A GYÓGYSZER NEVE
Nintedanib Sandoz 100 mg lágy kapszula
Nintedanib Sandoz 150 mg lágy kapszula
MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Nintedanib Sandoz 100 mg lágy kapszula
100 mg nintedanibnak megfelelő nintedanib‑ezilátot tartalmaz lágy kapszulánként.
Nintedanib Sandoz 150 mg lágy kapszula
150 mg nintedanibnak megfelelő nintedanib‑ezilátot tartalmaz lágy kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula (kapszula).
Nintedanib Sandoz 100 mg lágy kapszula
A Nintedanib Sandoz 100 mg lágy kapszula sárga, viszkózus szuszpenziót tartalmazó barack színű, átlátszatlan, hosszúkás, 13,5‑17,5 mm hosszúságú, piros “NT 100” jelöléssel ellátott lágyzselatin kapszula.
Nintedanib Sandoz 150 mg lágy kapszula
A Nintedanib Sandoz 150 mg lágy kapszula sárga, viszkózus szuszpenziót tartalmazó barna színű, átlátszatlan, hosszúkás, 15‑19 mm hosszúságú, fekete “NT 150” jelöléssel ellátott lágyzselatin kapszula.
KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Nintedanib Sandoz az idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF) kezelésére javallott felnőtteknél.
A Nintedanib Sandoz egyéb, progresszív, krónikus, fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (interstitial lung diseases ILDs) kezelésére is javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont).
A Nintedanib Sandoz a szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD) kezelésére javallott felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést olyan orvosnak kell elkezdenie, aki jártas a Nintedanib Sandoz elfogadott javallataiban szereplő betegségek terápiájában.
Adagolás
Felnőttek
Az ajánlott adag naponta kétszer 150 mg nintedanib, amit körülbelül 12 órás különbséggel kell bevenni.
Napi kétszer 100 mg‑os dózis alkalmazása csak azoknál a betegeknél ajánlott, akik a napi kétszer 150 mg‑os dózist nem tolerálják.
Ha kimarad egy adag, az alkalmazást a következő esedékes időpontban, az ajánlott adaggal kell folytatni.
Ha kimaradt egy adag, a betegnek nem szabad további adagot bevennie. A 300 mg‑os ajánlott maximális napi adagot nem szabad túllépni.
Dózismódosítások
A nintedanib mellékhatásainak kezelése (lásd 4.4 és 4.8 pont) - amennyiben erre szükség van - a tüneti kezelésen kívül kiterjedhet a dózis csökkentésére és az adagolás átmeneti felfüggesztésére, amíg az adott mellékhatás olyan fokúra nem mérséklődik, amely lehetővé teszi a terápia folytatását. A nintedanib‑kezelés teljes adaggal (naponta kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) vagy csökkentett adaggal (naponta kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) kezdhető újra. Ha a beteg nem tolerálja a napi kétszeri 100 mg‑ot, akkor a nintedanib‑kezelést le kell állítani.
Ha a hasmenés, hányinger és/vagy hányás a megfelelő szupportív ellátás (beleértve a hányáscsillapító kezelést) ellenére tartósan fennáll, szükség lehet az adag csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. A kezelés csökkentett dózissal (naponta kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) vagy teljes adaggal (naponta kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) kezdhető újra. A tüneti kezelés ellenére tartósan fennálló, súlyos hasmenés, hányinger és/vagy hányás esetén a nintedanib‑kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
Ha a kezelést azért szakítják meg, mert a glutamát‑oxálacetát‑transzamináz (GOT [aszpartát‑aminotranszferáz, ASAT]) vagy a glutamát‑piruvát‑transzamináz (GPT [alanin‑aminotranszferáz, ALAT]) szintje a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) 3‑szorosát meghaladó értékre emelkedik, akkor a nintedanib‑kezelés a transzamináz‑szintek kiindulási értékre történő visszatérése után, csökkentett adaggal (napi kétszer 100 mg felnőtt betegeknél) kezdhető újra, ami a későbbiekben a teljes adagra (napi kétszer 150 mg felnőtt betegeknél) emelhető (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 évesek)
Idős betegeknél nem figyeltek meg különbségeket a biztonságosságban és a hatásosságban. Idős betegeknél nincs szükség előzetes dózismódosításra. A 75 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel válhat szükségessé dóziscsökkentés a mellékhatások kezelhetősége érdekében (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő adag módosítására.
A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance < 30 ml/perc) nem vizsgálták.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeknél a nintedanib ajánlott adagja naponta kétszer 100 mg, amit körülbelül 12 órás különbséggel kell bevenni. Enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh A stádium) szenvedő betegeknél a mellékhatások kezelése érdekében megfontolandó a kezelés megszakítása vagy leállítása. A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták Child-Pugh B és C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepes mértékű (Child‑Pugh B stádium) és súlyos (Child‑Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében a nintedanib‑kezelés nem ajánlott (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A nintedanib gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A Nintedanib Sandoz szájon át alkalmazandó. A kapszulát étkezés közben kell bevenni, vízzel egészben lenyelve, és nem szabad szétrágni. A kapszula tartalmával történő véletlen érintkezés elkerülése érdekében a kapszulát nem szabad felnyitni, illetve nem szabad összetörni. (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Emésztőrendszeri betegségek
Hasmenés
A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a hasmenés volt a leggyakoribb gastrointestinalis mellékhatás (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegnél ez a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt, és a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett.
A forgalomba hozatalt követően súlyos, kiszáradást és elektrolitzavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be. A betegeket már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlással és hasmenés elleni gyógyszerekkel, például loperamiddal kell kezelni, továbbá szükségessé válhat a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. A nintedanib‑kezelés csökkentett adaggal vagy teljes adaggal kezdhető újra (lásd 4.2 pont: „Dózismódosítások” alpont). A tüneti kezelés ellenére tartósan fennálló, súlyos hasmenés esetén a nintedanib‑terápiát le kell állítani.
Hányinger és hányás
A hányinger és a hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd 4.8 pont). A legtöbb olyan betegnél, akinél hányinger és hányás jelentkezett, a mellékhatás enyhe és közepes intenzitásúnak bizonyult. A klinikai vizsgálatokban a hányinger a betegek legfeljebb 2,1%‑ánál vezetett a nintedanib‑kezelés abbahagyásához, míg a hányás miatt a betegeknek legfeljebb 1,4%‑a hagyta abba a nintedanib‑kezelést.
Ha a megfelelő szupportív kezelés (beleértve a hányáscsillapító terápiát is) ellenére a tünetek tartósan fennállnak, szükséges lehet a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása. A kezelés csökkentett adaggal vagy teljes adaggal kezdhető újra (lásd 4.2 pont: „Dózismódosítások” alpont). Abban az esetben, ha továbbra is fennállnak a súlyos tünetek, a nintedanib‑kezelést abba kell hagyni.
Májműködés
A nintedanib biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos (Child‑Pugh B stádium) vagy súlyos (Child‑Pugh C stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A nintedanib‑kezelés ilyen betegeknél ezért nem javasolt (lásd 4.2 pont). A nagyobb mértékű expozíció miatt az enyhe (Child‑Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb lehet a mellékhatások kockázata. Enyhe májkárosodásban (Child‑Pugh A stádium) szenvedő felnőtt betegeket a nintedanib csökkentett adagjával kell kezelni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Gyógyszer által indukált májkárosodás eseteit figyelték meg nintedanib‑kezelés során, beleértve a súlyos, fatális kimenetelű májkárosodást. A hepatikus események többsége a kezelés első három hónapjában jelentkezik. Ezért a transzamináz‑ és a bilirubinszintek ellenőrzése a nintedanib‑kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első hónapjában szükséges. A betegek ellenőrzése az ezt követő két hónapban rendszeres időközönként, majd pedig bizonyos időközönként (például a beteg kontrollvizsgálatakor), illetve klinikailag indokolt esetben szükséges.
