1. A GYÓGYSZER NEVE
Mizapin 45 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
45 mg mirtazapint tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 339,99 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Kerek, fehér, domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „93” jelöléssel, a másik oldalán mélynyomású „7208” jelöléssel ellátva.
Törési felülete fehér színű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Mizapin felnőttek számára javallott major depressziós epizódok kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
A hatékony napi adag általában 15 mg‑45 mg; a kezdő adag 15 mg vagy 30 mg.
A mirtazapin általában 1‑2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. Megfelelő adagokkal történő kezelés 2‑4 héten belül kell pozitív hatást eredményezzen. Nem megfelelő terápiás válasz esetén az adag a javasolt maximális dózisra emelhető. Amennyiben további 2‑4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést abba kell hagyni.
A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin-kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Idős betegeknél az adag emelését a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében szoros felügyelet mellett kell végezni.
Vesekárosodás
A mirtazapin clearance-e csökkenhet közepesfokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <40 ml/perc). A Mizapin felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A mirtazapin clearance-e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Mizapin felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén, különösen súlyos májkárosodásban, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és 18 év alatti serdülők
A Mizapin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére, mivel hatásosságát két rövid távú vizsgálat során nem állapították meg (lásd 5.1 pont), valamint a biztonságossági aggályokra való tekintettel (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20‑40 óra, ezért a Mizapin alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri adagban, lefekvés előtt kell bevenni. A Mizapin 2 adagban elosztva is adható (egyszer reggel és egyszer este, a nagyobb dózist este kell bevenni). A tablettát folyadékkal, szájon át kell bevenni és szétrágás nélkül lenyelni.
A depresszióban szenvedő betegeket legalább 6 hónapos tünetmentesség biztosításáig kell kezelésben részesíteni.
A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni (lásd 4.4 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Mirtazapin és monoamino-oxidáz (MAO) gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása
Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.
Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok meta-analízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.
A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.
Tekintettel az öngyilkosság lehetőségére, főleg a terápia kezdetén a mirtazapin filmtablettát csak a legkisebb mennyiséget szabad kiadni a betegnek összhangban a helyes betegellátással a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében.
Csontvelő-depresszió
Csontvelő-depressziót általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában jelentettek a mirtazapin kezelés során. Ritkán reverzíbilis agranulocytosist jelentettek a mirtazapinnal folytatott klinikai vizsgálatok során. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritkán jelentettek agranulocytosist, amely a legtöbb esetben reverzíbilis volt, de néhány esetben halálos. A halálos esetek főleg a 65 éven felüli betegeknél fordultak elő. Az orvosnak feltétlenül figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, torokfájás, stomatitis vagy a fertőzés egyéb tünetei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni, és vérképvizsgálatot kell végezni.
Sárgaság
Sárgaság kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni.
Ellenőrzést igénylő állapotok
Óvatos adagolásra, valamint rendszeres és szoros ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedők esetén:
‑ epilepszia és organikus agyi szindróma: Habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy az epilepsziás görcsrohamok ritkábbak mirtazapin kezelés során, mint más antidepresszánsok esetén, a Mizapin‑kezelést óvatosan kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki, vagy akinél fokozódik a görcsrohamok gyakorisága.
‑ májkárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance körülbelül 35%-kal csökkent az enyhe-, közepesfokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a normál májműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal emelkedett.
‑ vesekárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance a közepesfokú (kreatinin-clearance <40 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance ≤10 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén körülbelül 30%-kal ill. 50%-kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin-plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal ill. 115%-kal nőtt. Enyhefokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <80 ml/perc) nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz képest.
‑ szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltban történt szívizominfarktus, ahol a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek óvatos adagolására van szükség.
‑ alacsony vérnyomás.
‑ diabetes mellitus: diabeteses betegekben az antidepresszánsok megváltoztathatják a glykaemiás kontrollt. Az inzulin és/vagy oralis antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé és gondos ellenőrzés ajánlott.
