Nintedanib Onkogen 100 mg lágy kapszula alkalmazási előírás

1 A GYÓGYSZER NEVE

Nintedanib Onkogen 100 mg lágy kapszula

Nintedanib Onkogen 150 mg lágy kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nintedanib Onkogen 100 mg lágy kapszula

100 mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (ezilát formájában).

Ismert hatású segédanyag

27,15 mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként.

Nintedanib Onkogen 150 mg lágy kapszula

150 mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (ezilát formájában).

Ismert hatású segédanyag

34,79 mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula (kapszula).

Nintedanib Onkogen 100 mg lágy kapszula

Barack színű, átlátszatlan, hosszúkás, körülbelül 15,3 × 6,1 mm méretű lágy zselatin kapszula.

Nintedanib Onkogen 150 mg lágy kapszula

Barna, átlátszatlan, hosszúkás, körülbelül 17 × 7 mm méretű lágy zselatin kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nintedanib Onkogen az idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF) kezelésére javallott felnőtteknél.

A Nintedanib Onkogen egyéb, progresszív, krónikus, fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD) kezelésére is javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

A Nintedanib Onkogen a szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD) kezelésére javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki jártas a javallatokban szereplő betegségek terápiájában.

Adagolás

Az ajánlott adag naponta kétszer 150 mg nintedanib, amelyet körülbelül 12 órás különbséggel kell bevenni. Napi kétszer 100 mg-os dózis alkalmazása csak azoknál a betegeknél ajánlott, akik a napi kétszer150 mg-os dózist nem tolerálják.

Egy adag kihagyása esetén az alkalmazást a következő esedékes időpontban, az ajánlott adaggal kell folytatni. Ha kimaradt egy adag, a betegnek nem szabad további adagot bevennie. A 300 mg-os ajánlott maximális napi adagot nem szabad túllépni.

Dózismódosítások

A nintedanib mellékhatásainak kezelése (lásd 4.4 és 4.8 pont) a tüneti kezelésen kívül – amennyiben alkalmazható – kiterjedhet az adag csökkentésére és átmeneti felfüggesztésére, amíg az adott mellékhatás olyan fokúra nem mérséklődik, amely lehetővé teszi a terápia folytatását. A nintedanib-kezelés teljes adaggal (naponta kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) vagy csökkentett adaggal (naponta kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) kezdhető újra. Ha a felnőtt beteg nem tolerálja a napi kétszeri 100 mg-ot, akkor a nintedanib-kezelést le kell állítani.

Ha a megfelelő szupportív ellátás ellenére (beleértve a hányáscsillapító kezelést is) a hasmenés, hányinger és/vagy hányás tartósan fennáll, szükség lehet az adag csökkentésére vagy a kezelés felfüggesztésére. A kezelés csökkentett adaggal (naponta kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) vagy teljes adaggal (naponta kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) kezdhető újra. A tüneti kezelés ellenére fennálló tartós, súlyos hasmenés, hányinger és/vagy hányás esetén a nintedanib-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Ha a kezelést a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT) vagy a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT vagy ALAT) szintjének a normál érték felső határának (upper limit of normal, ULN) 3-szorosát meghaladó mértékű emelkedése miatt szakítják meg, akkor a nintedanib-kezelés a transzaminázszintek kiindulási értékre történt csökkenése után, csökkentett adaggal (napi kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) vezethető be újra, ami a későbbiekben a teljes adagra (napi kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) emelhető (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 évesek)

Idős betegeknél nem figyeltek meg különbségeket a biztonságosságban és a hatásosságban. Idős betegeknél az életkor alapján nincs szükség előzetes dózismódosításra. A 75 éves és idősebb betegek esetén nagyobb valószínűséggel válhat szükségessé dóziscsökkentés a mellékhatások kezelhetősége érdekében (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a kezdő adag módosítására. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nem vizsgálták.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeknél a nintedanib ajánlott adagja 100 mg naponta kétszer, körülbelül 12 órás különbséggel bevéve. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeknél a mellékhatások kezelése érdekében megfontolandó a kezelés megszakítása vagy leállítása. A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták Child-Pugh B és C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) és súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében a nintedanib-kezelés nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A nintedanib biztonságosságát és hatékonyságát 0.- betöltött18 év között nem igazolták. Nem állnak adatok rendelkezésre.

Az alkalmazás módja

A Nintedanib Onkogen szájon át alkalmazandó. A kapszulát étkezés közben kell bevenni, vízzel egészben lenyelve, és nem szabad szétrágni. A kapszulát nem szabad felnyitni, ill. nem szabad összetörni (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Terhesség (lásd 4.6 pont);

A nintedanibbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gastrointestinalis betegségek és tünetek

Hasmenés

A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a hasmenés volt a leggyakoribb gastrointestinalis mellékhatás (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegnél ez a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt, és a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett.

A forgalomba hozatalt követően súlyos, kiszáradást és elektrolit zavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be. A betegeket már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlással és hasmenés elleni gyógyszerekkel, pl. loperamiddal kell kezelni, és szükségessé válhat az adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása. A nintedanib-kezelés csökkentett adaggal vagy teljes adaggal kezdhető újra (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). A tüneti kezelés ellenére fennálló tartós, súlyos hasmenés esetén a nintedanib-kezelést abba kell hagyni.

Hányinger és hányás

A hányinger és a hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd 4.8 pont). A legtöbb olyan betegnél, akinél hányinger és hányás jelentkezett, a mellékhatás enyhe és közepes intenzitású volt. A klinikai vizsgálatokban a hányinger a betegek legfeljebb 2,1%-ánál vezetett a nintedanib-kezelés abbahagyásához, míg a hányás miatt a betegeknek legfeljebb 1,4%-a hagyta abba a nintedanib-kezelést.

Ha a megfelelő szupportív kezelés ellenére (beleértve a hányáscsillapító kezelést) a tünetek tartósan fennállnak, szükséges lehet a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. A kezelés csökkentett adaggal vagy teljes adaggal kezdhető újra (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). Abban az esetben, ha továbbra is fennállnak a súlyos tünetek, a nintedanib-kezelést abba kell hagyni.

Májműködés

A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát közepes (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. A nintedanib-kezelés ilyen betegeknél ezért nem javasolt (lásd 4.2 pont). A nagyobb mértékű expozíció miatt enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb lehet a mellékhatások kockázata. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeket a nintedanib csökkentett adagjával kell kezelni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyógyszerindukálta májkárosodás eseteit figyelték meg nintedanib-kezelés során, beleértve a súlyos, fatális kimenetelű májkárosodást. A hepatikus események többsége a kezelés első három hónapjában jelentkezik. Ezért a transzamináz és a bilirubin szintek ellenőrzése a nintedanib-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első hónapjában szükséges. A betegek ellenőrzése az ezt követő két hónapban rendszeres időközönként, majd pedig bizonyos időközönként (pl. a beteg kontrollvizsgálatakor), ill. klinikailag indokolt esetben szükséges.

