Nevita 200 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nevita 200 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg nevirapint tartalmaz tablettánként (vízmentes formában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Csaknem fehér vagy halványsárga színű, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „H” jelöléssel, másik oldalán mélynyomású „7” jelöléssel, valamint mindkét oldalán bemesztéssel ellátva.

A tabletták hosszúsága 14,7 mm, szélessége 5,7 mm, magassága 5 mm.

A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nevita más antiretrovirális szerekkel kombinálva, HIV-1 vírussal fertőzött felnőttkorú betegek, 16 évesnél idősebb serdülők, és bármely életkorú gyermekek kezelésére adható (lásd 4.4 pont).

A klinikai tapasztalatok többségét nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) és nevirapin kombinált alkalmazása során szerezték. A nevirapin-kezelés befejezését követő terápiát a klinikai tapasztalatokra és rezisztencia vizsgálatokra alapozva kell megválasztani (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Nevita-t kizárólag HIV-fertőzés kezelésében tapasztalattal rendelkező, gyakorlott szakember alkalmazhatja.

Adagolás

16 éves és annál idősebb betegek

A Nevita javasolt adagja a kezelés első 14 napján 1×200 mg naponta (ez az ún. bevezető periódus azért szükséges, mert úgy találták, hogy ez csökkenti a mellékhatásként jelentkező bőrkiütések gyakoriságát). Ezt követően 2×200 mg-ra kell növelni a napi adagot és legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kombinációban kell adni a Nevita-t.

A tablettát lenyelni nem képes, illetve az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegek és olyan betegek számára, akik Mosteller-képlet alapján számolt testfelülete 1,25 m2-nél kisebb, rendelkezésre állnak más nevirapin-tartalmú szájon át adható készítmények, és ha indokolt, ezeket kell alkalmazni.

Ha a beteg 8 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor be kell vennie a szükséges adagot amint lehet. Ha az adag kimaradását több mint 8 órával később veszi észre, akkor a következő adagot a szokásos időben vegye be.

Az adagolás szempontjai

Ha a 14-napos, 200 mg /nap dózissal végzett bevezető kezelés időszakában bőrkiütés alakul ki, a bőrelváltozások megszűnéséig nem szabad emelni a Nevita adagját. Az izolált bőrkiütés állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.4 pont). A naponta 200 mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.

Azok a betegek, akik a nevirapin-kezelést 7 napnál tovább szüneteltetik, a terápiát a javasolt 2-hetes bevezető kezeléssel kezdjék újra.

Előfordulhatnak a Nevita-kezelés felfüggesztését indokló toxikus hatások (lásd a 4.4 pont).

Speciális betegpopulációk

Károsodott veseműködés

Károsodott veseműködésű, dialízisre szoruló betegeknek ajánlatos további 200 mg nevirapint adni minden egyes dialízis kezelés után. Azon betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearance >20 ml/perc, nem szükséges módosítani az adagot (lásd 5.2 pont).

Károsodott májműködés

A nevirapin nem alkalmazható súlyos (Child–Pugh-féle C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Enyhe és középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges módosítani az adagot (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

A nevirapint 65 évnél idősebb betegek esetén célzottan még nem vizsgálták.

Gyermekek

A Nevita 200 mg-os tabletta a fentebb ismertetett adagolási sémának megfelelően nagyobb gyermekeknek, legfőképpen 16 évesnél fiatalabb, de 50 kg-nál nagyobb testtömegű serdülőknek és olyan serdülőkorú betegeknek adható, akik Mosteller képlet alapján számolt testfelülete 1,25 m2-nél nagyobb.

Az alkalmazás módja

A tablettákat folyadékkel kell bevenni, és nem szabad összetörni vagy szétrágni. A Nevita tabletta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A Nevita adásának újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel társuló bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakció, továbbá klinikai tüneteket okozó a nevirapin-kezelés következtében kialakuló hepatitis miatt kellett hosszabb időre abbahagyni a kezelést.

Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C), vagy a kezelést megelőzően a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT- vagy GPT-érték, amíg az a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul.

A Nevita adásának újrakezdése azoknál a betegeknél, akiknek előzőleg a normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékük volt, és a nevirapin-kezelés újrakezdése után röviddel ismét májműködési zavarok jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

A Nevita-val kezelt betegek nem szedhetnek közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövény készítményt, ennek hatóanyaga ugyanis csökkentheti a nevirapin plazmaszintjét és klinikai hatékonyságát (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Nevita-t kizárólag kombinációban, legalább két másik antiretrovirális szerrel együtt kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

A Nevita-t nem szabad önmagában alkalmazni, mivel kimutatták, hogy bármely antiretroviális szer monoterápiában történő alkalmazása vírusrezisztencia kialakulásához vezethet.

A nevirapin-kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során gondosan figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát, hogy a súlyos-életveszélyes bőrreakciók (pl. Stevens–Johnson-szindróma [SJS] és toxicus epidermalis necrolysis [TEN]), valamint a súlyos hepatitis/májelégtelenség esetleges jelentkezését észrevegyék. A súlyos májbetegségek és bőrreakciók kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. A májkárosodás veszélye ezt követően is fennáll, ezért továbbra is szükséges a gyakori ellenőrzés. A nevirapin-kezelés elkezdésekor a női nem és a magas (felnőtt nőknél 250/mm3-nél és felnőtt férfiaknál 400/mm3-nél nagyobb) CD4 sejtszám nagyobb kockázatot jelent a hepaticus nemkívánatos események tekintetében, ha a betegek kimutatható – legalább 50 kópia/ml koncentrációjú – plazma HIV-1 RNS-sel rendelkeznek a nevirapin-kezelés elkezdésekor. Mivel kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban főként az 50 kópia/ml vagy a magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeknél súlyos és életveszélyes hepatotoxicitás kialakulását figyelték meg, a nevirapin adása nem kezdhető el azoknál a felnőtt nőknél, akiknek a CD4 sejtszáma 250 sejt/mm3-nél, illetve azoknál a felnőtt férfiaknál, akiknek a CD4 sejtszáma 400 sejt/mm3-nél nagyobb és kimutatható plazma HIV-1 RNS-sel rendelkeznek, hacsak a kezelés várható előnyei felül nem múlják a kockázatokat. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása ellenére progrediált a májkárosodás. Hepatitis okozta panaszok és tünetek, súlyos bőr-, ill. túlérzékenységi reakció jelentkezésekor abba kell hagyni a nevirapin szedését és haladéktalanul orvoshoz kell fordulni. Súlyos máj-, bőr- vagy túlérzékenységi reakciók lezajlása után nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést (lásd 4.3 pont). Ezen kívül, szigorúan be kell tartani a gyógyszer adagolására vonatkozó előírásokat – ez különösen a 14-napos bevezető kezelés ideje alatt elengedhetetlen (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók

A nevirapinnal kezelt betegek esetében – rendszerint a kezelés első 6 hetében – súlyos, életveszélyes, olykor halálos kimenetelű bőrreakciókat észleltek. Többek között Stevens–Johnson szindrómáról és toxicus epidermalis necrolysisről, továbbá bőrkiütéssel, valamint szisztémás és viscerális tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók kialakulásáról számoltak be. A kezelés első 18 hetében rendkívül gondosan kell figyelemmel kísérni a betegek állapotát. Izolált bőrkiütés megjelenése után különösen szoros ellenőrzés szükséges. Súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcoedema, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés (pl. Stevens–Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis) esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Bőrkiütéssel és szisztémás tünetekkel, valamint zsigeri elváltozásokkal (pl. hepatitisszel, eosinophiliával, granulocytopeniával és a veseműködés zavarával) járó túlérzékenységi reakció kialakulása esetén végleg abba kell hagyni a nevirapin-kezelést (lásd 4.4 pont).

A Nevita ajánlott adagját meghaladó dózisban szedve növekedhet a bőrreakciók (pl. Stevens‑Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis) gyakorisága és súlyossága.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

Megállapították, hogy a bevezető 14-napos kezeléssel egy időben alkalmazott 40 mg/nap dózisú prednizon nem csökkenti a nevirapin alkalmazása során jelentkező bőrkiütések előfordulási gyakoriságát – sőt a kezelés első 6 hetében inkább fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát és súlyosságát.

Súlyos bőrreakció kialakulására hajlamosít többek között, ha a bevezető 14-napos kezelés ideje alatt nem a javasolt 200 mg-os kezdő dózisban adagolják a nevirapint, valamint, ha a beteg csak hosszú idővel a kezdeti tünetek jelentkezése után fordul orvoshoz. Nőknél a bőrkiütés előfordulásának esélye nagyobb, mint férfiaknál, függetlenül attól, hogy a kezelés tartalmaz vagy nem tartalmaz nevirapin-terápiát.

