Mizapin Sol 45 mg szájban diszpergálódó tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Mizapin Sol 15 mg szájban diszpergálódó tabletta

Mizapin Sol 30 mg szájban diszpergálódó tabletta

Mizapin Sol 45 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Mizapin Sol 15 mg szájban diszpergálódó tabletta 15 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

A Mizapin Sol 30 mg szájban diszpergálódó tabletta 30 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

A Mizapin Sol 45 mg szájban diszpergálódó tabletta 45 mg mirtazapint tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

A Mizapin Sol 15 mg szájban diszpergálódó tabletta 3,6 mg aszpartámot és 0,27 µg nátrium‑benzoátot tartalmaz.

A Mizapin Sol 30 mg szájban diszpergálódó tabletta 7,2 mg aszpartámot és 0,54 µg nátrium‑benzoátot tartalmaz.

A Mizapin Sol 45 mg szájban diszpergálódó tabletta 10,8 mg aszpartámot és 0,81 µg nátrium‑benzoátot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta

Mizapin Sol 15 mg szájban diszpergálódó tabletta: fehér, kerek, metszett élű szájban diszpergálódó tabletta mélynyomású „93” jelöléssel az egyik oldalán, mélynyomású „7303” jelöléssel a másik oldalán.

Mizapin Sol 30 mg szájban diszpergálódó tabletta: fehér, kerek, metszett élű szájban diszpergálódó tabletta mélynyomású „93” jelöléssel az egyik oldalán, mélynyomású „7304” jelöléssel a másik oldalán.

Mizapin Sol 45 mg szájban diszpergálódó tabletta: fehér, kerek, metszett élű szájban diszpergálódó tabletta mélynyomású „93” jelöléssel az egyik oldalán, mélynyomású „7305” jelöléssel a másik oldalán.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Major depressziós epizódok kezelésére javallt felnőttek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A hatékony napi adag általában 15‑45 mg; a kezdő adag 15 mg vagy 30 mg.

A mirtazapin általában 1‑2 hetes kezelést követően kezdi kifejteni a hatását. Megfelelő adagokkal történő kezelés 2‑4 héten belül kell pozitív hatást eredményezzen. Nem megfelelő terápiás válasz esetén az adag a javasolt maximális dózisra emelhető. Amennyiben további 2‑4 héten belül sincs terápiás válasz, a kezelést abba kell hagyni.

A depresszióban szenvedő betegeket legalább 6 hónapig kell kezelésben részesíteni, a tünetmentesség biztosítása érdekében.

A megvonási tünetek elkerülése érdekében a mirtazapin‑kezelést ajánlatos fokozatosan abbahagyni (lásd 4.4 pont).

Idősek

Az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével. Időskorúaknál az adag emelését a megfelelő és biztonságos terápiás válasz érdekében szoros felügyelet mellett kell végezni.

Gyermekek és serdülők

A mirtazapin biztonságosságát és hatásosságát (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont) gyermekek és 18 év alatti serdülők esetén a két rövid ideig tartó klinikai kísérletben (lásd 5.1 pont) nem igazolták.

Vesekárosodás

A mirtazapin clearance-e csökkenhet közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <40 ml/perc). A Mizapin Sol felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A mirtazapin clearance-e csökkenhet májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A Mizapin Sol felírásakor ezt figyelembe kell venni ilyen betegségcsoportba tartozó betegek esetén, különösen súlyos májkárosodásban, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A mirtazapin eliminációs felezési ideje 20‑40 óra, ezért a Mizapin Sol alkalmas a napi egyszeri adagolásra. Lehetőleg éjszakára, egyszeri adagban, lefekvés előtt kell bevenni. A Mizapin Sol 2 adagban elosztva is adható (egyszer reggel és egyszer este, a nagyobb dózist este kell bevenni).

A tablettát szájon át kell bevenni. A tabletta gyorsan szétesik, és vízzel vagy víz nélkül lenyelhető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Mirtazapin és monoamino-oxidáz- (MAO-) gátlók együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot romlása

Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat.

Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak az öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.

A betegeket, különösen a magas kockázati csoportba tartozókat a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén, és a dózismódosításokat követően. A betegeket (és gondviselőiket) figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások bármilyen megjelenését, és ha a felsorolt tünetek valamelyikét észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz.

Tekintettel az öngyilkosság lehetőségére, főleg a terápia kezdetén a Mizapin Sol szájban diszpergálódó tablettából csak a legkisebb mennyiséget szabad kiadni a betegnek összhangban a helyes betegellátással a túladagolás kockázatának csökkentése érdekében.

Csontvelő-depresszió

Csontvelő-depressziót, általában granulocytopenia vagy agranulocytosis formájában jelentettek a mirtazapin kezelés során. Ritkán reverzibilis agranulocytosist jelentettek a mirtazapinnal folytatott klinikai vizsgálatok során. A posztmarketing időszak alatt nagyon ritkán jelentettek agranulocytosist, amely a legtöbb esetben reverzibilis volt, de néhány esetben halálos. A halálos esetek főleg a 65 éven felüli betegeknél fordultak elő. Az orvosnak feltétlenül figyelnie kell az olyan tünetekre, mint a láz, torokfájás, stomatitis vagy a fertőzés egyéb tünetei. Ha ezek jelentkeznek, a kezelést abba kell hagyni, és vérképvizsgálatot kell végezni.

Súlyos bőrreakciók

A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, köztük Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS), hólyagos bőrgyulladásról és erythema multiforméról, amelyek életveszélyesek lehetnek vagy halállal végződhetnek.

Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a mirtazapin adását azonnal le kell állítani.

Ha a betegnél a mirtazapin alkalmazása alatt ezen reakciók egyike alakult ki, akkor ennél a betegnél a mirtazapin-kezelést soha többé nem szabad újrakezdeni.

Sárgaság

Sárgaság kialakulása esetén a kezelést abba kell hagyni.

Ellenőrzést igénylő állapotok

Óvatos adagolásra, valamint rendszeres és szoros ellenőrzésre van szükség a következő betegségekben szenvedők esetén:

-​ epilepszia és organikus agyi szindróma: Habár a klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy epilepsziás görcsrohamok ritkábbak mirtazapin kezelés során, mint más antidepresszánsok esetén, a mirtazapin kezelést óvatosan kell elkezdeni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében görcsroham szerepel. A kezelést abba kell hagyni minden olyan betegnél, akinél görcsroham alakul ki, vagy akinél fokozódik a görcsrohamok gyakorisága.

-​ májkárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin-clearance körülbelül 35%-kal csökkent az enyhe-, közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a normál májműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin plazmakoncentráció körülbelül 55%-kal emelkedett.

-​ vesekárosodás: 15 mg egyszeri, szájon át alkalmazott mirtazapin dózis esetén a mirtazapin clearance-e a közepes fokú (kreatinin-clearance <40 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance ≤10 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén körülbelül 30% ill. 50%-kal csökkent a normál veseműködésű alanyokhoz képest. Az átlagos mirtazapin-plazmakoncentráció körülbelül 55% ill. 115%-kal nőtt. Enyhefokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance <80 ml/perc) nincs statisztikailag szignifikáns különbség a kontrollcsoporthoz képest.

-​ szívbetegségek, például vezetési zavarok, angina pectoris és közelmúltban bekövetkezett szívinfarktus, ahol a szokásos elővigyázatosságra és az egyidejűleg szedett gyógyszerek óvatos adagolására van szükség.

-​ alacsony vérnyomás.

-​ diabetes mellitus: Diabeteses betegekben az antidepresszánsok megváltoztathatják a glycaemiás kontrollt. Az inzulin és/vagy orális antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé, és gondos ellenőrzés ajánlott.