A májenzimek (GOT [ASAT], GPT [ALAT], alkalikus foszfatáz- [ALKP] szint a vérben, gamma-glutamil-transzferáz [GGT], lásd 4.8 pont) és a bilirubin szintjének megemelkedése az esetek többségében a dózis csökkentésekor vagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt. Ha az ULN (normál érték felső határának) 3-szorosát meghaladó mértékben emelkedett transzaminázszinteket (GOT vagy GPT) mérnek, ajánlott a dózis csökkentése vagy a nintedanibbal végzett kezelés felfüggesztése, és a beteget szorosan ellenőrizni kell. Amint a transzaminázszintek a kiindulási értékekre csökkentek, a nintedanib-kezelés újrakezdhető teljes adaggal vagy csökkentett adaggal, amely a későbbiekben a teljes adagra emelhető (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások). Amennyiben bármelyik emelkedett májfunkciós vizsgálati eredmény májkárosodás okozta klinikai tünetekkel vagy panaszokkal, pl. sárgasággal jár, a nintedanib-kezelést végleg abba kell hagyni. Vizsgálni kell a májenzimszintek emelkedésének egyéb okait.

Az alacsony testtömegű (< 65 kg) felnőtt betegeknél, ázsiai betegeknél és nőbetegeknél magasabb az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata. A nintedanib-expozíció lineárisan emelkedik a beteg életkorával, ami szintén a májenzimszint emelkedések kialakulásának magasabb kockázatát eredményezheti (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők fennállnak, szoros ellenőrzés javasolt.

Veseműködés

A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A nintedanib-kezelés alatt monitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén megfontolandó a terápia módosítása (lásd 4.2 pont: Dózismódosítások).

Vérzés

A vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat.

Azokat a betegeket, akiknél ismerten fennállt a vérzés kockázata – beleértve az öröklött vérzési hajlammal rendelkező betegeket vagy teljes adagban antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket –, nem vonták be a klinikai vizsgálatokba. A forgalomba hozatalt követő időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen kezelést, vagy olyan egyéb gyógyszereket alkalmaztak, amelyek vérzést okozhatnak). Ezért ezek a betegek csak akkor kezelhetők nintedanibbal, ha a várt előny felülmúlja a lehetséges kockázatot.

Artériás thromboemboliás események

A közelmúltban myocardialis infarctuson vagy stroke-on átesett betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban artériás thromboemboliás eseményről ritkán számoltak be (nintedanib esetén 2,5%, a placebó esetén 0,7% az INPULSIS vizsgálatban; nintedanibnál 0,9%, a placebónál 0,9% az INBUILD vizsgálatnál; nintedanib esetén 0,7%, a placebóval 0,7% a SENSCIS vizsgálatban). Az INPULSIS vizsgálatokban a betegek nagyobb százalékánál jelentkezett myocardialis infarctus a nintedanib-csoportban (1,6%), mint a placebocsoportban (0,5%), míg az ischaemiás szívbetegséget jelző mellékhatások előfordulása kiegyensúlyozott volt a nintedanib- és a placebocsoportban. Az INBUILD vizsgálatban myocardialis infarctus alacsony gyakorisággal fordult elő: nintedanibnál 0,9%, a placebónál 0,9%. A SENSCIS vizsgálatban myocardialis infarktus alacsony gyakorisággal fordult elő a placebóval kezelt csoportban (0,7%), a nintedanibbal kezelt csoportban pedig nem fordult elő.

A magasabb cardiovascularis kockázatnak − az ismert koszorúér-betegséget is beleértve – kitett betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia okozta tünetek, ill. panaszok alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.

Aneurysma és arteria-dissectio

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A nintedanib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Vénás thromboembolia

A klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a vénás thromboembolia fokozottabb kockázatát a nintedanibbal kezelt betegeknél. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően fokozott lehet a betegeknél a thromboemboliás események kockázata.

Gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis

Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél perforatio alakult ki, legfeljebb 0,3% volt mindkét kezelési csoportban. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően magasabb lehet a betegeknél a gastrointestinalis perforatio kockázata. A forgalomba hozatalt követően gastrointestinalis perforatio és ischaemiás colitis eseteiről számoltak be, amelyek egy része halálos kimenetelű volt. Olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, a kórelőzményükben pepticus fekély vagy diverticulosis szerepel, ill. egyidejűleg kortikoszteroidokat vagy NSAID-okat alkalmaznak, különös óvatossággal kell eljárni. Ezért hasi műtétek után a nintedanib-kezelés megkezdésével legalább 4 hetet várni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio vagy ischaemiás colitis alakul ki, végleg le kell állítani a nintedanib-kezelést. Kivételes esetben a nintedanib-kezelés az ischaemiás colitis teljes megszűnését követően, ill. a beteg állapotának és egyéb kockázati tényezőinek gondos felmérésével újra bevezethető.

Nephrosisnak megfelelő tartományba eső proteinuria és thromboticus microangiopathia

Nagyon kevés olyan esetet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyben a proteinuria nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció-károsodással vagy anélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vese-thrombosissal vagy a nélkül. A nintedanib-kezelés megszakítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetei alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.

A VEGF (vascularis endothelialis growth faktor)-jelútgátlók alkalmazása thromboticus microangiopathiával (TMA) társul, a nintedanib alkalmazásakor is jelentettek néhány esetet. Ha nintedanibot kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai leletet találnak, akkor a nintedanib kezelést abba kell hagyni, és a TMA-t alaposan ki kell vizsgálni.

Hypertonia

A nintedanib alkalmazása emelheti a vérnyomást. A szisztémás vérnyomást rendszeres időközönként, ill. amikor klinikailag indokolt, mérni kell.

Pulmonalis hypertonia

A pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek esetében a nintedanib alkalmazásával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. A jelentős mértékű pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeket (szívindex ≤ 2 l/perc/m² vagy parenteralis epoprosztenol/treprosztinil terápiában részesülőket vagy szignifikáns jobbszívfél-elégtelenségben szenvedőket) kizárták az INBUILD és a SENSCIS vizsgálatokból.

A súlyos pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek nem kezelhetők nintedanibbal. Az enyhe vagy közepesen súlyos pulmonalis hypertoniás betegeket javasolt szoros megfigyelés alatt tartani.

A sebgyógyulással kapcsolatos szövődmények

A klinikai vizsgálatokban nem észleletek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A nintedanibnak kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A nintedanib-kezelést ezért kizárólag a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján szabad megkezdeni, ill. – a gyógyszer perioperatív megszakítása esetén – újrakezdeni.

Együttes alkalmazás pirfenidonnal

Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását vizsgálták IPF-es betegeknél. Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszer kölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 5.2 pont). Mivel a két gyógyszer biztonságossági profilja hasonló, additív nemkívánatos reakciók, köztük a gastrointestinalis, valamint hepaticus nemkívánatos események várhatóak. A pirfenidonnal végzett egyidejű kezelés előny-kockázat mérlege nem került megállapításra.