A májenzimek (GOT [ASAT], GPT [ALAT] vér alkalikus foszfatáz [ALKP], gamma‑glutamil‑transzferáz [GGT], lásd 4.8 pont) és a bilirubin szintjének megemelkedése az esetek többségében a dózis csökkentésekor vagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt. Ha a normálérték felső határának (ULN) 3‑szorosát meghaladó mértékben emelkedett transzamináz‑szinteket (GOT vagy GPT) mérnek, ajánlott a dózis csökkentése vagy a nintedanibbal végzett terápia felfüggesztése, továbbá a beteget szorosan ellenőrizni kell. Amint a transzamináz‑szintek a kiindulási értékekre csökkennek, a nintedanib‑kezelés újrakezdhető teljes adaggal vagy csökkentett adaggal, amely a későbbiekben a teljes adagra emelhető (lásd 4.2 pont: „Dózismódosítások” alpont). Amennyiben bármelyik emelkedett májfunkciós vizsgálati eredmény májkárosodás okozta klinikai tünetekkel vagy panaszokkal, például sárgasággal jár, a nintedanib‑kezelést végleg le kell állítani. A májenzimszintek emelkedésének egyéb okait ki kell vizsgálni.
Az alacsony testtömegű (< 65 kg) felnőtt betegeknél, ázsiai betegeknél és nőbetegeknél magasabb az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata. A nintedanib‑expozíció a beteg életkorával lineárisan emelkedik, ami ugyancsak a májenzimszint-emelkedések kialakulásának magasabb kockázatát eredményezheti (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők fennállnak, szoros ellenőrzés javasolt.
Veseműködés
A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).
A nintedanib‑kezelés alatt monitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén megfontolandó a terápia módosítása (lásd 4.2 pont: „Dózismódosítások” alpont).
Vérzés
A vascularis endothelialis növekedési faktor receptor (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat.
Azokat a betegeket, akiknél ismerten fennállt a vérzés kockázata – beleértve az öröklött vérzési hajlammal rendelkező vagy teljes dózisú antikoaguláns‑kezelésben részesülő betegeket – nem vonták be a klinikai vizsgálatokba. A forgalomba hozatalt követő időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (véralvadásgátló terápiában részesülő betegeknél, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen kezelést, vagy olyan egyéb gyógyszert alkalmaztak, amely vérzést okozhat). Ezért ezek a betegek csak akkor kezelhetők nintedanibbal, ha a várt előny felülmúlja a lehetséges kockázatot.
Artériás thromboemboliás események
A közelmúltban myocardialis infarctuson vagy stroke‑on átesett betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból.
A felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban artériás thromboemboliás eseményről ritkán számoltak be (nintedanib 2,5%, versus placebo 0,7% az INPULSIS vizsgálatban; nintedanib esetében: 0,9%, a placebónál: 0,9% az INBUILD vizsgálatnál; nintedanib esetén: 0,7%, a placebónál: 0,7% a SENSCIS vizsgálatban). Az INPULSIS vizsgálatokban a betegek nagyobb százalékánál jelentkezett myocardialis infarctus a nintedanib‑csoportban (1,6%), mint a placebo‑csoportban (0,5%), míg az ischaemiás szívbetegséget jelző mellékhatások előfordulása kiegyensúlyozott volt a nintedanib‑ és a placebocsoportban. Az INBUILD vizsgálatban myocardialis infarctust alacsony gyakorisággal figyeltek meg: nintedanibnál: 0,9%, versus placebo 0,9%. A SENSCIS vizsgálatban myocardialis infarctus alacsony gyakorisággal fordult elő a placebóval kezelt csoportban (0,7%), a nintedanibbal kezelt csoportban pedig nem fordult elő. A magasabb cardiovascularis kockázatnak – az ismert koszorúér-betegséget is beleértve – kitett betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia okozta tünetek, illetve panaszok alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.
Aneurysma és arteria-dissectio
A VEGF‑jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A nintedanib‑kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Vénás thromboembolia
A klinikai vizsgálatokban nem figyelték meg a vénás thromboembolia fokozottabb kockázatát a nintedanibbal kezelt betegeknél. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően fokozott lehet a betegeknél a thromboemboliás események kockázata.
Gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis
Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban mindkét kezelési csoportban legfeljebb 0,3% volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél perforatio alakult ki. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően magasabb lehet a betegeknél a gastrointestinalis perforatio kockázata. A forgalomba hozatalt követően gastrointestinalis perforatio és ischaemiás colitis eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Fokozott óvatossággal kell eljárni az olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, a kórelőzményükben pepticus fekély vagy diverticulosis szerepel, illetve egyidejűleg kortikoszteroidokat vagy NSAID‑okat kaptak. Ezért hasi műtétek után a nintedanib‑kezelés megkezdésével legalább 4 hetet várni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio vagy ischaemiás colitis alakul ki, végleg le kell állítani a nintedanib‑kezelést. Kivételes esetben a nintedanib‑kezelés az ischaemiás colitis teljes megszűnését követően, illetve a beteg állapotának és egyéb kockázati tényezőinek gondos felmérése után újra bevezethető.
Nephrosisnak megfelelő tartományba eső proteinuria és thromboticus microangiopathia
Nagyon kevés olyan esetet jelentettek a forgalomba hozatalt követően, amelyben a proteinuria nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció-károsodással vagy a nélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vese-thrombosissal vagy a nélkül. A nintedanib leállítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetek alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.
A VEGF‑jelútgátlók alkalmazása thromboticus microangiopathiával (TMA) társul, a nintedanib alkalmazásakor is jelentettek néhány esetet. Ha nintedanibot kapó betegnél TMA‑ra utaló laboratóriumi vagy klinikai leletet találnak, akkor a nintedanib‑kezelést abba kell hagyni, és a TMA‑t alaposan ki kell vizsgálni.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)
Forgalomba hozatalt követően a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) néhány esetét jelentették. A PRES fejfájással, hypertensióval, látászavarokkal, görcsrohamokkal, letargiával, zavartsággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal járó (mágneses rezonanciás képalkotó eljárással alátámasztott) neurológiai betegség, és halálos kimenetelű is lehet. PRES-t jelentettek más VEGF-gátlók alkalmazása esetén is. Feltételezett PRES esetében a nintedanib-kezelést fel kell függeszteni. A nintenanibbal végzett kezelés újraindításával kapcsolatban nincsenek adatok olyan betegek esetében, akiknél korábban PRES lépett fel, ezért a kezelőorvos erre vonatkozó javaslatait kell követni.
Hypertonia
A nintedanib alkalmazása megemelheti a vérnyomást. A szisztémás vérnyomást rendszeres időközönként kell mérni, illetve amikor az klinikailag indokolt.
Pulmonalis hypertonia
A pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek esetében a nintedanib alkalmazásával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre.
A jelentős mértékű pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeket (szívindex ≤ 2 l/perc/m² vagy parenteralis epoprosztenol‑/treprosztinil‑terápiában részesülőket, vagy szignifikáns jobbszívfél‑elégtelenségben szenvedőket) kizárták az INBUILD és a SENSCIS vizsgálatokból.
A súlyos pulmonalis hypertoniában szenvedő betegek nem kezelhetők nintedanibbal. Az enyhe vagy közepesen súlyos pulmonalis hypertoniás betegeket javasolt szoros megfigyelés alatt tartani.
A sebgyógyulással kapcsolatos szövődmények
A klinikai vizsgálatokban nem észleletek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. A nintedanib hatásmechanizmusából eredően károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A nintedanibnak kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A nintedanib‑kezelést ezért kizárólag a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján szabad megkezdeni, illetve – a gyógyszer perioperatív megszakítása esetén – újrakezdeni.
Együttes alkalmazás pirfenidonnal
Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását vizsgálták IPF‑es betegeknél. Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszer‑ kölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 5.2 pont). Mivel a két gyógyszer biztonságossági profilja hasonló, additív nemkívánatos reakciók, köztük a gastrointestinalis, valamint hepaticus nemkívánatos események várhatóak. A pirfenidonnal végzett egyidejű kezelés előny‑kockázat mérlege nem került megállapításra.
A QT-intervallumra gyakorolt hatás
A klinikai vizsgálati programban nem figyeltek meg a QT‑intervallum megnyúlására utaló jelet a nintedanib esetében (lásd 5.1 pont). Mivel néhány egyéb tirozin‑kináz‑inhibitorról ismert, hogy befolyásolja a QT‑intervallumot, óvatosan kell eljárni, ha a nintedanibot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a QTc‑intervallum megnyúlása fordulhat elő.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
P‑glikoprotein (P‑gp)
A nintedanib a P‑gp szubsztrátja (lásd 5.2 pont). Egy célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatban az erős P‑gp‑gátló ketokonazollal együttes alkalmazás a nintedanib‑expozíciót az AUC alapján 1,61‑szorosára, a Cmax alapján pedig 1,83‑szorosára növelte. Az erős P‑gp‑induktor rifampicinnel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a nintedanib‑expozíció a rifampicinnel egyidejű alkalmazáskor az AUC alapján 50,3%‑kal, a Cmax alapján pedig 60,3%‑kal csökkent, a nintedanib önmagában történő alkalmazásához képest. A nintedanibbal együtt adott erős P‑gp‑inhibitorok (például ketokonazol vagy eritromicin) növelhetik a nintedanib‑expozíciót. Ilyen esetekben a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a nintedanibbal szembeni toleranciát. A mellékhatások kezelése a nintedanib‑kezelés megszakítását, a dózis csökkentését vagy a terápia abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont).
