Nesyrgy 5 mg/10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nesyrgy 5 mg/5 mg filmtabletta

Nesyrgy 5 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nesyrgy 5 mg/5 mg filmtabletta:

5 mg nebivololt (5,45 mg nebivolol-hidroklorid formájában) és 5 mg amlodipint (6,94 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

Nesyrgy 5 mg/10 mg filmtabletta:

5 mg nebivololt (5,45 mg nebivolol-hidroklorid formájában) és 10 mg amlodipint (13,9 mg amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Nesyrgy 5 mg/5 mg filmtabletta:

Sárga, ovális filmtabletta (hossza kb. 12 mm, szélessége kb. 6 mm).

Nesyrgy 5 mg/10 mg filmtabletta:

Fehér, ovális, egyik oldalán bemetszéssel ellátott filmtabletta (hossza kb. 12 mm, szélessége kb. 6 mm).

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia szubsztitúciós kezelésére javallott azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek vérnyomása megfelelően kontrollált a kombinációval azonos dózisban, de külön tablettaként adott nebivolol és amlodipin egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ajánlott dózis napi egy tabletta egyszeri adagban, lehetőleg a nap ugyanazon időszakában. A fix kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. Ha szükséges az adagolás változtatása, a titrálást az egyes összetevőkkel külön kell elvégezni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A 75 év feletti betegeknél – a rendelkezésre álló korlátozott tapasztalatok miatt – óvatosság szükséges, és ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén el kell végezni az egyes komponensek dózisának beállítását a fix kombinációra való áttérés előtt. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ a vesekárosodás mértékétől. Az amlodipin nem dializálható (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A Nesyrgy ellenjavallt májelégtelenség vagy májkárosodás esetén.

Gyermekek és serdülők

A Nesyrgy biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a gyógyszer alkalmazása gyermekek és serdülők esetében nem ajánlott.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtabletta étkezés közben vagy két étkezés között is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, a dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májelégtelenség vagy májkárosodás.

Akut szívelégtelenség.

Sokk (beleértve a cardiogen sokkot is).

Szívelégtelenség dekompenzációs epizódjai (akut szívinfarktus után is), amelyek iv. inotrop terápiát igényelnek.

Sick sinus szindróma, beleértve a sinuatrialis blokkot is.

Másod- és harmadfokú szívblokk (pacemaker nélkül).

Bronchospasmus és asthma bronchiale az anamnézisben.

Kezeletlen phaeochromocytoma.

Metabolikus acidózis.

Bradycardia (pulzus <60/perc a terápia megkezdése előtt).

Hipotónia (szisztolés vérnyomás <90 Hgmm).

Súlyos perifériás keringési zavarok.

A bal kamrai kifolyótraktus (LVOT) obstrukciója (pl. nagyfokú aortastenosis).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az egyes összetevőkre vonatkozó, alább felsorolt különleges figyelmeztetések és óvintézkedések a Nesyrgy fix kombinációra is vonatkoznak.

Nebivolol

Anesztézia

A béta-blokád folytatása csökkenti a szívritmuszavarok kockázatát az indukció és az intubáció során. Ha a béta-blokádot a műtéti előkészítés során megszakítják, a béta-adrenoceptor-antagonista alkalmazását legalább 24 órával az anesztézia előtt abba kell hagyni.

Bizonyos szívizom-depressziót okozó anesztetikumok esetén óvatosság szükséges (lásd 4.5 pont). A betegenél a vagusreakciókat atropin intravénás adagolásával lehet kivédeni.

Cardiovascularis rendszer

Általában a béta-adrenoceptor-antagonisták nem alkalmazhatók kezeletlen pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, kivéve, ha a betegek állapota stabilizálódott.

Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegeknél fokozatosan, azaz 1-2 hét alatt kell abbahagyni a béta-adrenoceptor-antagonista-kezelést. Szükség esetén ezzel egyidejűleg helyettesítő terápiát kell megkezdeni az angina pectoris súlyosbodásának megelőzése érdekében.

A béta-adrenoceptor-antagonisták bradycardiát idézhetnek elő. Ha a pulzusszám nyugalmi állapotban 50-55/perc alá csökken és/vagy a betegnél bradycardiára utaló tünetek jelentkeznek, a dózist csökkenteni kell.

