, a toxicitás által érintett célszervek megfeleltek a klinikai megfigyeléseknek. A májenzimszintek átmeneti emelkedését és a hepatocyták elváltozásait (necrosis és a glikogénrészecskék számának csökkenése) észlelték patkányoknál. A szívfrekvencia emelkedését figyelték meg patkányoknál, nyulaknál, kutyáknál és majmoknál. Genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban nem igazoltak genetikai toxicitást, illetve daganatkeltő hatást in vivo.

Nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatást szubletális dózisoknál (az ekvivalens humán dózis meghaladta az emberek számára javasolt maximális dózis „maximum human recommended dose (MHRD)” 19‑szeresét). Nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban főként a szív elváltozásait (aortatágulat, szívmegnagyobbodás) észlelték, az emberek számára javasolt maximális dózis 36‑szorosát meghaladó szisztémás expozíció mellett. Ezen kívül tüdőelváltozásokat (a járulékos tüdőlebeny hiánya) és a beágyazódást követő magzatelhalás gyakoriságának növekedését figyelték meg nyulaknál, az emberek számára javasolt maximális dózis 14‑szeresét meghaladó szisztémás expozíció mellett, míg patkányoknál a csontképződésre gyakorolt hatásokat észleltek (hullámos bordák, késleltetett csontosodás, a csontos sternebrák, metacarpusok vagy metatarsusok számának csökkenése), az emberek számára javasolt maximális dózis 22‑szeresét meghaladó szisztémás expozíció mellett. A megfigyelt embryonalis toxicitás az anyaállat számára is toxicitást okozó dózisok mellett jelentkezett. A nyulaknál megfigyelt cardiovascularis malformációk kialakulása a béta‑1‑adrenoreceptor aktivációja által mediált folyamatnak bizonyult.

A radioaktív izotóppal jelzett mirabegronnal végzett farmakokinetikai vizsgálatok szerint az anyavegyület és/vagy metabolitjai az alkalmazás után kiválasztódnak a patkányok anyatejébe. Koncentrációjuk az alkalmazást követően 4 órával eléri a plazmaszintek 1,7‑szeresét (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

makrogol 2 000 000

mikrokristályos cellulóz (E460)

hipromellóz 2208 (E464)

hidroxipropilcellulóz

butilhidroxitoluol

magnézium-sztearát (E572)

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum (E553b)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu‑OPA/Alu/PVC buborékcsomagolás

Kiszerelések:

10 db, 20 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 200 db retard tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2‑18

D‑61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24471/01 10× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24471/02 20× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24471/03 30× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24471/04 50× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24471/05 60× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24471/06 90× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24471/07 100× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24471/08 200× Alu-OPA/Alu/PVC buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. október 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. október 14.