Nibix 400 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1.​ A GYÓGYSZER NEVE

Nibix 400 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

50,072 mg laktóz‑monohidrát kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

„00”‑ás méretű kapszula, amelynek alsó és felső része karamell színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nibix az alábbiak kezelésére javallott:

​ újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma (bcr‑abl) pozitív (Ph+), krónikus myeloid leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő‑transzplantáció elsővonalbeli terápiaként nem jöhet szóba.

​ Ph+ CML‑ben szenvedő, sikertelen alfa-interferon-kezelés utáni krónikus fázisban, vagy akcelerált fázisban, vagy blasztos krízisben lévő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.

​ újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív, akut lymphoblastos leukaemiában (Ph+ ALL) szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

​ recidivált vagy refrakter Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként.

​ PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

​ FIP1L1-PDGFR-alfa átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES) és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése.

Az imatinib csontvelő‑transzplantáció kimenetelére gyakorolt hatását még nem állapították meg.

A Nibix alkalmazása javallott:

​ felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis tumorainak (GIST) kezelésére.

​ olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív GIST reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.

​ nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére.

Felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél az imatinib hatásosságát CML‑ben a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL‑ben és MDS/MPD‑ben a hematológiai és citogenetikai válaszarány, HES/CEL‑ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP‑ben szenvedő felnőtteknél az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulásmentes túlélés határozza meg.

PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD‑ben szenvedő betegek imatinib‑kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának ezen betegségekben.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát – a betegségtől függően – a hematológiai malignitások és malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell elindítania.

A 400 mg‑tól eltérő adagok alkalmazásához (ajánlott adagolást lásd lentebb) a 100 mg‑os kapszula áll rendelkezésre.

Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor‑bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg‑os és 600 mg‑os dózisokat naponta egyszer, míg a 800 mg‑os napi adagot két 400 mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni.

Azon betegek (gyermekek) számára, akik nem képesek a kapszulát lenyelni, a kapszula tartalmát fel lehet oldani egy pohár vízben vagy almalében.

Mivel az állatkísérletes vizsgálatok reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak, és a humán magzatot érintő potenciális kockázat nem ismert, ezért azoknak a fogamzóképes korú nőknek, akik kapszulát nyitnak fel, azt kell tanácsolni, hogy a kapszula tartalmát megfelelő óvatossággal kezeljék, és kerüljék a bőr-szem kontaktust, illetve ne lélegezzék be a szert (lásd 4.6 pont). A kapszulák felnyitása után azonnal kezet kell mosni.

Adagolás CML‑ben szenvedő felnőtt betegek számára

A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blasztsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben < 20%, míg a thrombocytaszám > 100 × 109/l.

Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blasztsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben  15%, de < 30%, blasztsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben  30% (feltéve, hogy a blasztsejtek száma < 30%), a basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben  20%, thrombocytaszám < 100 × 109/l a terápiától függetlenül.

Blasztos krízisben levő, CML‑es felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 600 mg/nap.

A blasztos krízis meghatározása: a blasztsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedullaris betegség áll fenn.

A kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban az imatinib‑kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés leállításának hatását, ha az a teljes citogenetikai válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

Krónikus fázisban lévő betegeknél – amennyiben nincs jelen súlyos gyógyszermellékhatás, illetve súlyos, nem a leukaemiával összefüggő neutropenia vagy thrombocytopenia – megfontolható a dózis 400 mg-ról 600 mg‑ra vagy 800 mg‑ra, akcelerált fázisban, illetve blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta kétszer 400 mg) emelése a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; ha legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.

Adagolás CML‑ben szenvedő gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolást a testfelszín (mg/m2) alapján kell kiszámolni. Gyermekek esetében krónikus, illetve előrehaladott fázisú CML‑ben napi 340 mg/m2 dózis ajánlott (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg‑ot). A kezelés napi egyszeri dózisban adható, vagy alternatív megoldásként a napi adagot két (reggeli és esti) részre osztva is be lehet adni. Az adagolási javaslat jelenleg csupán kisszámú gyermekkorú kezelt beteg adatain alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont).

2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

Ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, illetve súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia, gyermekeknél és serdülőknél megfontolható a napi adag 340 mg/m2‑ről 570 mg/m2‑re emelése (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg‑ot) a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs citogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy citogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel a magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata.

Adagolás Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknél

Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 600 mg/nap. A kezelés minden fázisát az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie.

Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegeknél a kemoterápiával kombinált 600 mg/nap dózisú imatinib hatásos és biztonságos a kemoterápia indukciós, valamint konszolidációs és fenntartó fázisaiban (lásd 5.1 pont). Az imatinib‑terápia időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib‑kezelés általában jobb eredményekkel járt.

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib-monoterápia 600 mg/nap dózissal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható.

Adagolás Ph+ ALL‑es gyermekek számára

Gyermekeknél az adagolást a testfelszín (mg/m2) alapján kell kiszámítani. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m2 dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg összdózist).

Adagolás MDS/MPD‑ben

MDS/MPD‑ben szenvedő felnőtt betegek számára az imatinib ajánlott dózisa 400 mg/nap.

A kezelés időtartama: Az eddig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib‑kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap ‑ 60 hónap) volt.

Adagolás HES/CEL‑ben

HES/CEL‑ben szenvedő felnőtt betegek számára az imatinib ajánlott dózisa 100 mg/nap.

Gyógyszer‑mellékhatások hiánya esetén megfontolható a dózis 100 mg‑ról 400 mg‑ra történő emelése, ha az eredmények értékelése elégtelen terápiás választ mutat.

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös.

Adagolás GIST-ben

Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az imatinib ajánlott napi adagja 400 mg.

Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont).

A kezelés időtartama: GIST-ben szenvedő betegek klinikai vizsgálataiban az imatinib-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap-13 hónap) volt. A terápiás válasz elérése után történő kezelésleállítás hatását nem tanulmányozták.

Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az imatinib javasolt adagja napi 400 mg. A terápia optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).

Adagolás DFSP‑ben

DFSP‑ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 800 mg/nap.

Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése miatt

Nem hematológiai mellékhatások

Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib alkalmazása során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető, az esemény kezdeti súlyosságától függően.