A béta-adrenoceptor-antagonistákat óvatossággal kell alkalmazni:

perifériás keringési rendellenességben szenvedő betegeknél (Raynaud-kór vagy -szindróma, claudicatio intermittens), mivel ezek a betegségek súlyosbodhatnak;

elsőfokú szívblokkban szenvedő betegeknél a béta-blokkolók vezetési időre gyakorolt negatív hatása miatt;

Prinzmetal-angina esetén – a kompenzálatlan, alfa-receptor által közvetített koszorúér-szűkület miatt. A béta-adrenoceptor-antagonisták növelhetik az anginás rohamok számát és időtartamát. A nebivolol kombinációja verapamil és diltiazem típusú kalciumcsatorna-blokkolókkal, I. osztályú antiaritmiás gyógyszerekkel és centrálisan ható vérnyomáscsökkentőkkel általában nem javasolt. A részleteket lásd a 4.5 pontban.

Anyagcsere-betegségek / endokrinológia

A nebivolol diabeteses betegeknél nem befolyásolja a szérumglükózszintet. Diabeteses betegeknél azonban csak óvatossággal adható, mivel a nebivolol a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (tachycardia, palpitatio) elfedheti. A béta-blokkolók szulfonilureákkal történő egyidejű alkalmazása tovább növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát. A diabeteses betegeket vércukorszintjük gondos monitorozására kell utasítani (lásd 4.5 pont).

A béta-adrenoceptor-antagonisták pajzsmirigy-túlműködésben elfedhetik a tachycardia tüneteit. A kezelés hirtelen abbahagyása felerősítheti a a tüneteket.

Légzőrendszer

Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a béta-adrenoceptor-antagonistákat óvatossággal kell alkalmazni, mert a légúti szűkület súlyosbodhat.

Egyebek

Azoknak a betegeknek, akik anamnézisében psoriasis szerepel, csak gondos mérlegelés után szabad béta-adrenoceptor-antagonistát rendelni.

A béta-adrenoceptor-antagonisták fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anafilaxiás reakciók súlyosságát.

Amlodipin

Aortabillentyű- és mitralisbillentyű-szűkület, obstruktív hipertrófiás cardiomyopathia

A Nesyrgy amlodipin komponense miatt, ahogy más vasodilatatoroknál is, különös óvatosság indokolt aorta- vagy mitralis szűkületben, illetve obstruktív hipertrófiás cardiomyopathiában szenvedő betegeknél.

Szívelégtelenség

A szívelégtelenségben szenvedő betegeket óvatossággal kell kezelni. Az amlodipin – súlyos szívelégtelenségben (NYHA III és IV.) szenvedő betegek bevonásával végzett – hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban a tüdőödéma előfordulása, a jelentések szerint, magasabb volt az amlodipin-, mint a placebocsoportban. A kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint is, óvatossággal kell alkalmazni pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert növelhetik a későbbi cardiovascularis események és a halálozás kockázatát.

Egyebek

Mint minden vérnyomáscsökkentő esetében, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél a túlzott vérnyomáscsökkenés myocardialis infarktust vagy stroke-ot okozhat.

Veseelégtelenség

Az amlodipin a szokásos dózisban alkalmazható ilyen betegeknél. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ a vesekárosodás mértékétől. Az amlodipin nem dializálható.

Segédanyagok

A késztmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Nesyrgy alkalmazásával nem végeztek gyógyszerkölcsönhatásokat értékelő klinikai vizsgálatot. A Nesyrgy egyes összetevőivel (nebivolol vagy amlodipin) végzett vizsgálatok során megfigyelt kölcsönhatások a Nesyrgy alkalmazásakor is előfordulhatnak. A nebivolol és az amlodipin ismert tulajdonságai alapján a Nesyrgy egyes összetevői között klinikailag releváns farmakokinetikai kölcsönhatás nem várható.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Egyéb gyógyszerek hatása a Nesyrgy-re

Mivel a nebivolol metabolizmusában a CYP2D6 izoenzim vesz részt, az ezen enzimet gátló anyagokkal, különösen paroxetinnel, fluoxetinnel, tioridazinnal és kinidinnel történő együttes alkalmazás a nebivolol emelkedett plazmaszintjéhez vezethet, ami túlzott bradycardiával és a mellékhatások fokozott kockázatával járhat.

A cimetidin egyidejű alkalmazása a klinikai hatás megváltozása nélkül növelte a nebivolol plazmaszintjét. A ranitidin együttes alkalmazása nem befolyásolta a nebivolol farmakokinetikáját. Feltételezve, hogy a nebivololt étkezés közben, a savlekötőket pedig étkezések között veszik be, a két kezelés együttesen is alkalmazható.