Az erős P‑gp‑induktorok (például rifampicin, karbamazepin, fenotoin és a közönséges orbáncfű) csökkenthetik a nintedanib‑expozíciót. Mérlegelendő egy olyan együttesen alkalmazott gyógyszer kiválasztása, amely nem, vagy csak minimális mértékben rendelkezik P‑gp indukciós potenciállal.
Citokróm (CYP)‑enzimek
A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP‑enzimek. A nintedanib és metabolitjai – a BIBF 1202 szabad sav molekularész és glükuronidja, a BIBF 1202 glükuronid – nem gátolták vagy indukálták a CYP‑enzimeket a preklinikai vizsgálatokban (lásd 5.2 pont). A nintedanibbal a CYP‑metabolizmus alapján fellépő gyógyszerinterakciók valószínűsége ezért alacsonynak tekinthető.
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel
A nintedanib orális hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentős mértékben az orális hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai tulajdonságait (lásd 5.2 pont).
A nintedanib együttes alkalmazása bozentánnal nem okozott változást a nintedanib farmakokinetikájában (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás
A nintedanib emberben magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a nintedanibbal végzett kezelés alatt ne essenek teherbe, és hogy a nintedanib‑kezelés elkezdésekor, a terápia alatt és a nintedanib utolsó adagja után legalább 3 hónapig magas hatékonyságú fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A nintedanib nem befolyásolta jelentősen az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). Az orális hormonális fogamzásgátlók hatásosságát ronthatja a hányás és/vagy a hasmenés, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a felszívódást. Az orális hormonális fogamzásgátlást szedő nőknek alternatív, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszer alkalmazását kell javasolni arra az esetre, ha ilyen tüneteket tapasztalnak.
Terhesség
A nintedanib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de állatokkal végzett preklinikai vizsgálatok során a hatóanyag reprodukciót érintő toxicitását igazolták (lásd 5.3 pont). Mivel a nintedanib emberben is okozhat magzati károsodást, terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a klinikai állapot miatt szükséges a kezelés, továbbá terhességi tesztet kell végezni a nintedanib‑kezelés megkezdése előtt, valamint szükség szerint a terhesség alatt.
A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben a nintedanibbal végzett terápia alatt teherbe esnek, erről tájékoztassák kezelőorvosukat vagy gyógyszerészüket.
Ha a beteg teherbe esik, mialatt nintedanibot kap, a kezelést le kell állítani, és tájékoztatni kell a beteget a lehetséges magzati kockázatról.
Szoptatás
A nintedanib, illetve metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásáról nincs információ.
Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib és metabolitjai kis mennyiségben (a beadott adag ≤ 0,5%‑a) kiválasztódtak a laktáló patkányok tejébe. Az újszülöttet/csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszer alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Preklinikai vizsgálatok alapján nincs a hím állatok termékenységének károsodására utaló bizonyíték (lásd 5.3 pont). Szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy a nőstény patkányok termékenysége károsodna a napi kétszer 150 mg‑os ajánlott maximális humán dózisnak (maximum recommended human dose, MRHD) megfelelő mértékű szisztémás expozíció mellett (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A nintedanib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy legyenek óvatosak, ha a nintedanib‑kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a nintedanib alkalmazásával járó, leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozott a hasmenés, a hányinger és a hányás, a hasi fájdalom, a csökkent étvágy, a testtömegcsökkenés és a májenzimszintek emelkedése.
A kiválasztott mellékhatások ellátását lásd a 4.4 pontban.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatások MedDRA szervrendszerenkénti (System Organ Class – SOC) összefoglalása és az alábbi konvención alapuló gyakorisági kategóriák az 1. táblázatban találhatók: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
táblázat: A mellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hasmenés
A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett emésztőrendszeri mellékhatás. A legtöbb beteg esetében a mellékhatás enyhe vagy közepes intenzitású volt. A hasmenést tapasztaló betegek több mint kétharmada arról számolt be, hogy az első hasmenés már a kezelés első három hónapjában jelentkezett. A legtöbb beteg esetében az eseményeket hasmenés elleni terápiával, dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával kezelték (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban jelentett hasmenéses események áttekintését a 2. táblázat tartalmazza.
táblázat: Hasmenés a klinikai vizsgálatok 52 hete alatt
Emelkedett májenzimszintek
Az INPULSIS vizsgálatokban a nintedanibbal kezelt betegek 13,6%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 2,6%‑ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről (lásd 4.4 pont). Az INBUILD vizsgálatban a nintedanibbal kezelt betegek 22,6%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,7%‑ánál jelentették a májenzimszintek emelkedését. A SENSCIS vizsgálatban a nintedanibbal kezelt betegek 13,2%‑ánál, míg a placebóval kezelt betegek 3,1%‑ánál számoltak be a májenzimszintek emelkedéséről. A májenzimszintek emelkedése reverzibilis volt, és nem járt klinikailag megnyilvánuló májbetegséggel.
A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információkat, valamint a hasmenés és a májenzimszint-emelkedés esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd még a 4.4, illetve a 4.2 pontot.
Vérzés
A klinikai vizsgálatokban a vérzések gyakorisága kismértékben magasabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, vagy hasonló volt a kezelési karok között (nintedanib: 10,3%, versus placebo: 7,8% az INPULSIS; nintedanib: 11,1%, versus placebo: 12,7% az INBUILD; nintedanib: 11,1%, versus placebo: 8,3 a SENSCIS vizsgálatban). A leggyakrabban jelentett vérzéses esemény a nem súlyos epistaxis volt. A súlyos vérzéses események gyakorisága alacsony volt a két kezelési csoportban (nintedanib: 1,3%, versus placebo: 1,4% az INPULSIS; nintedanib: 0,9%, versus placebo: 1,5% az INBUILD; nintedanib: 1,4%, versus placebo: 0,7% a SENSCIS vizsgálatban).
A forgalomba hozatalt követő események között – a teljesség igénye nélkül – előfordultak emésztőrendszeri, légzőszervi és központi idegrendszeri szervrendszereket érintő események, amelyek közül a leggyakoribbak az emésztőrendszeri események voltak (lásd 4.4 pont).
Proteinuria
A klinikai vizsgálatokban a proteinuria gyakorisága alacsony volt, és hasonló gyakoriságú a kezelési karok között (nintedanib: 0,8%, versus placebo: 0,5% az INPULSIS vizsgálatban; nintedanib: 1,5%, versus placebo: 1,8% az INBUILD vizsgálatban; nintedanib: 1,0%, versus placebo: 0,0% a SENSCIS vizsgálatban). Nephrosis szindrómát nem jelentettek a klinikai vizsgálatokban. A forgalomba hozatalt követően nagyon kevés olyan esetet jelentettek, amelyben a proteinuria a nephrosisnak megfelelő tartományba esett, vesefunkció-károsodással vagy anélkül. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombosissal vagy a nélkül. A nintedanib‑kezelés leállítását követően a tünetek megszűntek, néhány esetben a proteinuria megmaradt. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosis szindróma jelei vagy tünetei alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A nintedanib biztonságosságára vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a gyermek és serdülő betegpopulációban.
Összesen 39, 6. és betöltött 18. életév közötti beteget kezeltek nintedanibbal egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, majd azt követően egy változó időtartamú nyílt vizsgálatban (lásd 5.1 pont). Összhangban az IPF‑ben, egyéb progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló ILD‑ben és SSc‑ILD‑ben szenvedő felnőtteknél tapasztalt biztonságossági profillal, a nintedanibbal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a placebokontrollos időszakban a hasmenés (38,5%), a hányás (26,9%), a hányinger (19,2%), a hasi fájdalom (19,2%) és a fejfájás (11,5%) voltak.