Tájékoztatni kell a betegeket arról, hogy a nevirapin legfőbb toxikus mellékhatása a bőrkiütés. Tanácsolni kell, hogy bármilyen bőrkiütés észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz – a bevezető tünetek jelentkezése után ezt semmiképpen se halogassák. A nevirapin okozta bőrkiütések többsége a kezelés első 6 hetében alakul ki, ezért ebben az időszakban különösen gondosan kell ellenőrizni a betegeknél a bőrkiütések megjelenését. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy a kéthetes bevezető kezelés ideje alatt jelentkező bőrkiütés esetén nem szabad növelni a gyógyszeradagot, erre csak a bőrelváltozások teljes megszűnése után kerülhet sor. A naponta 200 mg dózisban történő alkalmazást nem szabad 28 napnál tovább folytatni, hanem az aluldozírozás és a rezisztencia valószínű kockázata miatt alternatív kezelési módot kell keresni.

Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy súlyos bőrkiütés, illetve szisztémás tünetekkel (pl. láz, hólyagképződés, szájnyálkahártya-elváltozások, conjunctivitis, arcoedema, izom- és ízületi fájdalmak, illetve általános, rossz közérzet) társuló bőrkiütés esetén hagyják abba a gyógyszer szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz. Ezeknél a betegeknél nem szabad újrakezdeni a nevirapin-kezelést. Ha a betegnél nevirapin szedésével összefüggő bőrkiütés gyanúja merül fel, májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos mértékű májenzim emelkedés fordul elő (GOT vagy GPT meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét), végleg abba kell hagyni a nevirapin adását. Szisztémás tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) illetve zsigeri elváltozásokkal (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, vesefunkciós zavarok) társuló bőrkiütés esetén végleg abba kell hagyni, és nem szabad újra kezdeni a nevirapin adását (lásd 4.3 pont).

Májműködést befolyásoló hatások

A nevirapinnal kezelt betegek esetében súlyos-életveszélyes hepatotoxicitást, esetenként halált okozó fulmináns hepatitist figyeltek meg. A kezelés első 18 hete kritikus, ezért szoros felügyeletet igényel. Májbetegségek kialakulásának veszélye a kezelés első 6 hetében a legnagyobb. Mindazonáltal a veszély ezt követően is fennáll, így gyakori ellenőrzés szükséges.

Rhabdomyolysis tüneteit észlelték a nevirapin alkalmazással összefüggő bőrtüneteket és/vagy májproblémákat tapasztaló betegek esetében.

A májműködést károsító mellékhatások kockázata nagyobb általánosságban az antiretrovirális kezelés során, a nevirapint is tartalmazó kombinált kezeléseket is beleértve, ha a kezelés előtt a GOT- vagy GPT-értékek elérik vagy meghaladják a normálérték felső határának 2,5-szeresét és/vagy a beteg kórelőzményében korábban kialakult, krónikus hepatitis B és/vagy C fertőzés is szerepel.

A nőket és a korábban nem kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magasabb CD4 sejtszámú betegeket fokozottan fenyegeti a hepaticus nemkívánatos események kockázata. A tünetekkel járó, gyakran bőrkiütéshez társuló hepaticus hatások kockázata nők esetében háromszor nagyobb, mint férfiak esetében (5,8% vs. 2,2%). Ezen kívül, a nevirapin-kezelés elkezdésekor magas CD4 sejtszámú, korábban nem kezelt, mindkét nemű, a plazmában kimutatható HIV-1 RNS-sel rendelkező betegeket is fokozottan fenyegeti a klinikai (panaszokat és tüneteket okozó) hepaticus események kockázata. Egy retrospektív szemletanulmány megállapítása szerint, amelyet főként az 50 kópia/ml vagy magasabb plazma HIV-1 vírusterhelésű betegeken végeztek, a 250 sejt/mm3-t meghaladó CD4 sejtszámú nőbetegek esetében 12-szer nagyobb a szimptómás hepaticus nemkívánatos események kockázata, mint a 250 sejt/mm3-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú nők csoportjában (11,0% vs. 0,9%). A férfiak esetében a plazmában kimutatható HIV-1 RNS és 400 sejt/mm3 CD4 sejtszám felett észleltek kockázatfokozódást a 400 sejt/mm3-nél alacsonyabb CD4 sejtszámú férfibetegekhez képest (6,3% vs. 1,2%). A toxicitás fokozott kockázatának CD4 számhoz kapcsolható küszöbértéke nem volt kimutatható azoknál a betegeknél, akiknél nem mérhető a plazma vírusterhelése (azaz < 50 kópia/ml).

Tájékoztatni kell a betegeket, hogy a nevirapin fő toxikus hatása a májműködési zavar, ezért a kezelés első 18 hetében szoros ellenőrzés szükséges. Arra is figyelmeztetni kell őket, hogy hepatitisre utaló tünetek jelentkezésekor hagyják abba a nevirapin szedését, és haladéktalanul forduljanak orvoshoz –ekkor a szükséges kivizsgálásnak többek között a májfunkciós próbák elvégzését is tartalmaznia kell.

A májműködés monitorozása

A nevirapin-kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt – megfelelő időközönként – klinikai laboratóriumi vizsgálatokat (többek között májfunkciós próbákat) kell végezni.

Olykor már a nevirapin-kezelés első heteiben észlelték a májfunkciós értékek kórossá válását.

A májenzimek aktivitásának tünetmentes fokozódása nem feltétlenül tekintendő a nevirapin-kezelés ellenjavallatának. A GGT-aktivitás tünetekkel nem járó fokozódása úgyszintén nem zárja ki a kezelés folytatását.

A kezelés első 2 hónapjában kéthetente, ezt követően a 3. hónapban, azután rendszeresen kell megismételni a májfunkciós próbákat. Hepatitis és/vagy túlérzékenységi reakció kialakulását jelző panaszok és tünetek észlelése esetén ezt soron kívül is el kell végezni.

A kezelés előtt vagy alatt a normálérték felső határát több mint 2,5-szeresen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek esetén a májműködést gyakrabban szükséges ellenőrizni a rendszeres klinikai vizitek alkalmával. Azon betegeknek, akiknek a kezelés előtti GOT- vagy GPT-értéke meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét a nevirapint nem szabad adni addig, amíg a GOT/GPT alapértékük a normálérték felső határának ötszöröse alatt nem állandósul (lásd 4.3 pont).

A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a hepatitis bevezető tüneteire és jeleire (étvágytalanság, émelygés, sárgaság, bilirubinuria, acholiás széklet, hepatomegalia vagy a máj nyomásérzékenysége). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a felsorolt panaszok és tünetek észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz. A normálérték felső határát több mint ötszörösen meghaladó GOT- vagy GPT-értékek észlelésekor azonnal le kell állítani a nevirapin adását. Ha ezt követően a GOT, GPT enzimek értéke normalizálódik és a betegnek nincs hepatitisre utaló tünete, bőrkiütése, szisztémás tünetei vagy egyéb, valamely szerv működészavarára utaló tünete – egyedi mérlegelés alapján – lehetséges a nevirapin-kezelés újrakezdése. Ebben az esetben 14 napon keresztül napi 200 mg‑os kezdő adagot, illetve ezt követően 400 mg/nap dózist kell adni. A májműködést ezekben az esetekben még gyakrabban kell ellenőrizni. Amennyiben a májfunkciós zavarok újra visszatérnek, a nevirapin-terápiát végleg abba kell hagyni. Panaszokat és klinikai tüneteket (étvágytalanság, émelygés, hányás, icterus) okozó hepatitis, VALAMINT kóros laboratóriumi értékek (mint például középsúlyos, vagy súlyos májkárosodásra utaló laboratóriumi eredmények (a GGT kivételével)) észlelése esetén abba kell hagyni a nevirapin-terápiát. A nevirapin adását nem szabad újból megkísérelni azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést a nevirapin okozta, klinikai tünetekkel járó hepatitis kialakulása miatt kellett félbeszakítani.

Májbetegségek

Májbetegségek esetén nem bizonyított a nevirapin hatásossága és relatív biztonságossága. Súlyos májkárosodás esetén (Child-Pugh C) ellenjavallt a Nevita alkamazása (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy középsúlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodás esetén a nevirapint körültekintően kell alkalmazni. Kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő, krónikus B vagy C hepatitises betegek esetében fokozott a májműködést károsító súlyos, illetve potenciálisan fatális nemkívánatos események kockázata. A B vagy C hepatitis vírus elleni szerek egyidejű alkalmazása esetén ezek alkalmazási előírását is át kell tanulmányozni.

Májbetegségben (pl. idült aktív hepatitisben) szenvedő betegekben az átlagosnál gyakrabban lépnek fel májfunkciós zavarok a kombinált antiretrovirális kezelés során, ezért májműködésüket az általános gyakorlatnak megfelelően monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodása esetén megfontolandó a kezelés felfüggesztése, vagy abbahagyása.

Egyéb figyelmeztetések

Expozíció utáni profilaxis:

Nem HIV-fertőzött egyéneknél, az ismételt adagolású nevirapin post-expozíciós profilaxisban (PEP) – egy nem jóváhagyott indikációban – alkalmazva olyan súlyos hepatotoxicitást okozott, ami esetenként máj transzplantációt tett szükségessé. A PEP-pel foglalkozó speciális vizsgálatban a nevirapin hatásait – különös tekintettel a kezelés időtartamára – nem tanulmányozták, ezért ez határozottan ellenzett.

A kombinációs nevirapin-kezelés nem gyógyítja meg a HIV-1 fertőzött betegeket; az előrehaladott HIV-1 fertőzést kísérő társbetegségek, beleértve az opportunista fertőzéseket is, továbbra is felléphetnek.