Ezen kívül, mint a többi antidepresszáns esetében, figyelembe kell venni a következőket:

-​ Schizophreniában vagy egyéb pszichózisban szenvedő betegek pszichotikus tünetei antidepresszív szerek adása mellett súlyosbodhatnak, a paranoid gondolatok felerősödhetnek.

-​ A bipoláris betegség depressziós fázisának kezelésekor a betegség átcsaphat a mániás fázisba. Azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében mania/hypomania szerepel, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A mirtazapin kezelést abba kell hagyni, ha a betegnél mániás fázis jelentkezik.

-​ Habár a mirtazapinhoz nincs hozzászokás, posztmarketing tapasztalatok azt mutatják, hogy a hosszantartó kezelés hirtelen megszakítása időnként megvonási tüneteket okozhat. A megvonási tünetek többsége enyhe és önkorlátozó. Leggyakrabban szédülést, nyugtalanságot, szorongást, fejfájást és hányingert jelentettek a különféle megvonási tünetek közül. Bár ezeket megvonási tünetként jelentették, tekintetbe kell venni, hogy ezek a tünetek az alapbetegséghez kapcsolódhatnak. A 4.2 pontban leírtaknak megfelelően a mirtazapin kezelést fokozatosan javasolt abbahagyni.

-​ Óvatosság szükséges vizeletürítési zavar, pl. prosztata megnagyobbodás esetén, valamint akut szűkzugú glaucoma és emelkedett szembelnyomás esetén (bár kevés esély van rá, hogy a mirtazapin problémát jelentene, mert nagyon gyenge antikolinerg hatással bír).

-​ Akathisia/psychomotoros nyugtalanság: az antidepresszánsok használatát összefüggésbe hozták akathisia kialakulásával, melyre jellemző az egyéntől függő kellemetlen vagy kimerítő nyugtalanság és mozgáskényszer, ami gyakran azzal társul, hogy a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél ezek a tünetek kialakulnak, a dózis emelése káros lehet.

-​ QT-megnyúlás-t, torsades de pointes-t és ventricularis tachycardiás eseteket, valamint hirtelen halált jelentettek a mirtazapin forgalomba hozatala után. A beszámolók többsége túladagolással, vagy a QT-megnyúlás egyéb kockázati tényezőivel összefüggésben történt, beleértve a QTc időt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazását is (lásd 4.5 és 4.9 pont). Óvatosan kell eljárni a Mizapin Sol felírásakor azoknál a betegeknél, akiknek ismert cardiovasculáris betegsége van, vagy a családi kórtörténetben szerepel a QT-megnyúlás és akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ismerten megnyújtják a QTc időt.

Hyponatraemia

Mirtazapin használata mellett nagyon ritkán hyponatraemia kialakulását jelentették, ami valószínűleg a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció (SIADH) következménye. Elővigyázatosság szükséges a rizikócsoportban levő betegek esetén, ilyenek az idős betegek vagy az egyidejűleg ismerten hyponatraemiát okozó gyógyszerekkel kezelt betegek.

Szerotonin-szindróma

Interakció szerotonerg hatóanyagokkal: szerotonin-szindróma alakulhat ki szelektív szerotonin reuptake gátlókkal (SSRI) és más szerotonerg hatóanyaggal kombinációban (lásd 4.5 pont). A szerotonin-szindróma tünete lehet a hyperthermia, rigiditás, myoclonus, autonóm instabilitás az életfunkciók gyors változásával; az elmeállapot változásai, beleértve a zavartságot; irritabilitást, és extrém agitációt, ami delíriummá és kómává súlyosbodhat. Óvatossággal kell eljárni és gondos megfigyelés szükséges, amennyiben a fent említett hatóanyagok bármelyike mirtazapinnal kombinációban kerül alkalmazásra. Amennyiben hasonló mellékhatások lépnek fel, a mirtazapin kezelést azonnal fel kell függeszteni, és a támogató, tüneti kezelést meg kell kezdeni. A posztmarketing tapasztalatokból úgy tűnik, hogy szerotonin-szindróma nagyon ritkán alakul ki olyan betegeknél, akiket kizárólag mirtazapinnal kezelnek (lásd 4.8 pont).