A QT-intervallumra gyakorolt hatás

A klinikai vizsgálati programban nem figyeltek meg a QT-intervallum megnyúlására utaló jelet a nintedanib esetében (lásd 5.1 pont). Mivel néhány egyéb tirozin-kináz inhibitorról ismert, hogy befolyásolja a QT-intervallumot, óvatosan kell eljárni a nintedanib alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél a QTc-intervallum megnyúlása fordulhat elő.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

P-glikoprotein (P-gp)

A nintedanib a P-gp szubsztrátja (lásd 5.2 pont). A potens P-gp gátló ketokonazollal együtt történő alkalmazás a nintedanib-expozíciót az AUC alapján 1,61-szorosára, a Cmax alapján pedig 1,83-szorosára növelte egy célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatban. A potens P-gp induktor rifampicinnel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a nintedanib-expozíció a rifampicinnel együtt történő alkalmazáskor az AUC alapján 50,3%-ra, a Cmax alapján pedig 60,3%-ra csökkent a nintedanib önmagában történő alkalmazásához képest. Nintedanibbal együtt adva a potens P-gp gátlók (pl. ketokonazol, eritomicin vagy ciklosporin) megnövelhetik a nintedanib-expozíciót. Ilyen esetekben a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a nintedanibbal szembeni toleranciát. A nemkívánatos reakciók kezelése a nintedanib-kezelés megszakítását, dóziscsökkentést vagy a terápia abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont).

A potens P-gp induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin és a közönséges orbáncfű) csökkenthetik a nintedanib-expozíciót. Mérlegelendő másik együttesen alkalmazott gyógyszer választása, amely nem vagy csak minimális mértékben rendelkezik P-gp indukciós potenciállal.

Citokróm (CYP)-enzimek

A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP-enzimek. A nintedanib és metabolitjai – a BIBF 1202 szabad sav molekularész és glükuronidja, a BIBF 1202 glükuronid – preklinikai vizsgálatokban nem gátolták vagy indukálták a CYP-enzimeket (lásd 5.2 pont). A nintedanibbal a CYP-metabolizmus alapján fellépő gyógyszerinterakciók valószínűsége ezért alacsonynak tekinthető.

Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel

A nintedanib orális hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentős mértékben az orális hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai tulajdonságait (lásd 5.2 pont).

A nintedanib együttes alkalmazása bozentánnal nem okozott változást a nintedanib farmakokinetikájában (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás

A nintedanib emberben magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont), ezért fel kell hívni a fogamzóképes korban lévő nők figyelmét arra, hogy a nintedanib-kezelés alatt ne essenek teherbe, és hogy a nintedanib-kezelés kezdetekor, alatt és a nintedanib utolsó adagját követően legalább 3 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A nintedanib nem befolyásolta jelentősen az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). Az orális hormonális fogamzásgátlók hatásosságát ronthatja a hányás és/vagy a hasmenés, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a felszívódást. Azoknak a nőknek, akik orális hormonális fogamzásgátlást alkalmaznak és ilyen állapotokat tapasztalnak, tanácsolni kell, hogy alkalmazzanak egy alternatív, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert.

Terhesség

A nintedanib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de állatokon végzett preklinikai vizsgálatok a hatóanyag reproduktív toxicitását igazolták (lásd 5.3 pont).

Mivel a nintedanib emberben is magzati károsodást okozhat, terhesség alatt tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont), és terhességi tesztet kell végezni a nintedanib-kezelés megkezdése előtt, valamint szükség esetén a kezelés során.

A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben a nintedanib-terápia alatt teherbe esnek, tájékoztassák kezelőorvosukat vagy gyógyszerészüket.

Ha a beteg teherbe esik, miközben a nintedanibot kapja, a kezelést le kell állítani, és tájékoztatni kell a beteget a lehetséges magzati kockázatról.

Szoptatás

A nintedanib, ill. metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nincs információ. Preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a nintedanib és metabolitjai kis mennyiségben (a beadott adag ≤ 0,5%-a) kiválasztódnak laktáló patkányok tejébe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A nintedanib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Preklinikai vizsgálatok során nem igazoltak a hím állatok termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy a nőstény patkányok termékenysége károsodna a napi kétszer 150 mg-os ajánlott maximális humán dózisnak (maximum recommended human dose, MRHD) megfelelő mértékű szisztémás expozíció mellett (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A nintedanib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy legyenek óvatosak, ha a nintedanib-kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a nintedanib alkalmazásával járó, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a hasmenés, a hányinger és a hányás, a hasi fájdalom, a csökkent étvágy, a testtömegcsökkenés és a májenzimszintek emelkedése.

A kiválasztott mellékhatások ellátását illetően lásd a 4.4 pontot.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat adja meg a mellékhatások MedDRA szervrendszerenkénti (Szervrendszer – SOC) összefoglalását és a gyakorisági kategóriákat az alábbi konvenció alapján:

nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként

Kiválasztott mellékhatások leírása

Hasmenés

A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett emésztőrendszeri mellékhatás. A legtöbb beteg esetében a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A hasmenést tapasztaló betegek több mint kétharmada arról számolt be, hogy az első hasmenés már a kezelés első három hónapjában jelentkezett. A legtöbb beteg esetében az eseményeket hasmenés elleni terápiával, dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával kezelték (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban jelentett hasmenéses események áttekintését a 2 táblázat tartalmazza:

2. táblázat: Hasmenés a klinikai vizsgálatok 52 hete alatt

Emelkedett májenzimszintek

Az INPULSIS vizsgálatokban a nintedanibbal kezelt betegek 13,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 2,6%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről (lásd 4.4 pont). Az INBUILD vizsgálatban a nintedanibbal kezelt betegek 22,6%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,7%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről. A SENSCIS vizsgálatban a nintedanibbal kezelt betegek 13,2%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 3,1%-ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről. A májenzimszintek emelkedése reverzibilis volt, és nem járt klinikailag megnyilvánuló májbetegséggel. A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információkat, valamint a hasmenés és a májenzimszint-emelkedés esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd még a 4.4, ill. a 4.2 pontot.

Vérzés

A klinikai vizsgálatokban a vérzések gyakorisága enyhén magasabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, vagy hasonló volt a kezelési karok között (nintedanib: 10,3%, szemben a placebóval: 7,8%, az INPULSIS vizsgálatban; nintedanib: 11,1%, szemben a placebóval: 12,7%, az INBUILD vizsgálatban; nintedanib: 11,1%, szemben a placebóval: 8,3%, a SENSCIS vizsgálatban). A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a nem súlyos epistaxis volt. A súlyos vérzéses események gyakorisága alacsony volt a két kezelési csoportban (nintedanib: 1,3%, szemben a placebóval: 1,4%, az INPULSIS vizsgálatban; nintedanib: 0,9%, szemben a placebóval: 1,5%, az INBUILD vizsgálatban; nintedanib: 1,4%, szemben a placebóval: 0,7%, a SENSCIS vizsgálatban). A forgalomba hozatalt követő események között előfordultak többek között emésztőrendszeri, légzőszervi és központi idegrendszeri szervrendszereket érintő események, amelyek közül a leggyakoribbak az emésztőrendszeri események voltak (lásd 4.4 pont).