Ha a bilirubinszint emelkedése meghaladja az adott intézményben alkalmazott normálérték felső határának (Institutional Upper Limit of Normal/IULN) a háromszorosát, vagy a májtranszaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib‑kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint az IULN kevesebb mint 1,5‑szeresére, illetve a transzaminázérték az IULN kevesebb mint 2,5‑szeresére csökken. Az imatinib‑terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis napi 400 mg‑ról 300 mg‑ra, vagy 600 mg‑ról 400 mg‑ra, vagy 800 mg‑ról 600 mg‑ra, illetve gyermekeknél 340 mg/m2/napról 260 mg/m2/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások

Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropeniában és thrombocytopeniában:

HES/CEL (kezdő dózis 100 mg)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib‑kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal.
CML krónikus fázis, MDS/MPD és GIST (kezdő dózis 400 mg) HES/CEL (400 mg‑os dózis)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib‑kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib‑kezelést 300 mg‑ra csökkentett dózissal indítsa újra.
Gyermek- és serdülőkori krónikus fázisú CML (340 mg/m2 dózisban)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib‑kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib‑kezelést 260 mg/m2‑re csökkentett adaggal folytassa.
CML akcelerált fázis és blasztos krízis, és Ph+ALL (kezdő dózis: 600 mg)	aANC < 0,5×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia összefügg‑e a leukaemiával (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib dózisát 400 mg‑ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten keresztül fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300 mg‑ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC ≥ 1,0×109/l és a thrombocytaszám ≥ 20×109/l lesz, majd folytassa a kezelést 300 mg‑mal.
Gyermek- és serdülőkori CML akcelerált fázis és blasztos krízis (kezdő dózis: 340 mg/m2)	ANC < 0,5× 109/l és/vagy a thrombocytaszám < 10×109/l	1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia összefügg‑e a leukaemiával (csontvelő‑aspiráció vagy -biopszia). 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib dózisát 260 mg/m2-re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 200 mg/m2-re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 20×109/l értéket, majd folytassa a kezelést 200 mg/m2 dózissal.
DFSP (800 mg‑os dózis)	ANC < 1,0×109/l és/vagy a thrombocytaszám < 50×109/l	1. Állítsa le az imatinib‑kezelést, amíg az ANC eléri a ≥ 1,5×109/l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 75×109/l értéket. 2. Az imatinib‑kezelést 600 mg‑mal indítsa újra. 3. Ha az ANC ismét < 1,0×109/l, és/vagy a thrombocytaszám ismét < 50×109/l, az 1. pont szerint járjon el, majd a kezelést 400 mg‑ra csökkentett imatinib dózissal indítsa újra.
ANC = abszolút neutrophilszám
a legalább egy hónapos kezelés után következik be

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők:

2 éves kor alatti, CML‑ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti, Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD‑ben, DFSP‑ben, GIST-ben, illetve HES/CEL‑ben szenvedő gyermekeknél pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

Az imatinib hatásosságát és biztonságosságát MDS/MPD‑ben, DFSP‑ben, GIST-ben és HES/CEL‑ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1 pontban kerültek összegzésre, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatóak ajánlások.

Májkárosodás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára a napi 400 mg‑os minimális dózis javasolt. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).

A májkárosodás osztályozása:

Májkárosodás	Májfunkciós vizsgálatok
Enyhe	Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT (ASAT): > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN)
Közepesen súlyos	Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN GOT (ASAT): bármilyen érték
Súlyos	Összbilirubin: > 3–10 ULN GOT (ASAT): bármilyen érték

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

GOT/ASAT = glutamát-oxálacetát-transzamináz / aszpartát‑aminotranszferáz

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő, vagy dialízis-kezelésben részesülő betegek kezdő adagjaként a napi 400 mg‑os legalacsonyabb ajánlott dózist kell alkalmazni. Ezeknél a betegeknél azonban megfelelő körültekintés ajánlott. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Idősek

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan idősekben. Felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%‑a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz köthető farmakokinetikai különbségeket. Időskorban nincs szükség specifikus adagolási javaslatra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszer‑kölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz‑gátlókkal, azol‑típusú gombaelleni szerekkel, bizonyos makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4‑szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

Imatinib és a CYP3A4‑et indukáló gyógyszerek (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum /más néven közönséges orbáncfű/) egyidejű alkalmazása jelentősen csökkentheti az imatinib-expozíciót, potenciálisan fokozva ezzel a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4‑induktorok és imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis

Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során hypothyreosis klinikai eseteiről számoltak be (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

Hepatotoxicitás

Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%‑a ürül a vesén át. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzim‑értékeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.

Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Amennyiben az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Folyadékretenció

Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML‑es betegek 2,5%‑ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegségben szenvedő betegek esetében elővigyázatosság szükséges.

Szívbetegségben szenvedő betegek

Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása, vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív‑ vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A HES‑sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben jelentkező cardiogén sokk/balkamra-diszfunkció összefüggésben volt az imatinib‑kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt-degranulációval. A beszámolók szerint az állapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib‑kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzibilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL‑ben szenvedő betegek esetében az imatinib‑kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának alapos értékelése.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferativ kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegeknél, magas eosinophil sejtszám esetén, az imatinib‑kezelés elindítása előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiographia elvégzése és a szérum troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1‑2 mg/ttkg) 1‑2 hétig tartó egyidejű alkalmazása a terápia megkezdésekor.

Gastrointestinalis vérzés

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére.

CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés abbahagyása.

Tumorlízis-szindróma

A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome [TLS]) lehetséges előfordulása miatt, az imatinib‑kezelés megkezdése előtt, javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B-reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR‑ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett.

A Nibix‑kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A Nibix‑kezelést igénylő HBV‑hordozókat a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül gondosan ellenőrizni kell az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei tekintetében (lásd 4.8 pont).

Fototoxicitás

Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.

Thromboticus microangiopathia

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek, beleértve az imatinibbel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha az imatinibbel kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitest szint magas és az ADAMTS13 aktivitás alacsony, az imatinib-kezelést nem szabad folytatni.

Laboratóriumi vizsgálatok

Az imatinib‑kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. CML‑es betegek imatinib‑kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban, valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött és sokkal gyakoribb volt a CML akcelerált fázisában lévő betegeknél vagy blasztos krízisben, mint a CML krónikus fázisában. Ilyen esetben az imatinib‑kezelést le kell állítani, vagy csökkenteni kell az alkalmazott adagot, a 4.2 pontban javasoltak szerint.

