1. A GYÓGYSZER NEVE
Nervamat 2 mg retard tabletta
Nervamat 3 mg retard tabletta
Nervamat 4 mg retard tabletta
Nervamat 8 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Nervamat 2 mg retard tabletta
2 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.
Ismert hatású segédanyag
1,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz retard tablettánként.
Nervamat 3 mg retard tabletta
3 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok
0,338 mg laktóz-monohidrátot és 0,004 mg Sunset sárga színezőanyagot (E110) tartalmaz retard tablettánként.
Nervamat 4 mg retard tabletta
4 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.
Ismert hatású segédanyag
0,81 mg Sunset sárga színezőanyagot (E110) tartalmaz retard tablettánként.
Nervamat 8 mg retard tabletta
8 mg ropinirolt tartalmaz (ropinirol-hidroklorid formájában) retard tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta.
Nervamat 2 mg retard tabletta
Rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 6,8 ± 0,1 mm, vastagsága 5,5 0,2 mm.
Nervamat 3 mg retard tabletta
Bíborszínű, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 8,1 ± 0,1 mm, vastagsága 4,7 0,2 mm.
Nervamat 4 mg retard tabletta
Világosbarna színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 12,6 × 6,6 ± 0,1 mm, vastagsága 5,3 0,2 mm.
Nervamat 8 mg retard tabletta
Piros színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű tabletta. Átmérője 19,2 × 10,2 ± 0,2 mm, vastagsága 5,2 0,2 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Parkinson-kór kezelése az alábbiak szerint:
Kezdeti kezelés monoterápiában, a levodopa terápia megkezdésének késleltetése érdekében.
Levodopával kombinációban a betegség folyamán, amikor a levodopa hatása csökken vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás ingadozása következik be („end-of-dose” vagy"on-off" fluktuációk).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek
Egyénre szabott dózisbeállítás javasolt a hatás és a tolerálhatóság figyelembevételével.
Kezdeti dózisbeállítás
A ropinirol retard tabletta javasolt kezdő dózisa 2 mg naponta egyszer, az első héten. A dózis a második héttől napi egyszeri 4 mg-ra emelendő. A ropinirol retard tablettától terápiás válaszra a napi egyszeri 4 mg-os adagnál lehet számítani.
Azon betegek számára, akik a kezelés megkezdésekor napi 2 mg dózisú ropinirol retard tabletta mellett olyan mellékhatásokat észlelnek, amit nem tudnak tolerálni, előnyös lehet, ha gyors hatóanyag-leadású ropinirol filmtablettára térnek át alacsonyabb napi dózisban, három egyenlő részre osztva.
Kezelési rend
A betegeket azzal a legalacsonyabb ropinirol retard tabletta dózissal kell kezelni, amellyel tüneti kontroll érhető el.
Amennyiben a ropinirol retard tabletta napi egyszeri 4 mg‑os adagjával a tüneti kontroll nem érhető el, illetve nem tartható fenn, a ropinirol retard tabletta napi adagja hetenként vagy hosszabb időközönként 2 mg‑mal emelhető napi egyszeri 8 mg‑ig.
Ha még a ropinirol retard tabletta napi egyszeri 8 mg‑os adagjával sem érhető el vagy tartható fenn kielégítő tüneti kontroll, a napi adag kéthetenként vagy hosszabb időközönként 2-4 mg‑mal emelhető.
A ropinirol retard tabletta legnagyobb napi adagja 24 mg.
Ajánlatos, hogy a betegek a kívánt adag eléréséhez szükséges minimális számú ropinirol retard tablettát kapják, az elérhető legnagyobb hatáserősségű retard tabletták rendelésével.
Ha a kezelést egy vagy több napra megszakítják, akkor a kezelés dózistitrálással történő újraindítása (lásd fent) mérlegelendő.