Ezen kívül, mint a többi antidepresszáns esetében, figyelembe kell venni a következőket:
‑ schizophreniában vagy egyéb pszichózisban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív szerek adása mellett súlyosbodhatnak; a paranoid gondolatok felerősödhetnek.
‑ a bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében mania/hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik.
‑ habár a mirtazapinhoz nincs hozzászokás, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszantartó kezelés hirtelen megszakítása időnként megvonási tüneteket okozhat. A megvonási tünetek többsége enyhe és önkorlátozó. Leggyakrabban szédülést, nyugtalanságot, szorongást, fejfájást és hányingert jelentettek a különféle megvonási tünetek közül. Bár ezeket megvonási tünetként jelentették, tekintetbe kell venni, hogy ezek a tünetek az alapbetegséghez kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni.
‑ óvatosság szükséges vizeletürítési zavar, pl. prosztata megnagyobbodás esetén, valamint akut szűk-zugú glaukóma és emelkedett szembelnyomás esetén (bár kevés esély van rá, hogy a mirtazapin problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír).
‑ akathisia/psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok használatát összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyre jellemző az egyéntől függő kellemetlen vagy kimerítő nyugtalanság és mozgáskényszer, ami gyakran azzal társul, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet.
QT megnyúlás-t, torsades de pointes-t és ventricularis tachycardiás eseteket, valamint hirtelen halált jelentettek a mirtazapin forgalomba hozatala után. A beszámolók többsége a túladagolással, vagy a QT megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel összefüggésben történt, beleértve a QTc időt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazását is (lásd 4.5 és 4.9 pont). Óvatosan kell eljárni a Mizapin felírásakor azoknál a betegeknél, akiknek ismert cardiovasculáris betegsége van, vagy a családi kórtörténetben szerepel a QT megnyúlás és akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ismerten megnyújták a QTc időt.
Hyponatraemia
Mirtazapin használata mellett nagyon ritkán hyponatraemia kialakulását jelentették, ami valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) következménye. Elővigyázatosság szükséges a rizikócsoportban levő betegek esetén, ilyenek az idős betegek vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegek.
Szerotonin-szindróma
Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin-szindróma alakulhat ki szelektív szerotonin reuptake gátlók (SSRI) más szerotonerg hatóanyaggal történő kombinációjában, ami egy potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont). A szerotonin-szindróma tünete lehet a hyperthermia, neuromuscularis rendellenességek, rigiditás, myoclonus és/vagy gastrointestinalis tünetek, autonóm instabilitás az életfunkciók gyors változásával; az elmeállapot változásai, beleértve a zavartságot, irritabilitást, és extrém agitációt, ami delíriummá és kómává súlyosbodhat. Körültekintően kell eljárni, illetve szorosabb klinikai megfigyelés szükséges, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor, ha ezek a hatóanyagok mirtazapinnal kombinációban kerülnek alkalmazásra. Amennyiben a felsoroltakhoz hasonló tüneteket tapasztal, a mirtazapin terápiát fel kell függeszteni, és támogató tüneti kezelést kell alkalmazni. A posztmarketing tapasztalatokból úgy tűnik, hogy szerotonin-szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket kizárólag mirtazapinnal kezelnek (lásd 4.8 pont).
Súlyos bőrreakciók
A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek.
Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a mirtazapin adását azonnal le kell állítani.
Ha a betegnél a mirtazapin alkalmazása alatt ezen reakciók egyike alakult ki, akkor ennél a betegnél a mirtazapin-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni.
Idősek
Az időskorú betegek gyakran érzékenyebbek, különösen az antidepresszánsok mellékhatásaira. A mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során azonban nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról az időskorú betegek esetében, mint a többi korcsoportban.
Alkalmazás gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél
A mirtazapin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére.
A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok) valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából.
Laktóz
Ez a készítmény laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy a glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás interakciók
A mirtazapint nem szabad együtt adni MAO gátlókkal, illetve MAO gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül szedni. Nagyjából két hétnek kell eltelnie ahhoz is, hogy a mirtazapint szedő betegek a kezelés abbahagyása után MAO-gátlót kezdhessenek el szedni (lásd 4.3 pont).