Időskorú betegek

Az időskorú betegek gyakran érzékenyebbek, különösen az antidepresszánsok mellékhatásaira. A mirtazapinnal végzett klinikai vizsgálatok során azonban nem számoltak be gyakrabban mellékhatásokról az időskorúak esetében, mint a többi korcsoportban.

Gyermekek és serdülők

A mirtazapin nem alkalmazható gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülőkorúak körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossági késztetést (öngyilkossági kísérlet és öngyilkossági gondolatok), valamint ellenséges magatartást (jellemzően agresszív, erőszakos viselkedést, ellenkezést és dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha a klinikai állapot miatt mégis szükséges a kezelés, akkor a beteget alapos megfigyelés alatt kell tartani az öngyilkossági késztetés megjelenése tekintetében. Nem állnak rendelkezésre adatok arra vonatkozóan, hogy gyermekeknél és serdülőkorúaknál, hosszú távú alkalmazás esetén mennyire biztonságos a készítmény a növekedés, serdülés illetve kognitív funkciók és a viselkedés fejlődése szempontjából.

Aszpartám

Az aszpartám szájon át történő alkalmazását követően az emésztőrendszerben hidrolizálódik, A fő hidrolízistermékeinek egyike a fenilalanin.

Ez ártalmas lehet phenylketonuriában (PKU) szenvedő betegeknél.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

- A mirtazapint nem szabad együtt adni MAO-gátlókkal, illetve MAO-gátlókkal folytatott kezelés abbahagyása után két héten belül szedni. Nagyjából két hétnek kell eltelnie ahhoz is, hogy a mirtazapint szedő betegek a kezelés abbahagyása után MAO-gátlót kezdhessenek el szedni (lásd 4.3 pont).

Továbbá, mint más SSRI-k esetében is, egyéb szerotonerg hatóanyagokkal (L-triptofán, triptánok, tramadol, linezolid, metilénkék, SSRI-k, venlafaxin, lítium, orbáncfű - Hypericum perforatum - készítmények) való együttadása szerotoninhoz társított hatások előfordulásához vezethet (szerotonin-szindróma, lásd 4.4 pont). Elővigyázatosság és szigorú klinikai megfigyelés szükséges, amennyiben ezeket a hatóanyagokat mirtazapinnal együtt adják.

-​ A mirtazapin fokozhatja a benzodiazepinek és más szedatívumok szedatív hatását (elsősorban a legtöbb antipszichotikum, H1-receptor antagonista antihisztaminok, opioidok); óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket mirtazapinnal együtt írják fel.

-​ A mirtazapin fokozhatja az alkohol központi idegrendszerre gyakorolt depresszív hatását. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék az alkoholos italokat, mialatt mirtazapint szednek.

-​ A mirtazapin napi egyszeri 30 mg-os adagban enyhe, de statisztikailag szignifikáns emelkedést okozott a nemzetközi normalizált arányszám (INR) értékben a warfarinnal kezelt betegekben. A mirtazapin magasabb adagja esetén ezen hatás erősödése nem zárható ki, ajánlatos az INR érték figyelése, ha mirtazapinnal egyidejűleg warfarint is kap a beteg.

-​ A QT-megnyúlás és/vagy a ventricularis arrythmia (például a torsades de pointes) kockázata növekszik az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor, melyek megnyújtják a QTc időt (pl. néhány antipszichotikum és antibiotikum).

Farmakokinetikai interakciók

-​ A CYP3A4-et stimuláló karbamazepin és fenitoin a mirtazapin-clearence-t kb. kétszeresére növelte, ami 60 ill. 45%-kal csökkentette a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációját. Karbamazepin vagy más, a májban zajló metabolizmust fokozó gyógyszer (mint a rifampicin) és a mirtazapin terápia egyidejű alkalmazásakor szükséges lehet a mirtazapin adagjának emelése. Az ilyen készítmények alkalmazásának beszüntetésekor szükséges lehet a mirtazapin adagjának csökkentése.

