1. A GYÓGYSZER NEVE
Nikron 10 mg tabletta
Nikron 20 mg tabletta
Nikron 40 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg, 20 mg, illetve 40 mg pravasztatin-nátrium tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Nikron 10 mg tabletta: halványmályva színű, márványos felületű, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán „10” jelöléssel.
Nikron 20 mg tabletta: halványmályva színű, márványos felületű, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán „20” jelöléssel.
Nikron 40 mg tabletta: halványmályva színű, márványos felületű, kerek, lapos, metszett élű tabletta, egyik oldalán „40” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Elsődleges (IIa. típusú) vagy kombinált (IIb. típusú) hypercholesterinaemia kezelésére, a diéta kiegészítése mellett.
A hypercholesterinaemia eredetű szívkoszorúér-megbetegedések előfordulásának csökkentésére:
1. Primer prevenció során csökkenti a myocardialis infarctus és a mortalitás incidenciáját:
- szívkoszorúér-megbetegedés tüneteivel nem rendelkező betegeknél;
- súlyos hypercholesterinaemiában (összkoleszterinszint 3 g/l vagy 7,8 mmol/l, diétás kezelés mellett);
- közepesen súlyos, tartósan fennálló hypercholesterinaemiában (összkoleszterinszint 2,5 g/l vagy 6,5 mmol/l, diétás kezelés mellett) olyan férfiaknál és menopausában lévő nőknél, akik magas cardiovascularis kockázattal rendelkeznek még legalább egy másik rizikó faktor egyidejű fennállása miatt (a családi anamnézisben szereplő cardiovascularis esemény, dohányzás, tartósan fennálló hypertonia, diabetes mellitus, alacsony HDL‑koleszterin-szint) (lásd 5.1 pont; primer prevenció);
2. Szekunder prevencióban, olyan betegeknél, akik bizonyítottan szívkoszorúér-megbetegedéssel rendelkeznek normális vagy emelkedett szérum koleszterinszint mellett.
- A pravasztatin-kezelés csökkenti:
- a súlyos szívkoszorúér-megbetegedések kockázatát (szívkoszorúér-megbetegedés, vagy myocardialis infarctus ismétlődése által okozott halálozás);
- a szívkoszorúér-megbetegedések okozta halálozást és az összmortalitást;
- a cerebrovascularis történések előfordulását; (thrombocyta-aggregációt gátló kezelés – aszpirin ‑ és a fennálló rizikófaktorok rendezése mellett) (lásd 5.1 pont; primer prevenció).
A pravasztatin-kezelésnek nem volt kedvező hatása azokban az esetekben, amikor az LDL-koleszterin kiinduló értéke alacsonyabb volt, mint 1,25 g/l (3,23 mmol/l).
A diéta alkalmazása a fenti indikációkban minden esetben elengedhetetlen.
Megjegyzés: a pravasztatin nem indikált izolált hypertriglyceridaemiában (I., IV. és V. típusban).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A pravasztatin-kezelés megkezdése előtt a hypercholesterinaemia másodlagos okait ki kell zárni és a beteget standard koleszterinszint-csökkentő étrendre kell beállítani, amelyet a kezelés alatt is tovább kell folytatni.
Adagolás
Hypercholesterinaemia:
A kezdő dózis 10 mg naponta. A dózis-adaptációhoz legalább 4 hét szükséges, az adagolást a terápiás választól függően kell módosítani (10 mg-onként). A kezelés célja a 2 g/l (5,2 mmol/l) összkoleszterinszint elérése.
A jelentősen megnövekedett szérum koleszterinszint (összkoleszterinszint > 7,8 mmol/l) vagy ischaemiás szívbetegséggel, magas rizikóval járó hypercholesterinaemia esetén a kezdő dózis 40 mg/nap lehet.
A maximális dózis 40 mg/nap.
A prevenciós vizsgálatokban csak a napi 40 mg-os dózist tesztelték.
Cardiovascularis megelőzés:
Az összes preventív morbiditási és mortalitási vizsgálatban csak a napi 40 mg-os kezdő és fenntartó dózist vizsgálták.
Adagolás szervátültetés után:
Szervátültetés után immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél napi 20 mg kezdő adag ajánlott (lásd 4.5 pont). A lipidparaméterek változásától függően a dózis, szigorú orvosi felügyelet mellett, legfeljebb 40 mg-ra emelhető (lásd 4.5 pont).
Szívtranszplantáció:
Ajánlott dózis: átmeneti 20 mg/nap dózist követően, 40 mg pravasztatin/nap.
A kezelés időtartama: a kezelést a szívtranszplantációt követő első két hétben kell elkezdeni és 12 hónapig kell folytatni. Amennyiben a beteg pravasztatin mellett ciklosporint is kap (egyéb immunszuppresszív szerrel vagy anélkül) a terápiát 10 mg/nap adaggal kell elkezdeni, majd a dózist emelni max. 20 mg/nap adagra.
