1. A GYÓGYSZER NEVE
Mirtazapine Grindeks 15 mg szájban diszpergálódó tabletta
Mirtazapine Grindeks 30 mg szájban diszpergálódó tabletta
Mirtazapine Grindeks 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Mirtazapine Grindeks 15 mg szájban diszpergálódó tabletta
15 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
1,5 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.
Mirtazapine Grindeks 30 mg szájban diszpergálódó tabletta:
30 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
3 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.
Mirtazapine Grindeks 45 mg szájban diszpergálódó tabletta:
45 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.
Ismert hatású segédanyag:
4,5 mg aszpartámot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Szájban diszpergálódó tabletta.
Mirtazapine Grindeks 15 mg szájban diszpergálódó tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, metszett élű tabletta, „15” jelöléssel az egyik oldalán. A tabletta 7,5 mm átmérőjű.
Mirtazapine Grindeks 30 mg szájban diszpergálódó tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, metszett élű tabletta, „30” jelöléssel az egyik oldalán. A tabletta 9 mm átmérőjű.
Mirtazapine Grindeks 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
Fehér vagy csaknem fehér, kerek, metszett élű tabletta, „45” jelöléssel az egyik oldalán. A tabletta 11 mm átmérőjű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Mirtazapine Grindeks felnőttek számára javallott major depressziós epizódok kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
A hatásos napi dózis általában 15–45 mg; a kezdő dózis 15 mg vagy 30 mg.
A mirtazapin általában 1–2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. A megfelelő dózisokkal történő kezelésnek 2–4 héten belül kell pozitív hatást eredményeznie. Nem megfelelő terápiás válasz esetén a dózis a javasolt maximális dózisig emelhető. Amennyiben további 2–4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést abba kell hagyni.
A depresszióban szenvedő betegeket a legalább 6 hónapos tünetmentesség biztosításáig kell kezelésben részesíteni.
Az elvonási tünetek elkerülése érdekében a kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni (lásd 4.4 pont).
Idősek
Az ajánlott dózis megegyezik a felnőttekével. Időseknél, a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében, a dózis emelését szoros felügyelet mellett kell végezni.
Vesekárosodás
A mirtazapin clearance-e csökkenhet közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 40 ml/perc). Az ebbe a betegcsoportba tartozó betegek esetén a mirtazapin felírásakor ezt figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A mirtazapin clearance-e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az ebbe a betegcsoportba tartozó betegek esetén a mirtazapin felírásakor ezt figyelembe kell venni, különösen súlyos májkárosodásban, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A mirtazapin alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem ajánlott, mivel a két rövid távú klinikai vizsgálat során a hatásosságát nem bizonyították (lásd 5.1 pont), valamint biztonságossági aggályok is felmerültek (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20–40 óra, ezért a mirtazapin alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri dózisban, lefekvés előtt kell bevenni. A mirtazapin 2 részre elosztva is alkalmazható (az egyiket reggel, a másikat este, a nagyobb dózist este kell bevenni).
A tablettát szájon át kell bevenni. A tabletta gyorsan feloldódik és víz nélkül lenyelhető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Mirtazapin és monoaminoxidáz- (MAO-) gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Gyermekek és serdülők
A mirtazapin nem alkalmazható 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (főként agresszivitást, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha egy 18 évesnél fiatalabb beteg klinikai állapota miatt mégis a kezelés mellett döntenek, akkor szorosan monitorozni kell az öngyilkosságra utaló tünetek esetleges megjelenését. Továbbá nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőknél, hosszú távú alkalmazás esetén, mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, a serdülés, valamint a kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából.
Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása
Depresszió fennállásakor fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság előfordulásának kockázata. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős klinikai javulás nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.
Azok a betegek, akiknek anamnézisében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a kezelés megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy a 25 évesnél fiatalabbak körében az öngyilkos magatartás előfordulásának kockázata az antidepresszáns-kezelésben részesülő betegeknél fokozottabb, mint a placebót szedőknél.