-​ A CYP3A4 enzimet erősen gátló ketokonazol a mirtazapinnal együtt adva a mirtazapin plazmacsúcs-koncentrációját és az AUC értékét körülbelül 40 ill. 50%-kal növelte.

-​ A cimetidin (gyenge CYP1A2, CYP2D6 és CYP3A4 gátló) és a mirtazapin együttes alkalmazása esetén a mirtazapin átlagos plazmakoncentrációja több mint 50%-kal emelkedhet. A mirtazapin csak elővigyázatossággal adható együtt, és az adag csökkentése is szükséges lehet, ha erős CYP3A4 gátlókkal, HIV-proteáz gátlókkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, eritromicinnel, cimetidinnel vagy nefazodonnal együtt alkalmazzák.

-​ Az interakciós vizsgálatok semmilyen releváns farmakokinetikai hatást nem mutattak a mirtazapin és a paroxetin, amitriptilin, riszperidon vagy lítium együttadásakor.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló korlátozott számú adat alapján a mirtazapin terhes nőkön történő alkalmazása nem utal a születési rendellenességek megemelkedett kockázatára. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen klinikailag releváns teratogén hatást, de megfigyeltek fejlődési toxicitást (lásd 5.3 pont).

Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertonia (PPHN) kialakulásának kockázatát. Habár vizsgálatok nem támasztották alá a PPHN és a mirtazapin kezelés közötti összefüggést, a lehetséges kockázat nem zárható ki, figyelembe véve a hatásmechanizmust (szerotonin koncentráció emelkedése).

Terhes nőknek csak gondos mérlegelést követően rendelhető. Amennyiben a mirtazapint egészen a szülésig vagy még röviddel előtte alkalmazták, az újszülött megfigyelése javasolt a lehetséges megvonási tünetek jelentkezése miatt.

Szoptatás

Az állatkísérletek és a korlátozott számú, emberekre vonatkozó adat alapján a mirtazapin csak nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejjel. A döntést, miszerint az anyatejes táplálást, vagy a Mizapin Sol-kezelést kell folytatni vagy megszakítani, a gyermek anyatejes táplálásának illetve az anya Mizapin Sol-kezeléséből származó előnyének a figyelembevételével kell meghozni.

Termékenység

Nem klinikai reproduktív toxicitási vizsgálatok állatoknál nem mutattak semmilyen hatást a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mirtazapin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mirtazapin ronthatja a koncentráló képességet és az éberséget (különösen a kezelés kezdeti szakaszában). Az érintett betegek bármely esetben kerüljék a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, amelyek éberséget és jó koncentrálóképességet igényelnek, mint például a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A depressziós betegek esetében számos tünet észlelhető, amely a betegség velejárója. Ezért néha nehéz megbizonyosodni arról, hogy melyik tünetet okozza maga a betegség, és melyiket a mirtazapin kezelés.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyek a mirtazapinnal kezelt betegek több mint 5%-ánál előfordultak a randomizált placebo-kontrollos vizsgálatokban (lásd alább) az aluszékonyság, szedáció, szájszárazság, súlygyarapodás, étvágynövekedés, szédülés és fáradtság voltak.

A mirtazapin-kezeléssel összefüggésben beszámoltak súlyos bőrreakciókról, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxikus epidermalis necrolyisist (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS), a hólyagos bőrgyulladást és az erythema multiformét is. (lásd 4.4 pont).