A nebivolol és a nikardipin kombinálása enyhén megnövelte mindkét gyógyszer plazmaszintjét anélkül, hogy a klinikai hatás megváltozott volna. Alkohol, furoszemid vagy hidroklorotiazid együttes alkalmazása nem befolyásolta a nebivolol farmakokinetikáját.

CYP3A4-gátlók

Az amlodipin és az erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlók (proteázgátlók; azol típusú gombaellenes szerek; makrolidok, mint az eritromicin vagy a klaritromicin; verapamil vagy diltiazem) egyidejű alkalmazása az amlodipin-expozíció jelentős növekedését eredményezheti. Ezen farmakokinetikai változások klinikai megnyilvánulása időseknél kifejezettebb lehet. Fennáll a hipotónia emelkedett kockázata. A betegek szoros obszervációja ajánlott, és szükség lehet dózismódosításra is.

CYP3A4-induktorok

Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű – Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.

Az amlodipin adása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem ajánlott, mivel a biohasznosulás egyes betegeknél megnövekedhet, ami fokozott vérnyomáscsökkentő hatást okozhat.

A Nesyrgy hatása más gyógyszerkészítményekre

A nebivolol nem befolyásolja a warfarin farmakokinetikáját.

Klinikai kölcsönhatás-vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját.

Szimvasztatin: többszöri, 10 mg-os amlodipin-dózis 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása 77%-os növekedést eredményezett a szimvasztatin-expozícióban az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest. Amlodipint szedő betegeknél a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ban kell korlátozni.

Takrolimusz: amlodipinnel való együttes alkalmazás esetén fennáll a kockázat a vér takrolimusz-szintjének emelkedésére. Ha az amlodipint takrolimusz-kezelésben részesülő betegnek adják, a vér takrolimusz-szintjének ellenőrzése – és adott esetben a takrolimusz dózisának módosítása – szükséges a takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében.

mTOR- (Mechanistic Target of Rapamycin) gátlók: az mTOR-gátlók – mint például a szirolimusz, temszirolimusz és everolimusz – CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-gátló, így mTOR-gátlók egyidejű alkalmazása esetén az amlodipin növelheti az mTOR-gátlók expozícióját.

Ciklosporin: egy vesetranszplantált betegekkel végzett prospektív vizsgálatban az – amlodipinnel egyidejűleg alkalmazott – ciklosporin mélyponti koncentrációjának átlagosan 40%-os emelkedését figyelték meg. A Nesyrgy és a ciklosporin együttes alkalmazása növelheti a ciklosporin-expozíciót. Az egyidejű alkalmazás alatt szükség lehet a ciklosporin mélyponti koncentrációjának monitorozására és a ciklosporin-dózis csökkentésére.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Az amlodipin és a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik más antihipertenzív szerek vérnyomáscsökkentő hatásához.

Az alábbi kölcsönhatások általában a béta-adrenoceptor-antagonistákra vonatkoznak.

Egyidejű alkalmazása nem javasolt:

I. osztályba tartozó antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, cibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, mexiletin, propafenon): az atrioventricularis vezetési időre gyakorolt hatás erősödhet, és a negatív inotrop hatás fokozódhat (lásd 4.4 pont).

Verapamil/diltiazem típusú kalciumcsatorna-blokkolók: a kontraktilitásra és az atrioventricularis vezetésre gyakorolt negatív hatásuk miatt. A verapamil intravénás adása béta-blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél jelentős hipotóniához és AV-blokk kialakulásához vezethet (lásd 4.4 pont).

Centrálisan ható vérnyomáscsökkentők (klonidin, guanfacin, moxonidin, metildopa, rilmenidin): a centrálisan ható vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazása a központi szimpatikus tónus csökkenése (a pulzusszám és a perctérfogat csökkenése, vasodilatatio) révén súlyosbíthatja a szívelégtelenséget (lásd 4.4 pont). A hirtelen megvonás – különösen, ha az a béta-blokkoló-kezelés abbahagyását megelőzően történik – növelheti a „rebound hipertenzió” kockázatát.

Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:

III. osztályba tartozó antiaritmiás gyógyszerek (amiodaron): az atrioventricularis átvezetési időre gyakorolt hatás felerősödhet.

Anesztetikumok – inhalációs halogénezett szénhidrogének: béta-adrenoceptor-antagonisták és anesztetikumok egyidejű alkalmazása elnyomhatja a reflextachycardiát és növelheti a hipotónia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont). Általános szabályként: kerülni kell a béta-blokkoló-kezelés hirtelen megszakítását. Az aneszteziológust tájékoztatni kell, ha a beteg nebivololt kap.

