Nadcad 0,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nadcad 0,5 mg filmtabletta

Nadcad 1 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nadcad 0,5 mg filmtabletta

0,5 mg entekavir (monohidrát formájában) tablettánként.

Nadcad 1 mg filmtabletta

1 mg entekavir (monohidrát formájában) tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Nadcad 0,5 mg filmtabletta

A 0,5 mg-os tabletta 108 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).

Nadcad 1 mg filmtabletta

Az 1 mg-os tabletta 216 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

0,5 mg:

Fehér, vagy csaknem fehér, háromszög alakú, egyik oldalán „0,5” mélynyomású jelöléssel ellátott, a másikon jelzés nélküli, 8,4 mm x 8,7 mm ± 7,5 % méretű, filmtabletta.

1 mg:

Rózsaszín, háromszög alakú, egyik oldalán „1” mélynyomású jelöléssel ellátott, a másikon jelzés nélküli, 10,6 mm x 11,0 mm ± 7,5 % méretű, filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nadcad krónikus, hepatitis B vírus (HBV) okozta fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont):

​ kompenzált májbetegség esetén, amennyiben az aktív vírus replikációja, folyamatosan magas alanin-aminotranszferáz (ALAT) aktivitás, valamint szövettanilag igazolt aktív májgyulladás illetve fibrosis áll fenn.

​ dekompenzált májbetegség esetén (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálati adatok alapján kompenzált és dekompenzált májbetegség esetén egyaránt ez a javallat a nukleozid-terápia szempontjából naiv (azaz ilyen kezelésben még nem részesült), HBeAg pozitív, HBeAg negatív HBV-fertőzött betegek részére. A lamivudinra refrakter HBV fertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan lásd a 4.2, 4.4 és 5.1 pontokat.

A Nadcad javallott még olyan a nukleozid-terápia szempontjából naiv, 2-18 éves korú, kompenzált májbetegségben szenvedő gyermekeknél a krónikus HBV-fertőzés kezelésére, akiknél bizonyíték van az aktív virális replikációra és a tartósan megemelkedett szérum ALAT-szintre, vagy szövettani bizonyíték van a közepesen súlyos vagy súlyos gyulladásra illetve fibrosisra. A kezelés gyermekeknél történő elkezdésére vonatkozó döntéssel kapcsolatban lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a krónikus hepatitis B fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

Kompenzált májbetegség

Nukleozid terápia naiv betegek: az ajánlott adag felnőtteknél 0,5 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve.

Lamivudin-refrakter betegek (pl. viraemia a lamivudin-kezelés alatt, vagy lamivudin-rezisztencia [LVDr, közönséges nevén YMDD] mutációk jelenléte) (lásd 4.4 és 5.1 pont): az ajánlott dózis felnőtteknél 1 mg naponta egyszer melyet éhgyomorra kell bevenni (legalább két órával étkezés előtt és legalább két órával étkezés után), (lásd 5.2 pont). LVDr mutációk jelenléte esetén az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy az entekavirral kereszt-rezisztenciát nem mutató) antivirális szer kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir monoterápiával szemben (lásd 4.4 pont).

Dekompenzált májbetegség

Az ajánlott dózis dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőttek esetén 1 mg naponta egyszer, melyet éhgyomorra kell bevenni (legalább két órával étkezés előtt és legalább két órával étkezés után), (lásd 5.2 pont). Hepatitis B fertőzésben szenvedő lamivudin-refrakter betegek esetén lásd a 4.4 és 5.1 pontokat.

A kezelés időtartama

A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakításakor az alábbiakat kell figyelembe venni:

​ HBeAg pozitív felnőtt betegeken a kezelést legalább a HBe seroconversio elérését követő 12 hónapig (HBeAg vesztés és HBV DNA vesztés, anti-HBe detektálása, legalább 3 - 6 hónap elteltével egymást követően mért két szérum mintában) vagy a HBs seroconversio bekövetkeztéig vagy a hatásosság megszűntéig kell folytatni (lásd 4.4 pont).

​ HBeAg negatív felnőtt betegeken a kezelést legalább a HBs seroconversio bekövetkeztéig vagy a hatásosság egyértelmű megszűnéséig kell folytatni. Tartós, két évnél hosszabb kezelés során rendszeresen mérlegelni kell, hogy a választott terápia fenntartása megfelelő-e a beteg számára.

Dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy cirrhosisos betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél a megfelelő adagoláshoz a Nadcad 0,5 mg filmtabletta, illetve az 0,5 mg-nál alacsonyabb adagolás érdekében belsőleges oldat áll rendelkezésre.

A gyermekek kezeléséről hozott döntésnek az adott beteg szükségleteinek gondos mérlegelésén kell alapulnia és tekintetbe kell vennie az aktuális gyermekgyógyászati kezelési irányelveket, beleértve a kiindulási szövettan vizsgálat értékelését. A folyamatos kezeléssel elért hosszan tartó virológiai szuppresszió előnyeit mérlegelni kell a tartós kezelés kockázataival szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B vírus megjelenését is.

A HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B fertőzés miatti kompenzált májbetegségben szenvedő gyermekeknél a szérum ALAT-szintnek a kezelés előtt legalább 6 hónapig, a HBeAg-negatív betegségben szenvedő betegeknél legalább 12 hónapig emelkedettnek kell lennie.

Azoknak a gyermekgyógyászati betegeknek, akiknek a testtömege legalább 32,6 kg, naponta egyszer egy 0,5 mg-os tablettát vagy 10 ml (0,5 mg) belsőleges oldatot kell adni, étkezéstől függetlenül. A 32,6 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek számára belsőleges oldat állhat rendelkezésre.

A kezelés időtartama gyermekgyógyászati betegeknél

A kezelés optimális időtartama nem ismert. A jelenleg érvényben lévő gyermekgyógyászati szakmai irányelveknek megfelelően a kezelés abbahagyása mérlegelhető az alábbiak szerint:

​ A HBeAg-pozitív gyermekeknél a nem kimutatható HBV DNS és a HbeAg szerokonverzió (a HBeAg eltűnése és az anti-HBe kimutatása két, egymást követő, legalább 3-6 hónap különbséggel vett szérummintából) elérése után legalább 12 hónapig, vagy a HBs szerokonverzióig, illetve a hatásosság megszűnéséig kell adni. A kezelés befejezése után a szérum ALAT- és a HBV DNS-szintet rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

​ A HBeAg-negatív gyermekeknél a kezelést a HBs szerokonverzióig, illetve a hatásosság bizonyított megszűnéséig kell folytatni.

Beszűkült vese- vagy károsodott májműködésű gyermekeknél nem történtek farmakokinetikai vizsgálatok.

Idősek: az életkor miatt az adag módosítására nincs szükség. A beteg vesefunkciójától függően kell a dózist módosítani (lásd az adagolási javaslatot vesekárosodás esetén és az 5.2 pontot).

Nem és rassz: sem a nem, sem a rassz nem befolyásolja az adagolást.

Vesekárosodás: az entekavir kiürülése a kreatinin-kiürülés csökkenésével arányosan csökken (lásd 5.2 pont). Dózismódosítás javallott azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-kiürülése < 50 ml/min, beleértve a hemodializált és a CAPD (folyamatos ambuláns peritoneális dialízis) kezelés alatt álló betegeket. A Nadcad belsőleges oldat napi adagjának csökkentése javasolt az alábbi táblázatban részletezettek alapján. A táblázatból az is látható, hogy alternatívaként, ha a belsőleges oldat nem áll rendelkezésre, az adag módosítása lehetséges az adagok között eltelt időintervallum növelésésvel. A javasolt adagmódosítások korlátozott számú adat extrapolációján alapulnak és a biztonságosságukat, valamint hatékonyságukat klinikailag nem értékelték. Ennek következtében a virológiai választ szorosan monitorozni kell.

Kreatinin-kiürülés (ml/min)	Entekavir adagolása*
	Nukleozid terápia naiv betegek	Lamivudin-refrakter betegek vagy dekompenzált májbetegség esetén
≥ 50	0,5 mg naponta egyszer	1 mg naponta egyszer
30 - 49	0,25 mg naponta egyszer* vagy 0,5 mg 48 óránként	0,5 mg naponta egyszer
10 - 29	0,15 mg naponta egyszer* vagy 0,5 mg 72 óránként	0,3 mg naponta egyszer* vagy 0,5 mg 48 óránként
< 10 Hemodialízis vagy CAPD**	0,05 mg naponta egyszer* vagy 0,5 mg 5-7 naponként	0,1 mg naponta egyszer* vagy 0,5 mg 72 óránként

* 0,5 mg-nál kisebb adagolás esetén Nadcad belsőleges oldat javallott.

** a hemodialízis napján az entekavirt a haemodialízis után vegye be.

Amennyiben a megfelelő adagolás nem megoldható Nadcad használatával, ellenőrizni kell entekavir belsőleges oldat elérhetőségét.

Májkárosodás: nincs szükség dózismódosításra májkárosodásban szenvedő betegek esetén.

Az alkalmazás módja

A Nadcad -ot szájon át kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodás: az adagolás beállítása szükséges vesekárosodott betegek esetében (lásd 4.2 pont). A javasolt adagmódosítások korlátozott számú adat extrapolációján alapulnak és a biztonságosságukat, valamint hatékonyságukat klinikailag nem értékelték. Ennek következtében a virológiai választ szorosan monitorozni kell.