Az antidepresszáns-kezelésben részesülő betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat, a kezelés során szoros megfigyelés alatt kell tartani, főként a kezelés korai szakaszában és dózismódosításokat követően. A betegek (és gondviselőik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyeljenek a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, és a szokatlan magatartásbeli változások jeleire, és ha ezek bármelyikét észlelik, azonnal kérjenek orvosi segítséget.
Tekintettel az öngyilkosság kockázatára, főleg a kezelés kezdetén, csak a lehető legkisebb kiszerelésű Mirtazapine Grindeks szájban diszpergálódó tablettát szabad felírni a betegnek, a helyes betegkezelési gyakorlatnak megfelelően, valamint a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében.
Csontvelődepresszió
Mirtazapin-kezelés során csontvelődepresszióról számoltak be, általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában. A mirtazipinnel végzett klinikai vizsgálatok során ritka előfordulással reverzibilis agranulocytosist jelentettek. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritka gyakorisággal számoltak be agranulocytosisról, amely a legtöbb esetben reverzibilis, de néhány esetben halálos kimenetelű volt. A halálos kimenetelű esetek főként 65 évesnél idősebb betegeknél fordultak elő. A kezelőorvosnak figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, a torokfájás, a stomatitis vagy a fertőzés egyéb jelei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni és vérképvizsgálatot kell végezni.
Súlyos bőrreakciók
A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciókról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek.
Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a mirtazapin alkalmazását azonnal abba kell hagyni.
Ha a betegnél a mirtazapin alkalmazása alatt ezen reakciók bármelyike kialakul, akkor a betegnél a mirtazapin-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni.
Sárgaság
Sárgaság kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni.
Monitorozást igénylő állapotok
Körültekintő adagolásra, valamint rendszeres és gyakori ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedő betegeknél:
Epilepszia és organikus agyi szindróma: Habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy mirtazapin-kezelés során ritkán fordulnak elő epilepsziás görcsrohamok, más antidepresszánsokhoz hasonlóan, a mirtazapin alkalmazását is körültekintéssel kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsroham szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki, vagy akinél fokozódik a görcsrohamok gyakorisága.
Májkárosodás: 15 mg mirtazapin egyszeri dózisának szájon át történő alkalmazásakor a mirtazapin-clearance körülbelül 35%-kal csökkent az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májműködésű betegekhez képest. Az átlagos mirtazapin-plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal emelkedett.
Vesekárosodás: 15 mg mirtazapin egyszeri dózisának szájon át történő alkalmazásakor a mirtazapin-clearance a közepes (kreatinin-clearance < 40 ml/perc) és súlyos fokú (kreatinin-clearance ≤ 10 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél körülbelül 30%-kal, illetve 50%-kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin-plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal, illetve 115%-kal nőtt. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc) nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbséget a kontrollcsoporthoz képest.
Szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltban lezajlott szívinfarktus fennállásakor a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek körültekintő adagolására van szükség.
Alacsony vérnyomás.
Diabetes mellitus: Diabéteszes betegeknél az antidepresszánsok megváltoztathatják a glykaemiás kontrollt. Az inzulin és/vagy az orális antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé és gondos monitorozás ajánlott.
Más antidepresszánsokhoz hasonlóan, a mirtazapin esetében is figyelembe kell venni a következőket:
Schizophreniában vagy más pszichotikus zavarban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív gyógyszerek alkalmazása mellett súlyosbodhatnak; a paranoid gondolatok felerősödhetnek.
A bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek anamnézisében mania vagy hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin-kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik.
Habár a mirtazapin nem okoz függőséget, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszan tartó kezelés hirtelen megszakítása időnként elvonási tüneteket okozhat. Az elvonási tünetek többsége enyhe és átmeneti. A különféle bejelentett elvonási tünetek közül a leggyakrabban szédülésről, nyugtalanságról, szorongásról, fejfájásról és hányingerről számoltak be. Bár ezeket elvonási tünetként jelentették, figyelembe kell venni, hogy ezek a tünetek az alapbetegséghez is kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin-kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni.
Óvatosság szükséges vizeletürítési zavarok, pl. prosztatamegnagyobbodás esetén, valamint akut szűkzugú glaukóma és emelkedett szembelnyomás fennállásakor (bár kevés esély van rá, hogy a mirtazapin problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír).