Proteinuria

A klinikai vizsgálatokban a proteinuria gyakorisága alacsony volt, és hasonló gyakoriságú a kezelési karok között (nintedanib: 0,8%, szemben a placebóval: 0,5%, az INPULSIS vizsgálatban; nintedanib: 1,5%, szemben a placebóval: 1,8%, az INBUILD vizsgálatban; nintedanib: 1,0%, szemben a placebóval: 0,0%, a SENSCIS vizsgálatban). Nephrosis szindrómát nem jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követően nagyon kevés olyan esetet jelentettek, amelyben a proteinuria a nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció-károsodással vagy anélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombosissal vagy a nélkül. A nintedanib-kezelés megszakítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetek alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A nintedanib túladagolására nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az onkológiai program keretén belül két betegnél történt túladagolás maximálisan napi kétszer 600 mg-mal, legfeljebb nyolc napig. A megfigyelt mellékhatások megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedése és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét beteg felépült ezekből a mellékhatásokból. Az INPULSIS vizsgálatokban egy beteg kapott véletlenül napi 600 mg-os adagot összesen 21 napon át. Nem súlyos mellékhatás (nasopharyngitis) jelentkezett, amely elmúlt a hibás adagolás időszakában anélkül, hogy eközben más jelentett esemény bekövetkezett volna. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és szükség szerint általános szupportív kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EX09

Hatásmechanizmus

A nintedanib egy kis molekulájú triozin-kináz inhibitor, amely gátolja többek között a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptor (PDGFR) α és β típusát, a fibroblast növekedési faktor receptor (FGFR) 1-3-as típusát és a VEGFR 1-3-as típusát. Ezenkívül a nintedanib gátolja az Lck (lymphocyta-specifikus tirozin-protein kináz), Lyn (tirozin-protein kináz lyn), Src (proto-onkogén tirozin-protein kináz src) és CSF1R (kolóniastimuláló faktor 1 receptor) kinázokat. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen kinázok ATP-kötő zsebéhez, és gátolja azokat az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a fibrotikus szövet átépítésének patogenezisében az interstitialis tüdőbetegségekben.

Farmakodinámiás hatások

Humán sejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nintedanib feltételezhetően gátolja a fibrotikus patogenezis megindítását, a monocytákból a profibrotikus mediátor release-t, és az alternatív makrofág-polarizációt. Kimutatták, hogy a nintedanib gátolja a szervek fibrózisához vezető alapvető folyamatokat, a fibroblastok proliferációját és migrációját, azok aktív myofibroblast fenotípussá történő átalakulását és az extracelluláris mátrix szekrécióját. Állatkísérletekben az IPF, SSc/SSc-ILD, a rheumatoid arthritishez társuló (RA) ILD és egyéb szervek fibrózisának modelljeiben a nintedanib bizonyítottan antiinflammatorikus és antifibrotikus hatású a tüdőben, a bőrben, a szívben, a vesében és a májban. A nintedanib vaszkuláris aktivitása is igazolt. Csökkentette a bőrben lévő mikrovaszkuláris endothelsejtek apoptózisát, és mérsékelte a pulmonális vaszkuláris átépülést azáltal, hogy csökkentette az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját, a tüdőerek falának vastagságát és az elzáródott tüdőerek százalékos arányát.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF)

A nintedanib klinikai hatásosságát IPF-ben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták két, azonos felépítésű, III. fázisú, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat (INPULSIS-1 [1199.32] és INPULSIS-2 [1199.34]) keretében. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási erőltetett vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) értéke a várt érték 50%-a alatt volt, vagy a kiindulási szén-monoxid diffúziós kapacitás (hemoglobinszintre korrigált DLCO) a várt érték 30%-a alatt volt, kizárták a vizsgálatokból. A betegeket 3:2 arányban randomizálták a nintedanib 150 mg vagy placebo napi kétszeri adagolásával, 52 héten át végzett kezelésre.

Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás csökkenésének éves üteme volt. A fő másodlagos végpontok a légzőszervi tüneteket felmérő kérdőív, a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező változás és az első akut IPF exacerbációig eltelt idő volt.

Az FVC csökkenés éves üteme

Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél. A kezelés hatása mindkét vizsgálatban következetesen érvényesült. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 3. táblázatot.

3. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (ml) az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

1 Random koefficiens regressziós modell alapján meghatározva.

CI: konfidencia-intervallum

Egy szenzitivitási elemzésben, melynek során az 52. héten hiányos adatokkal rendelkező betegeknél azt feltételezték, hogy az FVC utolsó mért adat utáni csökkenése az összes placebóval kezelt betegnél bekövetkező csökkenéssel azonos mértékű, a csökkenés éves ütemének nintedanib és placebo közti korrigált különbsége 113,9 ml/év (95%-os CI: 69,2; 158,5) volt az INPULSIS-1 és 83,3 ml/év (95%-os CI: 37,6; 129,0) az INPULSIS-2 vizsgálatban.

Lásd az 1. ábrát a kiindulási állapothoz képest tapasztalt változás alakulását illetően a két kezelési csoportban, az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített elemzése alapján.

1. ábra: Az FVC-ben a kiindulási értékhez képest megfigyelt átlagos (standard hiba) változás (ml) az idő függvényében az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített adatai alapján

bid = naponta kétszer

FVC reszponder elemzés

Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező csökkenés nem nagyobb mint 5% (IPF-ben a mortalitás kockázatnövekedését jelző küszöbérték) – aránya mindkét INPULSIS-vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a konzervatív 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 4. táblázatot.

4. táblázat: Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

1 Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %-os értékében bekövetkező abszolút csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve.

2 Logisztikus regresszió alapján.

A progresszióig eltelt idő (≥ 10%-os abszolút csökkenés az FVC várt érték %-ában kifejezve vagy elhalálozás)

A progresszió kockázata mindkét INPULSIS-vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az összesített elemzésben a relatív hazárd (HR) 0,60 volt, ami placebóhoz képest a progresszió kockázatának 40%-os csökkenését jelzi a nintendanibbal kezelt betegeknél.

5. táblázat: Az 52 hét során a várt FEV százalékos értékében bekövetkező, legalább 10%-os abszolút csökkenést elérő vagy elhalálozó betegek gyakorisága, valamint az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban a progresszióig eltelt idő elemzése, ill. a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

2 Lograng-próbán alapul.

3 Cox-féle regressziós modellen alapul.

Az SGRQ összpontszámban a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változás

Az INPULSIS-vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási SGRQ pontszáma 39,51 volt a nintedanib-csoportban, és 39,58 volt a placebocsoportban. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett becsült átlagos változás kisebb mértékű volt a nintedanib-csoportban (3,53), mint a placebocsoportban (4,96), a két kezelési csoport közötti különbség -1,43 volt (95%-os CI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). A nintedanib egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatása az SGRQ összpontszám alapján mérve összességében csekély, és a placebóhoz képest kisebb mértékű rosszabbodást jelez.

Az első akut IPF exacerbációig eltelt idő

Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében az első akut exacerbáció számszerűen alacsonyabb kockázatát figyelték meg a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 6. táblázatot.

6. táblázat: Az 52 hét során akut IPF exacerbációt mutató betegek előfordulási gyakorisága

és az első exacerbációig eltelt idő elemzése a vizsgáló által az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban jelentett események, ill. a vizsgálatok összesített adatai alapján - kezelt betegek

1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

2 Lograng-próbán alapul.

3 Cox-féle regressziós modellen alapul.

Egy előre meghatározott szenzitivitási elemzésben az 52 héten belül legalább 1 pozitívan elbírált exacerbációval rendelkező betegek előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (a betegek 1,9%-a), mint a placebocsoportban (a betegek 5,7%-a). A pozitívan elbírált exacerbáció típusú eseményekig eltelt idő elemzése az összesített adatok alapján 0,32-os relatív hazárdot (hazard ratio, HR) eredményezett (95%-os CI: 0,16; 0,65; p = 0,0010).