Ha a Nervamat retard tablettát levodopa mellett adjuvánsként alkalmazzák, a levodopa adagja esetleg fokozatosan csökkenthető, a klinikai választól függően. A klinikai vizsgálatok során az egyidejűleg ropinirol retard tablettával kezelt betegeknél a levodopa adagját fokozatosan kb. 30%-kal csökkentették. Azoknál az előrehaladott Parkinson-kóros betegeknél, akik a Nervamat retard tablettát levodopával kombinációban kapják, a Nervamat retard tabletta kezdeti dózisbeállítása alatt dyskinesia fordulhat elő. Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a levodopa adagjának a csökkentése enyhítheti a dyskinesiát (lásd 4.8 pont).
Egyéb dopamin agonistáról ropinirolra történő átállítás esetén a ropinirol-terápia megkezdése előtt az előző gyógyszer szedésének leállítása során annak alkalmazási előírása szerint kell eljárni.
Hasonlóan egyéb dopamin agonistákhoz, a ropinirol-kezelést csak fokozatosan szabad abbahagyni, a napi adagok egy héten át történő csökkentésével (lásd 4.4 pont).
Áttérés a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról Nervamat retard tablettára
A beteg egyik napról a másikra átállítható a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról ropinirol retard tablettára. A ropinirol retard tabletta adagolásakor a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta addig alkalmazott teljes napi adagját kell figyelembe venni. Az alábbi táblázat mutatja a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról átállított betegek számára javasolt Nervamat retard tabletta adagokat.
Áttérés a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettáról Nervamat retard tablettára
|
Gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta Napi összdózis (mg) |
Ropinirol retard tabletta Napi összdózis (mg) |
|
0,75 – 2,25 |
2 |
|
3 – 4,5 |
4 |
|
6 |
6 |
|
7,5 – 9 |
8 |
|
12 |
12 |
|
15 – 18 |
16 |
|
21 |
20 |
|
24 |
24 |
Miután a beteget átállították Nervamat retard tablettára, az adagolást a terápiás válasz szerint kell alakítani (lásd feljebb “Kezdeti dózisbeállítás” és „Kezelési rend”).
Gyermekek és serdülők
A Nervamat retard tabletta alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekeknek és serdülőknek a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
Idősek
65 éves, illetve ennél magasabb életkorban a ropinirol clearance-e kb. 15%-kal csökken. Bár dózismódosítás nem szükséges, a ropinirol dózisát egyénileg kell beállítani az optimális klinikai válasz eléréséig, a tolerálhatóság gondos nyomonkövetésével. 75 éves, illetve ennél magasabb életkorban megfontolandó a lassabb dózisbeállítás a terápia kezdetekor.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30‑50 ml/perc) szenvedő betegekben a ropinirol clearance‑e nem változott, ezért ilyen esetben nincs szükség az adagolás módosítására.
Egy végstádiumú (hemodializált) vesebetegekkel végzett vizsgálat a ropinirol alkalmazásáról kimutatta, hogy a ropinirol dózisának módosítása szükséges ebben a betegcsoportban, a következőképpen: a Nervamat retard tabletta javasolt kezdő adagja napi egyszer 2 mg. A további dózisemelés a tolerálhatóság és hatásosság alapján kell elvégezni.
Rendszeresen hemodializált betegekben a Nervamat retard tabletta javasolt maximális napi adagja 18 mg.
A hemodialízis után nincs szükség kiegészítő adagokra (lásd 5.2 pont).
Rendszeres hemodializálást nem igénylő, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél nem vizsgálták a ropinirol alkalmazását.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Nervamat retard tablettát naponta egyszer kell bevenni, mindig azonos időpontban. A tabletta bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont).
A Nervamat retard tablettát egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, összetörni vagy több részre osztani.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Rendszeres hemodialízist nem igénylő súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc).
Májkárosodás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A ropinirol-kezelés kapcsán, különösen Parkinson-kórban szenvedőknél, aluszékonyság és hirtelen elalvási epizódok fordultak elő. Nappali tevékenység közbeni, néhány esetben észrevétlenül és figyelmeztető jelek nélkül jelentkező hirtelen elalvást jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell erről, és figyelmüket fel kell hívni arra, hogy a ropinirol-kezelés alatt fokozott óvatossággal vezessenek gépkocsit vagy kezeljenek gépeket. Azok a betegek, akiknél már előfordult aluszékonyság és/vagy hirtelen elalvás, nem vezethetnek járművet és nem működtethetnek gépeket. Mérlegelhető a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása.