Akathisia/psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok alkalmazását összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, amelyre jellemző a kellemetlen vagy zavaró nyugtalanság és mozgáskényszer, valamint az, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet.
A mirtazapin forgalomba hozatalát követően QT-megnyúlásról, torsades de pointes-ről, ventricularis tachycardiáról, valamint hirtelen halálról számoltak be. A bejelentett esetek többsége túladagolással összefüggésben, vagy olyan betegeknél fordultak elő, akiknél fennálltak a QT-megnyúlás más kockázati tényezői, beleértve a QTc-időt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazását is (lásd a 4.5 és 4.9 pont). Körültekintően kell eljárni, ha a mirtazapint olyan betegeknek írják fel, akik ismerten cardiovasculáris betegségben szenvednek, vagy a családi anamnézisben QT-megnyúlás szerepel, és akik egyidejűleg olyan gyógyszereket is szednek, amelyek ismerten megnyújták a QT-szakaszt.
Hyponatraemia
Mirtazapin alkalmazásakor nagyon ritkán hyponatraemia kialakulásáról számoltak be, ami valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikushormonszekréció-szindróma (SIADH) következménye. Elővigyázatosság szükséges a fokozott kockázatnak kitett betegeknél, például az időseknél vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél.
Szerotonin-szindróma
Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin-szindróma alakulhat ki a mirtazapin és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI) és más szerotonerg hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). A szerotonin-szindróma tünetei a következők lehetnek: hyperthermia, rigiditás, myoclonus, autonóm zavarok az életfunkciók gyors változásával, az elmeállapot változásai (például zavartság), irritabilitás és nagyfokú agitáció, amely delíriummá és kómává súlyosbodhat. Elővigyázatosság és szoros klinikai monitorozás szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják. Ilyen esemény kialakulása esetén a mirtazapin-kezelést abba kell hagyni és szupportív tüneti kezelést kell kezdeni.
A posztmarketing tapasztalatok szerint szerotonin-szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket önmagában mirtazapinnal kezelnek (lásd 4.8 pont).
Idősek
Az idősek gyakran érzékenyebbek az antidepresszánsokra, különösen azok mellékhatásaira. A mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során azonban az időseknél nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról, mint a többi korcsoportban.
Aszpartám
A Mirtazapine Grindeks 15 mg szájban diszpergálódó tabletta 1,5 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként.
A Mirtazapine Grindeks 30 mg szájban diszpergálódó tabletta 3 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként.
A Mirtazapine Grindeks 45 mg szájban diszpergálódó tabletta 4,5 mg aszpartámot tartalmaz tablettánként.
Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Ártalmas lehet a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás interakciók
- A mirtazapint nem szabad MAO-gátlókkal egyidejűleg, vagy a MAO-gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül alkalmazni. Ugyanígy, a mirtazapin-kezelés abbahagyása után körülbelül két hétnek kell eltelnie a MAO-gátló-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3 pont).
Az SSRI-khez hasonlóan, más szerotonerg hatóanyagok (L-triptofán, triptánok, tramadol, linezolid, metilénkék, SSRI-k, venlafaxin, lítium és közönséges orbáncfű- [Hypericum perforatum-] készítmények) mirtazapinnal történő egyidejű alkalmazása szerotoninnal összefüggő hatásokat eredményezhet (szerotonin-szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szoros klinikai monitorozás szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal adják együtt.
- A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H1-receptor-antagonista antihisztaminok, opioidok) nyugtató hatását. Körültekintően kell eljárni, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel.
- A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a kezelés alatt kerüljék az alkoholos italok fogyasztását.
- Warfarinnal kezelt betegeknél a mirtazapin napi egyszeri 30 mg-os dózisban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékében. Ezen hatás erősödése nem zárható ki a mirtazapin nagyobb dózisainak alkalmazása esetén, ezért warfarin és mirtazapin egyidejű alkalmazásakor ajánlott az INR-érték monitorozása.