Túlélési elemzés

Az INPULSIS-vizsgálatok túlélési adatainak előre meghatározott összesített elemzésében az 52 hét alatti összmortalitás alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (5,5%), mint a placebocsoportban (7,8%). A halálozásig eltelt idő elemzése 0,70-os HR-t eredményezett (95%-os CI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Az összes túlélési végpont (pl. a kezelés alatti mortalitás és a légzőszervi okból bekövetkező mortalitás) eredménye következetes számszerű különbséget mutatott a nintedanib javára.

7. táblázat: Az 52 hét alatti összhalálozás az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek

1 372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.

2 Lograng-próbán alapul.

3 Cox-féle regressziós modellen alapul.

A nintedanib hosszú távú alkalmazása IPF-ben szenvedő betegeknél (INPULSIS-ON)

A nintedanib nyílt, kiterjesztett vizsgálatában 734 IPF-ben szenvedő beteg vett részt. Azon betegek, akik befejezték valamely INPULSIS vizsgálat 52 hetes kezelési időszakát, nyílt elrendezésben nintedanib-kezelésben részesültek az INPULSIS-ON kiterjesztett vizsgálat során. A nintedanibbal kezelt betegek medián expozíciós ideje mind az INPULSIS, mind az INPULSIS-ON vizsgálatokban 44,7 hónap volt (tartomány: 11,9–68,3). A feltáró hatékonysági végpontok magukban foglalták az FVC 192 hét alatt végbement csökkenésének éves ütemét, amely –135,1 (5,8) ml/év volt minden kezelt beteg esetén, és amely összhangban állt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban nintedanibbal kezelt betegek FVCcsökkenésének éves ütemével (−113,6 ml/év). Az INPULSIS-ON vizsgálat során a nintedanibhoz köthető nemkívánatos események profilja konzisztens volt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban tapasztaltakkal.

IPF-es betegek előrehaladott tüdőfunkció károsodással (INSTAGE)

Az INSTAGE egy előrehaladott tüdőfunkció-károsodású (DLCO a várt érték ≤ 35%-a) IPF-es betegeken végzett, 24 héten át tartó, multicentrikus, multinacionális, prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. 136 beteget kezeltek nintedanib monoterápiával. Az elsődleges végpont eredménye a Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámának –0,77 egységgel történő csökkenését jelezte a 12. héten, a korrigált átlag kiindulástól számított abszolút változása alapján. Egy post hoc összehasonlítás kimutatta, hogy e betegeknél az FVC csökkenése megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő és nintedanibbal kezelt betegek FVC csökkenésének.

A nintedanib biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott tüdőfunkció-károsodásban szenvedő IPF-es betegeknél megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban megfigyeltekkel.

A IV. fázisú INJOURNEY elnevezésű, napi 2×150 mg nintedanib és hozzáadott pirfenidon 12 héten át történő alkalmazásával végzett vizsgálatból származó további adatok

A nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását egy korai fázisú, nyílt, randomizált, vizsgálatban értékelték, amelyben 105 beteg részvételével 12 héten át nintedanib napi 2×150 mg és pirfenidon (napi 3×801 mg-ig emelve) kombinációját hasonlították össze az önmagában adott napi 2×150 mg nintedanibbal. Az elsődleges végpont a gasztrointesztinális nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek százalékos aránya volt a kiindulástól számított 12. héten. A gastrointestinalis nemkívánatos események gyakoriak voltak, és az egyes elemei korábban leírt biztonságossági profiljával egyezést mutattak. A hasmenés, hányinger és hányás voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a nintedanib és pirfenidon kombináció esetén az önmagában adott nintedanibhoz képest.

Az FVC kiindulási állapottól a 12. hétig tapasztalt abszolút változásainak középértéke (standard hibával) -13,3 (17,4) ml volt a nintedanib és pirfenidon együttes adásakor (n=48), míg -40,9 (31,4) ml volt a csak nintedanibbal kezelteknél (n=44).

Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k)

A nintedanib klinikai hatásosságát egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibroticus ILD-k esetében egy kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (INBUILD) vizsgálták. Az IPF-ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a krónikus fibroticus ILD-kben szenvedő betegeket választották be, akiknél a nagy felbontású mellkas komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat segítségével észlelt fibrózis jelentős mértékű (a fibrotikus képletek meghaladják a 10%-ot), és a progresszió klinikai jeleit mutatták (definíció szerint: ≥10% FVC-csökkenés, ≥5% – <10% FVC-csökkenés romló tünetekkel vagy képalkotó vizsgálati eredményekkel, vagy romló tünetek és romló képalkotó vizsgálati eredmények a szűrést megelőző 24 hónapban). Feltétel volt még, hogy a betegek FVC-értéke a várt érték legalább 45%-a legyen, ill. a DLCO értéke a várt érték ≥30%-a és <80%-a közé essen. Szintén feltétel volt a betegek progressziója, a klinikai gyakorlat alapján a beteg releváns ILD-jének megfelelő kezelése ellenére.

Összesen 663 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportokba. A medián nintedanib-kitettség a teljes vizsgálat során 17,4 hónap, az átlag nintedanib-kitettség a teljes vizsgálat során pedig 15,6 hónap volt. A randomizáció rétegzése a HRCT-vizsgálaton megfigyelt fibroticus mintázat alapján történt központi értékelés szerint. A HRCT alapján szokványos interstitialis pneumoniára (UIP) jellemző fibroticus mintázattal rendelkező 412 beteget, ill. a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázattal rendelkező 251 beteget randomizálták. Ebben a vizsgálatban 2 primer populációpárt határoztak meg: valamennyi beteg (a teljes populáció), valamint a HRCT alapján UIP-re jellemző fibroticus mintázatot mutató betegek. A HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató betegek képezték a „komplementer” populációt.

Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme (ml) volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) kérdőív összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás, az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő az 52 hét alatt, valamint a halálig eltelt idő az 52 hét alatt.

A betegek átlagos (standard deviáció [SD, min–max]) életkora 65,8 (9,8; 27–87) év volt, az FVC várt százalékos átlaga pedig 69,0% (15,6, 42–137) volt. Az ILD hátterében álló alapdiagnózisok a vizsgálatban részvevő csoportokban a hiperszenzitív pneumonitis (26,1%), autoimmun ILD (25,6%), idiopathiás nemspecifikus interstitialis pneumonia (18,9%), nem besorolható idiopathiás interstitialis pneumonia (17,2%), valamint egyéb ILD (12,2%).

Az INBUILD vizsgálat tervezésekor és végrehajtásakor nem volt cél, hogy bizonyítsák a nintedanib előnyét az egyes diagnosztikai alcsoportokban. Az ILD diagnózisok alapján felállított alcsoportokban következetesen hatásosnak mutatkozott a kezelés. A nintedanib tekintetében nagyon korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nagyon ritka progresszív, fibrotizáló ILD-k esetében.