Inzulin és egyéb orális antidiabetikus szerek: bár a nebivolol a glükózszintet nem befolyásolja, együttes adása a hypoglykaemia bizonyos tüneteit (palpitatio, tachycardia) elfedheti. A béta-blokkolók és a szulfonilureák egyidejű alkalmazása növelheti a súlyos hypoglykaemia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Baklofén (antispasticum), amifosztin (antineoplasztikus adjuváns szer) vérnyomáscsökkentőkkel való egyidejű alkalmazása valószínűleg fokozza a vérnyomásesést, ezért a vérnyomáscsökkentő dózisát ennek megfelelően kell beállítani.

Figyelmet igénylő kombinációk:

Digitáliszglikozidok: egyidejű alkalmazásuk növelheti az atrioventricularis vezetési időt. A nebivolollal végzett klinikai vizsgálatok nem mutattak kölcsönhatásra utaló klinikai bizonyítékot. A nebivolol nem befolyásolja a digoxin kinetikáját.

Dihidropiridin típusú kalciumantagonisták (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): egyidejű alkalmazásuk növelheti a hipotónia kockázatát, és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem zárható ki a kamrai pumpafunkció további romlása.

Antipszichotikumok, antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok, barbiturátok és fenotiazinok): egyidejű alkalmazásuk fokozhatja a béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatását (additív hatás).

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID): nem befolyásolják a nebivolol vérnyomáscsökkentő hatását.

Szimpatomimetikus szerek: egyidejű alkalmazásuk ellensúlyozhatja a béta-adrenoceptor-antagonisták hatását. A béta-antagonisták gátlás nélküli alfa-aktivitáshoz vezethetnek a mind alfa-, mind béta-adrenerg aktivitással rendelkező szimpatomimetikumok együttadása esetén (hipertenzió, súlyos bradycardia és szívblokk kockázata).

A nebivolol nem befolyásolja a warfarin farmakodinamikáját.

Dantrolén (infúzió): állatoknál halálos kamrafibrillációt és cardiovascularis kollapszust figyeltek meg verapamil és intravénás dantrolén beadását követően, hyperkalaemiával összefüggésben. A hyperkalaemia kockázata miatt javasolt a kalciumcsatorna-blokkolók – így az amlodipin – egyidejű alkalmazásának kerülése malignus hyperthermia kialakulására hajlamos betegeknél és a malignus hyperthermia kezelése során.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Nesyrgy terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok.

Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a Nesyrgy reprodukciós toxicitásának megítéléséhez (lásd 5.3 pont).

A Nesyrgy alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott.

Nebivolol

A béta-adrenoceptor-blokkolók káros farmakológiai hatást fejtenek ki a terhesség alatt és/vagy káros farmakológiai hatásai vannak a magzatra/újszülöttre. Általában a béta-adrenoceptor-blokkolók csökkentik a placenta perfúzióját, ami a növekedésbeli retardációhoz, intrauterin magzati elhaláshoz, vetéléshez vagy koraszüléshez vezethet. A magzatnál és az újszülöttnél nemkívánatos hatások (pl. hypoglykaemia és bradycardia) is előfordulhatnak. Ha béta-adrenoceptor-blokkoló-kezelés szükséges, akkor a szelektív béta1-adrenoceptor-blokkolók – mint például a nebivolol – a választandó szerek.

A nebivolol nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha ez egyértelműen szükséges. Ha a nebivolol-kezelést szükségesnek tartják, az uteroplacentaris véráramlást és a magzat növekedését ellenőrizni kell. A terhességre vagy a magzatra gyakorolt káros hatások esetén terápiás alternatívára való áttérést kell mérlegelni. Az újszülöttet szoros megfigyelés alatt kell tartani. A hypoglykaemia és a bradycardia tünetei általában az első 3 életnapon belül várhatóak.

Amlodipin

Az amlodipin biztonságosságát emberi terhességben nem igazolták. Állatkísérletekben nagy dózisok esetén reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás terhesség esetén csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb terápiás alternatíva, és ha maga a betegség jelent nagyobb kockázatot az anyára és a magzatra nézve.

Szoptatás

A Nesyrgy alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.

Nebivolol

Állatkísérletek kimutatták, hogy a nebivolol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A legtöbb béta-blokkoló, különösen a lipofil vegyületek – mint a nebivolol és aktív metabolitjai – átjutnak az anyatejbe, bár változó mértékben. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a nebivololt szedő anyák nem szoptathatnak.