Minden randomizált placebo-kontrollos vizsgálatot (a major depresszión kívüli javallatokat is beleértve) értékeltek a mirtazapin mellékhatásainak szempontjából. A meta-analízis 20 vizsgálatot vett figyelembe, melyekben a kezelések leghosszabb tervezett időtartama 12 hét volt és 1501 beteg (134 személy-év) kapott max. 60 mg mirtazapint, 850 beteg (79 személy-év) pedig placebót. A vizsgálatok kiterjesztési fázisait nem vonták be az analízisbe, hogy megmaradjon a placebo kezeléssel való összehasonlíthatóság.

A mellékhatások felsorolása

Az 1. táblázat mutatja azon mellékhatások előfordulási gyakoriságát, melyek a klinikai vizsgálatok során statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin kezelés hatására a placebóhoz képest, továbbá a spontán jelentésekből származó nemkívánatos hatásokat is tartalmazza. A spontán jelentésekből származó mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatokból származó hasonló események jelentési gyakoriságán alapszik. A spontán jelentésekből származó azon mellékhatások gyakoriságát, mely eseményeket a mirtazapinnal végzett, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok során nem figyeltek meg, a „nem ismert” kategóriába sorolták.

A mellékhatások gyakorisága a következők szerint lett csoportosítva: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100‑<1/10), nem gyakori (1/1000‑<1/100), ritka (1/10 000‑<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A mirtazapin mellékhatásai

Szervrendszer	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	A gyakoriság nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrend-szeri betegségek és tünetek					Csontvelő depresszió (granulocytopenia, agranulocytosis, aplasticus anaemia trombocytopenia) Eosinophilia
Endokrin betegségek és tünetek					Nem megfelelő antidiuretikus-hormon-kiválasztás (SIADH)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Testsúlygyarapodás1 Étvágynövekedés1				Hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		Szokatlan álmok Zavartság Szorongás2,5 Álmatlanság3,5	Rémálmok2 Mania Izgatottság2 Hallucinációk Pszichomoto-ros nyugtalanság (beleértve az akathisiát, hyperkinesiát)	Agresszió	Öngyilkossági gondolatok6 Öngyilkos magatartás6
Idegrendszeri betegségek és tünetek	Aluszékonyság1,4 Szedáció1,4 Fejfájás2	Letargia1 Szédülés Tremor Amnesia7	Paraesthesia2 Nyugtalan láb szindróma Syncope	Myoclonus	Convulsiók (rohamok) Szerotonin-szindróma Oralis paraesthesia Dysarthria
Érbetegségek és tünetek		Orthostaticus hypotensio	Hypotensio2
Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	Szájszárazság	Hányinger3 Hasmenés2 Hányás2 Obstipatio1	Oralis hypaesthesia	Pancreatitis	Szájödéma Fokozott nyálelválasztás
Máj- és epebetegségek illetve tünetek				Emelkedett szérum transzamináz aktivitás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei		Exanthema2			Stevens–Johnson-szindróma Bullosus dermatitis Erythema multiforme Toxicus epidermalis necrolysis Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei		Arthralgia Myalgia Hátfájás1			Rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek					Vizelet visszatartás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók		Perifériás ödéma1 Fáradtság			Szomnambulizmus Általános ödéma Lokális ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei					Emelkedett kreatinin-kináz

1 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek mirtazapin kezelés hatására a placebóhoz képest.

2 A klinikai vizsgálatokban ezek az események gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban, bár statisztikailag nem szignifikánsan gyakrabban.

3 A klinikai vizsgálatokban ezek az események statisztikailag szignifikánsan gyakrabban jelentkeztek a placebóval kezelt, mint a mirtazapinnal kezelt csoportban.

4 Megjegyzendő, hogy az adagcsökkentés általában nem eredményez enyhébb aluszékonyságot/szedációt, de veszélyeztetheti az antidepresszáns hatékonyságot.

5 Az antidepresszáns kezelés hatására általában szorongás és álmatlanság (melyek a depresszió tünetei lehetnek) alakulhat ki vagy súlyosbodhat. A mirtazapin kezelés alatt szorongás és álmatlanság jelentkezéséről vagy súlyosbodásáról számoltak be.