Továbbá, mint más SSRI-k esetében is, egyéb szerotonerg hatóanyagokkal [L-triptofán, triptánok, tramadol, linezolid, metilénkék, SSRI-k, venlafaxin, lítium, buprenorfin (naloxonnal vagy anélkül) és orbáncfű (Hypericum perforatum) készítmények] való együttadása potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotoninhoz társított hatások előfordulásához vezethet (szerotonin-szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szigorú klinikai megfigyelés szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják.
A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok szedatív hatását (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H1-receptor antagonista antihisztaminok, opioidok); óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel.
A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék az alkoholos italokat, mialatt mirtazapint szednek.
A mirtazapin napi egyszeri 30 mg-os adagban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékben a warfarinnal kezelt betegekben. A mirtazapin magasabb adagja esetén ezen hatás erősödése nem zárható ki, ajánlatos az INR érték figyelése, ha mirtazapinnal egyidejűleg warfarint is kap a beteg.
A QT megnyúlás és/vagy a ventricularis arrythmia (például a torsades de pointes) kockázata növekszik az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek megnyújtják a QTc időt (pl. néhány antipszichotikum és antibiotikum).
Farmakokinetikai interakciók
A CYP3A4-et stimuláló karbamazepin és fenitoin a mirtazapin clearence-t kb. kétszeresére növelte, ami 60%-kal ill. 45%-kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját. Karbamazepin vagy egyéb, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (mint a rifampicin) és a mirtazapin terápia egyidejű alkalmazásakor szükséges lehet a mirtazapin adagjának emelése. Az ilyen készítmények alkalmazásának beszüntetésekor szükséges lehet a mirtazapin adagjának csökkentése.
A CYP3A4 enzimet erősen gátló ketokonazol a mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazmacsúcs koncentrációját és az AUC értékét körülbelül 40%-kal ill. 50%-kal növelte.
A cimetidin (gyenge CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%-kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal adható együtt és az adag csökkentése is szükséges lehet, ha erős CYP3A4 gátlókkal, HIV-proteáz gátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák.
Az interakciós vizsgálatok semmilyen releváns farmakokinetikai hatást nem mutattak a mirtazapin és a paroxetin, amitriptilin, riszperidon vagy lítium együttadásakor.
Gyermekek
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján a mirtazapin terhes nőkön történő alkalmazása nem utal a születési rendellenességek megemelkedett kockázatára. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen klinikailag releváns teratogén hatást, de megfigyeltek fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont).
Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. Bár nem vizsgálták a PPHN összefüggését a mirtazapin-kezeléssel, a kockázat lehetősége nem zárható ki, figyelembe véve az ehhez kapcsolódó hatásmechanizmust (szerotonin koncentrációk emelkedése).
Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Amennyiben a mirtazapint egészen a szülésig vagy még röviddel előtte alkalmazták, az újszülött megfigyelése javasolt a lehetséges megvonási tünetek jelentkezése miatt.
Szoptatás
Az állatkísérletek és a korlátozott számú, emberekre vonatkozó adat alapján a mirtazapin csak nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejjel. A döntést, miszerint az anyatejes táplálást, vagy a mirtazapin-kezelést kell folytatni vagy megszakítani, a gyermek anyatejes táplálásának illetve az anya mirtazapin-kezeléséből származó előnyének a figyelembevételével kell meghozni.
Termékenység
Nem klinikai reproduktív toxicitási vizsgálatok állatoknál nem mutattak semmilyen hatást a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A mirtazapin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mirtazapin ronthatja a koncentráló képességet és az éberséget (különösen a kezelés kezdeti szakaszában). Az érintett betegek bármely esetben kerüljék a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, amelyek éberséget és jó koncentrálóképességet igényelnek, mint például a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A depressziós betegek esetében számos tünet észlelhető, amely a betegség velejárója. Ezért néha nehéz megbizonyosodni arról, hogy melyik tünetet okozza maga a betegség, és melyiket a Mizapin-kezelés.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%-ánál előfordultak a randomizált placebokontrollos vizsgálatokban (lásd alább) az aluszékonyság, szedáció, szájszárazság, súlygyarapodás, étvágynövekedés, szédülés és fáradtság voltak.