Súlyos pszichiátriai vagy pszichotikus betegek, vagy akik kórelőzményében ilyen betegség előfordult, csak akkor kezelhetők dopamin agonistával, ha a kezelés várható előnyei ellensúlyozzák annak kockázatát.
Impulzuskontroll-zavarok
A betegeket rendszeresen monitorozni kell az impulzuskontroll-zavarok kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin agonistákkal, köztük a ropinirollal kezelt betegeknél az impulzuskontroll-zavarokra jellemző viselkedésbeli tünetek alakulhatnak ki, beleértve a kóros játékszenvedélyt, fokozott libidót, hiperszexualitást, kényszeres költekezést vagy vásárlást, falási rohamokat és a kényszeres evést. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását.
Mánia
A betegeket monitorozni kell a mánia kialakulása szempontjából. A betegeket és a gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a dopamin-agonistákkal, köztük a ropinirol retard filmtablettával kezelt betegeknél mániás tünetek alakulhatnak ki, impulzuskontroll-zavarok tüneteivel együtt vagy azok nélkül. Amennyiben ezen tünetek valamelyike kialakul, meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés fokozatos abbahagyását.
Neuroleptikus malignus szindróma
Neuroleptikus malignus szindrómára utaló tüneteket jelentettek a dopaminerg-terápia hirtelen megszakítása esetén. Ezért ajánlott a kezelés fokozatos leállítása (lásd 4.2 pont).
A Nervamat retard tablettákat úgy fejlesztették ki, hogy a hatóanyag 24 órán át folyamatosan szabaduljon fel belőle. Ha az emésztési sebesség felgyorsul, fellép a gyógyszer felszabadulás csökkenésének veszélye és a hatóanyag maradéka a széklettel fog ürülni.
A hypotensio veszélye miatt a súlyos cardiovascularis betegségben (különösen coronaria elégtelenségben) szenvedő betegeknél ajánlatos a vérnyomás rendszeres ellenőrzése, különösen a kezelés kezdetén.
Dopamin-agonista megvonási szindróma
Dopamin-agonista megvonási szindróma (dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) előfordulását jelentették dopamin-agonista gyógyszerekkel kapcsolatban, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.8 pont). Parkinson-kórban szenvedő betegeknél a terápia abbahagyása esetén a ropinirol dózisát fokozatosan kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Korlátozott számú adat alapján az impulzuskontroll-zavarokban szenvedő betegeknél, valamint a magasabb napi dopamin-agonista dózist és/vagy magasabb kumulatív dopamin-agonista dózist kapó betegeknél fokozott lehet a DAWS kialakulásának a kockázata. A megvonási tünetek közé tartozik az apátia, a szorongás, a depresszió, a fáradtságérzés, az izzadás és a fájdalom, és ezek nem befolyásolhatók levodopával. A fokozatos dóziscsökkentés megkezdése és a gyógyszer leállítása előtt a betegeket tájékoztatni kell az esetleges megvonási tünetekről. A betegeket rendszeresen monitorozni kell a dóziscsökkentés és a leállítás ideje alatt egyaránt. Súlyos és/vagy perzisztáló megvonási tünetek esetén megfontolandó a ropinirol esetleges átmeneti újbóli alkalmazása a legalacsonyabb hatásos dózis adásával.
Hallucinációk
A hallucinációk a dopamin-agonista és levodopa kezelések ismert mellékhatása. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hallucinációk jelentkezhetnek.
A Nervamat 2 mg és 3 mg retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A Nervamat 3 mg és 4 mg retard tabletta Sunset sárga színezőanyagot (E110) tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.
A keszítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A ropinirol és az L-dopa vagy a domperidon között nincs olyan farmakokinetikai interakció, amely miatt ezeknél a gyógyszereknél dózismódosításra lenne szükség.