- A QT-megnyúlás és/vagy a ventricularis arrhythmiák (például a torsades de pointes) kockázata fokozódik a mirtazapin és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, amelyek megnyújtják a QTc-intervallumot (pl. bizonyos antipszichotikumok és antibiotikumok).
Farmakokinetikai interakciók
- A CYP3A4-induktor karbamazepin és fenitoin a mirtazapin-clearance-t kb. kétszeresére növelték, ami 60%-kal és 45%-kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját. Karbamazepin vagy más, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (pl. rifampicin) és mirtazapin egyidejű alkalmazásakor szükség lehet a mirtazapin dózisának emelésére. Az ilyen készítmények alkalmazásának abbahagyásakor szükség lehet a mirtazapin dózisának csökkentésére.
- A CYP3A4-enzimet erősen gátló ketokonazol mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazma-csúcskoncentrációját körülbelül 40%-kal, az AUC értékét pedig körülbelül 50%-kal növelte.
- A cimetidin (gyenge CYP1A2-, CYP2D6- és CYP3A4-gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%-kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal alkalmazható, és a dózis csökkentésére is szükség lehet, ha erős CYP3A4-gátlókkal, HIV-proteáz-gátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák.
- Az interakciós vizsgálatok nem mutattak releváns farmakokinetikai hatást a mirtazapin és a paroxetin, az amitriptilin, a riszperidon vagy a lítium együttadásakor.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adatok alapján a mirtazapin terhes nőknél történő alkalmazása nem növeli a születési rendellenességek előfordulásának kockázatát. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns teratogén hatást, de reprodukciós toxicitást megfigyeltek (lásd 5.3 pont).
A mirtazapin terhes nőknek csak körültekintéssel rendelhető. Amennyiben a mirtazapint egészen a szülésig, vagy röviddel előtte alkalmazták, javasolt az újszülött megfigyelése a lehetséges elvonási tünetek jelentkezése miatt.
Epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a terhesség késői szakaszában történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertensio (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár a PPHN és a mirtazapin-kezelés közötti összefüggést nem vizsgálták, a lehetséges kockázat nem zárható ki, figyelembe véve a mirtazapin hatásmechanizmusát (szerotonin-koncentráció emelkedése).
Szoptatás
Az állatokkal végzett vizsgálatok és a korlátozott mennyiségű humán adatok alapján a mirtazapin csak nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe. A kezelés megkezdése előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a mirtazapin-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A nem klinikai reprodukciós toxicitási vizsgálatok alapján a mirtazapin állatoknál nincs hatással a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A mirtazapin kismértékban vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mirtazapin ronthatja a koncentrálási képességet és a reakcióképességet (különösen a kezelés kezdeti szakaszában). Az érintett betegeknek kerülniük kell a jó koncentrálóképességet és éberséget igénylő, potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A depressziós betegeknél számos olyan tünet észlelhető, amely a betegség velejárója. Ezért nehéz megbizonyosodni arról, hogy melyik tünetet okozza maga a betegség, és melyik tünet a mirtazapin-kezelés következménye.
A biztonságossági profil összefoglalása
A randomizált, placebokontrollos vizsgálatok (lásd alább) során leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%-ánál előfordultak, az aluszékonyság, a szedáció, a szájszárazság, a testtömeg-növekedés, az étvágynövekedés, a szédülés és a fáradtság voltak.
A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, például Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mirtazapin mellékhatásainak értékelésére minden randomizált, placebokontrollos vizsgálat eredményét figyelembe vették (a major depresszión kívüli javallatokban történő alkalmazást is beleértve). A metaanalízis 20 vizsgálatot foglalt magában, amelyekben a kezelések tervezett időtartama legfeljebb 12 hét volt, és 1501 beteg (134 személyév) kapott legfeljebb 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személyév) pedig placebót. Ezen vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe a placebokezeléssel való összehasonlíthatóság érdekében.
Az 1. táblázat azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát mutatja be, amelyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin alkalmazásakor a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó mellékhatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, amelyeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a „nem ismert” gyakorisági kategóriába sorolták.
1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai
1 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin alkalmazásakor a placebóhoz képest.