Minden randomizált placebokontrollos vizsgálatot (a major depresszión kívüli javallatokat is beleértve) értékeltek a mirtazapin mellékhatásainak szempontjából. A meta-analízis 20 vizsgálatot vett figyelembe, melyekben a kezelések leghosszabb tervezett időtartama 12 hét volt és 1501 beteg (134 személy-év) kapott max. 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személy-év) pedig placebót.
A vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe, hogy megmaradjon a placebokezeléssel való összehasonlíthatóság.
A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolyisist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a hólyagos bőrgyulladást és az erythema multiformét is. (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások felsorolása
Az 1. táblázat mutatja azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát, melyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó nemkívánatos hatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, mely eseményeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a „nem ismert” kategóriába sorolták.
1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai
|
Szervrendszer |
Nagyon gyakori (1/10) |
Gyakori (1/100 – <1/10) |
Nem gyakori (1/1 000 ‑<1/100) |
Ritka (1/10 000 ‑<1/1 000) |
A gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) |
|---|---|---|---|---|---|
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
csontvelődepresszió (granulocytopenia, agranulocytosis, aplasztikus anaemia és thrombocytopenia) (lásd még 4.4 pont) eosinophilia |
||||
|
Endokrin betegségek és tünetek |
nem megfelelő antidiuretikus hormon kiválasztás |
||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
súlygyarapodás1 étvágynövekedés1 |
hyponatraemia |
|||
|
Pszichiátriai kórképek |
szokatlan álmok zavartság szorongás2,5 álmatlanság3,5 |
rémálmok2 mania izgatottság2 hallucinációk pszichomotoros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyperkinesiát) |
agresszió |
öngyilkossági gondolat6 öngyilkos magatartás6 |
|
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
aluszékonyság1,4 szedáció1,4 fejfájás2 |
letargia1 szédülés tremor Amnesia* |
paraesthesia2 nyugtalan lábak syncope |
myoclonus |
convulsiók (roham) szerotonin-szindróma oralis paraesthesia dysarthria |
|
Érbetegségek és tünetek |
orthostaticus hypotensio |
hypotensio2 | |||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
szájszárazság |
hányinger3 hasmenés2 hányás2 székrekedés1 |
oralis hypaesthesia |
pancreatitis |
szájödéma fokozott nyálelválasztás |
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
emelkedett szérum transzamináz aktivitás | ||||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
exanthema2 |
Stevens‑Johnson szindróma bullosus dermatitis erythema multiforme toxikus epidermális necrolysis Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) |
|||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
arthralgia myalgia hátfájás1 |
rhabdomyolysis |
|||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
vizelet-retenció |
||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
perifériás ödéma1 fáradtság |
szomnambulizmus generalizált ödéma lokális ödéma |
|||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
emelkedett kreatinin-kináz |
*A legtöbb esetben a betegek felépültek a gyógyszer megvonását követően
1 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin-kezelés hatására a placebóhoz képest.
2 A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban.
3 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban.
4 Megjegyzendő, hogy az adagcsökkentés általában nem eredményez enyhébb aluszékonyságot/ szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatékonyságot.
5 Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin-kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be.
6 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin–terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
Egyes mellékhatások leírása
A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gamma-glutamil-transzferáz szintjének átmeneti emelkedését észlelték (habár ezzel összefüggő nem kívánt eseményeket nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapinnál a placebóhoz képest).
Gyermekek
A következő mellékhatásokat észlelték gyakrabban a gyermekek esetében: testsúly-növekedés, urticaria és hypertriglyceridaemia (lásd 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A jelenlegi tapasztalatok alapján a kizárólag mirtazapinnal történt túladagolás tünetei általában enyhék. A központi idegrendszer – dezorientációval és elhúzódó szedációval járó – depressziójáról számoltak be, amit még tachycardia és enyhe vérnyomás-emelkedés, illetve -csökkenés is kísért. Mindamellett, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak, ha a bevett adag a terápiás adagnál sokkal nagyobb, különösen akkor, ha egyszerre több gyógyszert is túladagoltak.