Neuroleptikumok és egyéb központi idegrendszerre ható dopamin antagonisták, mint például a szulpirid vagy a metoklopramid, csökkenthetik a ropinirol hatékonyságát, ezért ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása kerülendő.
A ropinirol plazmakoncentrációjának növekedését észlelték nagy dózisú ösztrogénekkel kezelt betegeknél. Hormonpótló terápiában (HRT: Hormonal Replacement Therapy) részesülő betegek ropinirol-kezelését a szokásos módon lehet megkezdeni. Ha azonban a ropinirol terápia alatt kezdik meg vagy függesztik fel a hormonpótló kezelést, a ropinirol dózisának módosítása válhat szükségessé, a klinikai válasznak megfelelően.
A ropinirol elsősorban a citokróm P450 CYP1A2 izoenzimen metabolizálódik. Egy farmakokinetikai vizsgálatban (gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettát alkalmazva napi 3-szor 2 mg adagban) Parkinson-kóros betegeknél a ciprofloxacin a ropinirol Cmax és AUC értékét 60%‑kal, illetve 84%‑kal emelte meg, ami a mellékhatások potenciális kockázatával jár. Ezért a ropinirollal kezelt betegeknél a ropinirol dózisát újra be kell állítani, ha ismerten CYP1A2 gátló gyógyszerek (például ciprofloxacin, enoxacin, vagy fluvoxamin) egyidejű adását kezdeményezik vagy leállítják.
Parkinson-kóros betegeknél végeztek a ropinirol (gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettát alkalmazva napi 3-szor 2 mg adagban) és a teofillin (a CYP1A2 ismert szubsztrátja) között egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatot, és nem találtak változást sem a ropinirol, sem a teofillin farmakokinetikájában.
A dohányzás ismerten indukálja a CYP1A2 metabolizmust, ezért, ha a beteg a ropinirol-terápia alatt hagyja abba vagy kezdi el a dohányzást, szükség lehet a dózis módosítására.
Azoknál a betegeknél, akik K-vitamin-antagonistát és ropinirolt kaptak együtt, az INR értékek szintjének felborulását észlelték. Fokozott klinikai és biológiai ellenőrzés (INR) szükséges.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A ropinirol koncentrációi fokozatosan növekedhetnek a terhesség időtartama alatt (lásd 5.2 pont). Nincs elegendő adat a ropinirol terhes nőknél történő alkalmazásáról.
Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel emberben a potenciális veszély nem ismert, a ropinirolt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha az anya számára várható előny meghaladja a magzatnak okozott esetleges károsodás kockázatát.
Szoptatás
Kimutatták, hogy ropinirolból származó anyagok kerültek át szoptató patkányok tejébe. Nem ismert, hogy a ropinirol és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott gyermekekre vonatkozó kockázat. A ropinirol gátolhatja a tejelválasztást, ezért szoptatás alatt nem alkalmazható.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a ropinirol humán termékenységre gyakorolt hatásáról. A nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatok során a beágyazódásra gyakorolt hatást figyeltek meg, ugyanakkor nem észleltek a hímek termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Azokat a betegeket, akik ropinirolt szednek és hallucinációkat, aluszékonyságot és/vagy hirtelen elalvási epizódot észlelnek, figyelmeztetni kell, hogy mindaddig tartózkodjanak a gépjárművezetéstől vagy egyéb olyan tevékenységtől (például gépek kezelésétől), ahol a figyelem csökkenése önmaguk vagy mások sérüléséhez vagy halálos balesetéhez vezethet, amíg ezek a visszatérő epizódok és az aluszékonyság el nem múlnak (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A jelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Jelezve van, ha a mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban monoterápia vagy levodopa melletti adjuváns terápia során jelentették.
A gyakoriság osztályozása a következő:
nagyon gyakori (≥ 1/10)
gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)
nagyon ritka (< 1/10 000)
nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A mellékhatások minden gyakorisági csoportban csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva.