2 A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban.
3 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebo alkalmazásakor a mirtazapinhoz képest.
4 Megjegyzendő, hogy a dóziscsökkentés általában nem eredményez enyhébb aluszékonyságot/szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatásosságát.
5 Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei is lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin-kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be.
6 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin-kezelés alatt vagy röviddel a kezelés abbahagyását követően (lásd 4.4 pont).
7 A legtöbb esetben rendeződött a gyógyszer megvonását követően.
A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gamma-glutamil-transzferáz szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg (habár ezzel összefüggő mellékhatásokat nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapin alkalmazásakor a placebóhoz képest).
Gyermekek és serdülők
A klinikai vizsgálatok során a következő gyakori mellékhatásokat figyelték meg gyermekeknél és serdülőknél: testtömeg-növekedés, urticaria és hypertrigliceridaemia (lásd még 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A jelenleg rendelkezésre álló tapasztalatok alapján az önmagában alkalmazott mirtazapinnal történő túladagolás tünetei általában enyhék. A központi idegrendszer – dezorientációval és elhúzódó szedációval járó – depressziójáról, valamint tachycardiáról és enyhe hypertensioról vagy hypotensioról számoltak be. Ugyanakkor, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak, ha az alkalmazott dózis a terápiás dózisnál sokkal nagyobb, különösen akkor, ha egyszerre több gyógyszert is túladagoltak. Ezekben az esetekben QT-szakasz megnyúlását és torsade de pointes-t is jelentettek.
Túladagolás esetén a megfelelő tüneti kezelést és a vitális funkciók támogatását kell biztosítani. EKG-monitorozást kell végezni. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők túladagolása esetén is a felnőtteknél leírtakat kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: pszichoanaaleptikumok, egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX11
Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások
A mirtazapin egy központi hatású, preszinaptikus alfa-2-antagonista, amely fokozza a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmissziót. A szerotonerg neurotranszmisszió serkentését specifikusan az 5-HT1-receptorok közvetítik, mert az 5-HT2- és az 5-HT3-receptorokat a mirtazapin blokkolja. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje részt vesz az andtidepresszáns hatásban, az S(+)-enantiomer az alfa-2- és az 5-HT2-receptorok blokkolásával, az R(-)-enantiomer pedig az 5-HT3-receptorok blokkolásával.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A mirtazapin szedatív tulajdonságaiért a hisztamin H1-antagonista hatása felelős. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása és – terápiás dózisokban – csak limitált hatása van (pl. orthostaticus hypotensio) a szív- és érrendszerre.
A mirtazapin 45 mg-os terápiás, és az azt meghaladó 75 mg-os dózisainak QTc-időre kifejtett hatását értékelték egy 54 egészséges önkéntes bevonásával végzett randomizált, placebokontrollos és moxifloxacin-kontrollos klinikai vizsgálatban. A lineáris Emax-modellezés arra utal, hogy a QTc-idők megnyúlása a klinikailag jelentős megnyúlás küszöbértéke alatt marad (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 7 és 18 év közötti, major depresszióban szenvedő gyermekek és serdülők (n = 259) bevonásával végzett vizsgálatban, amely során az első 4 hét alatt a mirtazapin dózisa változó volt (15–45 mg), amelyet fix dózisú adagolás követett újabb 4 hétig (15, 30 vagy 45 mg mirtazapin), nem mutatkozott szignifikáns különbség a mirtazapin és a placebo között az elsődleges és másodlagos végpontok tekintetében. Szignifikáns testtömeg-növekedést (≥ 7%) figyeltek meg a mirtazapinnal kezeltek 48,8%-ánál, a placebokaron megfigyelt 5,7%-hoz képest. Urticariát (11,8% vs. 6,8%) és hypertriglyceridaemiát (2,9% vs 0%) is gyakran észleltek.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A mirtazapin tabletta szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól felszívódik (a biohasznosulás kb. 50%-os), és körülbelül két óra múlva éri el a csúcs-plazmakoncentrációt. A táplálékbevitel nem befolyásolja a mirtazapin farmakokinetikáját.