Amlodipin

Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3–7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek.

Termékenység

A Nesyrgy alkalmazásáról nincsenek klinikai adatok a termékenységre vonatkozóan.

Nebivolol

A nebivolol nem befolyásolta a patkányok termékenységét, kivéve, ha az ajánlott maximális humán dózis többszörösét alkalmazták. Ekkor hím és nőstény patkányok és egerek nemi szerveire gyakorolt mellékhatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A nebivolol hatása az emberi termékenységre nem ismert.

Amlodipin

Néhány kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt betegnél reverzibilis, a spermiumok feji részében történő biokémiai változásokról számoltak be. Az amlodipin termékenységre gyakorolt esetleges hatásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a hímek termékenységére gyakorolt káros hatásokat találtak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a Nesyrgy gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. Az amlodipin csekély vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, a reakcióképesség romolhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

A nebivolol és az amlodipin összetevők klinikai vizsgálatokban és engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatokban tapasztalt, valamint spontán bejelentett mellékhatásait az alábbi táblázat foglalja össze.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A nemkívánatos hatások gyakoriságának osztályozása az alábbi kategóriák alkalmazásával történt:

Nagyon gyakori (≥1/10);

Gyakori (≥1/100 – <1/10);

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100);

Ritka (≥1/10 000 – <1/1000);

Nagyon ritka (<1/10 000);

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A Nesyrgy egyes összetevőivel kapcsolatos mellékhatások áttekintése

Egyes béta-adrenoceptor-antagonistákkal kapcsolatban az alábbi mellékhatásokról is beszámoltak: hallucinációk, pszichózisok, zavartság, hideg/cianotikus végtagok, Raynaud-jelenség, szemszárazság és a praktolol típusú oculomucocutan toxicitás.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Nesyrgy túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre humán adat.

Nebivolol

Tünetek

A béta-blokkolók túladagolásának tünetei: bradycardia, hipotónia, bronchospasmus és akutan kialakuló elégtelen szívműködés.

Kezelés

Túladagolás vagy túlérzékenységi reakció esetén szoros felügyelet és intenzív osztályon történő ellátás szükséges. A vércukorszintet ellenőrizni kell. Gyomormosással, aktív szén és hashajtó adásával a még fel nem szívódott hatóanyagot el kell távolítani a gastrointestinalis traktusból. Szükség lehet mesterséges lélegeztetésre is. A bradycardiát vagy a kiterjedt vagusreakciókat atropin vagy metilatropin adásával kell kezelni. A hipotoniát és a sokkot plazmával/plazmapótlóval és szükség esetén katekolaminokkal kell kezelni. A béta-blokkoló hatás ellensúlyozható izoprenalin-hidroklorid lassú intravénás adagolásával – kb. 5 mikrogramm/perc dózissal kezdve –, vagy dobutaminnal – 2,5 mikrogramm/perc dózissal kezdve – a kívánt hatás eléréséig. Refrakter esetekben az izoprenalin dopaminnal kombinálható. Ha ez sem hozza meg a kívánt hatást, megfontolható a glükagon 50–100 mikrogramm/ttkg intravénás beadása. Ha szükséges, az injekciót egy órán belül meg kell ismételni, amelyet – szükség esetén – 70 mikrogramm/ttkg/óra glükagon iv. infúzió követ. A kezelésre rezisztens bradycardia szélsőséges eseteiben pacemakert lehet beültetni.

Amlodipin

Tünetek

Az amlodipin túladagolása várhatóan túlzott perifériás vasodilatatióhoz vezet, kifejezett hipotóniával és esetleg reflexes tachycardiával. Jelentettek már kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hipotóniát, többek között halálos kimenetelű sokkot is.

Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24–48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.

Kezelés

Ha a bevétel nemrégiben történt, gyomormosást lehet fontolóra venni. Egészséges személyeknél az amlodipin lenyelése után az azonnal – vagy legfeljebb 2 órán belül – beadott aktív szén bizonyítottan és jelentősen csökkenti az amlodipin felszívódását.

A túladagolás következtében kialakuló, klinikailag jelentős hipotónia a cardiovascularis rendszer aktív támogatását igényli, beleértve a szív- és tüdőfunkció szoros ellenőrzését, a végtagok felpolcolását, valamint a keringő folyadékmennyiségre és a vizeletürítésre irányuló figyelmet. Egy vasoconstrictor segíthet az értónus és a vérnyomás helyreállításában, feltéve, hogy az alkalmazásnak nincs ellenjavallata. Az intravénás kalcium-glükonát előnyös lehet a kalciumcsatorna-gátlás hatásainak visszafordításában.