Az ajánlott napi adag 8 és 13 év közötti betegek számára napi egyszeri 10‑20 mg, mivel ebben a betegcsoportban a 20 mg-nál nagyobb adagok alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre adatok. 14 és 18 év közöttieknek az ajánlott napi adag 10‑40 mg (gyermekek és serdülők, de már fogamzóképes lányok számára az adagolást lásd a 4.6 pontban; a vizsgálati eredményeket pedig az 5.1 pontban).
Idősek:
Ebben a korcsoportban nem szükséges a dózis módosítása, kivéve, ha hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn (lásd 4.4 pont).
Vese- vagy májkárosodás:
Enyhe vesekárosodásban nincs szükség dózismódosításra.
Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban, vagy jelentős májkárosodásban szenvedő betegeknél kezdő dózisként a napi 10 mg javasolt. Az adagolást a lipidparaméterek megfigyelt változásainak megfelelően kell módosítani, orvosi felügyelet mellett.
Egyidejű terápia:
A pravasztatinnak az összkoleszterin és az LDL-koleszterin szintjére gyakorolt lipidszint-csökkentő hatását az epesavkötő gyantával (pl. kolesztiramin, kolesztipol) történő egyidejű terápia fokozza. A pravasztatint 1 órával a gyanta előtt, vagy legalább 4 órával a gyanta után kell bevenni (lásd 4.5 pont).
Egyéb immunszuppresszív készítményekkel együtt, vagy azok nélkül ciklosporint szedő betegeknél a kezelést napi egyszeri 20 mg pravasztatinnal kell kezdeni és a 40 mg-ig való titrálást körültekintően kell végezni (lásd 4.5 pont)
Az alkalmazás módja
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Akut májbetegség, beleértve a szérum transzaminázértékek tartós emelkedésével járó ismeretlen eredetű májfunkciós zavart, amikor a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normál tartomány felső határának (ULN) háromszorosát (lásd 4.4 pont).
- Terhesség.
- Szoptatás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A pravasztatin alkalmazását még nem értékelték homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél. Ha a hypercholesterinaemia oka a megemelkedett HDL-koleszterin-szint, ez a kezelés nem megfelelő.
Más HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a pravasztatin fibrátokkal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Gyermekek esetében a serdülőkor előtt, az orvosnak a kezelés megkezdése előtt, a haszon/kockázat arányát gondosan mérlegelnie kell.
A pravasztatin és kolhicin egyidejű alkalmazásakor myopathia eseteiről számoltak be, beleértve a rhabdomyolysist is, ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha a pravasztatint kolhicinnel együtt rendelik. (lásd 4.5 pont).
Májműködési zavarok:
Mint más koleszterinszintet csökkentő szerek esetében is, a májtranszaminázok szintjének mérsékelt emelkedését figyelték meg. Az esetek többségében a transzaminázok szintje visszatért az eredeti értékre anélkül, hogy a kezelést meg kellett volna szakítani. Azon betegek állapotát különös figyelemmel kell kísérni, akiknél emelkednek a transzaminázok szintjei, és amennyiben az alanin‑aminotranszferáz (ALAT) és az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) szintjének emelkedése meghaladja a normálérték háromszorosát és ez a szint tartósan fennmarad, a kezelést meg kell szakítani. Olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében májbetegség, vagy nagymértékű alkoholfogyasztás szerepel, a pravasztatin alkalmazásánál óvatossággal kell eljárni.
A forgalomba hozatalt követően, ritkán halálos és nem halálos kimenetelű májelégtelenségről számoltak be sztatinokat, beleértve a pravasztatint is, szedő betegeknél. Ha a pravasztatinnal történő kezelés közben súlyos májkárosodás klinikai tünetei és/vagy hyperbilirubinemia vagy sárgaság alakul ki, akkor a kezelést azonnal meg kell szakítani. Ha ennek hátterében egyéb oki tényező nem azonosítható, akkor nem szabad újrakezdeni a pravasztatin-terápiát.
Az izomzat rendellenességei:
Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz (sztatinokhoz) hasonlóan a pravasztatin alkalmazása is kapcsolatba hozható myalgia, myopathia és nagyon ritkán rhabdomyolysis jelentkezésével.
A Nikron tablettát tilos szisztémás fuzidinsav-készítménnyel egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés befejezését követően 7 napig alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatin-kezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav alkalmazása alatt. Fuzidinsav és szatinok kombinációjával kezelt betegeknél (néhány esetben végzetes) rhabdomyolysis kialakulását jelentették (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az izomgyengeség, izomfájdalom, vagy izomérzékenység bármely tünetének jelentkezésekor, azonnal forduljanak orvoshoz.
A sztatin-kezelést újra lehet kezdeni a fuzidinsav utolsó adagjának beadását követő 7 nap után.
Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav hosszú távú alkalmazása szükséges, pl. súlyos fertőzések kezelésekor, a Nikron tabletta és a fuzidinsav együttes alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani.