Habár bizonyított, hogy az antiretroviális kezelés az eredményes virusszupresszió következtében lényegesen csökkenti a fertőzés szexuális átvitelének kockázatát, a kockázatot nem lehet teljesen kizárni. A fertőzés átvitelének elkerülésére a nemzeti irányelveknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenni.

A depo-medroxiprogeszteron-acetátot (DMPA) kivéve a Nevita csökkentheti az egyéb hormonális fogamzásgátló gyógyszerkészítmények plazmaszintjét, ezért a nevirapint szedő nőknek további fogamzásgátló eljárásokat is alkalmazniuk kell. Célszerű a barrier-elvű módszerek alkalmazása (pl. óvszer használata) – ily módon a HIV fertőzés átvitelének kockázata is csökkenthető. Ezen kívül, ha a menopausát követően hormonkészítményt adnak egyidejűleg a nevirapin-kezelés ideje alatt, ellenőrizni kell a hormonterápia hatékonyságát.

A kombinált antiretrovirális kezelés a HIV-fertőzött betegeken együtt jár a test zsírszöveteinek átrendeződésével (lipodystrophia). Ennek hosszú távú következményei jelenleg nem ismertek. A mechanizmusról meglévő ismereteink nem teljesek. A zsigeri lipomatosis és a proteáz-inhibitorok, valamint a lipoatrophia és a nukleozid reverz transzkriptázok között tételeznek fel kapcsolatot. Magasabb lipodystrophia rizikó társul olyan egyéni tényezőkhöz, mint az idősebb életkor, valamint olyan gyógyszerekkel kapcsolatos faktorokhoz, mint a hosszabb időtartamú antiretrovirális kezelés és az ehhez társuló metabolikus zavarok. A klinikai vizsgálatnak ki kell terjednie a zsírszöveti átrendeződés fizikális jeleire is. Megfontolandó az éhgyomri szérum lipid- és vércukorszint mérése. A lipideltéréseket a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont).

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális kezelés során testtömeg-növekedés, valamint vérlipid- és glükózszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kezelésével és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs kellő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Klinikai vizsgálatok során a nevirapin alkalmazása a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében az összkoleszterin/HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal célzott vizsgálatok hiányában ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Mindemellett a nevirapinról nem mutatták ki, hogy a glükóz-anyagcserezavar okozója lenne.

Klinikai vizsgálatok során a nevirapin a HDL-koleszterinszint növekedésével, valamint összességében a teljes és a HDL-koleszterin arány javulásával járt. Mindazonáltal nem végeztek a nevirapin HIV‑fertőzött betegek cardiovasculáris kockázatát módosító hatására vonatkozó célzott vizsgálatokat, ezért ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Az antiretroviális gyógyszerek kiválasztását elsődlegesen antivirális hatásosságukra kell alapozni.

Osteonecrosis:

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Immunreaktivációs szindróma:

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulásáról is beszámoltak az immunreaktiváció kialakulásakor; bár a rohamok megjelenési ideje a beszámolók alapján nagyon különböző, és ezek az események több hónappal a kezelés megkezdése után jelentkezhetnek.

A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem javasolt a rifampicin és a nevirapin egyidejű alkalmazása. Nem javasolt továbbá a nevirapin kombinációban történő alkalmazása a következő hatóanyagokkal: efavirenz, ketokonazol, delavirdin, etravirin, rilpivirin, elvitegravir (kobicisztáttal kombinálva), atazanavir (ritonavirrel kombinálva), boceprevir, fozamprenavir (amennyiben nem alacsony dózisú ritonavirrel egyidejűleg alkalmazzák). (lásd még 4.5 pont).

A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nevirapin a CYP3A és potenciálisan a CYP2B6 induktora, és a maximális enzimindukció a többadagos kezelés kezdetét követően 2-4 héttel jelentkezik.

A nevirapin együttadása esetén csökkenhet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ugyanezt a metabolikus utat használják. Gondosan kell monitorozni a P450 által metabolizált gyógyszerek terápiás hatásosságát, ha azokat nevirapinnal kombinációban alkalmazzák.

A nevirapin felszívódását az étkezés, antacidák vagy alkalikus pufferrel készülő gyógyszerek nem befolyásolják.

Az interakciós adatok többsége – ahol elérhető – geometriai átlagként 90%-os confidencia intervallummal (90% CI) együtt van feltüntetve.