A következő nemkívánatos hatásokról számoltak be ropinirol retard tablettával vagy gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettával Parkinson-kórban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatok során legfeljebb 24 mg/nap adagok mellett, illetve forgalomba hozatal utáni jelentésekben:
|
Monoterápiában |
Adjuváns terápiában |
|
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek |
||
|
Nem ismert |
Túlérzékenységi reakciók (köztük urticaria, angioedema, bőrkiütés, pruritus) |
|
|
Pszichiátriai kórképek |
||
|
Gyakori |
Hallucinációk |
|
|
Zavartság |
||
|
Nem gyakori |
Pszichotikus reakciók (nem hallucinációk), köztük delírium, téveszmék, paranoia |
|
|
Nem ismert |
Impulzuskontroll-zavarok: kóros játékszenvedély, fokozott libidó, hiperszexualitás, kényszeres költekezés vagy vásárlás, falási rohamok és a kényszeres evés alakulhat ki dopamin-agonistával, köztük a Nervamattal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont) |
|
|
Mánia (lásd 4.4 pont) Agresszió* Dopamin-diszreguláció szindróma |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
||
|
Nagyon gyakori |
Aluszékonyság |
Aluszékonyság** |
|
Syncope |
Dyskinesia*** |
|
|
Gyakori |
Szédülés (beleértve a vertigót is), hirtelen elalvás |
|
|
Nem gyakori |
Napközben jelentkező nagyfokú aluszékonyság |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
||
|
Gyakori |
Posturalis hypotensio, hypotensio |
|
|
Nem gyakori |
Posturalis hypotensio, hypotensio | |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
||
|
Nem gyakori |
Csuklás |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
||
|
Nagyon gyakori |
Hányinger |
Hányinger**** |
|
Gyakori |
Székrekedés, gyomorégés |
|
|
Hányás, hasi fájdalom | ||
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
||
|
Nem ismert |
Májreakciók, főként megemelkedett májenzim-értékek |
|
|
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek |
||
|
Nem ismert |
Spontán erekció |
|
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
||
|
Gyakori |
Perifériás oedema |
|
|
Láb oedema | ||
|
Nem ismert |
Dopamin-agonista megvonási szindróma, beleértve az apátiát, szorongást, depressziót, fáradtságérzést, izzadást és fájdalmakat***** |
|
*Az agresszió a pszichotikus reakciókkal és a kényszeres tünetekkel áll összefüggésben.
**Az aluszékonyságot adjuváns terápia során, gyors hatóanyagleadású filmtablettával végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran, adjuváns terápia során retard tablettával végzett klinikai vizsgálatokban gyakran jelentették.
***Előrehaladott Parkinson-kórban szenvedő betegeknél dyskinesia jelentkezhet a ropinirol kezdeti dózisbeállítása során. Klinikai vizsgálatok szerint a levodopa dózisának csökkentése javíthatja a dyskinesiás tüneteket (lásd 4.2 pont)
****A hányingert adjuváns terápia során, gyors hatóanyagleadású filmtablettával végzett klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran, adjuváns terápia során retard tablettával végzett klinikai vizsgálatokban gyakran jelentették.
*****Nem-motorikus mellékhatások jelentkezhetnek dopamin-agonisták fokozatos megvonása vagy abbahagyása esetén, beleértve a ropinirolt is (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A ropinirol-túladagolás tünetei dopaminerg aktivitásával vannak összefüggésben. A tünetek dopaminerg antagonistákkal, például neuroleptikumokkal vagy metoklopramiddal végzett megfelelő kezeléssel enyhíthetők.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson szerek, Dopaminerg szerek, dopamin agonisták,
ATC kód: N04BC04
Hatásmechanizmus
A ropinirol egy nem ergolin-vázas D2/D3 dopamin agonista, amely stimulálja a striatalis dopamin receptorokat.
A ropinirol a striatalis dopamin receptorok stimulálása révén csökkenti a Parkinson-kórra jellemző dopaminhiányt.