A túladagolás a megfelelő tüneti és a vitális funkciókat támogató terápiával kezelendő. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó.
Gyermekek
Gyermekeknél történt túladagolás esetében a felnőtteknél leírt módon kell a megfelelő intézkedéseket megtenni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok, Egyéb antidepresszánsok,
ATC kód: N06A X11
Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások
A mirtazapin egy központi hatású, preszinaptikus α2-antagonista, ami által fokozódik a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmisszió. A szerotonerg neurotranszmisszió serkentését speciálisan az 5-HT1 receptorok közvetítik, mert az 5-HT2 és az 5-HT3 receptorokat a mirtazapin blokkolja. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje részt vesz a depresszió ellenes hatásban, az S(+)-enantiomer az α2- és az 5-HT2-receptorok blokkolásával, az R(-)-enantiomer pedig az 5-HT3-receptorok blokkolásával.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A mirtazapin hisztamin H1-antagonista hatása a felelős a szedatív tulajdonságaiért. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása és – terápiás adagokban - gyakorlatilag nem hat a szív- és érrendszerre.
Gyermekek és serdülők
Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat szerint, melyet 7‑18 éves major depresszióban szenvedő gyermekek (n=259) bevonásával végeztek, melyben az első 4 hét során a mirtazapint flexibilis dózisban (15‑45 mg), majd az azt követő 4 hétben pedig fix dózisban (15 mg, 30 mg vagy 45 mg mirtazapin) adagolták, nem volt szignifikáns különbség a mirtazapin és a placebocsoport hatásosságában az elsődleges és a másodlagos végpontok tekintetében. Szignifikáns súlynövekedést (≥7%) tapasztaltak a Remeronnal kezelt betegek 48,8%‑nál a placebóval kezelt csoporthoz képest (5,7%). Megfigyeltek csalánkiütést (11,8%, ill. 6,8%) és hypertriglyceridaemia-t (2,9%, ill. 0%) is.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A Mizapin szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól szívódik fel (a biohasznosulás mintegy 50%-os), és körülbelül két óra múlva éri el a csúcs plazmakoncentrációt. A táplálékbevitel nincs hatással a mirtazapin farmakokinetikájára.
Eloszlás
A mirtazapin megközelítőleg 85%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450 enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesz részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának a képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N-demetil és az N-oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik.
Elimináció
A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül kiürül a vizelettel és a széklettel.
Az átlagos eliminációs felezési idő 20‑40 óra; alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3‑4 nap után alakul ki, ez után már nincs további akkumuláció.
Linearitás/nem-linearitás
A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris.
Különleges betegcsoportok
A mirtazapin clearance-e a vese vagy a máj károsodása következtében csökkenhet.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. A maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett, patkányok esetében fokozott volt a beágyazódást követő embrióvesztés, és csökkent az utódok születési súlya, valamint az utódok túlélése a szoptatás első 3 napjában.
Egy sor, génmutációt és a kromoszómák ill. a DNS károsodását vizsgáló tesztben a mirtazapin nem bizonyult genotoxikusnak. Egy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során talált pajzsmirigy tumorokat, illetve egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során talált hepatocellularis neoplasiákat a májenzimeket indukáló gyógyszerek nagy adagjaival való, hosszan tartó kezelést kísérő, fajspecifikus, nem genotoxikus reakcióknak tekintik.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, povidon, kukoricakeményítő, laktóz‑monohidrát.
Bevonat: makrogol 400, makrogol 6000, titán-dioxid (E171), hipromellóz.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db filmtabletta színtelen, átlátszó PVC/PVdC/Al buborékcsomagolásban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd.,
Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4 Sir Temi Zammit Buildings,
San Gwann Industrial Estate,
San Gwann SGN3000
Málta
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-9779/18
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. szeptember 24.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 30.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. február 20.