ND = nincs meghatározva

↑ = nő, ↓ = csökken, ↔ = nincs hatás

Gyógyszerek terápiás terület szerint	Kölcsönhatás	Javaslatok egyidejű alkalmazás esetére
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Antiretrovirális szerek
NRTI-k
Didanozin 100-150 mg naponta kétszer	Didanozin AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanozin Cmin ND Didanozin Cmax ↔ 0,98 (0,79-1.21)	A didanozin és Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Emtricitabin	Az emtricitabin nem gátolja a humán CYP450 enzimeket.	Az emtricitabin és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Abakavir	A humán májmikroszómákban az abakavir nem gátolja a citokróm P450 enzimeket.	Az abakavir és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Lamivudin 150 mg naponta kétszer	A lamivudin clearance-e és megoszlási térfogata nem változik, ami arra utal, hogy a nevirapinnak nincs induktor hatása a lamivudin clearance-re.	A lamivudin és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Sztavudin: 30/40 mg naponta kétszer	Sztavudin AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Sztavudin Cmin ND Sztavudin Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) Nevirapin: történeti kontrollal összehasonlítva a szintek változatlannak tűnnek.	A sztavudin és a Nevita dózismódosítása nélkül adható együtt.
Tenofovir 300 mg naponta	A tenofovir nem hat a nevirapin plazmaszintjeire. A nevirapin plazmaszintjei nem változtak meg a tenofovir egyidejű adása esetén.	A tenofovir és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Zidovudin 100-200 mg naponta háromszor	Zidovudin AUC ↓ 0,72 (0,60 -0,96) Zidovudin Cmin ND Zidovudin Cmax ↓ 0,70 (0,49 – 1,04) Nevirapin: A zidovudin nem hat a farmakokinetikájára.	A zidovudin és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt. A granulocytopenia gyakran összefügg a zidovudinnal. Ezért azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg nevirapint és zidovudint is szednek, főként gyermekek esetében, ill. ha a beteg magasabb dózisú zidovudint szed, vagy csökkent a csontvelő-állománya, különösen, ha a HIV-betegsége előrehaladott, megnő a granulocytopenia kockázata. Ezeknél a betegeknél a haematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell.
NNRTI-k
Efavirenz 600 mg naponta	Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ↓0,68 (0,65- 0,81) Efavirenz Cmax ↓0,88 (0,77- 1,01)	Az efivarenz és a Nevita együttadása nem javasolt az összeadódó toxicitás miatt, és mert a hatékonyság tekintetében nem jelent előnyt egyik önmagában adott NRTI-hez képest sem.
Delavirdin	A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.	Az NNRTI-k és a Nevita együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont)
Etravirin	Az etravirin és a nevirapin együttadása esetén jelentősen csökkenhet az etravirin plazmakoncentrációja és az etravirin terápiás hatása elveszhet.	Az NNRTI-k és a Nevita együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont)
Rilpivirin	A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.	Az NNRTI-k és a Nevita együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont)
PI-k
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg naponta 400/100 mg naponta	Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin ↓0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax ↓0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 mg Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65 -1,02) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (a 300/100 mg nevirapin nélküli adással összehasonlítva) Nevirapin AUC ↑ 1,25 (1,17 –1,34) Nevirapin Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43) Nevirapin Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)	Az atazanavir/ritonavir és a Nevita együttadása nem javasolt. (lásd 4.4 pont)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg naponta kétszer	Darunavir AUC ↑1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) Nevirapin AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Nevirapin Cmin ↑ 1,47 (1,20-1,82) Nevirapin Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)	A darunavir és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer	Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49 -0,85) Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63- 0,89) Nevirapin AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Nevirapin Cmin ↑ 1,34 (1,21- 1,49) Nevirapin Cmax ↑ 1,25 (1,14-1,37)	A Nevita nem adható együtt fozamprenavirral, csak ritonavir együttadása esetén (lásd 4.4 pont).
Fozamprenavir/ritonavir 700/100 mg naponta kétszer	Amprenavir AUC↔ 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) Nevirapin AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Nevirapin Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Nevirapin Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)	A fozamprenavir/ritonavir és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Lopinavir/ritonavir (kapszula) 400/100 mg naponta kétszer	Felnőtt betegek: Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)	Javasolt a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer 533/133 mg-ra (4 kapszulára) vagy 500/125 mg-ra (5 db 100/25 mg-os tablettára) történő emelése, étkezés közben, ha Nevita-val kombinálják. A dózis módosítása nem szükséges, ha a Nevita-t lopinavirrel kombinálják.
Lopinavir/ritonavir (orális oldat) 300/75 mg/m2 naponta kétszer	Gyermekgyógyászati betegek: Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)	Gyerekeknél mérlegelni kell a lopinavir/ritonavir dózisának naponta kétszer 300/75 mg/m2-re történő emelését, étkezés közben bevéve, ha Nevita-val kombinálják, különösen azoknál a betegeknél, akiknél csökkent lopinavir/ritonavir érzékenységre lehet számítani.
Ritonavir 600 mg naponta kétszer	Ritonavir AUC↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) Nevirapin: A ritonavirrel történő együttadás nem vezet klinikailag jelentős változásokhoz a nevirapin plazmaszintjeiben.	A ritonavir és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Szakvinavir/ritonavir	A ritonavirrel megerősített szakvinavir lágyzselatin kapszuláról rendelkezésre álló korlátozott adatok nem utalnak klinikailag jelentős kölcsönhatásra a ritonavirrel megerősített szakvinavir és a nevirapin között	A szakvinavir/ritonavir és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg naponta kétszer	Specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. Egy HIV fertőzötteken folyó vizsgálat IIa fázisából származó korlátozott adatok klinikailag nem szignifikáns, 20%-os TPV Cmin csökkenést mutatnak.	A tipranavir és Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Entry inhibitorok
Enfuvirtid	A metabolikus út következtében nem várható klinikailag szignifikáns farmakokinetokinetikai kölcsönhatás enfuvirtid és nevirapin között.	Az enfuvirtid és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Maravirok 300 mg egy dózisban	Maravirok AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55) Maravirok Cmin ND Maravirok Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) a történeti kontrollokkal összehasonlítva A nevirapin koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.	A maravirok és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt.
Integráz inhibitorok
Raltegravir 400 mg naponta kétszer	Klinikai adat nem áll rendelkezésre. A raltegravir metabolikus útjából következően kölcsönhatás nem várható.	A raltegravir és a Nevita dózis módosítás nélkül adható együtt.
Elvitegravir/kobicisztát	A kölcsönhatást nem vizsgálták. A kobicisztát egy citokróm P450 3A gátló, ami jelentős mértékben gátolja a májenzimeket és egyéb metabolikus utakat is. Ebből következően az együttes alkalmazásuk megváltozott kobicisztát, illetve nevirapin plazmaszinteket eredményezne.	A Nevita és a kobicisztáttal kombinált elvitegravir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Antibiotikumok
Klaritromicin 500 mg naponta kétszer	Klaritromicin AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76) Klaritromicin Cmin ↓0,44 (0,30-0,64) Klaritromicin Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86) 14-OH klaritromicin metabolit AUC ↑ 1,42 (1,16 –1,73) 14-OH klaritromicin metabolit Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) 14-OH klaritromicin metabolit Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) Nevirapin AUC ↑ 1,26 Nevirapin Cmin ↑ 1,28 Nevirapin Cmax ↑ 1,24 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.	A klaritromicin expozíció jelentősen csökkent, a 14-OH metabolit expozíció nőtt. Mivel a klaritromicin aktív metabolitjának csökkent a Mycobacterium avium-intracellularis komplex elleni aktivitása, várható a patogének elleni általános aktivitás megváltozása. Így mérlegelni kell a klaritromicin kezelés alternatíváját, pl. azitromicin adását. A májműködés szoros monitorozása javasolt.
Rifabutin 150 vagy 300 mg naponta	Rifabutin AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Rifabutin Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Rifabutin Cmax ↑ 1,28 (1,09- 1,51) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) 25-O-dezacetilrifabutin metabolit Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68). A nevirapin látszólagos clearance-nek klinikailag nem jelentős (9%-os) emelkedését jelentették történeti adatokkal összehasonlítva.	Nem észleltek jelentős változás a rifabutin és a Nevita fő farmakokinetikai paramétereiben. A rifabutin és a Nevita a dózis módosítása nélkül adható együtt. A betegek közötti nagy variabilitás miatt egyes betegeknél a rifabutin expozíció nagymértékben nőhet, és nagyobb lehet a rifabutin toxicitás veszélye. Ezért egyidejű adás esetén óvatosság szükséges.
Rifampicin 600 mg naponta	Rifampicin AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicin Cmin ND Rifampicin Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22). Nevirapin AUC ↓ 0,42 Nevirapin Cmin ↓ 0,32 Nevirapin Cmax ↓ 0,50 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.	A Nevita és a rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az egyidejűleg tuberculosissal is fertőzött betegek kezelésénél a kezelőorvos a Nevita tartalmú kezelés részeként mérlegelheti rifabutin alkalmazását.
Gombaellenes szerek
Flukonazol 200 mg naponta	Flukonazol AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Flukonazol Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) Flukonazol Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) Nevirapin expozíció: ↑100% azokkal a történeti kontrollokkal összehasonlítva, ahol a nevirapin önmagában adták.	A fokozott Nevita expozíció veszélye miatt óvatosság szükséges, ha ezeket a gyógyszereket együtt adják, és a betegeket szorosan kell monitorozni.
Itrakonazol 200 mg naponta	Itrakonazol AUC ↓ 0,39 Itrakonazol Cmin ↓ 0,13 Itrakonazol Cmax ↓ 0,62 Nevirapin: nem volt szignifikáns eltérés a nevirapin farmakokinetikai paramétereiben.	Mérlegelni kell az itrakonazol dózisának emelését, ha ezt a két szert egyidejűleg alkalmazzák.
Ketokonazol 400 mg naponta	Ketokonazol AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) Ketokonazol Cmin ND Ketokonazol Cmax ↓ 0,56 (↓0,42-0,73) Nevirapin: plazmaszintek: ↑ 1,15-1,28 a történeti kontrollokkal összehasonlítva.	A ketokonazol és a Nevita nem adható egyidejűleg.
Adefovir	Az in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy gyenge antagonizmus áll fenn a nevirapin és az adefovir között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg, és csökkent hatásosság nem várható. Az adefovir nem befolyásolta a humán gyógyszermetabolizmusban szerepet játszó gyakori CYP izoenzimeket, és a vesén át választódik ki. Klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer- gyógyszer interakció nem várható.	Az adefovir és a Nevita dózis módosítás nélkül adható együtt
Boceprevir	A boceprevirt részben a CYP3A4/5 metabolizálja. A boceprevir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek indukálják vagy gátolják a CYP3A4/5-t, fokozhatja vagy csökkentheti az expozíciót. A boceprevir plazma mélyponti koncentrációi csökkentek, ha a nevirapinéhoz hasonló metabolikus úton bomló NNRTI-vel adták együtt. A boceprevir mélyponti koncentrációiban bekövetkező csökkenés következményeit még nem vizsgálták közvetlenül.	A boceprevir és a Nevita együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont)
Entekavir	Az entekavir nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP450) enzimeknek, illetve azokat nem indukálja vagy gátolja. Az entekavir metabolikus útja miatt klinikai szempontból jelentős gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani.	Az entekavir és a Nevita dózis módosítás nélkül adható együtt
Interferonok (pegilált interferon alfa 2a és alfa 2b)	Az interferonok nem hatnak a CYP 3A4 vagy 2B6 enzimekre. Klinikai szempontból jelentős gyógyszer- gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani.	Az interferonok és a Nevita dózis módosítás nélkül adható együtt
Ribavirin	Az in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy gyenge antagonizmus áll fenn a nevirapin és a ribavirin között (lásd 5.1 pont), ezt a klinikai vizsgálatok eredményei nem erősítették meg és csökkent hatásosság nem várható. A ribavirin nem gátolja a citokróm P450 enzimeket, és a toxicitási vizsgálatok alapján a ribavirin nem indukálja a májenzimeket. Klinikai szempontból jelentős gyógyszer- gyógyszer kölcsönhatásra nem kell számítani.	A ribavirin és a Nevita dózismódosítás nélkül adható együtt
Telaprevir	A telaprevir egy P-glikoprotein szubsztrát, és azt a májban a CYP3A metabolizálja. A metabolizmusban más enzimek is részt vehetnek. A telaprevir és a CYP3A-t és/vagy P-gp-t indukáló szerekkel történő együttadás csökkentheti a telaprevir plazmakoncentrációit. A telaprevir és nevirapin között gyógyszer- gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek, azonban a telaprevirrel és a nevirapinéhoz hasonló metabolikus utat használó másik NNRTI-vel végzett interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy mindkét szer szintje csökkent. A telaprevirrel és efavirenzzel végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy óvatosság szükséges a telaprevir és a P450 induktorok egyidejű adásakor.	Óvatosság szükséges, ha a telaprevirt nevirapinnal adják együtt. Ha Nevitával adják együtt, mérlegelni kell a telaprevir dózisának módosítását.
Telbivudin	A telbivudin nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP450) enzimrendszernek, és azt nem indukálja vagy gátolja. A telbivudin metabolikus útja alapján klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer -gyógyszer kölcsönhatás nem várható.	A telbivudin és a Nevita a dózis módosítása nélkül adható együtt
ANTACIDÁK
Cimetidin	Cimetidin: a cimetidin farmakokinetikai paramétereire kifejtett jelentős hatást nem észleltek. Nevirapin Cmin ↑ 1,07	A cimetidin és Nevita a dózis módosítása nélkül adható együtt.
ANTITROMBOTIKUMOK
Warfarin	A nevirapin és az alvadágátló warfarin közötti kölcsönhatás komplex, az alvadási idő nőhet és csökkenhet is, ha a két készítményt együtt adják.	Az antikoaguláns szintjének szoros monitorozása elengedhetetlen.
FOGAMZÁSGÁTLÓK
Depo-medroxiprogeszteron acetát (DMPA) 150 mg 3 havonta	DMPA AUC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ Nevirapin AUC ↑ 1,20 Nevirapin Cmax ↑ 1,20	A Nevita-val történő együttadás nem változtatja meg a DMPA ovulációgátló hatását. A DMPA és a Nevita a dózis módosítása nélkül adható együtt.
Etinil ösztradiol (EE) 0.035 mg Noretindron (NET) 1.0 mg (egy dózisban)	EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97) EE Cmin § EE Cmax ↔ 0,94 (0,79-1,12) NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93) NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73-0,97)	Az orális hormonális fogamzásgátló módszerek önmagukban nem alkalmazhatók születésszabályozásra a Nevita-t szedő nőknél (lásd 4.4 pont). A DMPA-n kívül az (orális vagy egyéb alkalmazású) hormonális fogamzásgátlók megfelelő adagját Nevita-val kombinációban a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában nem állapították meg.
ANALGETIKUMOK/ÓPIÁTOK
Metadon egyéni beteg adagolás	Metadon AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51) Metadon Cmin ND Metadon Cmax ↓0,58 (0,50-0,67)	A fenntartó metadon kezelésben részesülő betegeknél a Nevita-kezelés kezdetét követően figyelni kell a megvonási tüneteket, és a metadon dózisát ez alapján kell beállítani.
GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
Közönséges orbáncfű	A nevirapin szérumszintje csökkenhet közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítmények egyidejű használata esetén. Ez a gyógyszermetabolizáló enzimek indukciója és/vagy az orbáncfűre kialakuló transzport fehérjék miatt alakul ki.	A közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények nem adhatók együtt a Nevita-val (lásd 4.3 pont). Ha a beteg már szed orbáncfüvet, ellenőrizni kell a nevirapin és lehetőleg a vírus szinteket is, és le kell állítani az orbáncfű szedését. A nevirapin szintek az orbáncfű leállításakor emelkedhetnek. A Nevita dózisának módosítására lehet szükség. Ez az induktor hatás az orbáncfű szedésének leállítását követően még 2 hétig fennállhat.