6 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a mirtazapin terápia alatt, vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

7 A legtöbb esetben a betegek felépültek a gyógyszer megvonását követően.

Egyes mellékhatások leírása

A klinikai vizsgálatokban a laboratóriumi értékelések során a transzaminázok és a gammaglutamil-transzferáz szintjének átmeneti emelkedését észlelték (habár ezzel összefüggő nem kívánt eseményeket nem észleltek statisztikailag szignifikánsan gyakrabban a mirtazapinnál a placebóhoz képest).

Gyermekek és serdülők

A következő mellékhatásokat észlelték gyakrabban a gyermekek esetében: testsúly-növekedés, urticaria és hypertriglyceridaemia (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A jelenlegi tapasztalatok alapján a kizárólag mirtazapinnal történt túladagolás tünetei általában enyhék. A központi idegrendszer – dezorientációval és elhúzódó szedációval járó – depressziójáról számoltak be, amit még tachycardia és enyhe vérnyomás-emelkedés, illetve -csökkenés is kísért. Mindamellett, súlyosabb kimenetelű esetek (beleértve a halálos kimenetelűeket) is előfordulhatnak, ha a bevett adag a terápiás adagnál sokkal nagyobb, különösen akkor, ha egyszerre több gyógyszert is túladagoltak. Ezekben az esetekben QT-megnyúlást és torsade de pointes-t is leírtak.

A túladagolás a megfelelő tüneti és a vitális funkciókat támogató terápiával kezelendő. EKG monitorozást kell végezni. Aktív szén vagy gyomormosás alkalmazása szintén megfontolandó.

Gyermekek és serdülők

Túladagolás esetén gyermekek esetében is a felnőtteknél leírt megfelelő intézkedések szerint kell eljárni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok, ATC-kód: N06AX11

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások

A mirtazapin egy központi hatású, preszinaptikusan ható alfa2-antagonista, ami által fokozódik a központi noradrenerg és szerotonerg neurotranszmisszió. A szerotonerg neurotranszmisszió serkentését speciálisan az 5-HT1-receptorok közvetítik, mert az 5-HT2- és az 5-HT3-receptorokat a mirtazapin blokkolja. Feltételezik, hogy a mirtazapin mindkét enantiomerje részt vesz a depresszió ellenes hatásban, az S(+)-enantiomer az alfa2- és az 5-HT2-receptorok blokkolásával, az R(-)-enantiomer pedig az 5-HT3-receptorok blokkolásával.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A mirtazapin hisztamin H1-antagonista hatása a felelős a szedatív tulajdonságaiért. Gyakorlatilag nincs antikolinerg hatása és – terápiás adagokban - gyakorlatilag nem hat a szív- és érrendszerre.

Gyermekek és serdülők

Két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálat szerint, melyet 7‑18 éves major depresszióban szenvedő gyermekek (n=259) bevonásával végeztek, melyben az első 4 hét során a mirtazapint flexibilis dózisban (15‑45 mg), majd az azt követő 4 hétben pedig fix dózisban adagolták, nem volt szignifikáns különbség a mirtazapin és a placebo csoport hatásosságában az elsődleges és a másodlagos végpontok tekintetében. Jelentős mértékű (≥7%) testsúly-növekedést észleltek a mirtazapin csoport 48,8%-ában, összehasonlítva a placebo csoport 5,7%-ával. Gyakrabban észleltek még urticariát (11,8% vs. 6,8%) és hypertriglyceridaemiát (2,9% vs. 0%) is.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A mirtazapin tabletta szájon át történő alkalmazását követően a mirtazapin hatóanyag gyorsan és jól szívódik fel (a biohasznosulás mintegy 50%-os), és körülbelül két óra múlva éri el a plazma csúcskoncentrációt. A táplálékbevitel nincs hatással a mirtazapin farmakokinetikájára.