A myopathia lehetőségét minden olyan sztatin-kezelés alatt álló betegnél mérlegelni kell, aki meg nem magyarázott izomtünetekkel, pl. fájdalommal, nyomásérzékenységgel, izomgyengeséggel vagy izomgörcsökkel jelentkezik az orvosnál. Ilyen esetekben meg kell határozni a kreatin-kináz (CK) szintjét (lásd később). Ha a CK szintje > 5×ULN, a sztatin-kezelést átmenetileg meg kell szakítani. Nagyon ritkán (100 000 betegévre számítva kb. 1 esetben) előfordul rhabdomyolysis, másodlagos veseelégtelenséggel, vagy anélkül. A rhabdomyolysis a vázizom akut, potenciálisan végzetes kórfolyamata, amely a kezelés alatt bármikor kialakulhat és súlyos, a CK jelentős emelkedésével (általában > 30‑40×ULN) együtt járó, myoglobinuriához vezető izomdegradáció jellemzi. Úgy tűnik, hogy a sztatin okozta myopathia kialakulásának kockázata expozíciófüggő, vagyis gyógyszerkészítményenként (azok lipofil természetétől, ill. a farmakokinetikai jellemzőik közötti különbségektől függően) eltérő. Ezen kívül függ a készítmények adagolásától és attól is, hogy azok milyen mértékben lépnek kölcsönhatásba más szerekkel. Bár a sztatinok felírásánál nincs izommal kapcsolatos ellenjavallat, bizonyos hajlamosító tényezők növelhetik az izomtoxicitás kockázatát, ezért a kockázat/haszon gondos értékelése és speciális klinikai monitorozás indokolt. Ezeknél a betegeknél a sztatin-kezelés megkezdése előtt CK‑meghatározás javasolt (lásd alább). A sztatinokkal kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazása növeli a sztatin-kezelés alatt fellépő izomproblémák kockázatát és súlyosságát. A fibrátok önmagukban is képesek myopathia előidézésére, ezért a sztatinok és fibrátok együttes alkalmazása kerülendő. A sztatinok és a nikotinsav együttes alkalmazásánál óvatossággal kell eljárni. A myopathia előfordulási gyakoriságának emelkedését írták le olyan betegeknél is, akiket más sztatinok és citokróm P450 anyagcsere-inhibitorok kombinációjával kezeltek. Ez olyan farmakokinetikai kölcsönhatások eredménye lehet, amelyek pravasztatin esetében nincsenek dokumentálva (lásd 4.5 pont). A sztatin-kezeléssel összefüggő izomtünetek a sztatin-kezelés megszakítása után általában elmúlnak.
Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin‑kináz‑értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak.
Kreatin-kináz mérése és az eredmény értelmezése:
Sztatin-kezelésben részesülő, tünetmentes betegeknél a kreatin-kináz, vagy egyéb izomenzimek szintjének rutinszerű monitorozása nem javasolt. Speciális hajlamosító tényezők esetén azonban a sztatin-kezelés megkezdése előtt, valamint izomtüneteket tapasztaló betegeknél a sztatin-kezelés alatt is javasolt a CK-meghatározás (lásd később). Ha a CK-szint alapértéke jelentősen megemelkedett (> 5×ULN), a CK-szintet az eredmény megerősítése céljából 5‑7 nap múlva meg kell ismételni. Amennyiben CK-meghatározás történik, az eredményeket más, átmeneti izomkárosodást okozó lehetséges tényezőkkel (pl. kimerítő testmozgás, izomtrauma) összefüggésben kell értelmezni.
A kezelés megkezdése előtt:
A hajlamosító tényezők, pl. veseelégtelenség, hypothyreoidismus, sztatin- vagy fibrát‑okozta izomtoxicitás előfordulása a kórtörténetben, öröklődő izomproblémák előfordulása az egyéni vagy családi kórtörténetben, vagy túlzott alkoholfogyasztás esetén nagy körültekintéssel kell eljárni. Ilyen esetekben a kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet. A CK-meghatározást 70 évnél idősebb betegek kezelésének megkezdése előtt is mérlegelni kell, különösen egyéb hajlamosító tényezők fennállása esetén. Ha a CK-szint alapértéke jelentősen megemelkedett (> 5×ULN), a kezelést nem szabad megkezdeni és a mérést 5‑7 nap múlva meg kell ismételni. A CK-szint alapértéke a sztatin‑kezelés során esetleg bekövetkező emelkedéshez alkalmas viszonyítási alapként szolgálhat.
A kezelés során:
A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy azonnal jelentsék a tisztázatlan eredetű izomfájdalmat, nyomásérzékenységet, izomgyengeséget vagy izomgörcsöket. Ilyen esetekben meg kell mérni a CK‑szintet. Ha a CK-szint erősen emelkedett (> 5×ULN: a normálérték felső határának 5‑szörösénél magasabb), a sztatin-kezelést meg kell szakítani. Ha az izomtünetek súlyosak és rendszeresen rossz közérzetet okoznak, a kezelés megszakítását akkor is mérlegelni kell, ha a CK-szint emelkedése ≤ 5×ULN. Ha a tünetek elmúltak és a CK-szint visszatért a normális értékre, megfontolható a sztatin‑kezelés újraindítása a legalacsonyabb dózissal, szigorú monitorozás mellett. Ha az ilyen betegeknél örökletes izombetegség fennállása gyanítható, a sztatin-kezelés újraindítása nem ajánlott.