A ropinirol a hypothalamusra és a hypophysisre hatva gátolja a prolaktin-elválasztást.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy 36 hetes, kettős vak, három szakaszos, keresztezett vizsgálat, melybe a Parkinson-kór korai stádiumában lévő 161 beteget vontak be, azt igazolta, hogy a ropinirol retard tabletta monoterápiában nem kevésbé hatásos („non-inferior”), mint a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtabletta a primer végpont tekintetében. A kezelési eredmény különbségének mérésére a Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) motoros pontértékeinek a kiindulási értéktől való változását használták. Ezen a skálán 3 pontos eltérésként volt definiálva a „non-inferiority” határ. A korrigált átlagos különbség a ropinirol retard tabletta és a gyors hatóanyagleadású filmtabletta között a vizsgálat végpontjánál ‑0,7 pont volt (95%‑os CI: [-1,51, 0,10], p = 0,0842).
Az egyik napról a másikra történő átváltás azonos dózisban, alternatív tablettaformára nem okozott eltérést a mellékhatás-profilban, és a betegek kevesebb, mint 3%‑ánál kellett az adagoláson változtatni (az összes adagolás-változtatás egy dózis-szintnyi emelést jelentett. Egy betegnél sem kellett adagot csökkenteni).
Egy 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos vizsgálatban, olyan Parkinson-kóros betegeknél, akiknél a levodopa-kezelés hatása nem volt optimális, az adjuváns kezelésként alkalmazott ropinirol retard tabletta klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns mértékben hatásosabb volt a primer végpontnál, mint a placebo. A változást az ébrenléti „off” időben mérték a kiindulási értékhez képest (korrigált átlagos kezelési különbség -1,7 óra (95%‑os CI: [-2,34, -1,09], p < 0,0001). Ezt támasztják alá a másodlagos hatékonysági paramétereknek a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásai is: a teljes ébrenléti “on” idő (+1,7 óra (95%‑os CI: [1,06, 2,33], p < 0,0001), és a “problémát okozó dyskinesiák nélküli” teljes ébrenléti “on” idő (+1,5 óra (95%‑os CI: [0,85, 2,13], p < 0,0001). Fontos megjegyeznünk, hogy nem utalt semmi arra, hogy a “problémát okozó dyskinesiákkal járó” teljes ébrenléti “on” idő megnyúlt volna a kiindulási értékhez képest, sem a betegnapló adatai, sem az UPDRS pontjai alapján.
A ropinirol hatásának vizsgálata a szív repolarizációjára
Egy részletes QT vizsgálatban, melyet egészséges önkéntes férfiakon és nőkön végeztek, akik a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettát 0,5, 1,2 és 4 mg adagban kapták naponta egyszer, azt tapasztalták, hogy a QT-szakasz maximális megnyúlása 3,46 milliszekundum volt 1 mg dózisnál (pontbecslés), placebóval összehasonlítva. Az egy oldalú 95%‑os konfidencia intervallum felső határa a legnagyobb átlagos hatás esetén kevesebb, mint 7,5 milliszekundum volt. A ropinirol hatását magasabb dózisoknál szisztematikusan nem értékelték.
Egy részletes QT vizsgálatból származó adatok nem utalnak a QT-szakasz megnyúlásának kockázatára napi legfeljebb 4 mg ropinirol adása mellett. A QT-szakasz megnyúlásának kockázata nem zárható ki, mivel nem végeztek olyan részletes QT vizsgálatot, amelyben a 24 mg/nap adagot is elérték volna.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A ropinirol biohasznosulása kb. 50% (36-57%). A ropinirol retard tabletta per os adagolása után a plazmakoncentráció lassan emelkedik, a medián Cmax-ot átlagosan 6-10 óra alatt éri el.
Egy dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state-ben) végzett vizsgálatban, melyben 25 Parkinson-kóros beteg napi egyszer 12 mg ropinirol retard tablettát kapott, a magas zsírtartalmú ételek megnövelték a ropinirol szisztémás expozícióját, ahogy ezt az AUC átlagosan 20%-os és a Cmax átlagosan 44%-os növekedése mutatta. A tmax 3 órával kitolódott. Ugyanakkor ezek a változások nem valószínű, hogy klinikailag relevánsak lennének (például mellékhatások megnövekedett incidenciája).