Hepatitis exacerbatioja: krónikus hepatitis B esetén gyakoriak a szérum ALAT átmeneti emelkedésével jellemezhető spontán exacerbatiok. Az antivirális terápia megkezdését követően néhány betegben a szérum ALAT emelkedése fordulhat elő a szérum HBV DNS szintek egyidejű csökkenésével (lásd 4.8 pont). Az entekavirral kezelt betegek között a kezelés alatti exacerbatiók átlagosan 4 - 5 hét elteltével léptek fel. Kompenzált májbetegségben szenvedőknél ezek a szérum ALAT emelkedések általában nem jártak együtt a szérum bilirubin koncentrációk emelkedésével vagy dekompenzáció kialakulásával. Előrehaladott májbetegségben szenvedő vagy májcirrhosisos betegeknél hepatitis exacerbatioját követően nagyobb a dekompenzáció kockázata, ezért szoros megfigyelés szükséges a terápia ideje alatt.

Hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében is, akik megszakították a hepatitis B kezelést (lásd 4.2 pont). A kezelést követő exacerbatiok általában a HBV DNS emelkedéssel hozhatók összefüggésbe és a többségük önszabályozó mechanizmus révén megszűnik. Azonban súlyos, akár fatális kimenetelű exacerbatiókról is beszámoltak.

Az entekavirral kezelt, nukleozid terápia naiv betegek között a kezelés utáni exacerbatiók átlagosan 23 - 24 hét elteltével léptek fel, és többnyire HBeAg negatív betegeknél számoltak be róluk (lásd 4.8 pont). A májfunkciót a hepatitis B kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig rendszeres időközönként ismételt klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal kell ellenőrizni. Ha szükséges, újra kell indítani a hepatitis B terápiát.

Dekompenzált májbetegek: a súlyos hepatikus nemkívánatos események nagyobb arányban fordultak elő (tekintet nélkül az okozati összefüggésre) a dekompenzált májbetegségben szenvedőknél, különösen Child-Turcotte-Pugh (CTP) C stádiumú betegeknél, mint a kompenzált májfunkciójú betegeknél. Ezen kívül a dekompenzált májbetegeknél magasabb lehet a tejsavas acidosis és olyan speciális, renális nemkívánatos események kockázata, mint a hepatorenalis szindróma. Ezért ebben a betegcsoportban a klinikai és laboratóriumi paramétereket szorosan monitorozni kell (lásd még 4.8 és 5.1 pont).

Tejsavas acidosis és súlyos steatosissal járó hepatomegalia: nukleozid analógok alkalmazásakor (hypoxaemia hiányában) tejsavas acidosis előfordulását jelentették, amely néha fatális kimenetelű is lehet és általában súlyos hepatomegáliával és máj steatosissal jár együtt. Mivel az entekavir is nukleozid analóg, ez a kockázat nem zárható ki. A nukleozid analógokkal történő kezelést fel kell függeszteni gyorsan emelkedő aminotranszferáz szintek, progresszív hepatomegalia vagy ismeretlen eredetű metabolikus/tejsavas acidosis felléptekor. Benignus emésztési tünetek, mint például hányinger, hányás és hasi fájdalom a tejsavas acidosis kialakulására utalhatnak. A súlyos, néha fatális kimenetelű esetekhez pancreatitis, májelégtelenség/máj steatosis, veseelégtelenség és magas szérum tejsav szintek társultak. Fokozott óvatossággal kell eljárni nukleozid analógok felírásakor hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő vagy ismerten májbetegség kialakulása kockázatának kitett betegek (különösen elhízott nők) esetén. Ezen betegek állapotát szigorúan ellenőrizni kell.

Annak érdekében, hogy elkülöníthető legyen a kezelés eredményeként kialakuló és a tejsavas acidosissal összefüggésbe hozható aminotranszferáz emelkedés, az orvosnak meg kell bizonyosodnia arról, hogy az ALAT változások a krónikus hepatitis B egyéb laboratóriumi paramétereinek javulásával járnak-e együtt.

Rezisztencia és specifikus figyelmeztetés a lamivudin-refrakter betegek esetében: a HBV polimerázon létrejött olyan mutációk, amelyek a lamivudin-rezisztencia szubsztitúciókat kódolják, másodlagos szubsztituciók jelentkezéséhez vezethetnek, ide értve az entekavirral összefüggő rezisztenciát (ETVr). A lamivudin-refrakter betegek kis százalékában az rtT184, rtS202 és rtM250 reziduumokon ETVr szubsztitúciók voltak jelen a kezelés kezdetekor. Lamivudin-rezisztens HBV-vel fertőzött betegek esetében nagyobb kockázattal alakul ki következményes entekavir-rezisztencia, mint a lamivudin-rezisztencia nélküli betegeknél. A lamuvidin-refrakter vizsgálatokban a genotípusos lamivudin-rezisztencia felbukkanásának kumulatív valószínűsége egy-, két-, három-, négy- és ötéves kezelés után 6%, 15%, 36%, 47% illetve 51% volt. A lamuvidin-refrakter populációban a virológiai választ sűrűn kell ellenőrizni és megfelelő rezisztencia tesztet kell végezni. Huszonnégy hetes entekavir-kezelés után a szuboptimális virológiai válasszal rendelkező betegek kezelésének módosítása megfontolandó (lásd 4.5 és 5.1 pont). A terápia megkezdésekor azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében lamivudin-rezisztens HBV fertőzés szerepel, az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy az entekavirral kereszt-rezisztenciát nem mutató) antivirális szer kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir monoterápiával szemben.

Előzetesen fennálló lamivudin-rezisztens HBV fertőzés esetén a májbetegség súlyosságától függetlenül nő a későbbi entekavir-rezisztencia kockázata. Dekompenzált májbetegek esetén a virológiai áttörés a májat érintő alapbetegség súlyos klinikai szövődményeivel járhat. Ezért dekompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV fertőzésben egyaránt szenvedő betegeknél inkább az entekavir plusz egy másik (a lamivudinnal vagy entekavirral kereszt-rezisztenciát nem mutató) antivirális szer kombinációjának alkalmazása mérlegelendő az entekavir-monoterápiával szemben.

Gyermekek és serdülők: Alacsonyabb arányú virológiai választ (HBV DNS < 50 NE/ml) figyeltek meg az olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek a kiindulási HBV DNS-értéke ≥ 8,0 log10 NE/ml (lásd 5.1 pont). Az entekavir csak akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha a potenciális előny és a gyermeket érintő potenciális kockázat aránya ezt indokolttá teszi (pl. rezisztencia). Mivel a gyermekgyógyászati betegek egy részénél a krónikus aktív hepatitis B hosszan vagy akár egész életen át tartó kezelésére lehet szükség, mérlegelni kell az entekavirnak a jövőbeni terápiás lehetőségekre gyakorolt hatását.

Májtranszplantáción átesett betegek: a vesefunkciót gondosan ellenőrizni kell az entekavir terápia megkezdése előtt és alatt azoknál a májtranszplantáción átesett betegeknél, akik ciklosporin vagy takrolimusz kezelésben részesülnek (lásd 5.2 pont).

Hepatitis C vagy D társfertőzés: nincs adat az entekavir hatásosságára nézve olyan betegeken, akik hepatitis C vagy D társfertőzésben is szenvednek.

Humán Immundeficiencia vírus (HIV)/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek antiretrovirális terápiában: az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak hatékony HIV-kezelést. HIV-gyógyszerrezisztencia kialakulását figyelték meg olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik krónikus hepatitis B infekció ellen entekavir kezelésben részesültek és nem kaptak HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy - Magas Aktivitású Antiretrovirális Terápia) kezelést (lásd 5.1 pont). Ezért az entekavir-kezelést nem lehet alkalmazni azoknál a HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik nem kapnak HAART-kezelést. Az entekavirt nem vizsgálták HIV-infekció kezelésére, ezért erre nem ajánlott.

HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal antiretrovirális terápiában részesülnek: az entekavirt 68 HIV/HBV társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART-kezelésben részesülő felnőttnél vizsgálták (lásd 5.1 pont). Nincs adat az entekavir hatásosságára olyan HBeAg-negatív betegek esetében akik HIV társfertőzésben szenvednek. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre HIV fertőzött betegek esetében, akiknek alacsony CD4 sejtszámuk van (< 200 sejt/mm3).

Általános megjegyzések: fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy nem bizonyított, hogy az entekavir-kezelés csökkentené a HBV transzmissziójának veszélyét, ezért megfelelő óvintézkedéseket kell alkalmaznia.

Laktóz:

Nadcad 0,5 mg filmtabletta

Ez a készítmény 108 mg laktózt tartalmaz, 0,5 mg-os napi adagonként.

Nadcad 1 mg filmtabletta

Ez a készítmény 215,9 mg laktózt tartalmaz 1 mg-os napi adagonként.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktózintoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az entekavir döntően a vesén keresztül eliminálódik (lásd 5.2 pont), a vesefunkciót csökkentő vagy a tubulusokon keresztül ugyancsak aktívan szekretálódó gyógyszerekkel való együttadása emelheti mind az entekavir, mind a másik gyógyszer szérum koncentrációját. A lamivudin, az adefovir-dipivoxil és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kivételével nem vizsgálták az entekavirnak más, vese útján kiválasztódó vagy a vesefunkciót befolyásoló gyógyszerrel való együttadását. A betegeket szorosan monitorozni kell a mellékhatások megfigyelése céljából, ha az entekavirt iyen gyógyszerekkel együtt alkalmazzák.

Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatásokat az entekavirt lamivudinnal, adefovirral illetve tenofovirral együtt adva.