Az FVC-csökkenés éves üteme

Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 107,0 ml-rel alacsonyabb volt az nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (8. táblázat), ami 57,0%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

8. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva

1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, HRCT mintázattal, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat

Hasonló értékeket figyeltek meg a HRCT alapján UIP-szerű fibroticus mintázatot mutató primer populációpárban. A kezelés hatása megfelelt a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató „komplementer” populációval (interakciós p-érték: 0,2268) (2. ábra).

2. ábra Az FVC-csökkenés éves ütemének (ml) fasor-ábrája 52 héten át vizsgálva a betegpopulációkban

bid = naponta kétszer

A nintedanib FVC éves csökkentési ütemét mérséklő hatásának eredményét valamennyi előre meghatározott szenzitivitási elemzés megerősítette, és hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az előre meghatározott hatékonysági alcsoportokban: nem, életkori csoport, rassz, az FVC várt %-os kiindulási értéke és a csoportok ILD hátterében álló eredeti alapdiagnózisai.

A 3. ábra az FVC változásának alakulását mutatja be a kiinduláshoz képest az idő függvényében a kezelési csoportokban.

3. ábra Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

bid = naponta kétszer

Emellett a nintedanib a kedvező hatását figyelték meg az FVC várt %-os értéke korrigált átlagának abszolút változására a kiindulástól az 52. hétig. Az FVC várt %-os értéke korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban (-2,62%) mint a placebocsoportban (-5,86%). A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 3,24 (95%-os CI: 2,09; 4,40, nominális p < 0,0001) volt.

FVC reszponder elemzés

Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% – aránya magasabb volt a nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben (9. táblázat).

9. táblázat: Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INBUILD vizsgálatban

1Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve (azok a betegek, akiknek nincsenek 52. heti adataik nem reszpondereknek tekintendők).

2Logisztikus regresszió alapján, az FVC várt %-os kiindulási értéke folytonos kovariáns, a HRCT mintázat pedig bináris kovariáns.

Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő

A teljes vizsgálat során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egy ILD első akut exacerbációt vagy halált regisztráltak, 13,9% volt az nintedanib-csoportban és 19,6% a placebocsoportban. A HR értéke 0,67 (95%-os CI: 0,46; 0,98; nominális p = 0,0387), ami az ILD első akut exacerbációja vagy halál kockázatának 33%-os csökkenését jelzi az nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (4. ábra).

4. ábra Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje a teljes vizsgálat során

bid = naponta kétszer

Túlélési elemzés

A halálozás kockázata alacsonyabb volt a nintedanib-csoportban, mint a placebocsoportban. A HR értéke 0,78 volt (95%-os CI: 0,50; 1,21; nominális p = 0,2594), ami a halálozás kockázatának 22%-os csökkenését jelzi az nintedanibet kapó betegeknél, a placebót kapó betegekhez képest.

Progresszióig eltelt idő (az FVC várt értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás

Az INBUILD vizsgálatban a progresszió (a várt FCV %-os értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázata lecsökkent az nintedanibbal kezelt betegeknél. Az eseménnyel rendelkező betegek aránya 40,4% volt a nintedanib-csoportban és 54,7% a placebocsoportban. A HR értéke 0,66 volt (95%-os CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), ami a progresszió (a várt FCV %-os értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázatának 34%-os csökkenését jelzi az nintedanibot kapó betegeknél, a placebót kapó betegekhez képest.

Életminőség

A K-BILD összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig -0,79 egység volt a placebocsoportban és 0,55 az nintedanib-csoportban. A kezelési csoportok közötti különbség 1,34 volt (95%-os CI: -0,31; 2,98; nominális p = 0,1115).

A Living with pulmonary fibrosis (L-PF) tünetek dyspnoera vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig 4,28 volt a nintedanib-csoportban, a placebo-csoport 7,81 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség a nintedanib javára -3,53 volt (95%-os CI: -6,14; -0,92; nominális p = 0,0081). Az L-PF tünetek köhögésre vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig - 1,84 volt a nintedanib-csoportban a placebocsoport 4,25 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség a nintedanib javára -6,09 volt (95%-os CI: -9,65; -2,53; nominális p = 0,0008).

Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD)

A nintedanib klinikai hatásosságát SSc-ILD-ben szenvedő betegek körében vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SENSCIS). A betegeket az Amerikai Reumatológiai Kollégium/Európai Reumaellenes Liga (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) 2013. évi SSc klasszifikációs kritériumai és az elmúlt 12 hónapban elvégzett nagy felbontású mellkasi komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat alapján diagnosztizálták SSc-ILD-vel. Összesen 580 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportokba, melyből 576 beteg kapott kezelést. A randomizáció rétegzése az antitopoizomeráz antitest státusz (ATA) alapján történt. Az egyes betegek legfeljebb 100 hétig maradtak a kettős-vak vizsgálati kezelésben (medián nintedanib-kitettség: 15,4 hónap; átlag nintedanib-kitettség: 14,5 hónap).

Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a módosított Rodnan-Skin-score értékben(mRSS) a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás és a Saint George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás volt.

Az összes a beteg 75,2%-a nő volt. Az átlagos (standard deviáció [SD, min-max]) életkor 54,0 (12,2; 20-79) év volt. Összességében a betegek 51,9%-ának volt diffúz, bőrt érintő szisztémás sclerosisa (SSc) és 48,1%-ának volt limitált, bőrt érintő SSc-je. Egy nem-Raynaud tünet első megjelenésétől eltelt átlagos (SD) idő 3,49 (1,7) év volt. A betegek 49,0%-a a kiinduláskor stabil mikofenolát-kezelésben részesült (46,5% mikofenolát-mofetil, 1,9% nátrium-mikofenolát, valamint 0,5% mikofenolsav). A kiinduláskor mikofenolát-kezelést kapó és nem kapó betegek biztonságossági profilja hasonló volt.

Az FVC-csökkenés éves üteme

Az FVC csökkenésének éves üteme (ml-ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 41,0 ml-rel alacsonyabb volt a nintedanib-kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (10. táblázat), ami 43,8%-os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.

10. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva

1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, nemmel, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), életkorral, magassággal, valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették.

Az egy-egy betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt.

A nintedanib hatása az FVC éves csökkenési ütemének mérséklésére hasonló volt az egyes előre meghatározott szenzitivitási elemzésekhez, és nem figyeltek meg heterogenitást az előre meghatározott alcsoportokban (pl. életkor, nem vagy mikofenolát-használat).

Hasonló hatásokat figyeltek meg más tüdőfunkciós végpontokra (pl. az FVC ml-ben kifejezett abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig [11. táblázat, 5. ábra]) és az 52 hetes időtartam alatt várt az FVC %-ban kifejezett csökkenési ütemére, (12. táblázat) ami további bizonyítékul szolgál a nintedanib SSc-ILD-progressziót lassító hatásaira. A nintedanib-csoportban kevesebb beteget érintett az FVC-nek a várt érték 5%-ánál nagyobb abszolút csökkenése (20,6% a nintedanib-csoportban vs. 28,5% a placebocsoportban; OR = 0,65, p = 0,0287). Az FVC ml-ben kifejezett, 10%-nál nagyobb relatív csökkenése összehasonlítható volt a csoportok között (16,7% a nintedanib-csoportban vs. 18,1% a placebocsoportban; OR = 0,91, p-érték = 0,6842). Ezen analízisek során az 52. héten hiányzó FVC-értékeket a betegnek a kezelés alatt kapott legrosszabb értékével pótolták.