Mivel az amlodipin nagymértékű fehérjekötődést mutat, a dialízis valószínűleg nem jár előnyökkel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Béta-receptor-blokkolók és kalciumcsatorna-blokkolók; ATC-kód: C07FB12

A Nesyrgy egy kombináció, amelynek összetevői: egy szelektív béta-blokkoló, a nebivolol (nebivolol-hidroklorid formájában) és egy kalciumcsatorna-blokkoló, az amlodipin (amlodipin-bezilát formájában). Ezen hatóanyagok kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik: nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást együttadva, mint az egyes hatóanyagok önmagukban.

Nebivolol/amlodipin

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy nyílt elrendezésű, intervenciós, IV. fázisú vizsgálatban (MEIN/21/AmNe-Hyp/001; BOTTICELLI vizsgálat) értékelték az 5 mg nebivolol és az 5 vagy 10 mg amlodipin egyidejűleg adott kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát olyan hipertóniás betegeknél, akik vérnyomása béta-blokkolóval vagy kalciumcsatorna-blokkolóval végzett monoterápia mellett nem volt kontrollálható. Az egy időben bevett kombináció a kiindulási (azaz a 4 hetes 5 mg nebivolol- vagy 5 mg amlodipin-monoterápia után mért) értékhez képest statisztikailag szignifikáns – az 5 mg nebivolol / 5 mg amlodipin kombinált kezelés esetén -15,2 Hgmm-es (± 8,32), az 5 mg nebivolol / 10 mg amlodipin kombinált kezelés esetén pedig -24,2 Hgmm-es (± 11,75) – átlagos változást eredményezett az ülő helyzetben mért diasztolés és szisztolés vérnyomásban 8 hetes kezelés után. Az 5 mg nebivolol és az 5 vagy 10 mg amlodipin naponta egyszeri kombinációja biztonságos és jól tolerálható volt, és ez összhangban volt a két monoterápia jól ismert biztonságossági profiljával.

Nebivolol

A nebivolol két enantiomer, az SRRR-nebivolol (D-nebivolol) és az RSSS-nebivolol (L-nebivolol) racém elegye. Két farmakológiai aktivitást egyesít:

Kompetitív és nagymértékben szelektív béta-receptor-antagonista: ez a hatás az SRRR-enantiomernek (D-enantiomer) tulajdonítható.

Az L-arginin / nitrogén-monoxid jelátviteli úttal való kölcsönhatásnak köszönhetően értágító tulajdonságokkal rendelkezik.

A nebivolol egyszeri és ismételt adagjai csökkentik a nyugalmi és a terhelés alatti pulzusszámot és vérnyomást mind normotenzív személyeknél, mind hipertóniás betegeknél. Az antihipertenzív hatás tartós kezelés során is fennmarad.

Terápiás dózisokban a nebivololnak nincs alfa-adrenoceptor-antagonista hatása.

A nebivolollal történő akut és tartós kezelés során hipertóniás betegeknél csökken a szisztémás vascularis rezisztencia. A pulzus csökkenése ellenére a perctérfogat nyugalomban és testmozgás során csak korlátozottan csökkenhet a pulzustérfogat növekedése miatt. Ezen hemodinamikai különbségek klinikai jelentőségét – más béta-1-receptor-antagonistákkal összehasonlítva – nem sikerült teljes mértékben megállapítani.

Hipertóniás betegeknél a nebivolol növeli az NO-mediált, acetilkolinra (ACh) adott vascularis választ, amely endotheldiszfunkcióban szenvedő betegeknél csökken.

In vitro és in vivo állatkísérletek azt mutatták, hogy a nebivololnak nincs intrinsic szimpatomimetikus aktivitása.

In vitro és in vivo állatkísérletek azt mutatták, hogy farmakológiai dózisokban a nebivololnak nincs membránstabilizáló hatása.

Egészséges önkénteseknél a nebivololnak nincs jelentős hatása a maximális terhelhetőségre vagy az állóképességre.

Hipertóniás betegeknél a rendelkezésre álló preklinikai és klinikai bizonyítékok nem mutatták, hogy a nebivololnak káros hatása lenne az erectilis funkcióra.