Interstitialis tüdőbetegség
Bizonyos sztatinok szedése során, különösen hosszú távú kezelés esetén, kivételes esetekben interstitialis tüdőbetegségről számoltak be (lásd 4.8 pont). A klinikai képbe beletartozhat a dyspnoe, a nem-produktív köhögés, valamint az általános egészségi állapot romlása (fáradékonyság, fogyás és láz). Amennyiben fennáll a gyanú, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, akkor a sztatin-kezelést abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Amennyiben a szisztémás fuzidinsavval történő kezelés elengedhetetlen, a fuzidinsav-kezelés teljes időtartama alatt a Nikron tabletta alkalmazását fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.
Fibrátok: A fibrátok monoterápiában alkalmazva néha myopathiával járnak. A fibrátok és más sztatinok együttes alkalmazásakor az izommal kapcsolatos mellékhatások, többek között a rhabdomyolysis emelkedett kockázatát jelentették. Ezek a káros mellékhatások a pravasztatin tablettánál sem zárhatók ki, ezért általában kerülendő a pravasztatin és a fibrátok (pl. gemfibrozil, fenofibrát) együttes alkalmazása (lásd 4.4 pont) Ha ez a gyógyszer-kombináció mégis szükséges, az ilyen módon kezelt beteg klinikai állapotát és CK-szintjét gondosan monitorozni kell.
K-vitamin-antagonisták: Más HMG‑CoA‑reduktáz-gátlókhoz hasonlóan a pravasztatin‑kezelés megkezdése és a dózis feltitrálása az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedésével járhat, ha a beteg egyidejűleg K‑vitamin‑antagonistát (pl. warfarin vagy más kumarin-típusú véralvadásgátló) is szed. A pravasztatin elhagyása vagy a dózis csökkentése az INR csökkenését eredményezheti. Ilyen helyzetekben az INR megfelelő ellenőrzése javasolt.
Kolhicin: Alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetés: A myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázata miatt klinikai és biológiai monitorozás javasolt, különösen a pravasztatin és kolhicin együttes alkalmazásának megkezdésekor.
Nikotinsav: A szatinok egyidejű adása nikotinsavval növeli az izomtoxicitás kockázatát. Egy vizsgálatban nagyobb volt a myopathia és rhabdomyolysis előfordulása a nikotinsavat és laropripantot pravasztatinnal együtt szedő kínai betegeknél, a kaukázusiakhoz képest.
Rifampicin: Egy interakciós vizsgálatban, ahol a pravasztatint rifampicinnel adták együtt, a pravasztatin AUC és Cmax értékének csaknem háromszoros növekedését figyelték meg. Ezért elővigyázatossággal kell eljárni a pravasztatin és rifampicin kombinációjának egyidejű alkalmazásakor. Nem várható interakció, ha legalább két óra telik el a gyógyszerek bevétele között.
Lenalidomid: A rhabdomyolysis kockázata fokozódik, amikor sztatinokat egyidejűleg alkalmaznak lenalidomiddal. Fokozott klinikai és biológiai monitorozás szükséges, főleg a kezelés első néhány hetében.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A pravasztatin terhességben ellenjavallt (lásd 4.3 pont) és fogamzóképes nőknél csak akkor alkalmazható, ha nem valószínű, hogy a beteg teherbe esik, és tájékoztatták a lehetséges kockázatokról. Különös gondosságra van szükség serdülőkorú, de már fogamzóképes fiatal nők esetében, hogy valóban megértsék a terhesség ideje alatt alkalmazott pravasztatin-kezelés lehetséges veszélyeit. Ha a beteg terhességet tervez, vagy teherbe esik, az orvost azonnal tájékoztatni kell és a pravasztatin-kezelést a magzat esetleges veszélyeztetettsége miatt meg kell szakítani.
Szoptatás
Kis mennyiségű pravasztatin az emberi anyatejbe kiválasztódik, ezért a pravasztatin alkalmazása szoptatás idején ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A nemkívánatos hatások előfordulásának osztályozására a következő (MedDRA szerinti) terminológiát használják.
Nagyon gyakori ( 1/10), Gyakori ( 1/100 – < 1/10), Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatásokat csökkenő súlyossági sorrendben közöljük.
A hatóanyag-csoportra jellemző hatások
- Rémálmok
- Emlékezetvesztés
- Depresszió
- Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, főként hosszan tartó terápia esetén (lásd 4.4 pont)
- A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: dermatomyositis.
- Endokrin betegségek és tünetek: Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).
Klinikai vizsgálatok
A pravasztatin 40 mg-os dózisát hét randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták, több mint 21 000, pravasztatinnal (N = 10 764) vagy placebóval (N = 10 719) kezelt beteg bevonásával, ami több mint 47 000 betegévnyi gyógyszerexpozíciót jelent. Utánkövetés több mint 19 000 betegnél történt, az utánkövetési idő középértéke 4,8‑5,9 év volt. A következőkben ismertetett mellékhatásokról számoltak be, azonban a jelentett mellékhatások egyike sem haladta meg a placebocsoportban is észlelt mellékhatás-gyakoriság 0,3%‑át.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: szédülés, fejfájás, alvászavarok, álmatlanság.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: látászavarok (többek között homályos látás és diplopia).