A ropinirol szisztémás expozíciója hasonló a ropinirol retard tablettánál és a gyors hatóanyagleadású ropinirol filmtablettánál, azonos napi adagok esetében.
Eloszlás
A ropinirol kötődése a plazmafehérjékhez nem jelentős (10─40%). Nagy lipofilitásának megfelelően, a ropinirol megoszlási térfogata nagy (kb. 7 l/ttkg).
Biotranszformáció
A ropinirolt főként a CYP1A2 metabolizálja, és a metabolitok főként a vizelettel választódnak ki. Állatkísérletekben a fő metabolitnak legalább 100-szor kisebb a hatása a dopaminerg funkciókra, mint a ropinirolnak.
Elimináció
A ropinirol a szisztémás keringésből átlagosan kb. 6 órás eliminációs felezési idővel távozik.
A szisztémás ropinirol expozíció (Cmax és AUC) növekedése megközelítően arányos a terápiás dózistartományban. Nem észleltek változást a ropinirol orális clearance-ében egyszeri és ismételt per os adást követően. A farmakokinetikai paraméterek nagy egyénenkénti változékonyságát figyelték meg. A ropinirol retard tabletta dinamikus egyensúlyi állapotban történő adagolását követően a Cmax esetében az egyének közti variabilitás 30% és 55% között volt, az AUC esetében pedig 40 és 70% között.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő Parkinson-kóros betegeknél nem észleltek változásokat a ropinirol farmakokinetikájában.
Rendszeres hemodialízis kezelésben részesülő végstádiumú vesebetegeknél a szájon át adott ropinirol clearance értéke kb. 30%-kal csökken. Per os adást követően az SKF-104557 és SKF-89124 metabolitok clearance értéke szintén csökkent kb. 80%-kal, illetve 60%-kal. Ezért ebben a betegcsoportban a maximális dózis nem haladhatja meg a napi 18 mg-ot (lásd 4.2. pont).
Terhesség
A terhesség alatt bekövetkező fiziológiai változások (beleértve a csökkent CYP1A2 aktivitást) előreláthatólag fokozatosan a ropinirol anyai szisztémás expozíciójának a növekedéséhez vezetnek (lásd a 4.6 pontot is).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Reprodukciós toxicitás
Nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatokban megfigyeltek a beágyazódásra gyakorolt hatást, a ropinirol prolaktin-csökkentő hatása miatt. Megjegyzendő, hogy embereknél a prolaktin nem nélkülözhetetlen a beágyazódáshoz.
Vemhes patkányoknak toxikus dózisokban adva a ropinirolt, a foetus testtömege csökkent 60 mg/ttkg/nap dózisnál (a patkányoknál mért átlagos AUC a javasolt maximális humán adag /MRHD – Maximum Recommended Human Dose/ után mért legmagasabb AUC-érték kb. kétszerese), a halvaszületések száma emelkedett 90 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 3-szorosa), és malformatiók mutatkoztak az ujjakon 150 mg/ttkg/nap adagnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 5-szöröse). Patkányokon teratogén hatás nem volt kimutatható 120 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD után mért legmagasabb AUC kb. 4-szerese), továbbá nem mutattak ki a szervfejlődésre gyakorolt hatást a nyulakban önmagában adott 20 mg/ttkg-nál (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 9,5-szerese). Ugyanakkor, nyulaknak per os L‑dopával kombinációban adott 10 mg/ttkg ropinirol (az MRHD után mért átlagos humán Cmax 4,8-szerese) gyakoribb és súlyosabb, az ujjakon jelentkező malformatiókhoz vezetett, mint az önmagában adott L‑dopa.