Az entekavir nem szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 (CYP450) enzimeknek (lásd 5.2 pont). Ezért nem valószínű, hogy CYP450 mediált gyógyszerinterakciók előfordulnának entekavir esetében.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők: Mivel nem ismeretes, hogy az entekavir a fejlődő magzatra potenciálisan mennyire veszélyes, a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség: az entekavir terhes nőkön történő alkalmazásáról nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek nagy dózisoknál reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Nadcad -ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Nincs adat arra, hogyan befolyásolja az entekavir a HBV anyáról újszülöttre transzmisszióját. Ezért megfelelő óvintézkedéseket kell alkalmazni a neonatális HBV átvitel elkerülésére.

Szoptatás: nem ismert, hogy az entekavir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok alapján az entekavir kiválasztódását az anyatejbe igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Nadcad alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység: az entekavirt kapó állatokon végzett toxikológiai vizsgálatok nem mutattak a csökkent fertilitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülés, fáradtság és álmosság azonban gyakori mellékhatások, melyek hátrányosan befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a) A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások, amelyek összefüggésbe hozhatók az entekavir-kezeléssel: a fejfájás (9%), fáradtság (6%), szédülés (4%) és a hányinger (3%) voltak. Az entekavir terápia során, ill. a terápia abbahagyása után a hepatitis exacerbatioját jelentették (lásd 4.4 pont és c. A kiválasztott mellékhatások leírása).

b) A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően és négy olyan klinikai vizsgálatban figyelték meg, amelynek során 1720, krónikus hepatitis B infekcióban és kompenzált májbetegségben szenvedő beteg kettős-vak elrendezésben entekavirt (n = 862) vagy lamivudint (n=858) kapott legfeljebb 107 héten át (lásd 5.1 pont). Ezekben a vizsgálatokban a napi 0,5 mg entekavir (679 nukleozid terápia naiv, HbeAg-pozitív vagy -negatív beteg, átlagosan 53 hétig tartó kezelése), napi 1 mg entekavir (183 lamivudin-refrakter beteg, átlagosan 69 hétig tartó kezelése) és a lamivudin mellékhatásprofilja – a laboratóriumi eltéréseket is beleértve – hasonlónak bizonyult.

Az entekavir-kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra. A gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek: ritka: anaphylaxiás reakció

Pszichiátriai kórképek: gyakori: álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: hányás, hasmenés, hányinger, dyspepsia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: gyakori: emelkedett transzaminázszint

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei: nem gyakori: kiütés, alopecia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók: gyakori: fáradtság

Tejsavas acidosis eseteket is jelentettek gyakran dekompenzált májbetegséggel ill. más, súlyos kórképekkel, gyógyszer-használattal összefüggésben.

48 héten túli kezelés: az entekavir-kezelés – átlagosan 96 hétig történő – folytatása során nem jelentkeztek újabb mellékhatások.

c) A kiválasztott mellékhatások leírása

Laboratóriumi eltérések: nukleozid terápia naiv betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az esetek 5%-ában olyan ALAT emelkedést mértek, amely több mint háromszorosa volt a kiindulási értéknek, az esetek kevesebb, mint 1%-ában az ALAT emelkedés több mint kétszerese volt a kiindulási értéknek, ugyanakkor az összbilirubinszint a normálérték felső határának (ULN) több mint kétszerese illletve a kiindulási értéknek több mint kétszerese volt. A betegek kevesebb, mint 1%-ánál az albuminszint kisebb mint 2,5 g/dl, 2%-uknál az amilázszint több mint háromszorosa volt a kiindulási értéknek, 11%-uknál a lipáz több mint háromszorosa volt a kiindulási értéknek és a betegek kevesebb mint 1%-ánál a vérlemezke-szám 50 000/mm3 alatti volt.

Klinikai vizsgálatokban a lamivudin-refrakter betegek 4%-ánál olyan ALAT emelkedést mértek, amely több, mint háromszorosa volt a kiindulási értéknek, a betegek kevesebb, mint 1%-ánál az ALAT emelkedése több mint kétszerese volt a kiindulási értéknek, ugyanakkor az összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint kétszerese, illetve a kiindulási érték több mint kétszerese volt. A betegek 2%-ánál az amilázszint háromszorosa volt a kiindulási értéknek, 18%-uknál a lipázszint több mint háromszorosa volt a kiindulási értéknek és kevesebb, mint 1%-ukál a vérlemezkeszám 50 000/mm3 alatti volt.

A kezelés alatti exacerbatiók: a nukleozid terápiát még nem kapott betegeken végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt betegek 2%-ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig 4%-ánál észleltek a kezelés során olyan ALAT emelkedést, amely az első esetben a normálérték felső határának több mint tízszerese, a másik esetben a kiindulási értéknek több mint kétszerese volt. Lamivudin-refrakter betegekkel végzett vizsgálatokban az entekavirral kezelt betegek 2%-ánál, a lamivudinnal kezelt betegeknek pedig 11%-ánál észleltek a kezelés során olyan ALAT emelkedést, amely a normálérték felső határának több mint tízszerese, illetve a kiindulási érték több mint kétszerese volt. Az entekavir terápiában részesülő betegeknél a kezelés során az ALAT emelkedés átlagosan a 4-5. hétre alakult ki, majd a kezelés folytatásával általában abbamaradt és az esetek többségében ≥ 2 log10/ml mértékű vírus szám csökkenés kisérte, amely vagy megelőzte, vagy egybeesett az ALAT emelkedéssel. A kezelés ideje alatt javasolt a májfunkció rendszeres ellenőrzése.

A kezelés megszakítását követő exacerbatiók: hepatitis akut exacerbatióját jelentették olyan betegek esetében, akik megszakították a hepatitis B vírus ellenes kezelést, beleértve az entekavir-kezelésben részesülteket is (lásd 4.4 pont). A nukleozid terápiát még nem kapott betegeken végzett vizsgálatokban a nyomonkövetés során az entekavirral kezelt betegek 6%-ában, míg a lamivudinnal kezeltek 10%-ában észleltek ALAT emelkedést (a normálérték felső határának több mint tízszeresét valamint a referenciaérték [a kiindulási érték minimuma vagy az utolsó adagolást követő mérés értéke] több mint kétszeresét). Az entekavirral kezelt, nukleozid terápia naiv betegek között az ALAT emelkedés átlagosan a 23-24. hétre alakult ki és az ALAT emelkedés 86%-ban (24/28) a HBeAg negatív betegeken jelentkezett. Lamivudin-refrakter betegeken végzett vizsgálatokban, ahol csak limitált számú betegen történt nyomonkövetés, az entekavirral kezelt betegek 11%-ában, míg a lamivudinnal kezeltekben nem észleltek ALAT emelkedést az utánkövetéses időszakban.

A klinikai vizsgálatok során csak akkor hagyták abba az entekavir-kezelést, ha a beteg a terápiától elvárható módon reagált. Ha a kezelést a terápiás választól függetlenül szakítják félbe, a kezelést követő ALAT emelkedések magasabbak lehetnek.

d) Gyermekek és serdülők

Az entekavir biztonságossága a 2-18 év közötti gyermekeknél két, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegekkel végzett, folyamatban lévő klinikai vizsgálaton – egy fázis II farmakokinetikai vizsgálaton (028-as vizsgálat) és egy fázis III vizsgálaton (189-es vizsgálat) – alapul. Ezek a vizsgálatok 195, HBeAg-pozitív, korábban nukleoziddal még nem kezelt beteg 99 hetes medián időtartamú entekavir-kezelésével kapcsolatosan adnak tapasztalatot. Az entekavir-kezelést kapó gyermekeknél megfigyelt mellékhatások konzisztensek voltak az entekavirral felnőttekken végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal (lásd a) A biztonságossági profil összefoglalása és 5.1 pont).

e) Más speciális betegcsoportok

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok: az entekavir biztonságossági profilját dekompenzált májbetegeknél egy randomizált, nyílt, összehasonlító vizsgálatban értékelték, amelyben a betegek naponta 1 mg entekavirt (n = 102) vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt (n = 89) kaptak (048. sz. vizsgálat). A b. A mellékhatások táblázatos felsorolása c. bekezdésben említett mellékhatásokat tekintve egy további mellékhatást [a vér bikarbonátszintjének csökkenését (2%)] figyeltek meg az entekavirral kezelt betegeknél a 48 hét alatt. A vizsgálat folyamán bekövetkezett kumulatív halálozási arány 23% (23/102) volt, a halálozási okok pedig általában a májjal voltak összefüggésben, ahogy az ebben a betegcsoportban várható. A vizsgálat folyamán előforduló hepatocellularis carcinoma (HCC) kumulatív aránya 12% (12/102) volt. A súlyos nemkívánatos események általában a májjal voltak összefüggésben és a vizsgálat folyamán észlelt kumulatív gyakoriságuk 69% volt. Azoknál a betegeknél, akiknél magas volt a kiindulási CTP-pontszám, nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi vizsgálatok eltérései: az entekavir-kezelést kapott, dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél 48 héten át egy esetben sem fordult elő a normálérték felső határának tízszeresét és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó ALAT-emelkedés, illetve a betegek 1%-ánál mértek a kiindulási érték kétszeresét meghaladó ALAT-emelkedést, valamint a normálérték felső határának kétszeresét és a kiindulási érték kétszeresét meghaladó összbilirubinszintet. A betegek 30%-ánál mértek 2,5 g/dl alatti albuminszintet, 10%-nál a kiindulási érték háromszorosát meghaladó lipázszintet, 20%-nál pedig kevesebb, mint 50 000/mm3 thrombocytaszámot.