Eloszlás

A mirtazapin megközelítőleg 85%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A biotranszformáció fő útja a demetilezés és az oxidáció, amit a konjugáció követ. Az emberi máj mikroszómákból nyert in vitro adatok azt jelzik, hogy a citokróm P450 enzimek közé tartozó CYP2D6 és CYP1A2 vesz részt a mirtazapin 8-hidroxi metabolitjának a képzésében, míg a CYP3A4 tekinthető felelősnek az N-demetil és az N-oxid metabolitok keletkezéséért. A demetil metabolit farmakológiailag aktív, és úgy tűnik, hogy az anyavegyülettel azonos farmakokinetikai profillal rendelkezik.

Elimináció

A mirtazapin nagymértékben metabolizálódik, és néhány napon belül kiürül a vizelettel és a széklettel.

Az átlagos eliminációs felezési idő 20‑40 óra; alkalmanként megfigyeltek hosszabb, akár a 65 órát is elérő felezési időket is, fiatal férfiak esetében pedig rövidebb felezési időket figyeltek meg. Az eliminációs felezési idő megfelelő a napi egyszeri adagoláshoz. A dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3‑4 nap után alakul ki, ez után már nincs további akkumuláció.

Linearitás/nem-linearitás

A mirtazapin farmakokinetikája az ajánlott dózistartományban lineáris.

Különleges betegcsoportok

A mirtazapin clearance-e a vese vagy a máj károsodása következtében csökkenhet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, karcinogenitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatásokat. A maximális humán terápiás expozícióhoz képest kétszeres szisztémás expozíció mellett, patkányok esetében fokozott volt a beágyazódást követő embrióvesztés, és csökkent az utódok születési súlya, valamint az utódok túlélése a szoptatás első 3 napjában.

Egy sor, génmutációt és a kromoszómák ill. a DNS károsodását vizsgáló tesztben a mirtazapin nem bizonyult genotoxikusnak. Egy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat során talált pajzsmirigy-tumorokat, illetve egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során talált hepatocellularis neoplasiákat a májenzimeket indukáló gyógyszerek nagy adagjaival való, hosszan tartó kezelést kísérő, fajspecifikus, nem genotoxikus reakcióknak tekintik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Xilit (E967)

Lecsapatott szilícium-dioxid

Bázisos butil-metakrilát-kopolimer

Kroszpovidon

Aszpartám (E951)

Narancs aroma (dextrin, módosított keményítő, nátrium-benzoát (E211) és esszenciális olajok)

Mannit (E421)

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Feltéphető, merev szalagfólia. A szalagfóliát laminált alumínium fólia és műanyag film alkotja, amit papíralapú laminált alumínium fólia zár le.

Kiszerelések

15 mg: 6, 12, 18, 28, 30, 48, 50, 60, 90, 96, 100, 200 és 500 db szájban diszpergálódó tabletta.

30 mg: 6, 12, 18, 28, 30, 48, 50, 60, 90, 96, 100, 180 (10×18), 200 és 500 db szájban diszpergálódó tabletta.

45 mg: 18, 28, 30, 48, 50, 60, 90, 96, 100, 180 (10×18), 200 és 500 db szájban diszpergálódó tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Gyógyszergyár Zrt.

4042 Debrecen

Pallagi út 13.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Mizapin Sol 15 mg	OGYI-T-9779/02	6×
	OGYI-T-9779/03	12×
	OGYI-T-9779/04	18×
	OGYI-T-9779/05	30×
	OGYI-T-9779/06	60×
Mizapin Sol 30 mg	OGYI-T-9779/07	6×
	OGYI-T-9779/08	12×
	OGYI-T-9779/09	18×
	OGYI-T-9779/10	30×
	OGYI-T-9779/11	60×
Mizapin Sol 45 mg	OGYI-T-9779/12	6×
	OGYI-T-9779/13	12×
	OGYI-T-9779/14	18×
	OGYI-T-9779/15	30×
	OGYI-T-9779/16	60×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. október 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. november 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. október 15.