Egyéb információk:

Nevirapin-metabolitok: Emberi hepatocyta microsomákon végzett vizsgálatok eredményei szerint a dapszon, a rifabutin, a rifampin és a trimetoprim/szulfametoxazol kombináció nem befolyásolják, a ketokonazol és az eritromicin azonban szignifikáns mértékben gátolják a nevirapin hidroxilált metabolitjainak képződését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nők nem alkalmazhatnak orális fogamzásgátlót a fogamzásgátlás egyetlen módjaként, mivel a nevirapin csökkenheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Terhesség

Terhes nőkre vonatkozóan, a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem utalnak malformációt okozó vagy a magzatra/újszülöttre nézve toxikus hatásra. Ez idáig egyéb más releváns epidemiológiai adatról sem készült jelentés. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3 pont). Terhes nőkön nem végeztek elegendő, illetve megfelelően ellenőrzött vizsgálatot. A nevirapin terhes nőknek csak gondos mérlegeléssel adható (lásd 4.4 pont). Mivel a hepatotoxicitás azon nők esetén gyakoribb, akiknél a CD4 sejtek száma meghaladja a 250 sejt/mm3-t és kimutatható a HIV-1 RNS a plazmájukban (50 vagy több kópia/ml), ezért ezeket a tényezőket a terápiás döntések meghozatalakor figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Nincs elegendő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a korábban kezelt, a nevirapin-kezelés elkezdésekor kimutatható vírusterheléssel nem bíró (kevesebb, mint 50 kópia/ml HIV-1 a plazmában) és 250 sejt/mm3 alatti CD4 sejtszámú nőknél észlelt toxicitási kockázat hiánya a terhes nőkre és érvényes-e. Minden, ezt a témát vizsgáló randomizált vizsgálatból kizárták a terhes nőket, és a terhes nők alulreprezentáltak voltak a kohorsz vizsgálatokban és a meta-analízisekben is.

Szoptatás

A nevirapin könnyen átjut a placentán és az anyatejben is megtalálható.

A HIV-fertőzés postnatális átadásának elkerülése érdekében a HIV-fertőzött anyáknak nem ajánlatos szoptatniuk újszülöttjeiket, illetve a nevirapin-kezelés idejére mindenképpen abba kell hagyniuk a szoptatást.

Termékenység

Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során patkányokon a fertilitás károsodását tapasztalták.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a nevirapin alkalmazásának ideje alatt olyan mellékhatásokat észlelhetnek, mint a kimerültség. Emiatt gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén elővigyázatosság szükséges. Ha kimerültséget észlel a beteg, tartózkodnia kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységek végzésétől, mint a gépjárművezetés és a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

A nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb mellékhatások a következők voltak a klinikai vizsálatokban: bőrkiütés, allergiás reakciók, hepatitis, májfunkciós próbák kórossá válása, émelygés, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, kimerültség-érzés, láz, fejfájás, valamint myalgia.

Postmarketing vizsgálatok tapasztalatai szerint a készítmény legsúlyosabb mellékhatásai a Stevens‑Johnson szindróma, a toxicus epidermalis necrolysis, a súlyos hepatitis, illetve májelégtelenség, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés, amelyekre a bőrkiütés és szisztémás tünetek (láz, arthralgia, myalgia és lymphadenopathia), továbbá zsigeri károsodás (pl. hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, és veseműködési zavar) jellemző. A kezelés első 18 hete kritikus időszak; ez idő alatt gondos monitorozás szükséges (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Nevirapin adásakor a következő feltehetőleg a kezeléssel összefüggő mellékhatásokat regisztrálták. A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a nevirapinnal végzett klinikai vizsgálatok összesített adataiból állapították meg..

A gyakoriság meghatározása a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori granulocytopenia

Nem gyakori anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori túlérzékenység (beleértve az anafilaxiás reakciót, angioedemát, urticariát)

Nem gyakori anafilaxiás reakció

Ritka eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori fejfájás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasmenés

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori hepatitis (súlyos és életveszélyes hepatotoxicitást is beleértve) (1,9%)

Nem gyakori sárgaság

Ritka fulmináns hepatitis (ami fatális is lehet)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori bőrkiütés (12,5%)

Nem gyakori Stevens–Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysis (ami fatális is lehet (0,2%), angioedema, urticaria

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori arthralgia, myalgia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori láz, kimerültség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori kóros májfunkciós értékek (emelkedett alanin-amonitranszferáz; emelkedett transzaminázok, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz; emelkedett gamma-glutamiltranszferáz; emelkedett májenzimek; hypertransaminasaemia)

Nem gyakori csökkent foszforszint a vérben, vérnyomásemelkedés

A kiválasztott mellékhatások leírása

A 1100.1090 számú vizsgálat során, ahonnan a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események zömét (n = 28) bejelentették, a placebóval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő granulocytopenia, mint a nevirapinnal kezelteknél (3,3% vs. 2,5%).

Az anafilaxiás reakciót a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították, de nem tapasztalták a randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban résztvevő betegek száma alapján (n = 2718) statisztikai számítással becsülték meg.

A vér csökkent foszforszintjét, illetve a vérnyomásemelkedést a tenofovir/emtricitabin együttes alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatok során figyelték meg.

Anyagcsere-paraméterek

A testtömeg, valamint a vér lipid- és glükózszint megnövekedhet az antiretrovirális kezelés során (lásd

4.4 pont).

A nevirapin és más antiretrovirális szerekkel egyidejűleg végzett kezelés során a következő mellékhatások jelentkeztek: pancreatitis, perifériás neuropathia, valamint thrombocytopenia. Ezek a mellékhatások általában egyéb antiretroviális szerekkel hozhatók összefüggésbe és akkor várhatóak, ha a nevirapint más szerekkel kombinációban alkalmazták. Valószínűtlen azonban, hogy ezek a mellékhatások a nevirapin-kezeléssel függenek össze. Szórványosan beszámoltak máj- és veseelégtelenséggel járó tünetcsoportok (hepatorenális szindróma) kialakulásáról kombinált kezelés során.

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A nevirapin leggyakoribb, klinikai tüneteket okozó toxikus mellékhatása a bőrkiütés; a kontrollos klinikai vizsgálatok kombinált kezelésben részesülő betegeinek 12,5%-án észleltek nevirapinnak tulajdonítható bőrkiütést.

Általában enyhe-közepes súlyosságú, maculopapulás erythemás bőrelváltozások jelennek meg a törzs, az arc és a végtagok bőrén; olykor viszketéssel vagy anélkül. Túlérzékenységet (anafilaxiás reakció, angioedema és urticaria) jelentettek. A bőrkiütés önállóan vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés részjelenségeként, konstitucionális tünetekkel (láz, arthralgia, myalgia, lymphadenopathia) járó bőrkiütés kíséretében és zsigeri érintettséggel (hepatitis, eosinophilia, granulocytopenia, veseműködési zavarok) együtt alakul ki.