A 100 héten át (a SENSCIS vizsgálat maximális kezelési időtartama) kinyert adatok feltáró elemzése arra utal, hogy a nintedanibnak az SSc-ILD progressziójára a kezelés alatt kifejtett csökkentő hatása az 52. hét után is fennállt.

5. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)

bid = naponta kétszer

11. táblázat: Az FVC kiindulástól az 52. hétig bekövetkezett abszolút változása (ml)

1Ismételt mérések kevert modelljén (MMRM) alapul az ATA-státusz, vizit, kezelés–vizit interakció, kiindulás–vizit interakció, életkor, nem és magasság kategorikus hatásaival. Az ismételt mérés a vizit során történt. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. A korrigált átlag meghatározása az összes, a modellben elemzett beteg alapján történt (nem csak a kiindulási értékkel és az 52. heti méréssel rendelkező betegek alapján).

12. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (várt %) 52 héten keresztül vizsgálva

1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, rögzített folyamatos hatásokkal az időre vonatkozóan, kiindulási FVC-vel (várt %), ideértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia–kovariancia mátrixszal történt.

A Módosított Rodnan-bőrpontszám (mRSS) változása a kiindulástól az 52. hétig

Az mRSS korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt a nintedanib-csoport (-2,17 [95%-os CI -2,69; -1,65]) és a placebo-csoport (-1,96 [95%-os CI -2,48; -1,45]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége -0,21 (95%-os CI -0,94; 0,53; p = 0,5785) volt.

A St. George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámának változása a kiindulástól az 52. hétig

Az SGRQ összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt a nintedanib-csoport (0,81 [95%-os CI -0,92; 2,55]) és a placebocsoport (-0,88 [95%-os CI -2,58; 0,82]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 1,69 (95%-os CI -0,73; 4,12; p = 0,1711) volt.

Túlélési elemzés

A mortalitás a teljes vizsgálat során hasonló volt a nintedanib (N = 10; 3,5%) és a placebocsoportban (N = 9; 3,1%). A halálozásig eltelt idő elemzése a teljes vizsgálatra nézve 1,16-os HR-t eredményezett (95%-os CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).

QT-intervallum

Egy vesesejtes carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett célzott vizsgálatban a QT/QTc méréseket rögzítették, és kimutatták, hogy a nintedanib egyszeri 200 mg-os per os dózisa, valamint a 15 napon át, naponta kétszer alkalmazott 200 mg-os ismételt per os dózisai nem nyújtják meg a QTcF-intervalllumot.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a nintedanib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2-4 óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5-8 óra). Egészséges önkénteseknél a 100 mg-os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%-os CI: 3,615-6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporter hatások és jelentős first-pass metabolizmus csökkenti. A nintedanib-expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50–450 mg és a napi kétszeri 150–300 mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.

Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%-kal nőtt az éhgyomri állapotban történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3-152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmax éhgyomri állapotban: 2,00 óra; étkezés után: 3,98 óra).

Eloszlás

A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási térfogatot (Vss: 1050 l, 45,0% gCV) figyeltek meg.

A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%-os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib inkább a plazmában oszlik el, a vér-plazma eloszlási arány 0,869.

Biotranszformáció

A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolítikus hasítás, amely a BIBF 1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF 1202-t ezt követően az uridin 5'-difoszfo-glükuronozil-transzferáz enzimek (UGT-enzimek) – vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10 – BIBF 1202 glükuroniddá alakítják át.

A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP-enzimek, közülük elsősorban a CYP 3A4 enzim vesz részt a biotranszformációban. A fő CYP-függő metabolitot humán ADME (felszívódás, eloszlás, biotranszformáció, elimináció)-vizsgálatban nem lehetett kimutatni a plazmában. In vitro a CYP-függő metabolizmus 5%-ot, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%-ot tett ki. Preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF 1202 és a BIBF 1202 glükuronid nem gátolta, ill. nem is indukálta a CYP-enzimeket. A nintedanib és a CYP-szubsztrátok, CYP-inhibitorok, ill. CYP-induktorok között ezért nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások.

Elimináció

Intravénás infúziót követően a teljes plazma clearance magas volt (CL: 1390 ml/perc; 28,8% gCV). A gyógyszer változatlan hatóanyagának 48 órán belüli, vizelettel történő kiválasztódása az adag kb. 0,05%-a (31,5% gCV) volt per os, és az adag kb. 1,4%-a (24,2% gCV) intravénás beadást követően; a renalis clearance 20 ml/perc (32,6% gCV) volt. [14C] nintedanib per os alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (az adag 93,4%-a; 2,61% gCV). A renalis excretio kis mértékben (az adag 0,649%-a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance-hez. A teljes visszanyerési folyamat az adag beadásától számított 4 napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10 és 15 óra között volt (gCV % kb. 50%).

Linearitás/nonlinearitás

A nintedanib farmakokinetikája (PK) az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismételt adagokra vonatkozó adatokból extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor a Cmax esetében 1,04-szoros, az AUCτ esetében pedig 1,38-szoros volt az akkumuláció. A nintedanib mélyponti koncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak.

Transzport

A nintedanib a P-gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciálját illetően lásd a 4.5 pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, ill. nem inhibitora az OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vagy MRP-2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP-nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT-1-re, BCRP-re, és P-gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT-1 szubsztrátként való viselkedésére.

Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés

A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, IPF-ban, egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibroticus ILD-kben, SSc-ILD-ben szenvedő betegeknél és rákos betegeknél. Egy IPF-ban és nem kissejtes tüdőcarcinomában (non small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő betegek bevonásával (N=1191) végzett populációs farmakokinetikai elemzés és leíró jellegű vizsgálatok eredményei alapján a nintedanib-expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe és közepes fokú veseműködési zavar (a kreatinin-clearance alapján meghatározva), az alkoholfogyasztás és a P-gp genotípus.

Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib-expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek (lásd 4.4 pont).

Életkor

A nintedanib-expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ss 45 éves betegek esetében 16%-kal csökkent, míg 76 éves betegek esetében 13%-kal nőtt a 62 éves medián életkorú betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29-től 85 évig terjedt. A populációnak körülbelül 5%-a volt 75 évesnél idősebb. Egy populációs farmakokinetikai modell alapján 75 éves és idősebb betegeknél a nintedanib-expozíció körülbelül 20 - 25%-os növekedését figyelték meg a 65 év alatti betegekhez képest.

Gyermekpopuláción nem végeztek vizsgálatokat.

Testtömeg

A testtömeg és a nintedanib-expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50 kg-os betegek (5. percentilis) esetében 25%-kal nőtt, míg 100 kg-os betegek esetében (95. percentilis) 19%-kal csökkent a 71,5 kg-os medián testtömegű betegekhez képest.

Etnikai csoportok

A nintedanib-expozíció középértéke kínai, tajvani és indiai betegek esetében 33-50%-kal, japán betegek esetén 16%-kal magasabb volt, míg koreaiaknál 16-22%-kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű betegek adatai.