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: dyspepsia/gyomorégés, hasfájás, émelygés/hányás, székrekedés, hasmenés, szélgörcs.
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: pruritus, urticaria, a fejbőr és/vagy a haj rendellenességei (többek között hajhullás).
Nem ismert: kiütés, beleértve a lichenoid kiütést.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: abnormális vizeletürítés (többek között dysuria, gyakori vizelési inger, nocturia).
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori: a szexuális működés zavara.
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori: fáradtság.
Klinikai szempontból különösen fontos események
Vázizomzat: klinikai vizsgálatokban leírtak vázizomzati hatásokat, pl. mozgásszervi fájdalmat, többek között arthralgiát, izomgörcsöket, myalgiát, izomgyengeséget és megemelkedett CK-szintet. A myalgia (pravasztatin: 1,4%, placebo: 1,4%) és az izomgyengeség (pravasztatin: 0,1%, placebo: < 0,1%) előfordulási gyakorisága, valamint az ULN háromszorosánál és tízszeresénél magasabb CK-szint gyakorisága a CARE, WOSCOPS és LIPID vizsgálatokban hasonló volt a placebóval kezelt csoportéhoz (pravasztatin: 1,6%, placebo: 1,6% és pravasztatin: 1,0% és placebo: 1,0%) (lásd 4.4 pont).
Májműködés: leírták a szérum transzaminázok szintjének emelkedését. Három hosszú távú, placebokontrollos vizsgálat (CARE, WOSCOPS és LIPID) során mind a két terápiás csoportban hasonló (≤ 1,2%) volt az ALAT- és ASAT-értékek eltéréseinek (> 3×ULN) gyakorisága.
A forgalomba hozatalt követően (posztmarketing) tapasztalt mellékhatások
A fent leírtakon kívül a következő mellékhatásokat írták le a pravasztatin bevezetése után szerzett tapasztalatok alapján:
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: perifériás polyneuropathia, különösen tartós használat esetén, paraesthesia.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: túlérzékenységi reakciók: anaphylaxia, angiooedema, lupus erythematosus-szerű szindróma.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka: pancreatitis.
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Nagyon ritka: sárgaság, hepatitis, fulmináns májnekrózis.
Nem ismert: halálos és nem halálos májelégtelenség.
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka: rhabdomyolysis, amely myoglobinuria következtében kialakult másodlagos akut veseelégtelenséggel társulhat, myopathia (lásd 4.4 pont).
Egyedülálló esetekben beszámoltak (olykor ínruptúrával szövődő) ínrendellenességekről.
Nem ismert: Immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd a 4.4 pontot).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szérum lipidszintet csökkentő anyagok; Koleszterin- és trigliceridszint-csökkentő szerek; HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok.
ATC kód: C10A A03
Hatásmechanizmus
A pravasztatin a lipidszint-csökkentő szerek új osztályának, a HMG-CoA-reduktáz-gátlók képviselője. A HMG-CoA-reduktáz a koleszterinszintézis első lépését katalizálja, a HMG-CoA mevalonáttá való átalakulását. A pravasztatin lipidszint-csökkentő hatása két mechanizmus révén valósul meg:
- A HMG-CoA-reduktáz enzim kompetitív, reverzibilis és specifikus gátlása, aminek következtében csökken az intracelluláris koleszterinszintézis, és ezáltal nő az LDL-receptorok száma a sejtek felszínén. Ezen mechanizmus következtében fokozódik a keringő LDL‑koleszterin sejtek által történő felvétele, valamint katabolizmusa.
- A VLDL-koleszterin (az LDL-koleszterin prekurzora) májbeli szintézisének gátlása, aminek révén csökken az LDL-koleszterin képződése.
E hatások eredményeképpen, a pravasztatin dózisfüggően csökkenti a szérum összkoleszterin-, LDL‑koleszterin- és apolipoprotein B-szintjét, továbbá kisebb mértékben a VLDL-koleszterin- és trigliceridszintet is. A pravasztatin 10 mg-os dózisa az LDL-koleszterin-szint 20%-os, a 20 mg-os dózisa 26‑27%-os, valamint a 40 mg-os dózisa pedig 32‑35%-os csökkenését idézi elő.
A pravasztatin emeli a HDL-koleszterin, valamint az apolipoprotein A1 szintjét.