A nintedanibbal kapcsolatban a placebokontrollos időszakban jelentett hepatobiliáris betegségek a májkárosodás (3,8%) és az emelkedett májfunkciós értékek (3,8%) voltak. A korlátozottan rendelkezésre álló adatok miatt bizonytalan, hogy a gyógyszer indukálta májkárosodás kockázata hasonló‑e gyermekeknél és serdülőknél a felnőtteknél tapasztalthoz (lásd 4.4 pont).
A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok során, lehetséges kockázatként monitorozták a csontokat, a növekedést és a fogfejlődést (lásd 5.3 pont). A növekedésre és fogfejlődésre gyakorolt esetleges hatás nem ismert (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők esetén hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre. A növekedésre, fogfejlődésre, pubertásra és májkárosodás kialakulásának kockázatára gyakorolt potenciális hatása bizonytalan.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A nintedanib túladagolásra nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az onkológiai program keretén belül két betegnél történt túladagolás, maximálisan napi kétszer 600 mg‑mal, legfeljebb nyolc napig. A megfigyelt mellékhatások megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedése és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét beteg felépült ezekből a mellékhatásokból. Az INPULSIS vizsgálatokban egy beteg kapott véletlenül napi 600 mg‑os dózist összesen 21 napon át. Nem súlyos mellékhatás (nasopharyngitis) jelentkezett, amely elmúlt a hibás adagolás időszakában anélkül, hogy eközben más jelentett esemény bekövetkezett volna. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és szükség szerint általános szupportív kezelést kell kezdeni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás szerek, protein‑kináz‑inhibitorok, ATC kód: L01EX09
Hatásmechanizmus
A nintedanib egy kis molekulájú triozin‑kináz‑inhibitor, amely gátolja többek között a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptor (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α és β típusát, a fibroblast növekedési faktor receptor (fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1‑3-as típusát és a VEGFR 1‑3-as típusát. Ezenkívül a nintedanib gátolja az Lck (lymphocyta-specifikus tirozin‑protein‑kináz), Lyn (tirozin‑protein‑kináz lyn), Src (proto‑onkogén tirozin‑protein‑kináz src) és a kolóniastimuláló faktor‑1‑receptor (colony stimulating factor 1 receptor, CSF1R) kinázokat. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen kinázok ATP‑kötő zsebéhez, és gátolja azokat az intracelluláris jelátviteli kaszkádokat, amelyekről kimutatták, hogy részt vesznek a fibrotikus szövet átépítésének patogenezisében az interstitialis tüdőbetegségekben.
Farmakodinámiás hatások
Humán sejtekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a nintedanib gátolja azokat a folyamatokat, amelyek feltételezhetően részt vesznek a fibrotikus patogenezis megindításában, a profibrotikus mediátorok felszabadulását a perifériás monocytákból, és az alternatív makrofág‑polarizációt. Kimutatták, hogy a nintedanib gátolja a szervek fibrózisához vezető alapvető folyamatokat, a fibroblastok proliferációját és migrációját, azok aktív myofibroblast fenotípussá történő átalakulását és az extracelluláris mátrix szekrécióját. Állatkísérletekben az IPF, SSc/SSc‑ILD, a rheumatoid arthritishez társuló (RA) ILD és egyéb szervek fibrózisának modelljeiben a nintedanib bizonyítottan antiinflammatorikus és antifibrotikus hatású a tüdőben, a bőrben, a szívben, a vesében és a májban. A nintedanib vaszkuláris aktivitása is igazolt.
Csökkentette a bőrben lévő mikrovaszkuláris endothelsejtek apoptózisát, és mérsékelte a pulmonalis vaszkuláris átépülést azáltal, hogy csökkentette az érfal simaizomsejtjeinek proliferációját, a tüdőerek falának vastagságát és az elzáródott tüdőerek százalékos arányát.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Idiopathiás pulmonalis fibrózis (IPF)
A nintedanib klinikai hatásosságát IPF‑ben szenvedő betegek bevonásával vizsgálták két, azonos felépítésű, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (INPULSIS‑1 [1199.32] és INPULSIS‑2 [1199.34]) keretében. Azokat a betegeket, akiknél a kiindulási erőltetett vitálkapacitás (Forced Vital Capacity, FVC) értéke a várt érték 50%‑a alatt volt, vagy a kiindulási szén‑monoxid diffúziós kapacitás (hemoglobinszintre korrigált DLCO) a várt érték 30%‑a alatt volt, kizárták a vizsgálatokból. A betegeket 3:2 arányban randomizálták naponta kétszer 150 mg nintedanibra vagy placebóra, amit 52 héten át kaptak.
Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás csökkenésének éves üteme volt. A fő másodlagos végpontok a légzőszervi tüneteket felmérő kérdőív, a Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező változás és az első akut IPF exacerbációig eltelt idő volt.
Az FVC csökkenés éves üteme
Az FVC csökkenésének éves üteme (ml‑ben) szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanib‑kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél. A kezelés hatása mindkét vizsgálatban következetesen érvényesült. Az egyes vizsgálatokban kapott és az összesített vizsgálati eredményeket lásd a 3. táblázatban.
3. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (ml) az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
1Random koefficiens regressziós modell alapján meghatározva.
CI: konfidencia-intervallum
Egy szenzitivitási elemzésben, melynek során az 52. héten hiányos adatokkal rendelkező betegeknél azt feltételezték, hogy az FVC utolsó mért adat utáni csökkenése az összes placebóval kezelt betegnél bekövetkező csökkenéssel azonos mértékű, a csökkenés éves ütemének nintedanib és placebo közti korrigált különbsége 113,9 ml/év (95%‑os CI: 69,2; 158,5) volt az INPULSIS‑1 és 83,3 ml/év (95%‑os CI: 37,6; 129,0) az INPULSIS‑2 vizsgálatban.
Lásd az 1. ábrát a kiindulási állapothoz képest tapasztalt változás alakulását illetően a két kezelési csoportban, az INPULSIS‑1 és INPULSIS‑2 vizsgálatok összesített elemzése alapján.
1. ábra: Az FVC-ben a kiindulási értékhez képest megfigyelt átlagos (standard hiba) változás (ml) az idő függvényében az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok összesített adatai alapján
bid = naponta kétszer
FVC reszponder elemzés
Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint, akiknél az FVC várt %‑os értékében bekövetkező csökkenés nem nagyobb, mint 5% (IPF‑ben a mortalitás kockázatnövekedését jelző küszöbérték) – aránya mindkét INPULSIS‑vizsgálatban szignifikánsan magasabb volt a nintedanib‑csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a konzervatív, 10%‑os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 4. táblázatot.
4. táblázat: Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INPULSIS-1 és INPULSIS- 2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
1Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %‑os értékében bekövetkező abszolút csökkenés nem nagyobb, mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve.
2Logisztikus regresszió alapján.
A progresszióig eltelt idő (≥ 10%-os abszolút csökkenés az FVC várt érték %-ában kifejezve vagy elhalálozás)
A progresszió kockázata mindkét INPULSIS‑vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Az összesített elemzésben a relatív hazárd (HR) 0,60 volt, ami placebóhoz képest a progresszió kockázatának 40%‑os csökkenését jelzi a nintendanibbal kezelt betegeknél.
5. táblázat: Az 52 hét során a várt FEV százalékos értékében bekövetkező, legalább 10%-os abszolút csökkenést elérő vagy elhalálozó betegek gyakorisága, valamint az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban a progresszióig eltelt idő elemzése, illetve a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
1372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.
2Lograng-próbán alapul.
3Cox-féle regressziós modellen alapul.
Az SGRQ összpontszámban a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változás Az INPULSIS-vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási SGRQ pontszáma 39,51 volt a nintedanib‑csoportban, és 39,58 a placebocsoportban. Az SGRQ összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett becsült átlagos változás kisebb mértékű volt a nintedanib‑csoportban (3,53), mint a placebocsoportban (4,96), a két kezelési csoport közötti különbség -1,43 volt (95%‑os CI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). A nintedanib egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatása az SGRQ összpontszám alapján mérve összességében csekély, és a placebóhoz képest kisebb mértékű rosszabbodást jelez.
Az első akut IPF exacerbációig eltelt idő
Az INPULSIS vizsgálatok összesített elemzésében az első akut exacerbáció számszerűen alacsonyabb kockázatát figyelték meg a nintedanibbal kezelt betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél. Az egyes vizsgálatok eredményeit és az összesített vizsgálati eredményeket illetően lásd a 6. táblázatot.