A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus‑foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib‑kezelésben részesülő betegeknél.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazmaexpozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy az ilyen a betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa-glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a legkisebb kezdő dózist kell alkalmazni. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Fontos a veseműködés (beleértve glomerulus filtrációs ráta) ellenőrzése a kezelés megkezdése előtt, majd azt követően az imatinib-kezelés alatt havonta, kifejezetten odafigyelve azokra a betegekre, akik a veseműködést befolyásoló külső vagy belső rizikófaktorokkal rendelkeznek, beleértve a GFR-t befolyásoló gyógyszerek, mint pl. a diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin-receptor-blokkolók és nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) egyidejű alkalmazását.

Gyermekek és serdülők

Az imatinibbel kezelt kisgyermekek és prepubertás korban lévő gyermekek esetében beszámoltak retardált növekedés kialakulásának eseteiről. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb alcsoportjában, a pubertás státusztól és nemtől függetlenül, a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Hasonló eredményeket figyeltek meg egy ALL-ben szenvedő gyermekekből és serdülőkből álló populációval végzett megfigyeléses vizsgálatban. Az imatinib‑kezelés alatt álló gyermekek növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

Segédanyag

A Nibix 400 mg kemény kapszula laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját:

Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. olyan proteáz‑gátlók, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol‑típusú gombaelleni szerek, többek között a ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, egyes makrolidok, mint pl. az eritromicin, klaritromicin és a telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Egészséges önkénteseknél az imatinib‑expozíció szignifikáns növekedését észlelték (az imatinib átlagos Cmax‑ és AUC‑értékei 26%‑kal, illetve 40%‑kal emelkedtek) egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4‑gátló) egyidejű adásakor. Imatinib és CYP3A4‑gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges.

Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját:

A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikáns mértékben csökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. 600 mg‑os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő, egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax‑, valamint az AUC0-∞‑értékeiben sorrendben legalább 54%, illetve 74%‑os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliomában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC‑értéke 73%‑kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. Rifampicin vagy más erős CYP3A4-induktor és imatinib egyidejű adása kerülendő.

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja

Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax‑, illetve AUC‑értékét sorrendben 2‑, illetve 3,5‑szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo‑benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna‑blokkolók, egyes HMG‑CoA‑reduktáz‑inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagiás) kockázat miatt az antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk az olyan kumarin-származékok helyett, mint amilyen a warfarin.

In vitro az imatinib a CYP3A4 működést befolyásoló koncentrációhoz hasonló koncentrációban gátolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását. Az imatinib napi 2×400 mg dózisban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax‑ és AUC‑értékei körülbelül 23%‑kal növekedtek (90%-os CI: 1,16‑1,30). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegeknél megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O‑glükuronidációját 58,5 mikromol/l Ki‑érték mellett. Ez a gátló hatást in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem tapasztalták. Magasabb imatinib és paracetamol dózis egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. Ezért imatinib és paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség.

Levotiroxin-kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegeknél imatinib egyidejű alkalmazása esetén a levotiroxin plazmaexpozíciója csökkenhet (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL‑es betegek esetében rendelkezésre áll az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozó klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), bár az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatást még nem határozták meg pontosan. Az imatinib által kiváltott mellékhatások (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L‑aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása fokozott hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt, és még legalább 15 napig az imatinib-kezelés befejezését követően.

Terhesség

Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Az állatkísérletes vizsgálatok azonban reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról.

Szoptatás

Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy az imatinib milyen mértékben jut be az emberi anyatejbe. Két szoptató anyával végzett vizsgálatok eredményei szerint mind az imatinib, mind aktív metabolitjai bejuthatnak a humán anyatejbe. Egyetlen vizsgált betegnél az anyatej‑plazma arány 0,5 volt az imatinib és 0,9% a metabolit esetében, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be az anyatejbe. Az imatinib és metabolitjának együttes koncentrációját figyelembe véve a csecsemőnél az anyatejjel bevitt maximális mennyiség, vagyis a teljes expozíció várhatóan alacsony szintű (a terápiás dózis kb. 10%‑a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és az imatinib-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat.

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenységét a gyógyszer nem befolyásolta, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibet szedő betegeknél nem végeztek a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Az imatinib‑kezelésben részesülő, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy az imatinib‑terápia ideje alatt előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a szédülés, homályos látás és aluszékonyság. Ezért óvatosság javasolt, ha a beteg gépjárművet vezet vagy gépeket kezel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az előrehaladott stádiumú, rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan, orvosi kezelést igénylő probléma jelentkezhet, amelyek megtévesztőek lehetnek, illetve megnehezítik a mellékhatások ok‑okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is okozhatja.

CML‑es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%‑ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon‑kezelést követően a betegek 4%‑ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon‑kezelést követően a betegek 4%‑ánál, és sikertelen interferon‑kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%‑ánál. A GIST-vizsgálatban a betegek 4%-ában kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt.

A mellékhatások két kivételtől eltekintve, minden indikáció esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML‑es, mint a GIST-ben szenvedő betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 beteg esetében (5%) jelentkezett 3/4 CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és mindkettő 1 betegnél. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, illetve tumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (> 10%) észlelt gyógyszerfüggő mellékhatások mindkét betegségben az enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitalisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, illetve az imatinib dózisának csökkentésével kezelhetőek voltak.

Amikor Ph+ ALL‑es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzaminázszintek emelkedéseként és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonságossági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ ALL‑ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ ALL‑ben szenvedő gyermekek biztonságossági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg‑gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, a „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetőek. Ezen mellékhatások általában az imatinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetőek. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet és számos blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleuralis folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. A gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokat.

Mellékhatások

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel.

Az 1. táblázatban kerülnek ismertetésre a mellékhatások és azok gyakorisága.