Tapasztalatok HIV társfertőzésben szenvedő betegeken: az entekavir mellékhatás-profilja hasonlónak mutatkozott a HBV monoinfekcióban szenvedő betegeken és a limitált számú HIV/HBV társfertőzésben szenvedő, lamivudint tartalmazó HAART (highly active antiretroviral therapy = magas aktivitású antiretrovirális terápia) kezelésben részesülő betegeken vizsgálva (lásd 4.4 pont).

Nem/életkor: nem volt számottevő különbség az entekavir mellékhatás profiljában sem a nemek között (a betegek ≈ 25%-a nő volt a klinikai vizsgálatok során), sem az életkor függvényében (a betegek ≈ 5%-a 65 év feletti volt).

Feltételezett mellékhatások bejelentése: A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny és kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbe található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Kevés bejelentett tapasztalat áll rendelkezésre az entekavir betegnél történt túladagolásáról. Egészséges egyéneken, akik legfeljebb 14 napon át naponta maximálisan 20 mg-ot vagy egyszeri maximálisan 40 mg-os dózist kaptak, nem jelentkeztek váratlan mellékhatások. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfigyelés alatt kell tartani, hogy kialakulnak-e a toxicitás tünetei és szükség esetén standard szupportív terápiában kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok

ATC-kód: J05AF10

Hatásmechanizmus: az entekavir HBV polimeráz ellenes aktivitással rendelkező guanozin nukleozid analóg, foszforiláció révén aktív trifoszfát (TP) formává alakul, amelynek intracelluláris felezési ideje 15 óra. Az entekavir-TP a természetes szubsztrát, a dezoxiguanozin-TP kompetitoraként gátolja a virális polimeráz enzim mindhárom funkcióját: (1) a HBV polimeráz primingjét, (2) a negatív DNS szál reverz transzkripcióját a pregenom messenger RNS-ről és (3) a pozitív HBV DNS szál szintézisét. Az entekavir-TP Ki értéke a HBV DNS polimerázra vonatkoztatva 0,0012 mikromol. Az entekavir-TP a celluláris α, β és δ DNS-polimeráz 18-40 mikromol közötti kinetikai inhibíciós konstanssal (Ki) jellemezhető gyenge inhibitora. Ezenfelül még nagyfokú entekavir expozíció sem okozott a HepG2 sejteken releváns, a γ polimerázra vagy a mitochondriális DNS szintézisre irányuló mellékhatásokat (Ki > 160 mikromol).

Antivirális aktivitás: az entekavir 0,004 mikromolos koncentrációban gátolja a HBV DNS szintézisét (50%-os csökkenést okozó koncentráció: EC50) vad típusú HBV törzsekkel fertőzött humán HepG2 sejtekben. Az entekavir átlagos EC50 értéke a HBV LVDr (rtL180M és rtM204V) típusaival szemben 0,026 mikromol (0,010 - 0,059 mikromol között) volt. Adefovir-rezisztens szubsztitúcióval rendelkező rtN236T vagy rtA181V rekombináns vírusok teljes mértékben megtartották érzékenységüket entekavirral szemben.

Az entekavir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok paneljével szembeni gátló hatékonyságának elemzése különböző sejteket és tesztkörülményeket használva, 0,026-tól legfeljebb 10 mikromolig terjedő EC50 értékeket eredményezett. Alacsonyabb EC50-értékeket figyeltek meg, amikor a tesztekben csökkent vírusszinteket használtak. Sejtkultúrában az entekavir az M184I szubsztituens szelektálódását eredményezte mikromoláris koncentrációkban, ami megerősíti a gátló aktivitást a magas entekavir-koncentrációknál. Az M184V szubsztituenst tartalmazó HIV variánsoknál az entekavirral szembeni csökkent érzékenységet tapasztaltak (lásd 4.4 pont).

HBV kombinációs vizsgálatokban a sejtkultúrában széles koncentrációtartományon belül az abakavir, a didanozin, a lamivudin, a sztavudin, a tenofovir vagy a zidovudin nem antagonizálták az entekavir anti-HBV aktivitását. HIV antivirális vizsgálatokban az entekavir mikromoláris koncentrációknál nem antagonizálta a fenti hat nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) vagy emtricitabin anti-HIV aktivitását a sejtkultúrában.

Rezisztencia sejtkultúrában: a reverz transzkriptázban rtM204V és rtL180M szubsztituenseket tartalmazó LVDr vírusok entekavir iránti érzékenysége a vad típusú HBV-hez képest a nyolcad részére csökkent. Egyéb, entekavir-rezisztenciát (ETVr-t) okozó aminosav változások inkorporációja, mint az rtT184, rtS202 vagy rtM250, csökkenti az entekavir iránti érzékenységet a sejtkultúrában. A klinikai izolátumokon megfigyelt szubsztitúciók (rtT184A, C, F, G, I, L, M vagy S; rtS202 C, G vagy I; illetve rtM250I, L vagy V) tovább csökkentették az entekavir iránti érzékenységet a vad típusú vírusok érzékenységének tizenhatod–hétszáznegyvenegyed része közötti értékre. Az ETVr-t okozó szubsztitúciók az rtT184, rtS202 és rtM250 reziduumokban csak mérsékelt hatást fejtettek ki az entekavir iránti érzékenységre és több mint ezer beteg mintáinak vizsgálata alapján a lamivudin-rezisztenciát (LVDr-t) okozó szubsztitúciók hiányában ezt nem figyelték meg. A rezisztencia oka a módosult HBV reverz transzkriptázhoz történő csökkent inhibitor kötődés valamint a rezisztens HBV csökkent replikációs kapacitást mutat a sejtkultúrában.

Klinikai tapasztalatok: az entekavir terápiás előnyeit szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai reakciók alapján 48 hetes, 1633 krónikus hepatitis B fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegen, bizonyított virális replikáció esetén végzett aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokat követően határozták meg. Ezen kívül az entekavir biztonságosságát és hatásosságát értékelték egy olyan aktív kontrollos vizsgálatban is, amelyben 191 HBV-fertőzött, dekompenzált májbetegségben szenvedő beteg, valamint egy olyan klinikai vizsgálatban, amelyben 68 HBV és HIV keresztfertőzött beteg vett részt.

A szövettani javulást a kompenzált májbetegekkel elvégzett vizsgálatokban a Knodell necro-inflammatorikus pontszámoknak a kiindulási értékhez viszonyított több, mint kétpontos csökkenésével definiálták azzal a feltétellel, hogy egyidejűleg a Knodell fibrosis pontszám értékek ne romoljanak. A négyes Knodell Fibrosis Pontszámú (cirrhosisos) betegek kezelésre adott válaszreakciói hasonlóak voltak, mint az összes hatásossági paraméter által meghatározott általános válaszreakciók (valamennyi betegnek kompenzált májbetegsége volt). A magas (> 10) kezdeti Knodell necro-inflammatorikus értékek a nukleozid terápiát még nem kapott betegeknél tapasztalt nagyobb mértékű szövettani javulással voltak összefüggésbe hozhatók. A normál felső érték kétszeresét elérő vagy azt meghaladó kezdeti ALAT szintek és kezdeti HBV DNS 9,0 log10 kópia/ml alatti vagy ezzel megegyező szintek a virológiai válasz magasabb értékével jártak (a 48. héten HBV DNS < 400 kópia/ml) nukleozid terápia naiv HBeAg-pozitív betegeknél. Tekintet nélkül a kezdeti értékekre, a betegek többsége hisztológiai és virológiai választ mutatott a kezelésre.

Kompenzált májbetegségben szenvedő, nukleozid terápia naiv betegeken szerzett tapasztalatok:

Az alábbi táblázat egy 48 hetes, randomizált, kettősvak vizsgálat eredményeit tartalmazza, melynek során az entekavirt (ETV) a lamivudinnal (LVD) hasonlították össze HBeAg pozitív (022) és HBeAg negatív (027) betegeken.

	Nukleozid terápia naiv betegek
	HBeAg pozitív (022.sz.klinikai vizsgálat)		HBeAg negatív (027.sz. klinikai vizsgálat)
	ETV 0,5 mg naponta egyszer	LVD 100 mg naponta egyszer	ETV 0,5 mg naponta egyszer	LVD 100 mg naponta egyszer
n	314a	314a	296 a	287 a
Szövettani javulásb	72%*	62%	70%*	61%
Ishak fibrosis pontszám javulás	39%	35%	36%	38%
Ishak fibrosis pontszám rosszabbodás	8%	10%	12%	15%
n	354	355	325	313
Vírusszám csökkenés (log10 kópia/ml) c	-6,86*	-5,39	-5,04*	-4,53
HBV DNS nem mutatható ki (< 300 kópia/ml PCR-rel (polimeráz- láncreakcióval) meghatározva) c	67%*	36%	90%*	72%
ALAT normalizáció (kisebb, mint egyszerese a normálérték felső határának)	68%*	60%	78%*	71%
HBeAg seroconversio	21%	18%

*p érték vs lamivudin < 0,05

a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell necro-inflammatorikus pontszám ≥ 2)

b elsődleges végpont

c Roche Cobas Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ [mennyiségi meghatározás alsó határa] = 300 kópia/ml)

Lamivudin-refrakter, kompenzált májbetegségben szenvedő betegeken szerzett tapasztalatok: Egy randomizált, kettősvak vizsgálatban HBeAg pozitív lamivudin-refrakter betegeken (026 sz. vizsgálat) a kiinduláskor a betegek 85%-ánál voltak jelen LVDr mutációk, a vizsgálat megkezdésekor a lamivudint kapó betegeket vagy napi egyszeri 1 mg entekavirra állították át, mellőzve a kiürülési periódust, illetve az átfedési időszakot (n = 141), vagy folytatták a napi 100 mg-os lamivudin-kezelést (n = 145). A 48. heti eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.