6. táblázat: Az 52 hét során akut IPF exacerbációt mutató betegek előfordulási gyakorisága és az első exacerbációig eltelt idő elemzése a vizsgáló által az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatban jelentett események, illetve a vizsgálatok összesített adatai alapján - kezelt betegek
1372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.
2Lograng-próbán alapul.
3Cox-féle regressziós modellen alapul.
Egy, előre meghatározott szenzitivitási elemzésben az 52 héten belül legalább 1 pozitívan elbírált exacerbációval rendelkező betegek előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban (a betegek 1,9%‑a), mint a placebocsoportban (a betegek 5,7%‑a). A pozitívan elbírált exacerbáció típusú eseményekig eltelt idő elemzése az összesített adatok alapján 0,32‑os relatív hazárdot (hazard ratio, HR) eredményezett (95%‑os CI: 0,16; 0,65; p = 0,0010).
Túlélési elemzés
Az INPULSIS‑vizsgálatok túlélési adatainak előre meghatározott összesített elemzésében az 52 hét alatti összmortalitás alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban (5,5%), mint a placebocsoportban (7,8%). A halálozásig eltelt idő elemzése 0,70‑os HR‑t eredményezett (95%‑os CI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Az összes túlélési végpont (például a kezelés alatti mortalitás és a légzőszervi okból bekövetkező mortalitás) eredménye következetes számszerű különbséget mutatott a nintedanib javára.
7. táblázat: Az 52 hét alatti összhalálozás az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített adatai - kezelt betegek
1372 napig (52 hét + 7 nap ráhagyás) gyűjtött adatokon alapul.
2Lograng-próbán alapul.
3Cox-féle regressziós modellen alapul.
A nintedanib hosszú távú alkalmazása IPF-ben szenvedő betegeknél (INPULSIS-ON)
A nintedanib nyílt, kiterjesztett vizsgálatában 734, IPF‑ben szenvedő beteg vett részt. Azon betegek, akik befejezték valamely INPULSIS vizsgálat 52 hetes kezelési időszakát, nyílt elrendezésben nintedanib‑kezelésben részesültek az INPULSIS‑ON kiterjesztett vizsgálat során. A nintedanibbal kezelt betegek medián expozíciós ideje mind az INPULSIS, mind az INPULSIS‑ON vizsgálatokban 44,7 hónap volt (tartomány: 11,9‑68,3). A feltáró hatékonysági végpontok magukban foglalták az FVC 192 hét alatt végbement csökkenésének éves ütemét, amely -135,1 (5,8) ml/év volt minden kezelt beteg esetén, és amely összhangban állt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban nintedanibbal kezelt betegek FVC‑csökkenésének éves ütemével (-113,6 ml/év). Az INPULSIS‑ON vizsgálat során a nintedanibhoz köthető nemkívánatos események profilja konzisztens volt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban tapasztaltakkal.
IPF-es betegek előrehaladott tüdőfunkció károsodással (INSTAGE)
Az INSTAGE egy előrehaladott tüdőfunkció‑károsodású (DLCO a várt érték ≤ 35%‑a) IPF‑es betegekkel végzett, 24 héten át tartó, multicentrikus, multinacionális, prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt. 136 beteget kezeltek nintedanib monoterápiával. Az elsődleges végpont eredménye a Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) összpontszámának -0,77 egységgel történő csökkenését jelezte a 12. héten, a korrigált átlag kiindulástól számított abszolút változása alapján. Egy post hoc összehasonlítás kimutatta, hogy ezen betegeknél az FVC csökkenése megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő és nintedanibbal kezelt betegek FVC csökkenésének.
A nintedanib biztonságossági és tolerálhatósági profilja előrehaladott tüdőfunkció‑károsodásban szenvedő IPF‑es betegeknél megfelelt a III. fázisú INPULSIS vizsgálatokban megfigyeltekkel.
A IV. fázisú INJOURNEY elnevezésű, napi 2 × 150 mg nintedanibot és hozzáadott pirfenidont alkalmazó vizsgálatból származó további adatok
Nintedanib és pirfenidon egyidejű alkalmazását egy korai fázisú, nyílt, randomizált, vizsgálatban értékelték, amelyben 105 beteg részvételével 12 héten át napi 2 × 150 mg és pirfenidon (napi 3×801 mg‑ig emelve) kombinációját hasonlították össze az önmagában adott napi 2×150 mg nintedanibbal. Az elsődleges végpont a gastrointestinalis nemkívánatos eseményeket tapasztaló betegek százalékos aránya volt a kiindulástól számított 12. héten. A gastrointestinalis nemkívánatos események gyakoriak voltak, és az egyes elemek korábban leírt biztonságossági profiljával egyezést mutattak. A hasmenés, hányinger és hányás voltak a leggyakoribb nemkívánatos események a nintedanib és pirfenidon kombináció esetén az önmagában adott nintedanibhoz képest.
Az FVC kiindulási állapottól a 12. hétig tapasztalt abszolút változásainak középértéke (standard hibával) -13,3 (17,4) ml volt nintedanib és pirfenidon együttes adásakor (n = 48), míg -40,9 (31,4) ml volt a csak nintedanibbal kezelteknél (n = 44).
Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD-k)
A nintedanib klinikai hatásosságát egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibroticus ILD‑k esetében egy kettős‑vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (INBUILD) vizsgálták. Az IPF‑ben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Azokat a krónikus fibroticus ILD‑kben szenvedő betegeket választották be, akiknél a nagy felbontású mellkasi komputertomográfiás (High-resolution computed tomography, HRCT) vizsgálat segítségével észlelt fibrosis jelentős mértékű (a fibroticus képletek meghaladják a 10%‑ot), és a progresszió klinikai jeleit mutatták (definíció szerint: ≥ 10% FVC‑csökkenés, ≥ 5% – < 10% FVC‑csökkenés romló tünetekkel vagy képalkotó vizsgálati eredményekkel, vagy romló tünetek és romló képalkotó vizsgálati eredmények a szűrést megelőző 24 hónapban). Feltétel volt még, hogy a betegek FVC‑értéke a várt érték legalább 45%‑a legyen, illetve a DLCO‑értéke a várt érték ≥ 30%‑a és < 80%‑a közé essen. Szintén feltétel volt a betegek progressziója, a klinikai gyakorlat alapján a beteg releváns ILD‑jének megfelelő kezelése ellenére.
Összesen 663 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportokba. A medián nintedanib‑expozíció a teljes vizsgálat során 17,4 hónap, az átlag nintedanib‑expozíció a teljes vizsgálat során pedig 15,6 hónap volt. A randomizáció rétegezése (stratifikációja) a HRCT‑vizsgálaton megfigyelt fibroticus mintázat alapján történt központi értékelés szerint. A HRCT alapján szokványos interstitialis pneumoniára (usual interstitial pneumonia, UIP) jellemző fibroticus mintázattal rendelkező 412 beteget, illetve a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázattal rendelkező 251 beteget randomizálták. Ebben a vizsgálatban 2 primer populációpárt határoztak meg: valamennyi beteg (a teljes populáció), valamint a HRCT alapján UIP‑re jellemző fibroticus mintázatot mutató betegek. A HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató betegek képezték a „komplementer” populációt.
Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (forced vital capacity, FVC) csökkenésének éves üteme (ml‑ben) volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K‑BILD) kérdőív összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás, az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő az 52 hét alatt, valamint a halálig eltelt idő az 52 hét alatt.
A betegek átlagos (standard deviáció [SD, min.‑max.]) életkora 65,8 (9,8; 27‑87) év volt, az FVC várt százalékos átlaga pedig 69,0% (15,6, 42‑137) volt. Az ILD hátterében álló alapdiagnózisok a vizsgálatban résztvevő csoportokban a hiperszenzitív pneumonitis (26,1%), autoimmun ILD (25,6%), idiopathiás nem‑specifius interstitialis pneumonia (18,9%), nem besorolható idiopathiás interstitialis pneumonia (17,2%), valamint egyéb ILD (12,2%) voltak.