1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori:	Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia1, sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis
Ritka:	Gombafertőzés
Nem ismert:	Hepatitis B reaktiváció*
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Ritka:	Tumorlízis-szindróma
Nem ismert:	Tumorvérzés/tumornecrosis*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert:	Anaphylaxiás shock*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:	Pancytopenia, lázas neutropenia
Nem gyakori:	Thrombocytaemia, lymphopenia, csontvelő-depresszió, eosinophilia, lymphadenopathia
Ritka:	Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori:	Anorexia
Nem gyakori:	Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehidráció, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia
Ritka:	Hyperkalaemia, hypomagnesaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori:	Insomnia
Nem gyakori:	Depresszió, csökkent libidó, szorongás
Ritka:	Zavart állapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Fejfájás2
Gyakori:	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:	Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés
Ritka:	Koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis
Nem ismert:	Cerebralis oedema*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori:	Szemhéjödéma, fokozott könnyezés, kötőhártya‑bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás
Nem gyakori:	Szemirritáció, szemfájdalom, szemüregi ödéma, sclerabevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaoedema
Ritka:	Cataracta, glaucoma, papillaoedema
Nem ismert:	Üvegtesti vérzés*
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori:	Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori:	Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség3, tüdőödéma
Ritka:	Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem
Nem ismert:	Pericarditis*, szívtamponád*
Érbetegségek és tünetek4
Gyakori:	Kipirulás, vérzés
Nem gyakori:	Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud‑jelenség
Nem ismert:	Thrombosis/embolia*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori:	Dyspnoe, orrvérzés, köhögés
Nem gyakori:	Pleuralis folyadékgyülem5, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis
Ritka:	Pleuralis fájdalom, tüdőfibrózis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés
Nem ismert:	Akut légzési elégtelenség11*, interstitialis tüdőbetegség*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori:	Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom6
Gyakori:	Flatulentia, haspuffadás, gastro‑oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis
Nem gyakori:	Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés7, eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis
Ritka:	Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség
Nem ismert:	Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori:	A májenzimek szintjének emelkedése
Nem gyakori:	Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus
Ritka:	Májelégtelenség8, májnekrózis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés
Gyakori:	Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció
Nem gyakori:	Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, véraláfutásra való fokozott hajlam, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés, panniculitis12
Ritka:	Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet‑szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, hólyagos bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens‑Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus*
Nem ismert:	Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori:	Izomspazmus és -görcs, musculosceletalis fájdalom beleértve a myalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat10
Gyakori:	Ízületi duzzanat
Nem gyakori:	Izom- és ízületi merevség, osteonecrosis*
Ritka:	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert:	Retardált növekedés gyermekeknél*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés
Nem ismert:	Krónikus veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori:	Gynaecomastia, erectilis diszfunkció, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális diszfunkció, emlőbimbó-fájdalom, emlő‑megnagyobbodás, scrotalis oedema
Ritka:	Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori:	Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori:	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori:	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori:	Testtömeg‑növekedés
Gyakori:	Testtömegcsökkenés
Nem gyakori:	A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatin-foszfokinázszint emelkedése, a vér laktát-dehidrogenázszint emelkedése, a vér alkalikus‑foszfatázszint emelkedése
Ritka:	A vér amilázszint emelkedése

*Az ilyen típusú reakciókat elsősorban az imatinib forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Közéjük tartozik a spontán esetek ismertetetése, valamint a folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események. Mivel ezeket a reakciókat bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni és az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1​ Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML‑ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be.

2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.

3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML‑ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegek esetében.

4 A kipirulás a GIST-ben szenvedő betegek esetében, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML‑ben (CML‑AP és CML‑BC), mint krónikus CML‑ben szenvedő betegeknél.

6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg.

8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnekrózisról.

9 A forgalomba hozatalt követően imatinib-terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után a vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát figyelték meg.

10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát és az ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyelték meg a CML-ben, mint a GIST-ben szenvedő betegeknél.

11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek.

12 Beleértve az erythema nodosumot.

Laboratóriumi eltérések

Hematológia

CML‑ben a cytopenia (elsősorban a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban folyamatosan jelen volt, és gyakoribbnak tűnt a magas, > 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). A cytopeniák előfordulása azonban egyértelműen függött a betegség stádiumától, mivel 3. vagy 4. fokú neutropenia (ANC > 1,0×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50×109/l) 4–6‑szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (sorrendben 59% és 64%, illetve 44% és 63% a neutropenia, illetve a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑es betegekkel (16,7% neutropenia, illetve 8,9% thrombocytopenia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML‑ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5×109/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10×109/l) a betegek sorrendben 3,6%‑ánál, illetve ≤ 1%‑ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, illetve thrombocytopeniás időszak medián tartama sorrendben 2–3, illetve 3–4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib‑kezelés megszakításával rendezhetőek, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML‑es gyermekek esetében a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki.

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., illetve 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, illetve 0,7%‑ában jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., illetve 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, illetve 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%‑ában figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt‑, illetve neutrophilszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

Biokémia

A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML‑es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML‑es betegek kevesebb, mint 1%-ánál következett be. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%‑ánál figyelték meg a GPT (ALAT) (glutamát-piruvát-transzamináz / alanin‑aminotranszamináz) szint 3. vagy 4. fokú, és 4,8%‑nál a GOT (ASAT) (glutamát-oxálacetát-transzamináz / aszpartát‑aminotranszamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. A bilirubinszint‑emelkedés 3% alatt volt.

Előfordult cytolyticus és cholestaticus hepatitis, illetve májelégtelenség, némelyik (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt is) halálos kimenetellel.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy fatális kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott.

Imatinib-túladagolás elszigetelt eseteiről számoltak be spontán bejelentésekben, illetve a szakirodalomban. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők voltak:

Felnőttek

1200‑1600 mg (az időtartam 1‑10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspazmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés.

1800‑3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinin‑foszfokinázszint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom.

6400 mg (egyetlen dózis): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzaminázszinteket észleltek.

8‑10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

Gyermekek

Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg‑os dózist kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg‑os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek.

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR‑ABL tirozinkináz‑gátlók, ATC kód: L01EA01

Hatásmechanizmus

Az imatinib egy kis molekulájú protein‑tirozinkináz‑inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr‑Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK‑receptor aktivitását: a Kit‑et, az őssejt-faktor (SCF) receptorát, amit a c‑Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén-receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolóniastimuláló faktor-receptort (CSF‑1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor-receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib az ezen receptor‑kinázok aktiválódása által mediált celluláris történéseket is képes gátolni.

Farmakodinámiás hatások

Az imatinib protein‑tirozinkináz‑inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr‑Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten és in vivo. A vegyület a Bcr‑Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia-kromoszóma pozitív CML‑es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Állatmodellekben, Bcr‑Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor-aktivitást.

Az imatinib továbbá hatékonyan gátolja a thrombocyta‑eredetű növekedési faktor (PDGF) tirozinkináz-receptort, a PDGFR‑t, az őssejt-faktort (SCF), a c‑Kit‑et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro az aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) sejtek proliferációját gátolja és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl‑kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában

Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és citogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően.

Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+), előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML‑es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, illetve alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel.

Egy nagy, nyílt, multicentrumos, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket.

Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

Újonnan diagnosztizált krónikus fázis

Ez a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az imatinib monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) cytogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az imatinib-csoportban a betegek naponta 400 mg imatinibet kaptak, az IFN csoportban 5 millió NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül.

Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-at mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy e feletti. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% afrikai származású volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az imatinib-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli imatinib-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli imatinib-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406  76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős cytogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat: Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos adatok)

A legjobb válaszarányok	Imatinib n=553	IFN+Ara-C n=553
Hematológiai válasz
CHR arány n (%)	534 (96,6%)*	313 (56,6%)*
[95%-os CI]	[94,7%; 97,9%]	[52,4%; 60,8%]
Cytogenetikai válasz
Nagyfokú válasz (MCyR) n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95%-os CI]	[85,7%; 91,1%]	[19,9%; 27,1%]
Komplett CyR n (%)	456 (82,5%)*	64 (11,6%)*
Részleges CyR n (%)	34 (6,1%)	65 (11,8%)
Molekuláris válasz**
Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p < 0,001 Fischer-féle egzakt próba ** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve  4 hét múlva): Fvs < 10 × 109/l, thrombocytaszám < 450 × 109/l, myelocyta+metamyelocyta <5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio. A cytogenetikai válasz kritériumai: Komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36‑65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: A Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantitatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában kizárták. Az első vonalbeli imatinib-kezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt.

Hét éves nyomonkövetés során az imatinib-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel. A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF-csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., illetve 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinib-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Az imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával.

Az imatinib-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinib-csoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinib-kezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinib-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CML-ben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n = 325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinib-kezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg.

Az imatinib-kezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során.

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. A dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551) bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték. A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be.

Krónikus fázis, IFN-hatástalanság

532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy csoportra oszlottak: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%). A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN kezelést  25 ×106/l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatékonysági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben). Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%-ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%-a esetében következett be.

Akcelerált fázis

235 akcelerált fázisban levő, felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blasztsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős cytogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, illetve az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap volt.

Myeloid blasztos krízis

260, myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett.

Az elsődleges hatásossági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt, melyet vagy a teljes hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%‑a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%‑a, az előkezeltek 22%-a) (2. táblázat). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg‑mal kezelteknél (16%, p= 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7 illetve 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, illetve előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blasztos krízis

Korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n= 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

3. táblázat: Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML vizsgálatokban

	0110 vizsgálat 37 hónapot felölelő adatai krónikus fázis IFN-hatástalanság (n = 532)	0109 vizsgálat 40,5 hónapot felölelő adatai akcelerált fázis (n = 235)	0102 vizsgálat 38 hónapot felölelő adatai Myeloid blasztos krízis (n= 260)
a betegek %‑a (95%-os CI)
Hematológiai válasz1 Teljes hematológiai válasz (CHR)	95% (92,3–96,3) 95%	71% (65,3–77,2) 42%	31% (25,2‑36,8) 8%
Nincs leukaemiára utaló bizonyíték (NEL)	nincs adat	12%	5%
Visszatérés a krónikus fázisba (RTC)	nincs adat	17%	18%
Nagyfokú citogenetikai válasz2	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2‑20,4)
Teljes	53%	20%	7%
(Igazolt3) [95%‑os CI]	(43%) [38,6–47,2]	(16%) [11,3–21,0]	(2%) [0,6‑4,4]
Részleges	12%	7%	8%
1 A hematológiai válasz kritériumai (minden választ igazolni kell ≥ 4 hét után): CHR: A 0110 számú vizsgálatban [fys < 10 × 109/l, a thrombocytaszám ˂ 450×109/l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blaszt és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC  1,5 × 109/l, thrombocytaszám  100 × 109/l, nincs blaszt a vérben, a csontvelőben a blaszt < 5% és nincs extramedullaris betegség] NEL: Ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC ≥ 1,0×109/l és a thrombocytaszám  ≥ 20×109/l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban) RTC: < 15% blaszt, illetve < 30% blaszt + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil sejt a perifériás vérben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs jelen extramedullaris betegség (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). 2 Citogenetikai válasz kritériumai: A nagyfokú citogenetikai válasz mind a teljes, mind a részleges válaszok együtt: teljes (0% Ph+ metafázisok), részleges (1‑35%) 3 Teljes citogenetikai válasz, amit az első csontvelő-vizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második csontvelő-citogenetikai értékelés igazol.

Gyermekek és serdülők

Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n= 11) vagy blasztos krízisben lévő CML‑es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n= 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs, I. fázisú vizsgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%‑uk átesett már csontvelő‑transzplantáción, illetve 73%‑uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 260 mg/m2/nap (n= 5), 340 mg/m2/nap (n= 9), 440 mg/m2/nap (n= 7), illetve 570 mg/m2/nap (n= 5) dózissal kezelték. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9‑nek állnak rendelkezésre a citogenetikai adatai: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges citogenetikai választ; ez 77% MCyR‑nek felel meg.

Összesen 51, újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML‑es gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, multicentrumos, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m2/nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati CML‑es betegeknél. 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%‑os komplett citogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt eredményekhez. Ezen kívül, 16%‑ban figyeltek meg részleges citogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR‑nek felel meg. A CCyR‑t elérő betegek többségénél a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő medián értéke a Kaplan‑Meier‑becslés szerint 5,6 hónap volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bcr‑abl transzlokáció) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL‑ben

Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL

Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55, újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib-monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek mentő („salvage”) kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr‑abl transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 3. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr‑abl transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartamában, a betegségmentes túlélésben vagy a teljes túlélésben, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén.

211, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL‑ben szenvedő betegből álló populációval végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az indukciós kemoterápiával együtt adott imatinib (lásd 3. táblázat) 93%‑os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%‑os nagyfokú citogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS: p < 0,001; OS: p < 0,0001) viszonyítva. 4. táblázat: Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok ADE10 vizsgálat Előfázis DEX 10 mg/m2 per os, az 1‑5 napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalisan az 1. napon Remisszió indukció DEX 10 mg/m2 per os a 6‑7., és a 13‑16. napon; VCR 1 mg iv. a 7., 14. napon; IDA 8 mg/m2 iv. (0,5 órás) a 7., 8., 14., 15. napon; CP 500 mg/m2 iv. (1 órás) az 1. napon; Ara‑C 60 mg/m2 iv. a 22‑25, és 29‑32. napon Konszolidációs terápia I, III, V MTX 500 mg/m2 iv. (24 órás) az 1. és a 15. napon; 6‑MP 25 mg/m2 per os az 1‑20. napon Konszolidációs terápia II, IV Ara‑C 75 mg/m2 iv. (1 órás) az 1‑5. napon; VM26 60 mg/m2 iv. (1 órás), az 1‑5. napon AAU02 vizsgálat Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL) Daunorubicin 30 mg/m2 iv. az 1‑3. és 15‑16. napon; VCR 2 mg összdózis iv. az 1., 8., 15., 22. napon; CP 750 mg/m2 iv. az 1., 8. napon; Prednizon 60 mg/m2 per os a 1‑7. napon, és a 15‑21. napon; IDA 9 mg/m2 per os az 1‑28. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara‑C 40 mg intrathecalisan, az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan az 1., 8., 15. és 22. napon Konszolidáció (de novo Ph+ ALL) Ara‑C 1000 mg/m2 /12 óra iv. (3 órás) az 1‑4. napon; Mitoxantron 10 mg/m2 iv. a 3‑5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan, az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalisan, az 1. napon ADE04 vizsgálat Előfázis DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; CP 200 mg/m2 iv. a 3‑5. napon; MTX 15 mg intrathecalisan az 1. napon Indukciós terápia I DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; VCR 2 mg iv. a 6., 13., 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m2 iv. a 6‑7. és a 13‑14. napon Indukciós terápia II CP 1 g/m2 iv. (1 órás) a 26. és a 46. napon; Ara‑C 75 mg/m2 iv. (1 órás) a 28‑31., 35‑38. és a 42‑45. napon; 6‑MP 60 mg/m2 per os a 26‑46. napon. Konszolidációs terápia DEX 10 mg/m2 per os az 1‑5. napon; Vindezin 3 mg/m2 iv. az 1. napon; MTX 1,5 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m2 iv. (1 órás) a 4‑5. napon; Ara‑C 2×2 g/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon. AJP01 vizsgálat Indukciós terápia CP 1,2 g/m2 iv. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m2 iv. (1 órás) az 1‑3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m2 iv. az 1., 8., 15., 21. napon; Prednizolon 60 mg/m2/nap per os Konszolidációs terápia Váltakozó kemoterápiás kezelés: nagydózisú kemoterápiás kezelés – MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) az 1. napon és Ara‑C 2 g/m2 iv. (12 óránként) a 2‑3. napon, 4 cikluson keresztül. Fenntartó kezelés VCR 1,3 g/m2 iv. az 1. napon; Prednizolon 60 mg/m2 per os az 1‑5. napon. AUS01 vizsgálat Indukciós‑ konszolidációs terápia Hyper‑CVAD rezsim: CP 300 mg/m2 iv. (3 órás, 12 óránként) az 1‑3. napon; Vinkrisztin 2 mg iv. a 4. és a 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m2 iv. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1‑4. és a 11‑14. napon, váltva az 1. napon adott MTX 1 g/m2 iv. (24 órás) kezeléssel és Ara‑C 1 g/m2 iv. (2 órás, 12 óránként) a 2‑3. napokon (összesen 8 kezelés). Fenntartó kezelés VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os havonta 5 napon keresztül, 13 hónapig. Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából. Ara‑C: citozin‑arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6‑MP: 6‑merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intravénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők

Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrumos, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek, serdülő és fiatal felnőtt beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m2/nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról‑kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, napi adagolásával). Az imatinib folyamatos, napi expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva, az 5. kohorsz betegeinél (n= 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n= 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%‑hoz képest. Az 5. kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt‑transzplantáción.

5. táblázat: Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás rezsim

1. konszolidációs blokk (3 hét)	VP-16 (100 mg/m2/nap iv.): 1‑5. nap Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap iv.): 1-5. nap MESNA (360 mg/m2/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap iv.): 1-5. nap G‑CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 6‑15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Metotrexát (életkorra korrigált) it.: CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap
2. konszolidációs blokk (3 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap ARA‑C (3 g/m2/dózis 12 óránként, 4×, iv.): 2. és 3. nap G‑CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 4‑13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után
1. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2, im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/ttkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1‑7. és 15‑21. nap
1. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap iv.): 22-26. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként iv.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE/m2 im.): 44. nap
2. reindukciós blokk (3 hét)	VCR (1,5 mg/m2/nap iv.): 1., 8. és 15. nap DAUN (45 mg/m2/nap bólus iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m2/dózis 12 óránként, 4 dózis iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m2 im.): 4. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m2/nap p.o.): 1-7. és 15-21. nap
2. intenzifikációs blokk (9 hét)	Metotrexát (5 g/m2 24 óra alatt iv.): 1. és 15. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap VP-16 (100 mg/m2/nap iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m2/nap iv.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m2/nap iv.): 22-26. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után ARA-C (3 g/m2, 12 óránként iv.): 43., 44. nap L‑ASP (6000 NE/m2, im.): 44. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 1–4. ciklus	MTX (5 g/m2 24 óra alatt iv.): 1. nap Leukovorin (75 mg/m2 a 36. órában iv.; 15 mg/m2 iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis) iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap VCR (1,5 mg/m2 iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap p.o.): 8‑28. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét, p.o.): 8., 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m2 iv.): 29‑33. nap CPM (300 mg/m2 iv.): 29‑33. nap MESNA iv.: 29‑33. nap G-CSF (5 mikrogramm/kg sc.): 34‑43. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 5. ciklus	Koponya-irradiáció (csak az 5. blokkban) 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS1 és CNS2 stádiumban van 18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van VCR (1,5 mg/m2/nap, iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya‑irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya‑irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) Metotrexát (20 mg/m2/hét p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap
Fenntartó kezelés (8 hetes ciklusok) 6-12. ciklus	VCR (1,5 mg/m2/nap iv.): 1., 29. nap DEX (6 mg/m2/nap p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6-MP (75 mg/m2/nap p.o.): 1-56. nap Metotrexát (20 mg/m2/hét p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6‑MP = 6‑merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG-aszparagináz, MESNA = 2‑merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 mikroM, Gy = Gray

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrumos, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 ‑ < 18 éves) beteget kezeltek imatinibbel, kemoterápiával kombinációban. Úgy tűnik, hogy az ebből a vizsgálatból származó biztonságossági adatok összhangban vannak az imatinib Ph+ ALL‑ben szenvedő betegeknél tapasztalt biztonságossági profillal.

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Amikor imatinib-monoterápiát alkalmaztak recidiváló/refrakter Ph+ ALL‑es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53‑nál 30%‑os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%‑os nagyfokú citogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353‑at egy kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL‑es betegmintában 2,6‑3,1 hónap, míg a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9‑9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves vagy idősebb betegek adatait vizsgálták.