	Lamivudin-refrakter betegek
	HBeAg pozitív (026. sz. klinikai vizsgálat)
	ETV 1,0 mg naponta egyszer	LVD 100 mg naponta egyszer
n	124a	116 a
Szövettani javulásb	55%*	28%
Ishak fibrosis pontszám javulás	34%*	16%
Ishak fibrosis pontszám rosszabbodás	11%	26%
n	141	145
Vírus szám csökkenés (log10 kópia/ml)c	-5,11*	-0,48
HBV DNS nem mutatható ki (< 300 kópia/ml PCR-rel meghatározva) c	19%*	1%
ALAT normalizáció (a normálérték felső határának kevesebb, mint egyszerese)	61%*	15%
HBeAg seroconversio	8%	3%

*p érték vs lamivudin < 0,05

a értékelhető kiindulási hisztológiával rendelkező betegek (kiindulási Knodell necro-inflammatorikus pontszám ≥ 2)

b elsődleges végpont

c Roche Cobas Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml)

A 48. kezelési hét utáni eredmények

A kezelést akkor fejezték be, amikor az előre meghatározott terápiás válasz kritériumoknak a 48. héten vagy a kezelés második éve folyamán sikerült megfelelni. A terápiás válasz kritériumok az alábbiak voltak: a HBV virológiai szuppressziója (HBV DNS < 0,7 MEq/ml a bDNS-nél) és a HBeAg eliminálódása (HBeAg pozitív betegekben) vagy az ALAT kevesebb mint 1,25-szöröse a normálérték felső határának (HBeAg negatív betegekben). A kezelésre reagáló betegeket további 24 hét kezelésmentes perióduson át megfigyelés alatt tartották. Azokon a betegeken, akik megfeleltek a virológiai, de nem feleltek meg a szerológiai vagy biokémiai válasz kritériumoknak, folytatták a kezelést a kettősvak vizsgálatnak megfelelően. Azoknak a betegeknek, akiknél elmaradt a virológiai válasz, alternatív kezelést ajánlottak fel.

Nukleozid terápia naiv betegek:

HBeAg pozitív betegek (022. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 354) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS – PCR méréssel megállapítva – 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 80% -ában,, az ALAT 87%-ukban normalizálódott, 31%-os volt a HBeAg seroconversio és 2%-os a HBsAg seroconversio (5%-os a HBsAg elimináció). A lamivudin-kezelés végén (n = 355) kapott összesített eredmények az alábbiak voltak: a HBV DNS – PCR meghatározással – 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 39% -ában, az ALAT 79%-ukban normalizálódott, 26% -os volt a HBeAg seroconversio és 2%-os a HBsAg seroconversio (3% -os a HBsAg elimináció értéke). A kezelés végén azok közül a betegek közül, akiknek a kezelése 52 hét után is folytatódott (átlag 96 hétig) a HBV DNS – PCR meghatározással – 300 kópia/ml alá csökkent a 243 entekavirral kezelt beteg 81%-ában és a lamivudin-kezelt betegek 39%-ában, miközben az ALAT normalizálódott (a normálérték felső határának kevesebb, mint egyszeresére) az entekavirral kezelt betegek 79%-ában és a lamivudinnal kezeltek 68% -ában.

HBeAg negatív betegek (027. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 325) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS – PCR meghatározással – 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 94%-ában, az ALAT 89%-ukban normalizálódott, ezzel szemben a lamivudinnal kezelt betegekben (n = 313) a HBV DNS – PCR meghatározással – 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 77%-ában, és az ALAT 84%-ukban normalizálódott.

26 entekavirral kezelt és 28 lamivudinnal kezelt betegben, akiknek kezelése 52 hét után is folytatódott (átlagosan 96 hétig), a HBV DNS – PCR meghatározással – 300 kópia/ml alá csökkent az entekavirral kezeltek 96%-ában és a lamivudinnal kezeltek 64%-ában a kezelés végén. Az ALAT a kezelés végére az entekavirral kezelt betegek 27%-ában és a lamivudinnal kezeltek 21%-ában normalizálódott (a normálérték felső határának –kevesebb, mint egyszeresére).

Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a protokoll által előírt terápiás válasz kritériumoknak, ez a válasz fennmaradt a 24 hetes kezelés utáni követési periódusban is, a 022. sz. klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 75%-ában (83/111), szemben a lamivudinra reagálók 73%-ával (68/93), míg a 027. sz. klinikai vizsgálatban az entekavirra reagálók 46%-ában (131/286), szemben a lamivudinra reagálók 31%-ával (79/253). A kezelés utáni követés 48. hetére a HBeAg-negatív betegek jelentős hányadánál a korábbi válasz megszűnt.

Májbiopszia eredmények: a pivotalis nukleozid terápia naiv vizsgálatokból azon 57 HBeAg-pozitív (022. sz vizsgálat) és HBeAg-negatív (027. sz vizsgálat) beteg hosszú távú máj szövettani eredményeit értékelték, akiket a vizsgálat hosszú távú szakaszába vontak be. Az entekavir adagja napi 0,5 mg volt a pivotalis vizsgálatokban (átlagos expozició 85 hét) és napi 1 mg a meghosszabbított vizsgálatban (átlagos expozíció 177 hét) és 51 beteg lamivudint is kapott a meghosszabbított vizsgálat kezdetén (medián időtartam 29 hét). Az 57 betegből 55-nél (96%) szövettani javulást észleltek, ahogy azt előzőleg definiálták (lásd fent) és az 57-ből 50-nél (88%) az Ishak-féle fibrózis-pontszám legalább egy ponttal csökkent. Azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az Ishak-féle fibrózis-pontszáma legalább kettő volt, 43 betegből 25-nél (58%) ez az érték legalább két pontot csökkent. A vizsgálat megkezdésekor minden (10/10) előrehaladott fibrózisban vagy cirrhosisban szenvedő betegnél (Ishak-féle fibrózis-pontszám 4, 5 vagy 6) legalább egy pont volt a csökkenés (átlagos csökkenés a kiindulási értékhez viszonyítva 1,5 pont). A hosszú távú biopszia idején, a HBV-DNS minden betegnél kevesebb, mint 300 kópia/ml és 57-ből 49-nél (86%) a szérum ALAT nem volt magasabb a normálérték felső határánál. Mind az 57 beteg HBsAg-pozitív maradt.

Lamivudin-refrakter betegek:

HBeAg pozitív betegek (026. sz. klinikai vizsgálat): a maximálisan 96 hétig tartó entekavir-kezelés (n = 141) összesített eredményeit tekintve a HBV DNS – PCR meghatározással – 300 kópia/ml alá csökkent 30%-ukban, az ALAT 85%-ukban normalizálódott és 17%-ukban volt HBeAg seroconversio.

Annál a 77 betegnél, akik az 52. héten túl is folytatták a kezelést (átlagosan 96 hétig), a HBV DNS – PCR meghatározással – 300 kópia/ml alá csökkent a betegek 40%-ában és 81%-ukban normalizálódott az ALAT (a normálérték felső határának legfeljebb egyszerese) a kezelés végén.

Életkor/nem:

Nem volt számottevő különbség az entekavir hatékonyságában sem a nemek között (≈ 25% volt a nők aránya a klinikai vizsgálatban) sem az életkor függvényében (a betegek ≈ 5%-a volt több, mint 65 éves).

Speciális populációk

Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: a 048. sz. vizsgálatban 191 HBeAg pozitív vagy negatív, krónikus HBV fertőzésben és igazolt dekompenzált májbetegségben (definíció: hét vagy annál magasabb CTP-pontszám) szenvedő beteg kapott naponta 1 mg entekavirt vagy naponta 10 mg adefovir-dipivoxilt. A betegek között voltak olyanok, akik HBV-kezelést még nem kaptak, illetve előzetesen már kezeltek (kivéve az entekavirrel, adefovir-dipivoxillel vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett előzetes kezelést). A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos CTP-pontszáma 8,59 volt és a betegek 26%-a a CTP C stádiumba tartozott. Az átlagos kiindulási MELD pontszám (Model for End Stage Liver Disease – Végstádiumú májbetegség modell) 16,23 volt. A PCR-rel meghatározott átlagos szérum HBV DNS 7,83 log10 kópia/ml volt, az átlagos szérum ALAT pedig 100 U/l; a vizsgálat megkezdésekor a betegek 54%-a volt HBeAg pozitív és 35%-ánál fordult elő LVDr-t okozó szubsztitúció. Az elsődleges végpont, azaz a PCR-rel meghatározott szérum HBV DNS szintben a vizsgálat megkezdése és a 24. hét között bekövetkezett átlagos változás vonatkozásában az entekavir jobb volt, mint az adefovir-dipivoxil. A kiválasztott vizsgálati végpontok 24. és 48. héten kapott eredményeit a táblázat mutatja be.