Az INBUILD vizsgálat tervezésekor és végrehajtásakor nem volt cél, hogy bizonyítsák a nintedanib előnyét az egyes diagnosztikai alcsoportokban. Az ILD diagnózisok alapján felállított alcsoportokban következetesen hatásosnak mutatkozott a kezelés. A nintedanib tekintetében nagyon korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nagyon ritka progresszív, fibrotizáló ILD‑k esetében.
Az FVC-csökkenés éves üteme
Az FVC csökkenésének éves üteme (ml‑ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 107,0 ml‑rel alacsonyabb volt a nintedanib‑kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (8. táblázat), ami 57,0%‑os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.
8. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva
1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, HRCT mintázattal, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), valamint beleértve a kezelés‑idő és kiindulás‑idő interakciókat.
Hasonló értékeket figyeltek meg a HRCT alapján UIP‑szerű fibroticus mintázatot mutató primér populációpárban. A kezelés hatása megfelelt a HRCT alapján egyéb fibroticus mintázatot mutató „komplementer” populációval (interakciós p‑érték: 0,2268) (2. ábra).
2 ábra Az FVC-csökkenés éves ütemének (ml) fasor-ábrája 52 héten át vizsgálva a betegpopulációkban
bid = naponta kétszer
A nintedanib az FVC éves csökkentési ütemét mérséklő hatásának eredményét valamennyi előre meghatározott szenzitivitási elemzés megerősítette, és hasonló eredmények voltak megfigyelhetők az előre meghatározott hatékonysági alcsoportokban: nem, életkori csoport, rassz, az FVC várt %‑os kiindulási értéke és a csoportok ILD hátterében álló eredeti alapdiagnózisai.
A 3. ábra az FVC változásának alakulását mutatja be a kiinduláshoz képest az idő függvényében a kezelési csoportokban.
3. ábra Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)
bid = naponta kétszer
Emellett a nintedanib kedvező hatását figyelték meg az FVC várt %‑os értéke korrigált átlagának abszolút változására a kiindulástól az 52. hétig. Az FVC várt %‑os értéke korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban (-2,62%) mint a placebocsoportban (-5,86%). A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 3,24 (95%‑os CI: 2,09; 4,40, nominális p < 0,0001) volt.
FVC reszponder elemzés
Az FVC alapján reszponder betegek – definíció szerint, akiknél az FVC várt %-os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% – aránya magasabb volt a nintedanib‑csoportban, mint a placebocsoportban. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 10%-os küszöbértéket alkalmazó elemzésekben (9. táblázat).
9. táblázat: Az FVC reszponderek aránya az 52. héten az INBUILD vizsgálatban
1Reszponderek azok a betegek, akiknél az FVC %‑os értékében bekövetkező relatív csökkenés nem nagyobb mint 5% vagy nem nagyobb mint 10%, a küszöbértéktől függően, és az FVC értékelését az 52. héten elvégezve (azok a betegek, akiknek nincsenek 52. heti adataik nem reszpondereknek tekintendők).
2Logisztikus regresszió alapján, az FVC várt %‑os kiindulási értéke folytonos kovariáns, a HRCT mintázat pedig bináris kovariáns.
Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő
A teljes vizsgálat során azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább egy ILD első akut exacerbációt vagy halált regisztráltak, 13,9% volt a nintedanib‑csoportban és 19,6% a placebocsoportban. A HR értéke 0,67 (95%‑os CI: 0,46; 0,98; nominális p = 0,0387), ami az ILD első akut exacerbációja vagy halál kockázatának 33%-os csökkenését jelzi a nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (4. ábra).
4. ábra Az ILD első akut exacerbációjáig vagy a halálig eltelt idő Kaplan‑Meier-görbéje a teljes vizsgálat során
bid = naponta kétszer
Túlélési elemzés
A halálozás kockázata alacsonyabb volt a nintedanib‑csoportban, mint a placebocsoportban. A HR értéke 0,78 volt (95%‑os CI: 0,50; 1,21; nominális p = 0,2594), ami a halálozás kockázatának 22%‑os csökkenését jelzi a nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.
Progresszióig eltelt idő (az FVC várt értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás
Az INBUILD vizsgálatban a progresszió (a várt FCV %‑os értékében bekövetkező ≥ 10%‑os abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázata lecsökkent a nintedanibbal kezelt betegeknél. Az eseménnyel rendelkező betegek aránya 40,4% volt a nintedanib‑csoportban és 54,7% a placebocsoportban. A HR értéke 0,66 volt (95%‑os CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), ami a progresszió (a várt FCV %‑os értékében bekövetkező ≥ 10% abszolút csökkenés) vagy halálozás kockázatának 34%‑os csökkenését jelzi az nintedanibot kapó betegeknél a placebót kapó betegekhez képest.
Életminőség
A K-BILD összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig -0,79 egység volt a placebocsoportban és 0,55 a nintedanib‑csoportban. A kezelési csoportok közötti különbség 1,34 volt (95%‑os CI: -0,31; 2,98; nominális p = 0,1115).
Az „Élet tüdőfibrózissal” (Living with pulmonary fibrosis, L‑PF) tünetek dyspnoére vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig 4,28 volt a nintedanib‑csoportban, a placebo‑csoport 7,81 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség a nintedanib javára -3,53 volt (95%‑os CI: -6,14; -0,92; nominális p = 0,0081). Az L‑PF tünetek köhögésre vonatkozó doménjének pontszáma korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig -1,84 volt a nintedanib‑csoportban a placebocsoport 4,25 értékéhez képest. A csoportok közötti korrigált átlagkülönbség a nintedanib javára -6,09 volt (95%‑os CI: -9,65; -2,53; nominális p = 0,0008).
Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség (SSc-ILD)
A nintedanib klinikai hatásosságát SSc‑ILD‑ben szenvedő betegek körében vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (SENSCIS). A betegeket az Amerikai Reumatológiai Kollégium/Európai Reumaellenes Liga (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) 2013. évi SSc klasszifikációs kritériumai és az elmúlt 12 hónapban elvégzett nagy felbontású mellkas komputertomográfiás (HRCT) vizsgálat alapján diagnosztizálták SSc‑ILD‑vel. Összesen 580 beteget randomizáltak 1:1 arányban a legalább 52 hétig naponta kétszer 150 mg nintedanibot vagy placebót kapó csoportokba, melyből 576 beteg kapott kezelést. A randomizáció rétegezése az antitopoizomeráz antitest státusz (antitopoisomerase antibody status, ATA) alapján történt. Az egyes betegek legfeljebb 100 hétig maradtak a kettős‑vak vizsgálati kezelésben (medián nintedanib‑expozíció: 15,4 hónap; átlag nintedanib‑expozíció: 14,5 hónap).
Az elsődleges végpont az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenésének éves üteme volt 52 hét alatt. A fő másodlagos végpontok a módosított Rodnan‑Skin‑score (modified Rodnan Skin Score, mRSS) értékben a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás és a Saint George légzőszervi kérdőív (Saint George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) összpontszámában a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkező abszolút változás volt.
Az összes a beteg 75,2%‑a nő volt. Az átlagos (standard deviáció [SD, min.‑max.]) életkor 54,0 (12,2; 20‑79) év volt. Összességében a betegek 51,9%‑ának volt diffúz, bőrt érintő szisztémás sclerosisa (SSc) és 48,1%‑ának volt limitált, bőrt érintő SSc‑je. Egy nem‑Raynaud tünet első megjelenésétől eltelt átlagos (SD) idő 3,49 (1,7) év volt. A betegek 49,0%‑a a kiinduláskor stabil mikofenolát‑kezelésben részesült (46,5% mikofenolát‑mofetil, 1,9% nátrium‑mikofenolát, valamint 0,5% mikofenolsav). A kiinduláskor mikofenolát‑kezelést kapó és nem kapó betegek biztonságossági profilja hasonló volt.
Az FVC-csökkenés éves üteme
Az FVC csökkenésének éves üteme (ml‑ben) 52 héten át vizsgálva szignifikánsan, 41,0 ml‑rel alacsonyabb volt a nintedanib‑kezelésben részesülő betegek esetében, mint a placebót kapó betegeknél (10. táblázat), ami 43,8%‑os relatív kezelési hatékonyságnak felel meg.
10. táblázat: Az FVC-csökkenés éves üteme (ml) 52 héten át vizsgálva
1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, nemmel, az eltelt időben rögzített folyamatos hatásokkal, kiindulási FVC-vel (ml), életkorral, magassággal, valamint beleértve a kezelés–idő és kiindulás–idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. Az egy-egy betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia‑kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia–komponensek variancia‑kovariancia mátrixszal történt.