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD‑ben

Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, amely hematológiai és a citogenetikai válaszarányokon alapul. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrumos, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein‑tirozinkinázokkal kapcsolatos, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7, MDS/MPD‑ben szenvedő beteget vontak be, akiket napi 400 mg imatinibbel kezeltek. Három betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) volt tapasztalható. Az eredeti analízis idején a négy, PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül háromnál (2 CHR és 1 PHR) mutatkozott hematológiai válasz. A betegek életkora 20‑72 év között volt.

Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-β génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1 – 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

13 publikált esettanulmányban további 24, MDS/MPD‑ben szenvedő betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb dózist kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9‑nél jelentkezett CHR és egynél PHR. A betegek életkora 2‑79 év között volt. Egy, a vizsgálatot követően megjelent publikáció szerint – mely ebből a 11 betegből 6‑ról friss információkat közölt – ezen betegek mindegyike citogenetikai remisszióban maradt (32‑38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú utánkövetési adatokat közölt 12, PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD‑ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225 vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap‑60 hónap) kaptak imatinibet. Közülük 6 beteg esetében az utánkövetési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 betegnél jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a citogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT‑PCR‑rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai és a citogenetikai válasz sorrendben átlagosan 49 hónapig (19‑60 hónap), illetve átlagosan 47 hónapig (16‑59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számított 65 hónap (25‑234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegeknél rendszerint nem eredményez javulást.

MDS/MPD‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR‑rel társult, MDS/MPD‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg‑os dózisban vagy napi 92,5‑340 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, citogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

Klinikai vizsgálatok HES/CEL‑ben

Egy nyílt, multicentrumos, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein-tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL‑ben szenvedő beteg naponta 100‑1000 mg adagban kapott imatinibet. 35 publikált esettanulmányban és esetsorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75‑800 mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFR-alfa fúziós kináz pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (>1 – >44 hónap közötti tartományban, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13‑67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25‑72 év között volt. Az esettanulmányokban ezen kívül, a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

HES/CEL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 300 mg/m2 dózisban vagy napi 200‑400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes citogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben

Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem operábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. 147 beteget válogattak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak per os 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18-tól 83 év közötti, kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, mely inoperábilis és/vagy metasztatikus volt. Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigen visszanyeréses avidin-biotin-peroxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

Az objektív terápiás válasz volt a hatékonyság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie. A terápiás válaszokat a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja be.

6. táblázat: A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

A legjobb válasz	Minden dózis (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%)
Komplett válasz	1 (0,7)
Részleges válasz	98 (66,7)
Stabil betegség	23 (15,6)
Progresszív betegség	18 (12,2)
Nem értékelhető	5 (3,4)
Nem ismert	2 (1,4)

A két dozírozású csoport között a terápiás válasz vonatkozásában nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95%-os CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95%-os CI 106–147), míg a teljes vizsgálati mintában ez az érték 84 hét volt (95%-os CI 71–109). Az általános túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan‑Meier-becslés szerint a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68% volt.

Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az imatinib napi adagját 800 mg-ig emelték azon betegekben, akiknek a betegsége alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegben emelték 800 mg-ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegekben az imatinib napi adagjának 800 mg-ra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját.

A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok

Adjuvánsként az imatinibet egy multicentrumos, kettős vak, hosszú távú placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket választottak, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit-proteinexpresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14‑70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinibet vagy ennek megfelelő placebót kaptak egy éven át.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival – RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő.

Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést. Az imatinib-csoportban a betegek 75%-a kiújulásmentes volt a 38. hónapban, a placebocsoportban észlelt 20 hónappal szemben (95%-os CI sorrendben: [30 - nem megbecsülhető]; [14 - nem megbecsülhető); (relatív hazárd = 0,398 [0,259‑0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes kiújulásmentes túlélés szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz képest így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049‑0,264]).

A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a daganat mérete, a mitotikus-index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválogatás szerinti populációból (intention-to-treat – ITT) a mitotikus-indexre vonatkozó adatok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázat-besorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat: A Z9001-vizsgálat NIH és AFIP kockázat-besorolása szerinti kiújulásmentes túlélés (RFS) analíziseinek összefoglalása

Kockázat-besorolás	Kockázati szint	Betegek %-a	Események száma / Betegek száma	Összesített relatív hazárd (95%-os CI)*	RFS-arányok (%)
					12 hónap	24 hónap
			Imatinib vs. placebo		Imatinib vs. placebo	Imatinib vs. placebo
NIH	Alacsony	29,5	0/86 vs. 2/90	N.m.	100 vs. 98,7	100 vs. 95,5
	Közepes	25,7	4/75 vs. 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 vs. 94,8	97,8 vs. 89,5
	Magas	44,8	21/140 vs. 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 vs. 64,0	80,7 vs. 46,6
AFIP	Nagyon alacsony	20,7	0/52 vs. 2/63	N.m.	100 vs. 98,1	100 vs. 93,0
	Alacsony	25,0	2/70 vs. 0/69	N.m.	100 vs. 100	97,8 vs. 100
	Közepes	24,6	2/70 vs. 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 vs. 90,8	97,9 vs. 73,3
	Magas	29,7	16/84 vs. 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 vs. 56,1	79,9 vs. 41,5

* Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető

Egy második multicentrumos, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélső értékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulás-mentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak.

A 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32‑0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra).

Emellett a 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22‑0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra).

Hosszabb kezelési időtartam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert.

Az összes halálesetek száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon.

A 36 hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12 hónaposnál az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutáció-típus szerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulás-mentes túlélés relatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott, 0,35 volt [95%-os CI: 0,22‑0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

8. táblázat: 12 hónapos és 36 hónapos imatinib-kezelés (SSGXVIII/AIO-vizsgálat)

RFS	12 hónapos terápiás kar %(CI)	36 hónapos terápiás kar %(CI)
12 hónap	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 hónap	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 hónap	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 hónap	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 hónap	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Túlélés
36 hónap	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 hónap	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 hónap	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

1. ábra: A primer kiújulás-mentes túlélés végpont Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció)

Veszélyeztetettek: Események

(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan˗Meier-féle becslése (ITT populáció)

Veszélyeztetettek: Események

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

A c-Kit pozitív GIST-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok.

Hét publikációban tizenhét (17), GIST-ben (Kit-tel és PDGFR mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300-800 mg közötti dózisban kapták.

A GIST miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek többségénél nem voltak a c-kit vagy PDGFR mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

Egy nyílt, II. fázisú multicentrumos klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12, DFSP‑ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP‑s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor rezekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további rezekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9‑nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ adott. A részleges válaszadók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). 5 publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP‑s betegről (életkor: 18 hónap‑49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának medián értéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib‑kezelésre reagáló összes betegben.