Eloszlás
A mirtazapin megközelítőleg 85%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450-enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesznek részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N-demetil és az N-oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik.
Elimináció
A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül kiürül a vizelettel és a széklettel.
Az átlagos eliminációs felezési idő 20–40 óra. Alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket észleltek. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3‑4 nap után alakul ki, ezután már nincs további akkumuláció.
Linearitás/nem linearitás
A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris.
Különleges betegcsoportok
A mirtazapin clearance-e vese- vagy a májkárosodásban szenvedő betegeknél csökkenhet.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. Patkányoknál a maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett fokozott volt a beágyazódást követő embrióvesztés, és csökkent az utódok születési testtömege, valamint az utódok túlélése a szoptatás első 3 napjában.
Génmutációt, valamint a kromoszómák és a DNS károsodását vizsgáló vizsgálatokban a mirtazapin nem bizonyult genotoxikusnak. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatokban megfigyelt pajzsmirigy-tumorokat, valamint az egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatokban megfigyelt hepatocellularis neoplasiákat a májenzimeket indukáló gyógyszerek nagy dózisaival történő, hosszan tartó kezeléssel összefüggő, fajspecifikus, nem genotoxikus reakcióknak tekintik.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E421)
mikrokristályos cellulóz
kroszpovidon
vízmentes kolloid-szilícium-dioxid
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz
aszpartám (E951)
narancs aroma
magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Mirtazapine Grindeks 15 mg és 30 mg szájban diszpergálódó tabletta
28 db, 30 db, 50 db, 56 db, 60 db vagy 100 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Mirtazapine Grindeks 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
30 db vagy 100 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
AS GRINDEKS
Krustpils iela 53,
Rīga, LV-1057,
Lettország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Mirtazapine Grindeks 15 mg szájban diszpergálódó tabletta
OGYI-T-24653/01 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/03 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/04 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/05 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/06 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
Mirtazapine Grindeks 30 mg szájban diszpergálódó tabletta
OGYI-T-24653/07 28× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/08 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/09 50× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/10 56× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/11 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/12 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
Mirtazapine Grindeks 45 mg szájban diszpergálódó tabletta
OGYI-T-24653/13 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-24653/14 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. november 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. november 12.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori (≥ 1/10) | Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) | Nem gyakori(≥ 1/1000 - < 1/100) | Ritka(≥ 1/10 000 - < 1/1000) | Nem ismert(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | csontvelődepresszió (granulocytopenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia, thrombocytopenia)eosinophilia | ||||
| Endokrin betegségek és tünetek | nem megfelelő antidiuretikushormon-szekrécióhyperprolactinaemia (és kapcsolódó tünetek: galactorrhoea és gynaecomastia) | ||||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | testtömeg-növekedésétvágy-növekedés1 | hyponatraemia | |||
| Pszichiátriai kórképek | szokatlan álmokzavartságszorongás2,5álmatlanság3,5 | rémálmok2maniaizgatottság2hallucinációkpszicho-motoros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyperkinesiát is) | agresszió | öngyilkossági gondolatok6öngyilkos magatartás6alvajárás | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | aluszékony-ság1,4szedáció1,4fejfájás2 | letargia1szédüléstremoramnesia | paraesthesia2 nyugtalan lábaksyncope | myoclonuss | convulsiók (görcsrohamok)szerotonin-szindrómaoralis paraesthesiadysarthria |
| Érbetegségek és tünetek | orthostaticus hypotensio | hypotensio2 | |||
| Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek | szájszáraz-ság | hányinger3hasmenés2hányás2székrekedés1 | oralis hypaesthesia | pancreatitis | szájödémafokozott salivatio |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett szérum-transzamináz-szintek | ||||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | exanthema2 | Stevens–Johnson-szindrómabullosus dermatitiserythema multiformetoxicus epidermalis necrolysiseosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) | |||
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | arthralgiamyalgiahátfájás1 | rhabdomyolysis | |||
| Vese-ás húgyúti betegségek és tünetek | vizeletretenció | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | priapismus | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | perifériás ödéma1fáradtság | genaralizált ödémalokális ödéma | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett kreatin-kináz-szint |