Klinikai hatásosság
Primer prevenció
A „West of Scotland Coronary Prevention Study” (WOSCOPS) randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt 6595, 45‑64 éves férfi beteg részvételével. A betegek közepesen súlyos vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedtek (LDL-koleszterin-szint: 155‑232 mg/dl [4,0‑6,0 mmol/l]), kórtörténetükben szívinfarktus nem szerepelt, és kezelésüket a diéta kiegészítéseként átlagosan 4,8 éven keresztül, napi 40 mg pravasztatinnal vagy placebóval végezték. A pravasztatinnal kezelt betegek eredményei az alábbiak voltak:
- csökkent a koszorúér-betegségből eredő halálozás és a nem-halálos kimenetelű szívinfarktus kockázata (a relatív kockázatcsökkenés (relatíve risk reduction, RRR) 31% volt; p= 0,0001, az abszolút kockázat a placebóval kezelt csoportban 7,9%, a pravasztatinnal kezelt csoportban pedig 5,5% volt); a gyógyszer hatása ezekre a kumulatív cardiovascularis eseményekre már 6 havi kezelés után megmutatkozott.
- csökkent a cardiovascularis események okozta összes halálozás száma (RRR 32%; p = 0,03);
- ha a kockázati tényezőket figyelembe vették, a pravasztatinnal kezelt betegek csoportjánál a teljes mortalitásban is megfigyelhető volt 24%-os RRR (p = 0,039);
- 37%-kal csökkent a myocardialis revascularisatiós eljárások (coronaria bypass graft műtét, coronaria angioplastica) (p = 0,009) és 31%-kal a coronaria angiographia szükségessé válásának relatív kockázata (p = 0,007).
A 65 évesnél idősebb betegeknél, akiket a vizsgálatba nem lehetett bevonni, nem ismert a kezelés hatása a fent említett paraméterekre.
Ebben a vizsgálatban a 8 hetes diéta után 6 mmol/l-nél (5,3 g/l-nél) magasabb trigliceridszinttel társult hypercholesterinaemiában szenvedő betegekre vonatkozóan nem gyűjtöttek adatokat, így a pravasztatin-kezelés haszna ennél a betegcsoportnál nem bizonyított.
Szekunder prevenció
A LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely az 1-szer 40 mg/nap dózisban adagolt pravasztatin hatásosságát tanulmányozta 9014 (31‑75 éves) betegen, a placebo-kezeléssel összehasonlítva. A vizsgálat átlagosan 5,6 évig tartott, résztvevői normál vagy emelkedett szérum koleszterinszinttel rendelkeztek (kiindulási összkoleszterinszint 155‑271 mg/dl [4,0‑7,0 mmol/l], átlag értéke 219 mg/dl [5,66 mmol/l]), a különböző trigliceridek szintje legfeljebb 443 mg/dl [5,0 mmol/l] volt, a megelőző 3‑36 hónap során szívinfarktust szenvedtek el vagy instabil angina pectoris miatt kezelésre szorultak.
A pravasztatin-kezelés szignifikáns mértékben, 24%-kal csökkentette a koszorúér-betegség miatti halálozás relatív kockázatát (p = 0,0004, az abszolút kockázat a placebóval kezelt csoportban 6,4%, a pravasztatinnal kezelt csoportban pedig 5,3% volt), 24%-kal a koszorúér-események (koszorúér‑betegség miatti halál, vagy nem-végzetes szívinfarktus) relatív kockázatát (p < 0,0001) és 29%-kal a halálos, illetve nem-halálos kimenetelű szívinfarktus relatív kockázatát (p < 0,0001). A pravasztatinnal kezelt betegek eredményei az alábbiak voltak:
- 23%-kal csökkent az összmortalitás (p < 0,0001) és 25%-kal a cardiovascularis mortalitás (p < 0,0001) relatív kockázata;
- 20%-kal csökkent a myocardialis revascularisatiós eljárások (coronaria bypass graft műtét vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségessé válásának relatív kockázata (p < 0,0001);
- 19%-kal csökkent a stroke relatív kockázata (p = 0,048).
A CARE (Cholesterol & Recurrent Events) randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során a pravasztatin (1-szer 40 mg/nap) koszorúér-betegség okozta halálozásra és a nem-halálos szívinfarktus kockázatára kifejtett hatásait értékelték átlagosan 4,9 éven keresztül, 4159 (21‑75 éves) normál összkoleszterinszinttel (átlagosan < 240 mg/dl) rendelkező beteg részvételével, akik a vizsgálat kezdetét megelőző 3‑20 hónapban szívinfarktuson estek át. A pravasztatin-kezelés nyomán az alábbi értékek csökkentek szignifikáns mértékben:
- 24%-kal csökkent az ismételten bekövetkező koszorúér-események (koszorúér-betegség okozta halál vagy nem-halálos kimenetelű szívinfarktus) gyakorisága (p = 0,003, placebo 13,3%, pravasztatin 10,4%);
- 27%-kal csökkent a myocardialis revascularisatiós eljárások (coronaria bypass graft műtét vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének relatív kockázata (p < 0,001).
A stroke relatív kockázata is 32%-kal csökkent (p = 0,032), a stroke és a tranziens ischaemiás attack (TIA) együttes relatív kockázata pedig 27%-kal (p = 0,02) vált alacsonyabbá.
A 75 évesnél idősebb betegeknél, akiket a CARE és LIPID vizsgálatba nem lehetett bevonni, nem ismert a kezelés hatása a fent említett paraméterekre.