Toxikológia
A toxikológiai profilt lényegében a ropinirol farmakológiai hatásai határozzák meg: viselkedési változások, hypoprolactinaemia, vérnyomáscsökkenés, a szívritmus lassulása, ptosis és salivatio. Kizárólag albinó patkányokon, egy hosszú távú vizsgálatban, magas adagok (50 mg/ttkg/nap) mellett észleltek retina degenerációt, amely valószínűleg a fokozott fény expozícióval függött össze.
Genotoxicitás
Az in vitro és in vivo vizsgálatok szokásos sorozatában genotoxicitás nem volt megfigyelhető.
Karcinogenitás
Egereken és patkányokon 50 mg/ttkg/nap-ig terjedő adagokkal végzett 2 éves klinikai vizsgálatokban egereken nem mutatkozott karcinogén hatás. A patkányokon csak a ropinirollal kapcsolatba hozható károsodásként Leydig-sejt hyperplasia és testicularis adenoma fordult elő, amely a ropinirol hypoprolactinaemiás hatásának a következménye. Ezek a laesiók fajspecifikusnak tekinthetők, és nem jelentenek veszélyt a ropinirol klinikai alkalmazása szempontjából.
Biztonságossági farmakológia
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ropinirol gátolja a hERG-mediált ionáramokat. Az IC50 legalább 5-szörösen meghaladja a legmagasabb dózissal (24 mg/nap) kezelt betegeknél várt maximális plazma-koncentrációt (lásd 5.1 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
B típusú ammónium-metakrilát-kopolimer
Hipromellóz (E464)
Nátrium-laurilszulfát
Kopovidon
Magnézium-sztearát (E572)
2 mg-os tabletta bevonat:
Laktóz-monohidrát
Hipromellóz (E464)
Titán-dioxid (E171)
Triacetin
Vörös vas-oxid (E172)
3 mg-os tabletta bevonat:
Laktóz-monohidrát
Titán-dioxid (E171)
Hipromellóz (E464)
Makrogol 4000
Makrogol 400
Kármin (E120)
Indigókármin alumínium lakk (E132)
Sunset sárga alumínium lakk (E110)
4 mg-os tabletta bevonat:
Titán-dioxid (E171)
Hipromellóz (E464)
Makrogol 400
Indigókármin alumínium lakk (E132)
Sunset sárga alumínium lakk (E110)
8 mg-os tabletta bevonat:
Titán-dioxid (E171)
Hipromellóz (E464)
Makrogol 400
Vörös vas-oxid (E172)
Fekete vas-oxid (E172)
Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
HDPE tartály: felbontás után 60 napig használható fel.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nervamat retard tabletták fehér átlátszatlan PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolásban és fehér átlátszatlan HDPE tartályban. A HPDE tartályt fehér, henger alakú, három ponton biztosított, garanciazárral és nedvességmegkötő betéttel ellátott kupakkal zárták le.
Buborékcsomagolás: 7 darab, 14 darab, 21 darab, 28 darab, 30 darab, 42 darab, 56 darab, 84 darab, 420 darab retard tabletta.
Tartály: 21 darab, 28 darab, 30 darab, 42 darab, 56 darab, 84 darab retard tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Egis Gyógyszergyár Zrt.
1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Nervamat 2 mg retard tabletta
OGYI-T-22222/01 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/02 28 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/03 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/04 30 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/05 56 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/06 56 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/07 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/08 84 × HDPE tartály
Nervamat 3 mg retard tabletta
OGYI-T-22222/09 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/10 28 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/11 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/12 30 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/13 56× PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/14 56 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/15 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/16 84 × HDPE tartály
Nervamat 4 mg retard tabletta
OGYI-T-22222/17 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/18 28 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/19 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/20 30 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/21 56 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/22 56 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/23 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/24 84 × HDPE tartály
Nervamat 8 mg retard tabletta
OGYI-T-22222/25 28 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/26 28 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/27 30 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/28 30 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/29 56 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/30 56 × HDPE tartály
OGYI-T-22222/31 84 × PVC/PCTFE//Al buborékcsomagolás
OGYI-T-22222/32 84 × HDPE tartály
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. 07.14.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. 10. 30.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. augusztus 23.