Nevirapinnal kezelt betegeken súlyos-életveszélyes bőrreakciók (többek között Stevens‑Johnson szindróma [SJS], illetve toxicus epidermalis necrolysis [TEN]) kialakulását észlelték. Jelentettek fatális SJS, TEN szindrómát és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütéses eseteket is. A bőrkiütések túlnyomó része a kezelés elkezdését követő 6-hetes időszakban alakult ki, ritkán kórházi kezelést, sőt egy beteg esetében műtéti beavatkozást igényelt (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A laboratóriumi értékek eltérésekor a leggyakrabban előforduló rendellenesség a májfunkciós próbák eredményének kórossá válása: GOT, GPT, GGT, az összbilirubinszint emelkedése és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása volt megfigyelhető. Leggyakrabban tünetmentes GGT-aktivitás fokozódás fordul elő. Icterus kialakulásáról is beszámoltak. Nevirapinnal kezelt betegek esetében hepatitisről (súlyos-életveszélyes hepatotoxicitásról, esetenként halált okozó fulmináns hepatitisről) is beszámoltak. A súlyos májműködési zavar fokozott kockázatát leginkább az jelezte előre, ha már a kezelés kezdetekor kórosak voltak a májfunkciós értékek. A kezelés első 18 hete kritikus időszak, melynek során a májműködés gondos monitorozása szükséges (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Többségében ZDV-vel (zidovudinnal) és/vagy ddI-vel (didanozinnal) kombinált kezelésben részesülő 361 gyermeken végzett klinikai vizsgálatok eredményei alapján a nevirapin-kezeléssel összefüggésbe hozható leggyakoribb nemkívánatos események megegyeztek a felnőtteknél észleltekkel. A granulocytopenia azonban gyermekeknél sokkal gyakrabban fordult elő. Egy nyílt klinikai vizsgálat (ACTG 180) szerint 37-ből 5 esetben (a betegek 13,5%-nál) találtak összefüggést a granulocytopenia és a gyógyszer között. Az ACTG 245 dupla vak, placebo kontrollos vizsgálatban a súlyos, gyógyszerrel összefüggő granulocytopenia gyakorisága 5/305 (1,6%) volt. Szórványos esetekben észleltek Stevens–Johnson szindrómát illetve e kórkép és a toxicus epidermalis necrolysis közötti átmenetnek megfelelő állapotot.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nevirapin-túladagolás antidotuma nem ismert. Ezidáig 800-6000 mg/nap dózistartományban, legfeljebb 15 napig tartó túladagolásról számoltak be. A betegeknél oedema, erythema nodosum, fáradtság, láz, fejfájás, álmatlanság, émelygés, tüdő-beszűrődés, bőrkiütés, szédülés, hányás, a transzamináz értékek növekedése valamint testtömeg csökkenés lépett fel. A felsorolt elváltozások mindegyike spontán megszűnt a nevirapin adásának abbahagyása után.

Gyermekek

Egy esetben jelentettek masszív túladagolást egy újszülöttnél. A beadott dózis 40-szerese volt a javasolt 2 mg/kg/nap dózisnak. Enyhe izolált neutropéniás és hyperlactataemiát figyeltek meg, ami egy héten belül, klinikai következmények nélkül spontán rendeződött. Egy évvel később a gyermek fejlődése normális volt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: systemás vírusellenes szerek, non-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok

ATC kód: J05AG01.

Hatásmechanizmus

A nevirapin a HIV-1 vírus nem nukleozid reverz transzkripció gátlója (NNRTI). A nevirapin a HIV-1 reverz-transzkriptáz nem kompetitív gátlója, azonban nem rendelkezik biológiailag jelentős gátló hatással a HIV-2 reverz-transzkriptázra vagy az eukaryota DNS-polimerázok α, β, γ vagy δ változataira.

In vitro antivirális aktivitás

A nevirapin medián EC50-értéke (50%-os inhibitoros koncentráció) 63 nM volt A, B, C, D, F, G és H kládokból származó M-csoportú HIV-1 izolátumok és humán embrionális vese 293 sejteken replikálódó keringő rekombináns formák (CRF), CRF01 AE, CRF02_AG, és CRF12_BF esetében. Egy vizsgálatban, amely 2923, túlnyomórészt B-altípusú HIV-1 klinikai izolátumot tartalmazott, az átlagos EC50-érték 90 nM volt. Hasonló EC50-értéket kaptak, ha a nevirapin antivirális aktivitását perifériás vér mononukleáris sejtjein, monocitából származó makrofágokon vagy limfoblaszt sejtvonalakon mérték. A nevirapin nem mutatott antivirális aktivitást az O-csoportú HIV-1 és HIV-2 izolátumokkal szemben.

A nevirapin efavirenzzel kombinációban erős antagonista anti-HIV-1 aktivitást mutatott in vitro (lásd 4.5 pont), és a hatás antagonizmus szempontjából additív volt a proteáz inhibitor ritonavirrel vagy a fúziós inhibitor enfuvirtiddel. A nevirapin additív szinergista anti-HIV-1 hatást mutatott a proteáz inhibitor amprenavirral, atazanavirral, indinavirral, lopinavirral, nelfinavirral, szakvinavirral és tipranavirral, valamint az NRTI abacavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral és zidovudinnal kombinálva. A nevirapin anti-HIV-1 aktivitását in vitro az anti-HBV adefovir és az anti-HCV ribavirin antagonizálta.

Rezisztencia

Nevirapinra (a szokványosnál 100-250-szer) kevésbé érzékeny vírusok jelennek meg a HIV-1 izolátumok sejtkultúráiban. A genotípus elemzés a HIV-1 RT gén Y181A és/vagy V106A részeinek a vírustörzstől és az alkalmazott sejtvonaltól függő mutációit mutatta ki. A sejtkultúrában a nevirapin-rezisztencia kialakulásáig eltelt idő nem változott, ha a nevirapint számos más NNRTI-szerrel kombinációban alkalmazták.

A korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt, 48 héten át naponta egyszer (n=25) vagy kétszer (n=46) lamuvidinnal és sztavudinnal kombinált nevirapint kapó, virológiailag sikertelenül kezelt (n=71) betegből származó izolátumok genotípus elemzése azt mutatta, hogy 8/25, illetve 23/46 betegnél találtak a következő, NNRTI-rezisztenciával összefüggő szubsztitúcióból egyet vagy többet:

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L és M230L.

Kereszt-rezisztencia

In vitro körülmények között rövid idő alatt más NNRTI-okkal szemben is rezisztens HIV-törzsek jelentek meg. A nevirapin-rezisztens HIV-1 klinikai izolátumok kereszt-rezisztenciát mutattak a szintén NNRTI delavirinnel és efavirenzzel. A rezisztencia-vizsgálatok eredményeitől függően a továbbiakban egy etravirint tartalmazó kezelési séma alkalmazható. A nevirapin és a HIV PI-k, HIV‑integráz inhibtorok vagy HIV „entry” inhibitorok közötti kereszt-rezisztencia nem valószínű, mivel ezen enzimek célpontjai különbözőek. Hasonlóképpen a nevirapin és az NRTI-k közötti kereszt-rezisztencia is kevéssé valószínű, mivel a reverz-transzkriptázon a molekulák kötőhelye különböző.

Klinikai eredmények

A nevirapin hatékonyságát kezeletlen, illetve korábban már kezelt HIV-fertőzötteken egyaránt értékelték.

Korábban nem kezelt betegeken végzett vizsgálatok

2NN vizsgálat

A kettős nem nukleozid (2NN) vizsgálat randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív vizsgálat volt, amelyben az NNRTI nevirapint, az efavirenzet és a két gyógyszer együttes adását hasonlították össze.

1216, a vizsgálat megkezdésekor HIV-1 RNS > 5000 kópia/ml-rel rendelkező, korábban antiretrovirális szerrel nem kezelt beteg kapott 400 mg nevirapint naponta egyszer, 200 mg nevirapint naponta kétszer, 600 mg efavirenzet naponta egyszer, vagy nevirapint (400 mg) és efavirenzet (800 mg) naponta egyszer, plusz sztavudint és lamivudint 48 héten át.

Az elsődleges végpontot, a kezelés sikertelenségét a következők szerint határozták meg: a plazma HIV-1 RNS-szintjének kisebb, mint 1 log10 csökkenése az első 12 hétben, két egymást követő mérés során több mint 50 kópia/ml a 24. hetet követően, vagy a betegség progressziója.

Az átlagéletkor 34 év volt, a betegek 64%-a volt férfi, a CD4-sejtszám medián értéke 170, illetve 190 sejt/mm3 volt a napi kétszeri nevirapin-, illetve efavirenz-csoportban. A két kezelési csoport között nem volt jelentős különbség a demográfiai és a vizsgálat megkezdésekor mért jellemzők tekintetében.

Az előre meghatározott hatékonysági összehasonlítást a napi kétszeri nevirapin és efavirenz kezelési csoport között végezték.

A naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz nem különbözött szignifikánsan a hatékonyság tekintetében (p= 0,091). Nem volt szignifikáns különbség a naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz között a kezelés sikertelenségének egyik összetevője között sem, a virológiai sikertelenséget is beleértve.