A CARE és LIPID vizsgálatban 4 illetve 8 hetes diéta után 4 mmol/l-nél (3,5 g/l-nél) illetve 5 mmol/l‑nél (4,45 g/l-nél) magasabb trigliceridszinttel társult hypercholesterinaemiás betegekre vonatkozóan nem gyűjtöttek adatokat, így a pravasztatin-kezelés haszna ennél a betegcsoportnál nem bizonyított.
A CARE és a LIPID vizsgálatban a betegek kb. 80%-a kezelési programjuk részeként ASA-t is kapott.
Szív- és vesetranszplantáció
A pravasztatin hatásosságát a következő immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeknél vizsgálták:
- Szívátültetés: egy prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatot (n = 97) végeztek. A betegeket a ciklosporin-, prednizolon- és azatioprin-kezelésből álló standard immunszuppresszív kezelési programmal egyidejűleg vagy kezelték pravasztatinnal (20–40 mg) is, vagy nem.
A pravasztatin-kezelés szignifikáns mértékben csökkentette a szív hemodinamikai instabilitással járó kilökődésének gyakoriságát az átültetés utáni egy éven belül, javította az egyéves túlélést (p = 0,025) és ‑ az angiographiás vizsgálatok, illetve a boncolások alapján ‑ csökkentette a transzplantátumban a coronaria vasculopathia kockázatát (p = 0,049).
- Veseátültetés: egy prospektív, nem-kontrollos, nem-randomizált, 4 hónap időtartamú vizsgálatot (n= 48) végeztek. A betegeket a ciklosporin- és prednizolon-kezelésből álló standard immunszuppresszív kezelési programmal egyidejűleg vagy kezelték pravasztatinnal (20 mg) is, vagy nem. Veseátültetésen átesett betegeknél a pravasztatin szignifikáns mértékben csökkentette mind a többszörös rejectiós epizódok, mind a biopsziával bizonyított akut rejectiós epizódok előfordulását és a prednizolon, illetve Muromonab-CD3 injekciók használatát.
Gyermekek és serdülők (8‑18 év között):
Több mint két éven keresztül végeztek 214 familiaris heterozygota hypercholesterinaemiában szenvedő gyermek bevonásával egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot. A gyermekeket (8‑13 évesek) randomizáltan vagy placebóval (n = 63), vagy napi 20 mg pravasztatinnal (n = 65) kezelték, míg a serdülők (14‑18 évesek) randomizáltan vagy placebót (n = 45), vagy napi 40 mg pravasztatint (n = 41) kaptak.
A vizsgálatban való részvétel feltétele volt legalább az egyik szülőnél klinikailag vagy molekulárisan megállapítható klinikai vagy molekuláris eredetű familiaris hypercholesterinaemia. Az átlagos kiindulási LDL-C-érték 239 mg/dl (6,2 mmol/l) volt a pravasztatin-csoportban (151‑405 mg/dl [3,9‑10,5 mmol/l] szélső értékekkel), míg a placebocsoportban ez az érték 237 mg/dl (6,1 mmol/l) értéknek bizonyult (154‑375 mg/dl [4,0‑9,7 mmol/l] szélső értékekkel). Az LDL-C-szint értékének jelentős százalékos csökkenése mutatkozott (-22,9%). Az összesített adatok elemzéséből pedig az derült ki, hogy mind a gyermekeknél, mind pedig a serdülőknél csökkent az összkoleszterinszint is (‑17,2%), hasonlóan a 20 mg pravasztatinnal kezelt felnőtteknél bizonyított eredményekhez.
A pravasztatin-kezelés hasonló eredményeket mutatott a két korcsoportnál. Az átlagosan elért LDL‑C‑szint 186 mg/dl (4,8 mmol/l), (67‑363 mg/dl [1,7‑9,4 mmol/l] szélső értékekkel) volt a pravasztatinnal kezelt csoportban, a placebót kapott csoportnál ez az érték 236 mg/dl (6,1 mmol/l) volt (105‑438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l] szélső értékekkel). A megfigyelt endokrin paraméterek tekintetében [ACTH, kortizol, DHEAS, FSH, LH, TSH, ösztradiol (lányoknál) vagy tesztoszteron (fiúknál)] nem volt észlelhető különbség a pravasztatint, illetve placebót kapott betegek között. Összehasonlítva a placebót kapottak eredményeivel, nem voltak fejlődésbeli különbségek, testicularis mennyiségi változások vagy a Tanner‑skála szerinti különbségek. A tanulmány jelentősége, hogy igazolta a két csoport vizsgálati eredménye közti csekély különbséget.
Nem bizonyított, hogy gyermekkorban a pravasztatin hosszan tartó adagolása csökkentené a felnőttkori morbiditást és mortalitást.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás:
A pravasztatint per os, aktív formájában alkalmazzák. Gyorsan felszívódik, a szérum csúcskoncentrációját a bevétel után 1‑1,5 órával éri el. A per os adott dózisnak átlagosan 34%-a szívódik fel, 17%-os abszolút biohasznosulással.
A tápcsatornában lévő táplálék a biohasznosulás csökkenéséhez vezet, de a pravasztatin koleszterinszint-csökkentő hatása független attól, hogy a bevétel étellel, vagy a nélkül történik.