A nintedanib hatása az FVC éves csökkenési ütemének mérséklésére hasonló volt az egyes előre meghatározott szenzitivitási elemzésekhez, és nem figyeltek meg heterogenitást az előre meghatározott alcsoportokban (pl. életkor, nem vagy mikofenolát‑használat).
Hasonló hatásokat figyeltek meg más tüdőfunkciós végpontokra (pl. az FVC ml‑ben kifejezett abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig [11. táblázat, 5. ábra]) és az 52 hetes időtartam alatt várt az FVC %-ban kifejezett csökkenési ütemére, (12. táblázat) ami további bizonyítékul szolgál a nintedanib SSc‑ILD‑progressziót lassító hatásaira. A nintedanib‑csoportban kevesebb beteget érintett az FVC‑nek a várt érték 5%‑ánál nagyobb abszolút csökkenése (20,6% a nintedanib‑csoportban vs. 28,5% a placebocsoportban; összesített válasz (overall response, OR) = 0,65, p = 0,0287). Az FVC ml‑ben kifejezett, 10%‑nál nagyobb relatív csökkenése összehasonlítható volt a csoportok között (16,7% a nintedanib‑csoportban vs. 18,1% a placebocsoportban; OR = 0,91, p = 0,6842). Ezen analízisek során az 52. héten hiányzó FVC‑ értékeket a betegnek a kezelés alatt kapott legrosszabb értékével pótolták.
A 100 héten át (a SENSCIS vizsgálat maximális kezelési időtartama) kinyert adatok feltáró elemzése arra utal, hogy a nintedanib az SSc-ILD progressziójára a kezelés alatt kifejtett csökkentő hatása az 52. hét után is fennállt.
5. ábra: Az FVC kiindulástól az 52. hétig megfigyelt változásának (ml) átlaga (SEM)
bid = naponta kétszer
11. táblázat: Az FVC kiindulástól az 52. hétig bekövetkezett abszolút változása (ml)
1Ismételt mérések kevert modelljén (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) alapul az ATA-státusz, vizit, kezelés–vizit interakció, kiindulás– vizit interakció, életkor, nem és magasság kategorikus hatásaival. Az ismételt mérés a vizit során történt. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia‑kovariancia mátrixszal történt. A korrigált átlag meghatározása az összes, a modellben elemzett beteg alapján történt (nem csak a kiindulási értékkel és az 52. heti méréssel rendelkező betegek alapján).
12. táblázat: Az FVC éves csökkenési üteme (várt %) 52 héten keresztül vizsgálva
1Random regressziós koefficiensen alapul, a kezelés rögzített kategorikus hatásaival, ATA-státusszal, rögzített folyamatos hatásokkal az időre vonatkozóan, kiindulási FVC-vel (várt %), ideértve a kezelés‑idő és kiindulás‑idő interakciókat. A betegspecifikus elemekre és időre (mint változókra) vonatkozó random hatást figyelembe vették. A betegen belüli hibák modellezése egy strukturálatlan variancia–kovariancia mátrixszal történt. Az egyének közötti variabilitás modellezése egy variancia‑komponensek variancia‑kovariancia mátrixszal történt.
A Módosított Rodnan-bőrpontszám (mRSS) változása a kiindulástól az 52. hétig
Az mRSS korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt az nintedanib‑csoport (-2,17 [95%‑os CI -2,69; -1,65]) és a placebocsoport (-1,96 [95%-os CI -2,48; -1,45]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége -0,21 (95%‑os CI -0,94; 0,53; p = 0,5785) volt.
A St. George légzőszervi kérdőív (SGRQ) összpontszámának változása a kiindulástól az 52. hétig
Az SGRQ összpontszám korrigált átlagának abszolút változása a kiindulástól az 52. hétig összehasonlítható volt a nintedanib‑csoport (0,81 [95%‑os CI -0,92; 2,55]) és a placebocsoport (-0,88 [95%‑os CI -2,58; 0,82]) között. A korrigált átlag kezelési csoportok közötti különbsége 1,69 (95%‑os CI -0,73; 4,12; p = 0,1711) volt.
Túlélési elemzés
A mortalitás a teljes vizsgálat során hasonló volt a nintedanib (N = 10; 3,5%) és a placebocsoportban (N = 9; 3,1%). A halálozásig eltelt idő elemzése a teljes vizsgálatra nézve 1,16-os HR‑t eredményezett (95%‑os CI 0,47; 2,84; p = 0,7535).
QT-intervallum
Egy vesesejtes carcinomában szenvedő betegek bevonásával végzett célzott vizsgálatban a QT/QTc méréseket rögzítették, és kimutatták, hogy a nintedanib egyszeri 200 mg‑os per os dózisa, valamint a 15 napon át, naponta kétszer alkalmazott 200 mg‑os ismételt per os dózisai nem nyújtják meg a QTcF‑intervalllumot.
Gyermekek és serdülők
Fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségek (ILD) gyermekeknél és serdülőknél
A nintedanib klinikai biztonságosságát és hatásosságát klinikailag jelentős fibrotizáló interstitialis tüdőbetegségben (ILD) szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében egy feltáró, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban (InPedILD 1199.337) értékelték (lásd 4.2 pont).
Az InPedILD vizsgálatba olyan, klinikailag jelentős fibrotizáló ILD‑ben szenvedő 6. és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők kerültek bevonásra, akiknél a várt FVC legalább 25% volt. Fibrotizáló ILD‑ben szenvedő betegként határozták meg azokat, akiknél a fibrosist két HRCT‑vizsgálattal (melyek közül az egyik HRCT‑vizsgálatot a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végezték el) vagy tüdőbiopsziával és egy, a beválasztást megelőző 12 hónapon belül végzett HRCT‑vizsgálattal igazolták.
Klinikailag szignifikáns volt a betegség, ha a Fan‑pontszám legalább 3 volt, illetve, ha a bármilyen időkeret alatt bekövetkező klinikai progresszió dokumentáltan bizonyított volt. A klinikai progresszió igazolható volt az FVC előre jelzett értékének ≥ 10%‑os relatív csökkenése esetén, az FVC előre jelzett értékének 5‑10%‑os relatív csökkenése és a tünetek súlyosbodása esetén, a fibrosis mértékének a HRCT‑felvételen kimutatható fokozódásával vagy a klinikai állapotromlás egyéb, a progresszív tüdőfibrózisnak tulajdonítható (pl. fokozott oxigénigény, csökkent diffúziós kapacitás) mutatói alapján, ugyanakkor ez nem volt bevonási kritérium a ≥ 3 Fan‑pontszámú betegek esetében.
A betegeket 2:1 arányban randomizálták, melynek során a betegek vagy nintedanibot kaptak naponta kétszer (a dózist testtömeg alapján állították be, 25 mg‑os kapszulát is alkalmazva), vagy ennek megfelelő placebót 24 héten át, amelyet nintedanibbal végzett, változó időtartamú nyílt elrendezésű kezelés követett. A kezelőorvos szerint klinikailag indokolt esetben az irányelveknek megfelelő standard ellátás alkalmazása megengedett volt.
Összesen 39 beteget randomizáltak (61,5% nő), (6. és betöltött 12. életév között: 12 beteg, 12. és betöltött 18. életév között: 27 beteg). Az átlagos (szórás [standard deviáció, SD]) életkor 12,6 (3,3) év volt.
Az átlagos (SD) testtömeg 42,2 kg (17,8 kg) volt; 6. és betöltött 12. életév között: 26,6 kg (10,4 kg), és 12. és betöltött 18. életév között: 49,1 kg (16,0 kg).
A 1199‑0337 vizsgálatba a betegségek széles spektrumában szenvedő betegeket vontak be. Az ILD hátterében álló leggyakoribb önálló alapdiagnózisok a „surfactant protein hiány” (nintedanib: 26,9%, placebo: 38,5%), a „szisztémás sclerosis” (nintedanib: 15,4%, placebo: 23,1%) és a „toxikus/irradiációs/gyógyszer okozta pneumonitis” (nintedanib: 11,5%, placebo 7,7%) voltak. Krónikus hiperszenzitív pneumonitist 2 betegnél jelentettek (nintedanib: 7,7%). Az ILD hátterében 1‑1 esetben jelentett betegségek a poszt‑HSCT fibrosis, juvenilis RA, juvenilis idiopathiás arthritis, dermatomyositis (DM), desquamativ interstitialis pneumonitis, H1N1‑influenza, tisztázatlan betegség (krónikus diffúz tüdőbetegség), Copa‑szindróma, Copa‑génmutáció, nem differenciált kötőszöveti betegség, posztinfekciós bronchiolitis obliterans, nem meghatározott ILD, idiopathiás és STING‑asszociált vasculopathia voltak.