Májkárosodás

Egy erre a célra kialakított, egyszeri adaggal végzett I. fázisú vizsgálatban egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a nintedanib Cmax és AUC-értékeken alapuló expozíciója 2,2-szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh A stádium; 90%-os konfidenciaintervallum 1,3–3,7 a Cmax esetén míg 1,2–3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepes mértékű (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a Cmax AUC-értékeken alapuló expozíció 7,6-szor (90%-os konfidenciaintervallum 4,4–13,2 a Cmax esetén) és 8,7-szer nagyobb volt (90%-os konfidenciaintervallum 5,7–13,1 az AUC esetén). Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Együttes kezelés pirfenidonnal

Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását értékelték IPF-es betegek körében. Az 1. csoportban 1×150 mg nintedanibot kaptak a betegek a pirfenidon dózisának napi 3×801 mg-ra, dinamikusegyensúlyi állapotra történő emelése előtt és után (N=20 kezelt beteg). A 2. csoportban napi 3×801 mg, dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő pirfenidon kezelést kaptak és farmakokinetikai elemzésen estek át legalább 7 nappal a napi 2×150 mg nintedanibbal történő egyidejű kezelés (N=17 kezelt beteg) előtt és után. Az 1. csoportban a nintedanib Cmax– értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90% konfidenciaintervallummal [CI]) 93% (57% - 151%) volt, a nintedanib AUC0-tz értékeinek esetében pedig 96% (70% - 131%) (n=12 az intraindividuális összehasonlításban). A 2. csoportban a pirfenidon Cmax,ss– értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os CI) 97% (86% - 110%), a pirfenidon AUCτ,ss– értékeinek esetében pedig 95% (86% - 106%) (n=12 az intraindividuális összehasonlításban).

Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszer–kölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 4.4 pont).

Együttes alkalmazás bozentánnal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálaban egészséges önkénteseknél vizsgálták a nintedanib bozentánnal történő együttes alkalmazását. Az önkéntesek a nintedanib egyszeri, 150 mg-os adagját kapták a bozentán 125 mg-os többszöri, napi kétszeri dózisát megelőzően és azt követően, dinamikus egyensúlyi állapotban. A nintedanib Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-os konfidenciaintervallummal [CI]) 103% (86% - 124%) volt, a nintedanib AUC0-tz-értékeinek esetében pedig 99% (91% - 107%) (n = 13), ami arra utal, hogy a nintedanib és a bozentán együttes alkalmazása nem okoz változást a nintedanib farmakokinetikájában.

Együttes alkalmazás orális hormonális fogamzásgátlókkal

Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc-ILD-ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30 mikrogramm etinilösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi kétszeri 150 mg nintedanib legalább 10 napig tartó adagolása előtt és után. A Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90% konfidencia intervallummal [CI]) etinilösztradiol esetében 117% (108% – 127%; Cmax) és 101% (93% – 111%; AUC0–tz), levonorgesztrel esetében pedig 101% (90% – 113) %; Cmax), ill. 96% (91% – 102%; AUC0–tz) volt (n = 15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.

Expozíció-válasz összefüggés

Az IPF-ben és egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibroticus ILD-kben szenvedő betegeknél végzett expozíció-válasz elemzések gyenge összefüggést mutattak a nintedanib plazmaexpozíciója, ill. az emelkedett GPT- és/vagy GOT-szint között. A tényleges beadott dózis pontosabb jelzője lehet a bármilyen fokú hasmenés kialakulási kockázatának még akkor is, ha a plazmaexpozíció, mint kockázatmeghatározó tényező nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxikológia

Patkányoknál és egereknél egyszeri adaggal végzett toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib akut toxicitási potenciálja alacsony. Patkányokkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során a mellékhatások (pl. az epiphysis fugák megvastagodása, a metszőfogak elváltozása) többnyire a nintedanib hatásmechanizmusával (azaz a VEGFR-2 gátlásával) függtek össze. Ezek az elváltozások más VEGFR-2 gátlók alkalmazása kapcsán is ismertek, és a gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekinthetők.

A hasmenést és hányást csökkent táplálékbevitel kísérte, és nem rágcsálókkal végzett toxicitási vizsgálatokban a testtömeg csökkenését figyelték meg.

Patkányoknál, kutyáknál és cynomolgus majmoknál májenzimszint-emelkedés nem volt igazolható. Nem súlyos mellékhatás, pl. hasmenés következményeként fellépő enyhe fokú májenzimszint-emelkedést csak rhesus majmoknál figyeltek meg.

Reprodukciós toxicitás

Patkányoknál embriofötális letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg a naponta kétszer 150 mg-os maximálisan ajánlott humán dózis (MRHD) melletti humán expozíciónál alacsonyabb expozíciós szintek mellett. Az axialis vázrendszer fejlődésére és a nagy artériák fejlődésére gyakorolt hatásokat szintén észleltek szubterápiás expozíciós szintek mellett.

Nyulaknál az MRHD mellett létrejövőnél körülbelül 3-szor magasabb expozíció mellett embriofötális letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg, de a napi kétszer 150 mg-os MRHD mellett létrejövőnél alacsonyabb expozíció mellett az axiális vázrendszer és a szív embriofötális fejlődésére gyakorolt nem egyértelmű hatásokat észleltek.

Egy patkányoknál végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban az MRHD mellett létrejövőnél alacsonyabb expozíció mellett a pre- és postnatalis fejlődésére gyakorolt hatásokat figyeltek meg.

Patkányoknál a hímek nemzőképességének, valamint a korai embrionális fejlődésnek az implantációig terjedő vizsgálata nem tárt fel a hímek genitális traktusára és a hímek nemzőképességére gyakorolt hatást.

Patkányoknál az izotóppal jelölt nintedanib és/vagy metabolitjai kis mennyiségben kiválasztódtak az állat anyatejébe (a beadott dózis ≤ 0,5%-a).

Egereken és patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatok alapján nincs bizonyíték a nintedanib karcinogén potenciáljára.

Genotoxicitási vizsgálatok a nintedanib esetében nem jeleztek mutagén potenciált.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

makrogol 400

Kapszulahéj:

zselatin (E441)

szorbit (szirup, részlegesen dehidratált) (E420),

glicerin (E422)

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172)

sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

- 30 db lágy kapszula PA/Al/PVC//Al/PET adagonként perforált buborékcsomagolásban vagy PA/Al/PVC//Al/PET buborékcsomagolásban.

- 60 db lágy kapszula PA/Al/PVC//Al/PET adagonként perforált buborékcsomagolásban vagy PA/Al/PVC//Al/PET buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Abban az esetben, ha a felhasználó érintkezésbe kerül a kapszula tartalmával, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2 pont).

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, ill. hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Onkogen Kft.

1037 Budapest, Bécsi út 77-79.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Nintedanib Onkogen 100 mg lágy kapszula

OGYI-T-24516/01     60x      PA/Al/PVC//Al/PET adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24516/02     60x      PA/Al/PVC//Al/PET buborékcsomagolásban                      

Nintedanib Onkogen 150 mg lágy kapszula

OGYI-T-24516/03     60x      PA/Al/PVC//Al/PET adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24516/04     60x      PA/Al/PVC//Al/PET buborékcsomagolásban          

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. január 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 27.