Felszívódás után a pravasztatin 66%-a first-pass metabolizmuson megy keresztül a májban, amely a hatásának elsődleges helye, és amely egyúttal a koleszterinszintézis, valamint az LDL‑koleszterin‑clearance elsődleges helye is. In vitro vizsgálatokban igazolták, hogy a pravasztatin a májsejtekbe transzportálódik és más típusú sejtek sokkal kisebb mennyiségben veszik fel.
Tekintettel a májban történő jelentős first-pass metabolizmusra, a pravasztatin plazmakoncentrációja alapján csak fenntartással lehet a lipidszint-csökkentő hatásra vonatkozólag következtetést levonni.
A plazmakoncentráció az alkalmazott dózissal arányos.
Megoszlás:
A keringésben levő pravasztatin kb. 50%-a kötődik plazmafehérjékhez.
A megoszlási térfogat kb. 0,5 l/ttkg.
A pravasztatin kis mennyiségben bejut az anyatejbe.
Biotranszformáció és elimináció:
A pravasztatint a citokróm P450 nem metabolizálja jelentős mértékben, és a P-glikoproteinnek sem szubsztrátja vagy inhibitora, azonban más transzportfehérjék esetében szubsztrátként funkcionálnak.
Per os beadás után az eredeti dózis 20%-a a vizelettel és 70%-a a széklettel ürül ki. A per os adott pravasztatin plazma eliminációs félideje 1,5‑2 óra.
Intravénás alkalmazás után a dózis 47%-a a vesén át, 53%-a pedig az epével történő kiválasztódással és biotranszformációval eliminálódik. A pravasztatin fő bomlásterméke a 3-alfa-hidroxi izomer metabolit. E metabolit HMG-CoA‑reduktázt gátló aktivitása az anyavegyületének 1/10‑1/40‑ed része.
A pravasztatin szisztémás clearance értéke 0,8 l/óra/ttkg és vese-clearance értéke 0,38 l/óra/ttkg, ami tubularis szekrécióra utal.
Veszélyeztetett betegcsoportok:
Gyermekek: A pravasztatin Cmax és AUC átlagos értékeiből összegyűjtött adatok gyermek betegek esetében az életkor és nem szerint hasonló értékeket mutattak, mint a felnőttek esetében 20 mg per os dózis után.
Májkárosodás: alkoholos májcirrózisban szenvedő betegeknél a pravasztatin és metabolitjai szisztémás expozíciója a normális májfunkciójú betegekéhez képest kb. 50%-kal magasabb.
Vesekárosodás: enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg lényeges különbséget. A súlyos és közepesen súlyos vesekárosodás azonban, a pravasztatin és metabolitjai szisztémás expozíciójának megduplázódásához vezethet.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózisú toxicitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény - azon kívül, ami a farmakológiai hatásmechanizmusa alapján várható - nem jelent egyéb veszélyt az emberre.
Ismételt dózisokat alkalmazó vizsgálatok alapján a pravasztatin változó mértékű hepatotoxicitást és myopathiát indukálhat; lényeges hatás ezekben a szövetekben általában csak az emberben alkalmazott maximális mg/ttkg dózis ötvenszeresénél, vagy ennél magasabb dózisoknál mutatkozott.
In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban nem találtak mutagén potenciálra utaló bizonyítékot.
Egy pravasztatin alkalmazásával egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálat 250 és 500 mg/ttkg/nap dózisnál (az emberben alkalmazott maximális mg/ttkg dózisnak több mint 310‑szerese) hímekben és nőstényekben a hepatocellularis carcinoma, csak nőstényekben pedig a tüdőadenóma előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatta ki. Egy patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálat 100 mg/ttkg/nap dózisnál (az emberben alkalmazott maximális mg/ttkg dózis 125-szöröse) csak hímekben a hepatocellularis carcinoma gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatta ki.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Vörös vas-oxid (E172),
Magnézium-sztearát,
Kalcium-karbonát,
Kroszpovidon,
Hidrogénezett ricinusolaj,
Kálcium-laktát-pentahidrát,
Vízmentes mikrokristályos cellulóz,
Mannit.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
24 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
20 db, 28 db, 30 db tabletta átlátszó PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva, k.s.
U kabelovny 130 Dolní Mĕcholupy 10237 Prága 10,
Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T-9299/03 Nikron 10 mg tabletta (20 db)
OGYI-T-9299/04 Nikron 10 mg tabletta (28 db)
OGYI-T-9299/08 Nikron 10 mg tabletta (30 db)
OGYI-T-9299/01 Nikron 20 mg tabletta (20 db)
OGYI-T-9299/02 Nikron 20 mg tabletta (28 db)
OGYI-T-9299/07 Nikron 20 mg tabletta (30 db)
OGYI-T-9299/05 Nikron 40 mg tabletta (20 db)
OGYI-T-9299/06 Nikron 40 mg tabletta (28 db)
OGYI-T-9299/09 Nikron 40 mg tabletta (30 db)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április. 5.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 30.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. május 14.