Amlodipin

A Nesyrgy amlodipin komponense egy kalciumcsatorna-blokkoló, amely a szívben és a simaizomban gátolja a kalciumionok beáramlását a membrán potenciálfüggő L-típusú csatornáin keresztül. Kísérleti adatok azt mutatják, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin kötőhelyekhez kötődik. Az amlodipin viszonylag érszelektív, nagyobb hatást fejt ki a vascularis simaizomsejtekre, mint a szívizomsejtekre. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az artériás simaizomzatra gyakorolt közvetlen relaxáló hatásból ered, ami a perifériás rezisztencia – és ezáltal a vérnyomás – csökkenéséhez vezet.

Hipertóniás betegeknél az amlodipin dózisfüggő, hosszan tartó artériás vérnyomáscsökkenést okoz. Nem volt bizonyíték az első dózis okozta (first-dose) hipotóniára, a hosszú időtartamú kezelés során fellépő tachyphylaxiára vagy a kezelés hirtelen abbahagyása után fellépő rebound hipertóniára.

A terápiás dózis hipertóniás betegeknek történő beadását követően az amlodipin hatékony vérnyomáscsökkenést eredményez fekvő, ülő és álló helyzetben. Az amlodipin tartós alkalmazása nem jár a pulzus vagy a plazmakatekolamin-szintek jelentős változásával. Normális vesefunkciójú hipertóniás betegeknél az amlodipin terápiás dózisa csökkenti a vese vascularis rezisztenciáját és növeli a glomerulusfiltrációs rátát (GFR), valamint az effektív renalis plazmaáramlást – a filtrációs frakció változása vagy proteinuria kialakulása nélkül.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Végeztek egy bioekvivalencia-vizsgálatot egészséges önkéntesek körében a Nesyrgy 5 mg/5 mg és 5 mg/10 mg filmtabletta és a két, egyidejűleg, kombinációként adott monokomponensek összehasonlítására. Az AUC és Cmax paraméterek tekintetében a bioegyenértékűség bizonyítottá vált.

Felszívódás

Mindkét nebivolol-enantiomer gyorsan felszívódik per os beadást követően. A nebivolol felszívódását az étel nem befolyásolja; a nebivolol étkezés közben vagy attól függetlenül is adható.

A nebivolol orális biohasznosulása gyors metabolizálóknál átlagosan 12%, lassú metabolizálóknál pedig gyakorlatilag teljes. Dinamikus egyensúlyi állapotban és azonos dózisszint mellett a változatlan formában jelen lévő nebivolol plazma-csúcskoncentrációja kb. 23-szor magasabb a lassú metabolizálók, mint a gyors metabolizálók esetén. Ha a változatlan formájú hatóanyagot és az aktív metabolitokat is figyelembe vesszük, a plazma-csúcskoncentrációk közötti különbség 1,3-1,4-szeres. A metabolizmus sebességének eltérése miatt a nebivolol dózisát mindig a beteg egyéni igényeihez kell igazítani: a lassú metabolizálóknak ezért kisebb dózisra lehet szükségük.

A terápiás dózis orális beadása után az amlodipin jól felszívódik, a vérben a csúcskoncentráció az adagolást követő 6-12 óra között alakul ki. Az abszolút biológiai hasznosulást 64% és 80% közöttire becsülték.

Az amlodipin felszívódását nem befolyásolja az egyidejűleg bevitt táplálék.

Eloszlás

A plazmában mindkét nebivolol-enantiomer túlnyomórészt albuminhoz kötődik.

Az SRRR-nebivolol esetében a plazmafehérje-kötődés 98,1%-os, az RSSS-nebivolol esetében 97,9%-os.

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a keringő amlodipin körülbelül 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A nebivolol nagymértékben metabolizálódik, a metabolitok egy része aktív hidroxi-metabolit. A nebivolol aliciklusos és aromás hidroxiláción, N-dealkiláción és glükuronidáción keresztül metabolizálódik; ezenkívül a hidroxi-metabolitok glükuronidjai is kialakulnak. A nebivolol aromás hidroxilációval történő metabolizmusa a CYP2D6-tól függő oxidációs genetikai polimorfizmus függvénye.

Az amlodipin a májban nagymértékben metabolizálódik inaktív metabolitokká; az alapvegyület 10%‑a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.

Elimináció

Gyors metabolizálóknál a nebivolol-enantiomerek eliminációs felezési ideje átlagosan 10 óra. Lassú metabolizálóknál ez az idő 3-5-ször hosszabb. Gyors metabolizálóknál az RSSS-enantiomer plazmaszintje kissé magasabb, mint az SRRR-enantiomeré. A lassú metabolizálóknál ez a különbség nagyobb. Gyors metabolizálóknál mindkét enantiomer hidroxi-metabolitjainak eliminációs felezési ideje átlagosan 24 óra, lassú metabolizálóknál pedig körülbelül kétszer akkora időtartamú.