DFSP‑ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP‑ben és PDGFR‑ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg‑os vagy napi 400‑520 mg/m2 közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai

Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1., a 7., vagy a 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotba került.

Felszívódás

A kapszula gyógyszerformából az átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC‑szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Nagy zsírtartalmú étkezéssel együtt bevéve, az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%‑kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg), valamint az AUC is kis mértékben csökkent (7,4%) az éhomi értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták.

Eloszlás

In vitro kísérletekre alapozva, klinikailag alkalmazott koncentrációkban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%‑os, elsősorban az albuminhoz és az alfa‑glikoproteinsavhoz, kisebb mértékben a lipoproteinhez kötődik.

Biotranszformáció

A fő keringő metabolit emberben az N‑demetilált piperazin-származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. Ennek a metabolitnak a plazma AUC‑értéke az imatinibének mindössze 16%-aként detektálható. Az N‑demetilált metabolit plazmafehérje‑kötődése hasonló az anyavegyületéhez.

Az imatinib és az N‑dezmetil metabolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%‑át. A többi kisszámú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 mikroM) és a flukonazol (IC50 118 mikroM) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabolizmusra, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán májmikroszómákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 mikromol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentráció 2–4 mikromol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6- és/vagy CYP3A4/5‑mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5‑fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki= 34,7 mikroM) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki-érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

Elimináció

A bevitt vegyület visszamérésével a 14C‑vel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%‑a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%‑a), illetve a vizelettel (az adag 13%‑a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%‑át (5% a vizeletben, 20% a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Farmakokinetika a plazmában

Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib dózisok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5‑szeres volt.

Farmakokinetika GIST-ben szenvedő betegekben

Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-es betegekben a steady state expozíció 1,5-szerese volt a CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST-es betegekben három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet.

Populációs farmakokinetika

CML‑es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumen‑megoszlást (12%‑os növekedés a > 65 évesek körében) az életkor valamelyest befolyásolja. Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg imatinib clearance‑re gyakorolt hatása, pl. egy 50 kg‑os egyén esetén azt jelenti, hogy az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg‑os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják a dózis testtömeg függvényében való változtatását. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára.

Farmakokinetika gyermekeknél

I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, a gyermekeknek és serdülőknek per os adott imatinib – a felnőtt betegeknél tapasztaltakhoz hasonlóan – gyorsan felszívódott. Gyermekeknél és serdülőknél a 260, illetve 340 mg/m2/nap adagolás ugyanazt az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg‑os, illetve 600 mg‑os dózisa. Az AUC(0‑24)‑értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m2/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7‑szeres akkumulációt találtak.

A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a gyermekeknek és serdülőknek naponta egyszer adott 260 mg/m2-es (a napi egyszeri 400 mg‑ot nem meghaladó) vagy a naponta egyszer adott 340 mg/m2-es (a napi egyszeri 600 mg‑ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazmaexpozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5–2‑szeres, ami a plazma AGP‑szint 1,5‑szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP‑hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a károsodott és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renalis kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib-expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták.

Ismételt dózisú toxicitás vizsgálatok enyhe‑közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit csontvelőeltérés kísért a patkányok és kutyák esetében.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe‑közepesen súlyos transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin‑, triglicerid‑, összfehérje‑ és albuminszint csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint-értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeút-necrosissal és epeút-hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomnál megnövekedett karbamid‑nitrogén- (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányok esetében, egy 13 hetes vizsgálatban, > 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték, szérum‑, illetve vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg‑os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapítottak meg „nem észlelhető káros hatás szintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normálisan szuppresszált maláriás infekció rosszabbodását eredményezte.

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány mikronukleusz tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assayben (kínai hörcsög ovarium) klasztogenicitást tekintve (kromoszóma-aberráció) metabolikus aktiváció fennállásakor. Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete – ami a végtermékben is jelen van – pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult.

Fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál, a párosodást megelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor - ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak -, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett a spermatogenezis kismértékű‑közepes csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. gesztációs napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a posztimplantációs spontán abortusz előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát, mely ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető.

Egy, a patkányokkal végzett orális pre‑, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gesztációs napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag mellett a halvaszületési arány és az első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kg nap dózisnál nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatás szint” (NOEL – no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg.

Patkányoknál az organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak felel meg) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetőek ≤ 30 mg/ttkg adagokban.

Nem azonosítottak új célszerveket a patkányok juvenilis fejlődésvizsgálatát célzó toxikológiai tanulmányokban (10‑70 nappal a születés után), a felnőtt patkányoknál megismert célszervekhez viszonyítva. A juvenilis toxikológiai vizsgálatok során az állatok növekedésére gyakorolt hatást, valamint a vagina késői megnyílását és a fityma késői elválását tapasztalták a gyermekkorban javasolt legmagasabb dózis – 340 mg/m2 – melletti expozíció 0,3‑2‑szeresénél.

Mortalitást észleltek továbbá a fiatal állatokon (az elválasztás fázisa körül) a gyermekkorban javasolt legmagasabb dózis – 340 mg/m2 – melletti expozíció kb. kétszeresénél.

Patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium‑mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium‑ és clitoris‑mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem-mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium‑ és clitorismirigy-papillomák/-karcinómák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC‑n alapuló) körülbelül 0,5‑szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3‑szorosának, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC‑n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Veseadenómát/-karcinómát, húgyhólyag‑ és húgycső papillómát, vékonybél-adenokarcinómát, mellékpajzsmirigy-adenómát, jó‑ és rosszindulatú medullaris mellékvese-adenómát, valamint nem-mirigyes gyomorpapillómát/-karcinómát 60 mg/ttkg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC‑n alapuló) körülbelül 1,7‑ vagy 1‑szeresének, illetve gyermekeknél és serdülőknél a 340 mg/m2/nap expozíció (AUC‑n alapuló) 1,2‑szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt.

Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre.

A nem daganatos károsodások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet

Kroszpovidon (A típusú),

Laktóz‑monohidrát,

Magnézium‑sztearát.

Kapszulahéj

Zselatin

Sárga vas‑oxid (E172),

Titán‑dioxid (E171),

Vörös vas‑oxid (E172)

Fekete vas‑oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PA-alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolás.

10, 30, 90 vagy 100 kemény kapszulát tartalmazó kiszerelés.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22801/06 10×

OGYI-T-22801/07 30×

OGYI-T-22801/08 90×

OGYI-T-22801/09 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. február 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 23.