Összefüggést találtak a nevirapinnel (400 mg) együtt adott efivarenz (800 mg) és a legnagyobb gyakoriságot mutató nemkívánatos klinikai események, illetve legnagyobb arányú kezelési sikertelenség (53,1%) között. Mivel a nevirapinnal együtt adott efivarenz kezelési séma hatásosság szempontjából nem nyújt további előnyöket, és több nemkívánatos eseményt okoz, mint amikor a gyógyszereket önmagukban alkalmazzák, ezért ez a kezelési séma nem ajánlott.

A naponta kétszer nevirapint kapó betegek 20%-a és az efivarenzet kapó betegek 18%-a legalább 3. vagy 4. kategóriájú nemkívánatos klinikai eseményeket észlelt. Nemkívánatos klinikai eseményként hepatitist jelentettek 10 beteg (2,6%) esetében a nevirapint naponta kétszer szedő csoportból és 2 beteg (0,5%) esetében az efivarenzet szedő csoportból. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást legalább 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, naponta kétszer nevirapint kapó betegek aránya 8,3%, míg az efivarenz-csoportban 4,5% volt. A laboratóriumi vizsgálattal kimutatható hepatotoxicitást 3. vagy 4. kategóriába sorolható mellékhatásként tapasztaló, hepatits B vagy hepatitis C vírussal fertőzött betegek aránya 6,7%, illetve 20,0% volt a nevirapint naponta kétszer szedők csoportjában és 5,6%, illetve 11,1% volt az efivarenz-csoportban.

2NN 3-éves utánkövetési vizsgálat

Ez egy retrospektív, multicentrikus vizsgálat, ami a sztavudinnal és lamuvidinnal kombinációban adott nevirapin és efavirenz hatékonyságát hasonlítja össze a 2NN betegeknél a 49. és 144. hét közötti időszakban. Azokat a betegeket kérték meg a vizsgálatban való részvételre, akik részt vettek a 2NN‑vizsgálatban és még mindig aktív követés alatt voltak a 48. héten, amikor a vizsgálat lezárult, és még kezelés alatt álltak a vizsgálati klinikán. A primer vizsgálati végpontok (a sikertelenül kezelt betegek százalékos aránya) és a szekunder végpontok, valamint a kezelés alapjai az eredeti 2NN‑vizsgálatéhoz hasonlók voltak.

Ebben a vizsgálatban a nevirapinra adott tartós, leglább 3 éves választ dokumentáltak. A kezelés sikertelenségének tekintetében 10%-os tartományon belüli ekvivalenciát mutattak ki a naponta kétszer adott nevirapin és az efavirenz között. Sem a primer (p=0,92) sem a szekunder végpontok nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget az efavirenz és a naponta kétszer 200 mg nevirapin között.

Kezelt betegeken végzett vizsgálatok

NEFA-vizsgálat

A NEFA-vizsgálat egy kontrollos, prospektív, randomizált vizsgálat, amelyben azoknak a nem kimutatható terhelésű betegeknek a kezelési lehetőségeit értékelték, akiket proteáz inhibitor (PI) alapú kezelésről állítottak át nevirapinra, efavirenzre vagy abakavirra. A vizsgálatba véletlenszerűen került 460 olyan felnőtt, aki két nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitort és leglább egy PI-t szedett, és akiknek a plazma HIV-1 RNS-szintje 200 kópia/ml-nél alacsonyabb volt a PI-ről nevirapinra (155 beteg), efavirenzre (156) vagy abakavirra (149) történő váltás előtt legalább 6 hónapon át.

A primer végpontok a következők voltak: halál, szerzett immundeficiencia szindróma kialakulása, vagy a HIV-1 RNS-szint 200 kópia/ml-re vagy a fölé történő emelkedése.

A 12. hónapban a Kaplan-Meier-féle becsléssel a végpont elérésének valószínűsége a nevirapin-csoportban 10%, az efavirenz-csoportban 6% és az abakavir-csoportban 13% volt (p=0,10 az intention-to-treat analízis alapján).

A nemkívánatos események általános incidenciája lényegesen alacsonyabb volt az abakavir-csoportban (61 beteg, illetve 41%), mint a nevirapin-csoportban (83 beteg, illetve 54%) vagy mint az efivarenz-csoportban (89 beteg illetve 57%). Lényegesen kevesebb beteg szakította meg a nemkívánatos események miatt a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelést az abakavir-csoportban (9 beteg, ill. 6%), mint a nevirapin-csoportban (26 beteg, ill. 17%) vagy mint az efivarenz-csoportban (27 beteg, ill. 17%)

A fertőzés perinatális transzmissziója

Számos vizsgálatot végeztek, amelyekben a nevirapin alkalmazását a perinatalis transzmisszió, leginkább a HIVNET012 vonatkozásában vizsgálták. Ez a vizsgálat egyetlen dózis nevirapin adását követően a transzmisszió szignifikáns csökkenését mutatta (13,1% (n = 310)) a nevirapin csoportban, szemben az ultra-rövid zidovudin csoportban észlelt 25,1%-kal (n = 308) (p = 0,00063). A nevirapin monoterápia az NNRTI rezisztencia kialakulásával járt. Egyetlen dózis nevirapin az anyában vagy a csecsemőben csökkent hatásossághoz vezethet, ha nevirapint tartalmazó HIV kezelési protokollt kezdenek ezeknél a betegeknél 6 hónapon vagy rövidebb időn belül. Az egyszeri dózisú nevirapin kombinálása más antiretrovirális szerekkel csökkenti a nevirapin rezisztencia kialakulásának valószínűségét. Ha más antiretrovirális szerek rendelkezésre állnak, az egyszeri dózisú nevirapint kombinálni kell további, hatékony antiretrovirális szerekkel (a nemzetközi irányelvek javaslata szerint).

Ezeknek az adatoknak a relevanciája az európai populációra nem igazolt. Nem zárható ki továbbá az anyát és gyermeket érintő hepatotoxicitás veszélye, ha a nevirapint egyszeri dózisban a HIV-1 fertőzés vertikális transzmissziójának megelőzésére alkalmazzák.

Gyermekek

A 48 hétig tartó dél-afrikai BI 1100.1368 vizsgálat eredményei szerint a 4 ill. 7 mg/kg és 150 mg/m2 dózisban alkalmazott nevirapin jól tolerálható és hatékony volt antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekekben. Mindkét dóziscsoportban a CD4+ sejtek százalékos aránya jelentősen javult a 48. hétre. Hasonlóképp, mindkét adagolási séma mellett jelentősen csökkent a vírusterhelés. A 48‑hetes vizsgálat során semmilyen váratlan gyógyszer-biztonságossági esetet nem tapasztaltak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egészséges önkénteseken és HIV-1-fertőzött felnőtt korú betegeken végzett kísérletek tapasztalatai alapján a szájon át adott nevirapin jól (>90%) felszívódik a tápcsatornából. 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálat alapján, egy 50 mg-os tabletta egyszeri adagjának abszolút biohasznosíthatósága 93±9%, egy oldaté 91±8% (átlag ± SD). A 2±0,4 μg/ml-es (7,5 μM) plazma csúcskoncentráció az egyszeri, 200 mg-os dózis bevétele után 4 órával alakul ki. Ismételt adagolás esetén úgy tűnik, hogy a nevirapin plazma csúcskoncentrációja a 200-400 mg/nap dózistartományban lineárisan emelkedik. Irodalmi adatok szerint 20 HIV fertőzött 2x200 mg nevirapint szedő betegnél az egyensúlyi állapot Cmax 5,74 μg/ml (5,00-7,44) és Cmin 3,73 (3,20-5,08) és az AUC 109,0 h⋅μg/ml (96,0-143,5) értékeknél alakul ki. Más publikációk is ezt erősítették meg. A hosszú-távú vizsgálatok azokon a betegeken bizonyultak hatékonynak ahol a nevirapin minimális szintje meghaladta a 3,5 μg/ml-t.

Eloszlás

A nevirapin lipofil természetű molekula, amely fiziológiás pH-n főleg nem-ionizált formában van jelen. Egészséges önkéntesekben, intravénás adagolást követően a nevirapin megoszlási térfogata (Vdss) 1,21±0,09 l/kg volt – vagyis minden bizonnyal jól eloszlik az emberi szervezetben. A nevirapin könnyen átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe. Az 1-10 μg/ml-es vérszint-tartományban a felszívódott nevirapin-mennyiség mintegy 60%-a kötődik plazmafehérjékhez. Emberben a liquor cerebrospinalis nevirapinszintje a plazmaszint 45(±5)%-a; ez a különbség nagyjából a fehérjéhez nem kötött, szabad frakciónak felel meg.