	24. hét		48. hét
	ETV 1 mg naponta egyszer	Adefovir- dipivoxil 10 mg naponta egyszer	ETV 1 mg naponta egyszer	Adefovir- dipivoxil 10 mg naponta egyszer
n	100	91	100	91
HBV DNSa
Nem kimutatható (<300 kópia/ml)b	49%*	16%	57%*	20%
A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás (log10 kópia/ml)c	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
Stabil vagy javult CTP-pontszámb, d	66%	71%	61%	67%
MELD pontszám A kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásc,e	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
HBsAg veszteségb	1%	0	5%	0
A következők normalizálása:f
ALAT (≤1 x ULN)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albumin (≥1 x LLN)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubin (≤1 x ULN)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Prothrombin idő (≤1 x ULN)b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

a Roche COBAS Amplicor PCR vizsgálat (LLOQ = 300 kópia/ml).

b NC=F (vizsgálatot be nem fejező=sikertelen), a kezelést az elemzés hete előtt befejezők, beleértve a halálozás, hatástalanság, nemkívánatos esemény, non-compliance/az utókövetés során előforduló lemorzsolódás sikertelenségnek tekintendők (pl. HBV DNS ≥ 300 kópia/ml)

c NC=M (vizsgálatot be nem fejező=hiányzó)

dA CTP-pontszám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése vagy változatlansága.

e A kiindulási átlagos MELD pontszám 17,1 volt az ETV és 15,3 az adefovir-dipivoxil esetében.

f A nevező a vizsgálat megkezdésekor kóros értékekkel rendelkező betegek száma.

* p<0,05

ULN=a normálérték felső határa, LLN=a normálérték alsó határa.

A hepatocellularis carcinoma kialakulásáig vagy a halálozásig (amelyik előbb következett be) eltelt idő a két kezelési csoportban hasonló volt. A vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív halálozási arány az entekavirral kezelt betegeknél 23% (23/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 33% (29/89) volt, a hepatocellularis carcinoma vizsgálat folyamán megfigyelt kumulatív aránya az entekavirral kezelt betegeknél 12% (12/102), az adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél pedig 20% (18/89) volt.

A kiinduláskor LVDr-t okozó szubsztitúcióval rendelkezők esetében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiindulási HBV DNS érték 300 kópia/ml alatti, 44% volt az entekavirt és 20% az adefovirt kapó betegeknél a 24. héten, és 50% volt az entekavirt és 17% az adefovirt kapó betegeknél a 48. héten.

HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal HAART-kezelésben részesülnek: a 038. számú klinikai vizsgálatot 67 HbeAg pozitív és 1 HBeAg negatív HIV társfertőzésben szenvedő betegen végezték. A betegeknek stabil, kontrollált HIV fertőzésük volt (HIV RNS 400 kópia/ml alatt) rekurrens HBV viraemiával, lamivudint tartalmazó HAART-kezelés mellett. HAART-rezsimek nem tartalmaztak emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot. A vizsgálat kezdetén az entekavirral kezelt betegek előzetesen átlagosan 4,8 évig lamivudin terápiában részesültek, az átlagos CD4 szám 494 sejt/mm3 volt (csak öt betegnél volt a CD4 szám kevesebb, mint 200 sejt/mm3). A betegek továbbra is részesültek lamivudin-kezelésben, majd kiegészítésül vagy napi 1 mg entekavirt (n = 51) vagy placebot (n = 17) szedtek 24 héten át, ezt követően további 24 héten keresztül valamennyien entekavirt kaptak. A 24. héten a HBV vírusszám csökkenés szignifikánsan magasabb volt az entekavir csoportban (-3,65 vs 0,11 log10 kópia/ml emelkedés). Az eredetileg entekavir-kezelésre kijelölt betegekben a HBV DNS csökkenés a 48. hétre -4,20 log10 kópia/ml volt, az ALAT normalizálódott az abnormális kiindulási értékkel rendelkezők 37%-ában és egyetlen betegnél sem fordult elő HBeAg seroconversio.

HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegek, akik egyúttal nem részesülnek HAART-kezelésben: az entekavirt nem értékelték azon HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak hatásos HIV-kezelést. HIV RNS csökkenésről számoltak be HIV/HBV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik HAART nélkül részesültek entekavir monoterápiában. Néhány esetben M184V HIV variáns szelektálódását figyelték meg, aminek jelentősége lehet a betegeknél alkalamazott esetleges jövőbeli HAART-rezsimek kiválasztásában. Ennek következtében ilyen helyzetben a HIV-gyógyszerrezisztencia potenciális kialakulása miatt az entekavirt nem szabad alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Májtranszplantált recipiensek: a napi egyszeri 1 mg entekavir biztonságosságát és hatásosságát 65 olyan betegnél értékelték egykaros vizsgálatban, akik a krónikus HBV fertőzés szövődményei miatt májtranszplantátumot kaptak és a transzplantáció időpontjában a HBV DNS mennyisége <172 NE/ml (megközelítőleg 1000 kópia/ml) volt. A vizsgálati populáció 82%-a férfi, 39%-a fehér és 37%-a ázsiai volt, 49 éves átlagéletkorral. A transzplantáció időpontjában a betegek 89%-ának HBeAg-negatív betegsége volt. A hatásosság szempontjából értékelhető (legalább egy hónapig kapott entekavirt) 61 beteg közül 60 kapott még a transzplantációt követő profilaxis rezsim részeként hepatitis B immunglobulint (HBIg) is. Eközül a 60 beteg közül 49 kapott több mint hat hónapig HBIg terápiát. A transzplantációt követő 72. héten az 55 megfigyelt beteg egyikében sem fordult elő HBV virológiai recidíva [definíció szerint HBV DNS ≥50 NE/ml (megközelítőleg 300 kópia/ml)] és nem jelentettek virológiai recidívát a további hat beteg értékelésének idejében sem. A transzplantációt követően mind a 61 betegnél HBsAg eltűnés következett be, és később közülük ketőő, a nem kimutatható HBV DNS ellenére (<6 NE/ml), HBsAg-pozitív lett. Az ebben a vizsgálatban észlelt nemkívánatos események gyakorisága és jellege megfelelt a májtranszplantátumot kapott betegeknél várhatónak, valamint az entekavir ismert biztonságossági profiljának.

Gyermekek és serdülők: A 189-es vizsgálat az entekavir hatásosságát és biztonságosságát értékelő, 180, korábban nukleoziddal még nem kezelt, 2-18 éves korú, HBeAg-pozitív krónikus hepatitis B fertőzésben és kompenzált májbetegségben szenvedő, emelkedett ALAT-szintű gyermekkel és serdülővel végzett, folyamatban lévő vizsgálat. A betegeket vak elrendezésben 0,015 mg/kg-tól legfeljebb napi 0,5 mg entekavirral (N = 120) vagy placebóval (N = 60) végzett kezelésre randomizálták (2:1 arányban). A randomizációt korcsoportonként végezték (2-6 év; 6-12 év és 12-18 év). A kiindulási demográfiai jellemzők és a HBV okozta betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás kar és az életkor kohorszok esetén hasonlóak voltak. A vizsgálatba való belépéskor az átlagos HBV DNS 8,1 log10 NE/ml és az átlagos ALAT 103 E/l volt a vizsgálati populációban. A fő hatásossági végpontok 48. heti és 96. heti eredményei az alábbi táblázatban láthatók.

	Entekavir		Placebo*
	48. hét	96. hét	48. hét
n	120	120	60
HBV DNS < 50 NE/ml és HBeAg szerokonverzióa	24,2%	35,8%	3,3%
HBV DNS < 50 NE/mla	49,2%	64,2%	3,3%
HBeAg szerokonverzióa	24,2%	36,7%	10,0%
ALAT normalizációa	67,5%	81,7%	23,3%
HBV DNS < 50 NE/mla Kiindulási HBV DNS < 8 log10 NE/ml Kiindulási HBV DNS ≥ 8 log10 NE/ml	82,6% (38/46) 28,4% (21/74)	82,6% (38/46) 52,7% (39/74)	6,5% (2/31) 0% (0/29)

aNC=F (vizsgálatot be nem fejező=sikertelen)

* A 48. hétig HBe szerokonverziót nem mutató, placebo csoportba randomizált betegek a vizsgálat második évére átkerültek a nyílt elrendezésű entekavir csoportba; így randomizált összehasonlítási adatok csak a 48. hétig állnak rendelkezésre.

A gyermekek rezisztenciájának felmérése a korábban nukleozidot nem kapott, HBeAg-pozitív krónikus HBV-fertőzéssel élő gyermekekkel végzett két, jelenleg is futó klinikai vizsgálat (028 és 189 számú) adatain alapul. A két vizsgálat 183 olyan betegről nyújt rezisztenciával kapcsolatos adatokat, akiket az első évben kezeltek és megfigyeltek, valamint 180 olyan betegről, akiket a második évben kezeltek és megfigyeltek. A genotípus meghatározása minden olyan beteg esetében megtörtént, (ha volt elérhető vérminta), akinél vírusáttörés történt a 96. hétre, vagy a HBV DNS ≥ 50 NE/ml volt a 48. vagy a 96. hétre. A második évben két betegnél figyeltek meg ETV-vel szembeni genotípusos rezisztenciát (1,1%-os összesített rezisztencia valószínűség a második évben).

Klinikai rezisztencia felnőtteknél: a klinikai vizsgálatokban kezdetben 0,5 mg entekavirral (nukleozid naiv) vagy 1,0 mg entekavirral (lamivudin-refrakter) kezelés alatt álló betegnél a 24. héten vagy azt követően a PCR HBV DNA mérésével követték a rezisztencia kialakulását.

240 héten át az ETVr szubsztitúciókra utaló az rtT184, rtS202 vagy rtM250-nél mutatkozó genotípusos jeleket a nukleozid naiv vizsgálatokban három entekavir-kezelt betegnél (közülük kettő tapasztalt virológiai áttörést) azonosítottak (lásd a táblázatot). Ezeket a szubsztitúciókat csak az LVDr szubsztitúciók (rtM204V és rtL180M) jelenléte mellett figyelték meg.