A legtöbb személynél (gyors metabolizálók) a dinamikus egyensúlyi plazmaszintek a nebivolol esetében 24 órán belül, a hidroxi-metabolitok esetében pedig néhány napon belül kialakulnak.

Egy héttel a beadást követően az adag 38%-a a vizelettel és 48%-a a széklettel ürül. A változatlan formájú nebivolol vizelettel történő kiválasztása a dózis kevesebb mint 0,5%-át teszi ki.

A terminális plazmaeliminációs felezési idő az amlodipin esetében körülbelül 35-50 óra, és ez napi egyszeri adagolásnak feleltethető meg.

Linearitás

A nebivolol plazmakoncentrációja 1 és 30 mg között dózisarányos. A nebivolol farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolja. Az amlodipin lineáris, dózisfüggő farmakokinetikai jellemzőket mutat, és dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmakoncentráció viszonylag kevéssé ingadozik az adagolási intervallumon belül.

Különleges betegcsoportok Farmakokinetika időseknél:

Az amlodipin plazma-csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges idő hasonló az idős és a fiatalabb személyeknél. Az amlodipin-clearance általában csökken, aminek következtében az AUC és az eliminációs felezési idő időseknél megnő.

Farmakokinetika renalis diszfunkció esetén:

Az amlodipin plazmakoncentrációjának változásai nem függnek a vesekárosodás mértékétől. Ezeknek a betegeknek az amlodipin szokásos dózisa adható. Az amlodipin nem dializálható.

Farmakokinetika májműködési zavarok esetén:

Nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. Elégtelen májműködésű betegeknél csökkent az amlodipin-clearance értéke, ami hosszabb felezési időt és az AUC kb. 40-60%-os növekedését eredményezi.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nebivolol/amlodipin kombinációval nem végeztek állatkísérletet.

Nebivolol

A hagyományos – genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reproduktív funkciókra gyakorolt káros hatásokat csak nagy, az ajánlott maximális humán dózist többszörösen meghaladó dózisok esetén észleltek (lásd a 4.6 pont).

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

A patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatokban – a mg/ttkg-on alapuló, ajánlott maximális humán dózisnál körülbelül 50-szer nagyobb dózisoknál – a szülés időpontja később következett be, a vajúdás időtartama meghosszabbodott, és a kölykök túlélése csökkent.

A termékenység károsodása

A párosodást megelőzően (a hímeknél 64, a nőstényeknél 14 napig) amlodipinnel kezelt patkányok termékenységére a kezelés nem volt hatással – 10 mg/ttkg/nap dózisig (a mg/m2 alapon számított 10 mg/ttkg ajánlott maximális humán dózis 8-szorosa). Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban – amelyben hím patkányokat 30 napon keresztül amlodipin-beziláttal kezeltek a humán dózissal mg/ttkg alapján hasonló dózissal – a follikulusstimuláló hormon és a tesztoszteron csökkent plazmaszintjét, valamint a spermasűrűség, az érett spermiumok, valamint a Sertoli-sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenezis, mutagenezis

Nincs bizonyíték az amlodipin genotoxikus és karcinogén hatására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz (101-es típusú)

kroszkarmellóz-nátrium

kukoricakeményítő

hipromellóz (2910 típusú)

poliszorbát 80

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Nesyrgy 5 mg/5 mg filmtabletta

OPADRY® 02B220019 sárga, amely az alábbi összetevőkből áll:

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

makrogol 400

sárga vas-oxid (E172)

Nesyrgy 5 mg/10 mg filmtabletta

OPADRY® Y-1-7000 fehér, amely az alábbi összetevőkből áll:

hipromellóz

titán-dioxid

makrogol 400

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A filmtabletták PVC/PVDC//Al vagy OPA/Al/PVC//Al (rövidítve Al-Al) buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba.

Kiszerelések: 14, 28, 30, 56, 84, 90 db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare,

L-1611 Luxembourg,

Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nesyrgy 5 mg/5 mg filmtabletta

OGYI-T-24521/02 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/03 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/04 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/05 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/11 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/12 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

Nesyrgy 5 mg/10 mg filmtabletta

OGYI-T-24521/07 14× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/08 28× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/09 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/10 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/13 56× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24521/14 84× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 12.