Biotranszformáció és elimináció

In vivo humán vizsgálatok és emberi májból izolált microsomákon végzett in vitro kísérletek szerint a nevirapin nagymértékben metabolizálódik a citokróm P450 enzimrendszerben, ahol oxidációs folyamatok során több hidroxilezett metabolit keletkezik. Az emberi hepatocyták microsomáin elvégzett in vitro kísérletek szerint a nevirapin oxidatív metabolizmusát elsősorban a citokróm P450 enzimrendszer CYP3A izoenzimei végzik – bár más izoenzimeknek lehet másodlagos szerepe. Az egyik, 8 egészséges férfi önkéntesen elvégzett egyensúlyi/eliminációs vizsgálat során 2×200 mg/nap dózisban adagolták a nevirapint a steady-state viszonyok kialakulásáig. Majd ezután 50 mg 14C‑izotóppal jelzett nevirapint adtak egyszeri alkalommal, melynek kb. 91,4±10,5%-át sikerült visszanyerni, mégpedig 81,3±11,1%-át a vizeletből, 10,1±1,5%-át pedig a székletből. Ily módon megállapították, hogy a nevirapin elsősorban a vizelettel ürül ki a szervezetből. A vizeletben kimutatható radioaktivitás 80%-át a hidroxilezett metabolitok glükuronid-konjugátumai adják. Mindezek alapján tehát a nevirapin emberben a citokróm P450 enzimrendszerben metabolizálódik és a metabolitok glükuronid-konjugáció után elsősorban a vizelettel eliminálódnak. A radioaktív izotóppal-jelzett nevirapin csupán csekély hányada (<5%-a – az alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%-a) ürült változatlan formában a vizelettel; ennek megfelelően a renális kiválasztásnak csekély a szerepe a natív vegyület eliminációjában.

A nevirapin enziminduktorként serkenti a máj citokróm P450 enzimrendszerének aktivitását. Az önindukció farmakokinetikájának jellemzője, hogy a napi egyszeri adaggal elkezdett és 2-4 héten keresztül napi 200-400 mg-os dózissal folytatott kezelés során 1,5-2-szeresére nő a szájon át adott nevirapin látszólagos clearance-e. 200-400 mg/nap-os adagok ismételt adagolása során, az autoindukció következtében a nevirapin terminális felezési ideje 45 óráról (egyszeri adag) 25-30 órára csökken.

Különleges betegcsoportok:

Veseműködési zavar

A nevirapin egyszeri adagjának farmakokinetikai jellemzőit vizsgálták 23 enyhe (50 ≤ CLcr< 80 ml/perc), középsúlyos (30 ≤ CLcr <50 ml/perc), valamint súlyos (CLcr <30 ml/perc) veseműködési zavarban, veseelégtelenségben, illetve végstádiumú (dialízisre szoruló) vesebetegségben szenvedő betegen, továbbá 8, ép veseműködésű CLcr >80 ml/perc) betegen. A veseelégtelenség súlyossága (enyhe-középsúlyos-súlyos) nem befolyásolta számottevően a nevirapin farmakokinetikáját. Végstádiumú veseelégtelenség miatt dialízisben részesülő betegekben azonban egy hét alatt 43,5%-kal csökkent az AUC-értéke (a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület nagysága). Ezen kívül, a plazmában felhalmozódtak a nevirapin hidroxi-metabolitjai. Az adatok alapján tehát ajánlatos a nevirapin-kezelést minden egyes dialysis után egy 200 mg-os adaggal kiegészíteni, amivel ellensúlyozható a dialysis nevirapin-clearance-t befolyásoló hatása. 20 ml/perc kreatinin clearance felett azonban nem szükséges módosítani a nevirapin adagolását.

Májműködési zavar

46 májfibrosisos betegen végeztek összehasonlító vizsgálatot, egyensúlyi állapotban:

17 enyhe fokú (Ishak-féle pontszám: 1-2)

20 középsúlyos (Ishak-féle pontszám: 3-4)

9 súlyos májfibrosisban szenvedett (Ishak-féle pontszám 5-6, 8 beteg Child-Pugh A stádiumú volt– azaz enyhe cirrhosisban szenvedett, egy beteg esetében nem volt alkalmazható a Child-Pugh-féle besorolás).

A vizsgált betegek a farmakokinetikai mintavétel időpontja előtt legalább 6 héten keresztül részesültek antiretrovirális kezelésben 2×200 mg Viramunnal, a kezelés medián időtartama 3,4 év volt. Ebben a vizsgálatban az ismételt adagolás után nem változtak a nevirapin és az 5 oxidatív metabolit farmakokinetikai jellemzői.

Mindazonáltal, a májfibrosisos betegek kb. 15%-ában a nevirapin minimális plazmaszintje 9000 ng/ml felett (vagyis a szokásos minimális koncentráció kétszerese) volt. A károsodott májműködésű betegeken gondosan figyelni kell a gyógyszer-toxicitás jeleit.

Egy, a nevirapin 200 mg-os egyszeri adagjával HIV-negatív, enyhe-, középsúlyos (Child-Pugh A stádium: 6 beteg; Child-Pugh B stádium: 4 beteg) májkárosodásban szenvedő betegeken elvégzett farmakokinetikai vizsgálat során a nevirapin AUC jelentős mértékű növekedését figyelték meg az egyik, Child-Pugh B stádiumú, ascitessel is járó májkárosodásban szenvedő betegnél. Ez arra utal, hogy a májműködés romlása és az ascites a nevirapin szisztémás keringésben történő felhalmozódásának kockázatával járhat. Tekintve, hogy ismételt adagolás esetén a nevirapin indukálja saját metabolizmusát, ez az egyszeri adaggal végzett vizsgálat nem feltétlenül tükrözi híven a májkárosodásnak a nevirapin farmakokinetikájára ismételt adagok alkalmazásakor gyakorolt hatását (lásd 4.4 pont).

Nem és idősebb betegek

A nemzetközi 2NN vizsgálat során, 1077 betegen elvégzett populációs farmakokinetikai részvizsgálat résztvevői között 391 nő volt. A nevirapin clearance-e nőbetegekben 13,8%-kal alacsonyabb volt a férfiakon mértnél. Ez a különbség klinikai szempontból nem jelentős. Tekintve, hogy a nevirapin clearance-ét nem befolyásolta sem a testsúly, sem a testtömeg index (BMI), a nem hatása aligha magyarázható az eltérő testnagysággal. Úgy tűnik, hogy a nevirapin farmakokinetikai jellemzői nem függenek a HIV-1-fertőzött betegek életkorától vagy rasszbeli/faji hovatartozásától sem (a klinikai vizsgálatok során 19-68 éves, afro-amerikai, latin, valamint kaukázusi betegeken tanulmányozták a nevirapin hatásait). A nevirapin 65 évesnél idősebb korcsoportra kifejtett hatásait nem vizsgálták.

Gyermekek

A nevirapin farmakokinetikájára vonatkozó adatok két fő forrásból származnak. Az egyik, egy 48 hétig tartó dél-afrikai vizsgálat (BI 1100.1368), melyben 123 HIV-1 pozitív, antiretrovirális szerrel sohasem kezelt gyermeket vizsgáltak, koruk 3 hónap és 16 év között volt. A másik pedig öt gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] protokolljai alapján 495, 14 nap és 19 év közötti életkorú beteg adatait elemezte.

Az intenzív mintavételezési csoportban 33 (0,77 – 13,7 éves) beteg farmakokinetikai adatainak elemzése azt mutatta, hogy a nevirapin clearance-e az életkor előrehaladtával nő, mely arányos a testfelület növekedésével. A naponta kétszer, 150 mg/m2 dózisban alkalmazott nevirapin-kezelés hatására (melyet megelőzött egy kéthetes, naponta egyszer, 150 mg/m2 dózisban alkalmazott kezelés) a nevirapin koncentrációinak átlaga, illetve geometriai átlaga 4-6 μg/ml volt (amint az a felnőtt adatok szerint célul lett kitűzve). Mindezek mellett a minimális nevirapin-koncentrációk összehasonlíthatók voltak a két módszer között.

A gyermekgyógyászati AIDS klinikai vizsgálati csoport [Paediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG)] 245-ös, 356-os, 366-os, 377-es, illetve 403-as protokolljainak egyesített elemzése szerint a vizsgálatba 17, három hónaposnál fiatalabb korú gyermeket soroltak be. A plazma nevirapin-szintje abban a tartományban volt, mint a felnőttekben, illetve a vizsgálat többi gyermekénél, azonban a betegek közötti variabilitás sokkal kifejezettebb volt, különösen két hónapos korban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nevirapin biztonságosságát, farmakológiai jellemzőit, ismételt dózisainak toxicitását, illetve genotoxicitását értékelő hagyományos vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatokon túl, a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Karcinogenitási vizsgálatok során a nevirapin egérben és patkányban májdaganatok kialakulását idézte elő. Ez a hatás minden bizonnyal a nevirapin erőteljes májenzim-induktor hatásával függ össze és nem genotoxikus hatásra utal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Kukoricakeményítő

Povidon (K30)

A-típusú karboximetilkeményítő-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db, 60 db, 120 db, 180 db, 3x60 db, 480 db vagy 4x120 db tabletta színtelen, átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mensana Pharma Ltd.

The Black Church

St. Mary's Place, Dublin 7

D07 P4AX Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22533/01 14x PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban

OGYI-T-22533/02 60x PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban

OGYI-T-22533/03 120x PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban

OGYI-T-22533/04 180x PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban

OGYI-T-22533/05 3x60x PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban

OGYI-T-22533/06 480x PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban

OGYI-T-22533/07 4x120x PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. augusztus 24.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. január 22.