Genotípusos entekavir-rezisztencia kifejlődése az ötödik évig, nukleozid-naiv vizsgálatok során
	1. év	2. év	3. éva	4. éva	5. év
Rezisztencia miatt kezelt és ellenőrzött betegekb	663	278	149	121	108
A betegeknél a következőkben felsoroltak kialakulása, egy adott évben:
- genotípusos ETVrc kifejlődése	1	1	1	0	0
- genotípusos ETVrc virológiai áttörésseld	1	0	1	0	0
A következőkben felsoroltak kumulatív valószínűsége:
- Genotípusos ETVrc kifejlődése	0,2%	0,5%	1,2%	1,2%	1,2%
- Genotípusos ETVrc virológiai áttörésd	0,2%	0,2%	0,8%	0,8%	0,8%

a Az eredmények az 1 mg entecavir-lamivudin kombinációs kezelés hároméves adatait mutatják (melyet egy hosszú távú entecavir kezelés követett), nevezetesen a hároméves adatokat a 149 kezelt betegből 147 beteg esetében, illetve az összes beteg esetében a négyéves és ötéves kombinációs kezelés adatait, illetve ezen felül a hároméves kezelés adatait a 149 kezelt betegből 130 beteg esetében ( medián 20 hét) és az ötéves adatokból a 121 kezelt betegből egy beteg adatát (medián egy hét).

b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR HBV DNS mérést végeztek a 24. héten vagy azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), vagy a 204. hét után a 252. hétig (5. év).

c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók

d A HBV DNS legalább 1 log10 emelkedése a minimumhoz viszonyítva PCR-rel mérve, amelyet egymást követő mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak.

ETVr szubsztitúciókat (ezenkívül LVDr szubsztituciók [rtM204V/I ± rtL180M]) a lamivudin- refrakter, entekavirral kezelt és rezisztenciára ellenőrzött betegek izolátumai között 10/187 (5%-ban) figyeltek meg beválasztás során, amely arra utal, hogy az előzetes lamivudin-kezelés ezeknek a rezisztens szubsztituenseknek a szelekcióját okozhatja és amelyek előfordulási gyakorisága alacsony az entekavir-kezelést megelőzően. A 240. hét alatt, tíz betegből háromnál tapasztaltak virológiai visszaesést (legalább 1 log10 emelkedés a minimumhoz viszonyítva). A lamivudin-refrakter vizsgálatokban a 240 hétig bezárólag felmerülő entekavir-rezisztenciát az alábbi táblázat foglalja össze.

Genotípusos entekavir-rezisztencia az ötödik évig, lamivudin-refrakter vizsgálatok során
	1. év	2. év	3. éva	4. éva	5. éva
Rezisztencia miatt kezelt és ellenőrzött betegekb	187	146	80	52	33
A betegeknél a következőkben felsoroltak kialakulása, egy adott évben:
- genotípusos ETVrc kifejlődése	11	12	16	6	2
- genotípusos ETVrc virológiai áttörésseld	2e	14e	13e	9e	1e
A következőkben felsoroltak kumulatív valószínűsége:
- genotípusos ETVrc kifejlődése	6,2%	15%	36,3%	46,6%	51,45%
- genotípusos ETVrc virológiai áttörésseld	1,1%e	10,7% e	27% e	41,3% e	43,6% e

a Az eredmények az entecavir-lamivudin kombinációs kezelés adatait mutatják (melyet egy hosszú-távú entecavir kezelés követett), nevezetesen a hároméves adatokat a 80 kezelt betegből 48 beteg esetében (medián 13 hét), illetve a négyéves adatokból az 52 kezelt betegből 10 beteg adatait ( medián 38 hét) és az ötéves adatokból a 33 kezelt betegből egy beteg adatát (medián 16 hét).

b Beleszámítanak azok a betegek akiknél a kezelés alatt legalább egy PCR HBV DNS mérést végeztek a 24. héten vagy azt követően egészen az 58. hétig (1. év), az 58. hét után egészen a 102. hétig (2. év), a 102. hét után a 156. hétig (3. év), a 156. hét után a 204. hétig (4. év), a 204. hét után a 252. hétig (5. év).

c Ezen betegeknél LVDr szubsztitúciók is találhatók

d A HBV DNS legalább 1 log10 emelkedése a minimumhoz viszonyítva PCR-rel mérve, amelyet egymást követő mérésekkel vagy a vizsgált időszak végén igazoltak

e bármely évben jelentkező ETVr; virológiai áttörés egy konkrét évben

A HBV DNS 107 log10 kópia/ml-nél alacsonyabb kiindulási értékkel rendelkező lamivudin-refrakter betegek 64%-a (9/14) 300 kópia/ml-nél alacsonyabb HBV DNS értéket ért el a 48. héten. Ennél a 14 betegnél alacsonyabb arányban fordult elő genotípusos entekavir-rezisztencia (kumulatív valószínűség 18,8% az ötéves nyomonkövetés során), mint az egész vizsgálati populációban (lásd táblázat). Továbbá, a lamivudin-refrakter betegek akik PCR-rel meghatározva 104 log10 kópia/ml-nél alacsonyabb HBV DNS értéket értek el a 24. hétre, kisebb arányban voltak rezisztensek, mint akik ezt nem érték el (ötéves kumulatív valószínűség 17,6% [n=50] szemben a 60,5%-kal [n=135]).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás: az entekavir gyorsan felszívódik, maximális plazma koncentrációját átlagosan 0,5-1,5 óra alatt éri el. Abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A gyógyszer változatlan formájának vizelettel való kiürülése alapján a biohasznosulás legalább 70% -ra tehető. A Cmax és az AUC értékek dózisfüggően emelkednek 0,1-1 mg entekavir ismételt adagolását követően. A steady-state napi egyszeri adagolással 6-10 nap alatt érhető el kb. kétszeres akkumuláció mellett. A steady-state Cmax és Cmin értékek 0,5 mg-os adagnál 4,2 illetve 0,3 ng/ml, 1 mg-os adagnál pedig 8,2 illetve 0,5 ng/ml. A tabletta és a belsőleges oldat egészséges önkénteseken vizsgálva bioekvivalensnek mutatkozott; így a két gyógyszerformát egymással helyettesíthetőnek találták.

0,5 mg entekavirnak standard magas zsír tartalmú táplálékkal (945 kcal, 54,6 g zsír) vagy alacsony zsír tartalmú táplálékkal (379 kcal, 8,2 g zsír) való együttes alkalmazása a felszívódás kismértékű elhúzódását (táplálkozást követően 1-1,5 óra, éhgyomorra 0,75 óra), a Cmax 44-46%-os és az AUC 18-20%-os csökkenését eredményezte. A táplálékkal történő bevitel okozta alacsonyabb Cmax és AUC értékeknek nincs klinikai jelentőségük nukleozid terápia naiv betegeken, azonban befolyásolhatják a kezelés hatékonyságát lamivudin-refrakter betegek esetében (lásd 4.2 pont).

Eloszlás: az entekavir becsült eloszlási térfogata meghaladja a test teljes víztérfogatát. Humán szérum fehérjékhez való kötődése in vitro kb. 13%.

Biotranszformáció: az entekavir nem szubsztrátja, inhibitora vagy induktora a CYP450 enzimrendszerenek. 14C-entekavir adagolását követően oxidatív vagy acetilált metabolitok egyáltalán nem, fázis II típusú metabolitok, glükuronid és szulfát konjugátumok pedig csekély mennyiségben voltak megfigyelhetők.

Elimináció: az entekavir elsősorban a vesén keresztül eliminálódik, steady-state esetén a bevitt gyógyszeradag kb. 75%-a változatlan formában a vizelettel ürül. A kiürülés vesén keresztül független a bevitt dózistól és 360-471 ml/min tartományban mozog, ami arra utal, hogy az entekavir mind glomerulus filtratio, mind tubuláris secretio révén kiválasztódik. Csúcskoncentrációk elérése után az entekavir plazma koncentrációk bi-exponenciális csökkenést mutatnak kb. 128-149 órás terminális felezési idővel. A megfigyelt gyógyszer akkumulációs index napi egyszeri adagolás esetén kb. kétszeres, jelezve, hogy az effektív akkumulációs félidő kb. 24 óra.

Májkárosodás: a közepesen súlyos illetve súlyos májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú betegek farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak.

Vesekárosodás: az entekavir kiürülési értéke csökken a kreatinin-kiürülés csökkenésével. Négy órán át tartó hemodialízis a bevitt dózisnak kb. 13% -át, míg a CAPD a 0,3%-át távolította el. Az entekavir farmakokinetikáját (krónikus hepatitis B fertőzésben nem szenvedő) betegeken egyszeri 1 mg adag bevitelét követően az alábbi táblázat mutatja:

Kiindulási kreatinin-kiürülés (ml/min)
	Nem károsodott > 80	Enyhe > 50; ≤ 80	Közepes 30-50	Súlyos 20-< 30	Súlyos, Hemodializált	Súlyos, CAPD-val kezelt
	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 4)
Cmax (ng/ml)	8,1	10,4	10,5	15,3	15,4	16,6
(CV%)	(30,7)	(37,2)	(22,7)	(33,8)	(56,4)	(29,7)
AUC(0-T)	27,9	51,5	69,5	145,7	233,9	221,8
(ng·h /ml) (CV)	(25,6)	(22,8)	(22,7)	(31,5)	(28,4)	(11,6)
CLR (ml/min)	383,2	197,9	135,6	40,3	NA	NA
(SD)	(101,8)	(78,1)	(31,6)	(10,1)
CLT/F (ml/min)	588,1	309,2	226,3	100,6	50,6	35,7
(SD)	(153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)	(16,5)	(19,6)

Májtranszplantációt követő állapot: az entekavir expozíció HBV-fertőzött, májtranszplantált recipienseken stabil ciklosporin-A vagy takrolimusz (n = 9) adagok mellett kb. kétszerese volt a normál vesefunkciójú, egészséges egyének expozíciójának. A megváltozott vesefunkció eredményezte az entekavir expozíció fokozódását ezeken a betegeken (lásd 4.4 pont).

Nem: az AUC 14% -kal magasabb volt nőkön, mint férfiakon a vesefunkcióban és a testsúlyban fennálló különbségek miatt. Miután az adagolást a kreatinin-kiürülési és testsúly különbségeknek megfelelően módosították, a továbbiakban nem mutatkozott eltérés az entekavir expozícióban a férfiak és a nők között.

Időskorúak: az entekavir farmakokinetikájának korfüggését oly módon vizsgálták, hogy 65-83 éves (átlag életkor nőknél 69 év, férfiaknál 74 év) időskorú személyeket 20-40 éves (átlag életkor nőknél 29 év, férfiaknál 25 év) fiatalokkal hasonlítottak össze. Az AUC 29% -kal magasabb volt az idősebbeknél a fiatalokhoz viszonyítva, ami főként a vesefunkcióban és a testsúlyban fennálló különbségeknek tulajdonítható. Miután az adagolást a kreatinin-kiürülési és testsúly különbségeknek megfelelően módosították, az AUC 12,5%-kal mutatott magasabb értéket az idősebbeknél a fiatalokhoz viszonyítva. A 16-75 év közöttieken végzett populációs farmakokinetikai analízis szerint a kor nem befolyásolja szignifikáns mértékben az entekavir farmakokinetikáját.

Rassz: a populációs farmakokinetikai analízis szerint a rassz nem befolyásolja szignifikáns mértékben az entekavir farmakokinetikáját. Következtetéseket azonban csak a kaukázusi és az ázsiai csoportokra vonatkozóan lehet levonni, mivel a többi kategóriába tartozókból túl kevés számú személyt vizsgáltak.

Gyermekek és serdülők: az entekavir dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját (028-as vizsgálat) 24, korábban nukleozidot nem kapott és 19, korábban lamivudinnal kezelt, 2-18 éves, kompenzált májbetegségben szenvedő, HBeAg-pozitív gyermeknél értékelték. A napi egyszeri 0,015 mg/kg-os, de legfeljebb 0,5 mg entekavir dózist kapó, korábban nukleozidot nem kapott betegeknél az entekavir-expozíció hasonló volt a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist kapó felnőtteknél elért expozícióhoz. Ezeknél a betegeknél a Cmax 6,31 ng/ml, az AUC(0-24) 18,33 ng óra/ml és a Cmin 0,28 ng/ml volt. A napi egyszeri 0,015 mg/kg-os, de legfeljebb 0,5 mg entekavir dózist kapó, korábban lamivudinnal kezelt betegeknél az entekavir-expozíció hasonló volt a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist kapó felnőtteknél elért expozícióhoz. Ezeknél a betegeknél a Cmax 14,48 ng/ml, az AUC(0-24) 38,58 ng óra/ml és a Cmin 0,47 ng/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákon ismételt adagolással végzett toxikológiai vizsgálatokban a központi idegrendszerben reverzibilis perivascularis inflammatio volt megfigyelhető, amelyre nézve meghatározták a toxikus hatást még nem okozó (no-effect), a tervezett humán expozíció (0,5 illetve 1 mg) 19 illetve tízszeresének megfelelő dózisokat. Más állatfajokon nem tapasztaltak ilyen jellegű kóros eltéréseket ismételt adagolással végzett vizsgálatokban, beleértve a majmokon végzett vizsgálatokat is, ahol egy éven át naponta a humán entekavir expozíció legalább százszorosának tették ki az állatokat.

Reproduktív toxikológiai vizsgálatokban, ahol az állatokat legfeljebb négy hétig kezelték, az entekavir nem befolyásolta a fertilitást sem a hím, sem a nőstény patkányokban még magasabb dózisoknál sem. Testicularis elváltozásokat (tubuli seminiferi degeneratio) figyeltek meg ismételt adagolással végzett toxikológiai vizsgálatok során rágcsálókon és kutyákon a humán expozíció legalább 26-szorosában. Majmokon végzett egyéves vizsgálatokban nem tapasztaltak testicularis elváltozásokat.

Vemhes patkányoknak és nyulaknak adagolva az entekavirt sem embryo-, sem maternális toxicitást nem észleletek a humán expozíció legalább 21-szeresénél. Magas expozíció esetén patkányokon maternális toxicitást, embryo-foetalis toxicitást (resorptiók), alacsonyabb foetalis testsúlyt, farok és vertebralis malformatiókat, csökkent ossificatiót (a csigolyák, a sternum és a phalanx területén), extra lumbalis csigolyákat és bordákat figyeltek meg. Nyulakon nagy dózisok alkalmazásakor embryo-foetalis toxicitást (resorptiók), csökkent ossificatiót (hyoid), és a 13. borda gyakoribb előfordulását tapasztalták. Egy patkányokon végzett peri-postnatalis vizsgálatban az utódokon nem észleltek mellékhatásokat. Egy másik vizsgálatban, ahol az entekavirt 10 mg/kg-os dózisban szoptató vemhes patkányoknak adagolták, mind a magzati entekavir expozíció, mind az entekavir anyatejjel való kiválasztódása bizonyítást nyert. A 4-80. posztnatális napok között entekavirt kapott fiatal patkányoknál a regenerációs időszak alatt (110-114. posztnatális nap) — de az adagolási periódus alatt nem —, az akusztikus megriadási válasz közepes mértékű csökkenését észlelték a 0,5 mg-os vagy az azzal egyenértékű gyermekgyógyászati dózis mellett embereknél észlelhető AUC legalább 92-szeres értékénél. Figyelembe véve ezt a dózistartományt, nem valószínű, hogy ennek az eredménynek klinikai jelentősége lenne.

Nem találtak genotoxicitásra utaló jeleket sem Ames mikrobiológiai mutagenitási teszten, sem emlős- sejt génmutációs teszten, sem pedig szíriai hörcsög embryo sejtekkel végzett transzformációs teszten. Patkányokon végzett micronucleus vizsgálat és DNS repair vizsgálat szintén negatív eredménnyel járt. Az entekavir clastogen hatásúnak bizonyult humán lymphocyta kulturákban a klinikai alkalmazás során elérhetőnél lényegesen magasabb koncentrációkban.

Kétéves karcinogenitási vizsgálatok: hím egereken emelkedett a tüdő tumorok előfordulási gyakorisága a humán dózisok (0,5 mg és 1 mg) legalább négyszeresét illetve legalább kétszeresét alkalmazva. A tumor kifejlődését a tüdőben pneumocyta proliferatio előzte meg, amelyet nem tapasztaltak patkányokon, kutyákon vagy majmokon, ami azt mutatja, hogy az egereken megfigyelt tüdő tumor kialakulásának meghatározó lépése valószínűleg fajspecifikus. Egyéb daganatok, így például hím és nőstény patkányokban agyi gliomák, hím egerekben májkarcinomák, nőstény egerekben benignus vascularis tumorok, és nőstény patkányokban májadenomák és karcinomák csak élethosszig tartó magas expozíciók esetén fordultak elő nagyobb számban. Azonban a toxicitást nem okozó szinteket nem sikerült pontosan meghatározni. A fenti elváltozások emberre vonatkoztatott prediktív értéke nem ismeretes.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

laktóz-monohidrát

mikrokristályos cellulóz (E460)

hidroxipropilcellulóz (E463)

kroszpovidon, A típusú (E1202)

magnézium-sztearát (E470b)

Tablettabevonat:

hipromellóz (E464)

makogol 400 (E1521)

titán-dioxid (E171)

Kizárólag az 1 mg-os tablettában:

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

A tartály felbontása után: 30 napig, legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Minden doboz

​ 30 x 1 db filmtablettát tartalmaz; 3 db Alumínium-OPA/Alu/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás egyenként 10 x 1 db filmtablettát tartalmaz.

​ 90 x 1 db filmtablettát tartalmaz; 9 db Alumínium-OPA/Alu/PVC adagonként perforált buborékcsomagolás egyenként 10 x 1 db filmtablettát tartalmaz.

és

30 db filmtabletta HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartályban, mely polipropilén (PP) gyermekbiztos zárókupakkal van lezárva. Minden doboz 1 tartályt tartalmaz.

Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PharOS – Pharmaceutical Oriented Services Ltd

Lesvou str. (end), Thesi Loggos, Industrial Zone,

144 52 Metamorfossi Attikis

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nadcad 0,5 mg filmtabletta  

OGYI-T-23249/01     30x      polietilén (HDPE) tartály

OGYI-T-23249/02     30x1    adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23249/03     90x1    adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

Nadcad 1 mg filmtabletta   

OGYI-T-23249/04     30x      polietilén (HDPE) tartály

OGYI-T-23249/05     30x1    adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

OGYI-T-23249/06     90x1    adagonként perforált Al//OPA/Al/PVC buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017.augusztus 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2017. augusztus 31.