Minden beteg esetében legalább 1, egyidejűleg alkalmazott terápiáról számoltak be a kettős vak időszak alatt. Együttes terápiák (kiindulási, kezelés alatti és a vizsgálati készítmény alkalmazásának abbahagyása után alkalmazott kezelés) alkalmazása az alapbetegség kezelésére, beleértve a kortikoszteroidokat és az immunmodulátorokat, megengedett volt.
Az elsődleges végpontok eredményei a következők voltak:
A nintedanibnak – az egyensúlyi állapotban végzett mintavétel alapján – az AUCτ,ss‑értékkel jellemzett expozíciója, amely közel hasonló volt gyermekeknél és serdülőknél a felnőtteknél megfigyelthez (lásd 5.2 pont).
Azon betegek százalékos aránya, akiknél a kezelés során nemkívánatos események jelentkeztek, a 24. héten 84,6% volt a nintedanib‑csoportban (6. és betöltött 12. életév között: 75,0%, 12. és betöltött 18. életév között: 88,9%) és 84,6% a placebocsoportban (6. és betöltött 12. életév között: 100%, 12. és betöltött 18. életév között: 77,8%).
A vizsgálatban nem volt elsődleges hatásossági végpont.
A tüdőfunkció másodlagos végpontja az erőltetett vitálkapacitás (FVC) várt %‑os értékének a kiindulási értékhez viszonyított változása volt a 24. és az 52. héten. A 24. héten a kiindulási értékhez viszonyított FVC várt %‑os értékében bekövetkező változás korrigált átlaga 0,31 volt (95%‑os CI: - 2,36; 2,98) a nintedanib‑csoportban és -0,89 (95%‑os CI: -4,61; 2,82) a placebocsoportban, az FVC várt %‑os értékében bekövetkező változás korrigált átlaga (95%‑os CI) 1,21 volt (95%‑os CI: -3,40; 5,81) a nintedanib javára. Az 52. héten a kezelési csoportok között a kiindulási értékhez viszonyított FVC várt %‑os értékében bekövetkező változás korrigált átlaga 1,77 volt (95%-os CI: -4,70; 8,25).
Az FVC várt %-os értéke, mint végpont és számos más feltáró hatásossági végpont esetében a nintedanib‑kezelésre adott válasz nagyfokú változatosságát figyelték meg a gyermek‑ és serdülőkorú betegek körében.
A másodlagos biztonságossági végpontok a következők voltak:
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az epiphysis fugák (növekedési régió) patológiás eltérései alakultak ki a kezeléssel összefüggésben; az érték hasonló volt a különböző kezelési csoportokban a 24. héten (7,7% mindkét kezelési csoportban). Az 52. hétig, azon betegek százalékos aránya, akiknél patológiás eltérések jelentkeztek, 11,5% volt a nintedanib/nintedanib- és 15,4% a placebo/nintedanib‑csoportban.
Azon betegek százalékos aránya, akiknél a fogászati vizsgálat vagy képalkotás során a kezeléssel összefüggő patológiás eltéréseket észleltek; ez az arány 46,2% volt a nintedanib‑csoportban és 38,5% a placebocsoportban a 24. hétig tartó időszakban. Az 52. hétig patológiás vizsgálati eredményekkel rendelkező betegek százalékos aránya 50,0% volt nintedanib/nintedanib esetén és 46,2% placebo/nintedanib esetén.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a nintedanib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF‑ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az Európai Gyógyszerügynökség a fibrotizáló ILD‑ben szenvedő gyermekek esetén a 6 éves kor alatti korosztálynál eltekint a nintedanib tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2‑4 óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5‑8 óra). Egészséges önkénteseknél a 100 mg‑os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%‑os CI: 3,615‑6,078). A felszívódást és a biohasznosulást transzporter hatások és jelentős first‑pass metabolizmus csökkenti. A nintedanib‑expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50‑450 mg és a napi kétszeri 150‑300 mg dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.
Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%‑kal nőtt az éhomi állapotban történő alkalmazáshoz képest (CI: 95,3‑152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmax éhomi állapotban: 2,00 óra; étkezés után: 3,98 óra).
Eloszlás
A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási térfogatot (Vss: 1050 l, 45,0% gCV) figyeltek meg.
A nintedanib in vitro fehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%‑os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib főként a plazmában oszlik el, a vér:plazma eloszlási arány 0,869.
Biotranszformáció
A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolítikus hasítás, amely a BIBF 1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF 1202‑t ezt követően az uridin 5'‑difoszfo‑glükuronoziltranszferáz (UGT) enzimek, vagyis az UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 és UGT 1A10‑BIBF 1202 glükuroniddá alakítják át.
A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP‑enzimek, közülük elsősorban a CYP 3A4 enzim vesz részt. A fő CYP‑függő metabolitot a humán ADME (abszorpció, disztribúció, metabolizmus, exkréció) vizsgálatban nem lehetett kimutatni a plazmában. In vitro a CYP‑függő metabolizmus 5%‑ot, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%‑ot tett ki. Preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF 1202 és a BIBF 1202 glükuronid nem gátolta, illetve nem is indukálta a CYP‑enzimeket. A nintedanib és a CYP‑szubsztrátok, CYP‑inhibitorok, illetve CYP‑induktorok között ezért nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások.
Elimináció
Intravénás infúziót követően a teljes plazma‑clearance magas volt (CL: 1390 ml/perc, 28,8% gCV). A 48 órán belül változatlan formában a vizelettel ürülő hatóanyag a dózis kb. 0,05%‑a (31,5% gCV) volt per os, és az adag kb. 1,4%‑a (24,2% gCV) volt intravénás beadást követően; a renalis clearance pedig 20 ml/perc (32,6% gCV) volt. [14C]‑nintedanib per os alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (a dózis 93,4%‑a, 2,61% gCV). A renalis excretio kis mértékben (a dózis 0,649%‑a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance‑hez. A visszanyerési folyamat a dózis beadásától számított 4 napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10 és 15 óra között volt (gCV% kb. 50%).
Linearitás/nonlinearitás
A nintedanib farmakokinetikája (PK) az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismételt dózisokra vonatkozó adatokból extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor az akkumuláció a Cmax esetében 1,04‑szoros, az AUCτ esetében pedig 1,38‑szoros volt. A nintedanib mélyponti koncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak.
Transzport
A nintedanib a P‑gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciáljára vonatkozóan lásd a 4.5 pontot. A nintedanibról in vitro kimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP‑1B1, OATP‑1B3, OATP‑2B1, OCT‑2 vagy MRP‑2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP‑nek sem szubsztrátja. In vitro csak az OCT‑1-re, BCRP‑re, és P‑gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT‑1 szubsztrátként való viselkedésére.
Különleges betegcsoportoknál végzett populációs farmakokinetikai elemzés
A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, IPF‑ben, egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus fibroticus ILD‑kben, SSc‑ILD‑ben szenvedő betegeknél és 29 rákos betegeknél. Egy, IPF‑ben és nem kissejtes tüdőkarcinomában (non small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő betegek bevonásával (N = 1191) végzett populációs farmakokinetikai elemzés és leíró jellegű vizsgálatok eredményei alapján a nintedanib‑expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe és közepes fokú veseműködési zavar (a kreatinin‑clearance alapján meghatározva), az alkoholfogyasztás és a P‑gp genotípus. Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib‑expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és az etnikai hovatartozástól függően (lásd alább). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek (lásd 4.4 pont).
Életkor
A nintedanib‑expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ss 45 éves betegek esetében 16%‑kal csökkent, míg 76 éves betegek esetében 13%‑kal nőtt a 62 éves medián életkorú betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29‑től 85 évig terjedt. A populációnak körülbelül 5%‑a volt 75 évesnél idősebb. Egy populációs farmakokinetikai modell alapján 75 éves és idősebb betegeknél a nintedanib‑expozíció körülbelül 20‑25%‑os növekedését figyelték meg a 65 év alatti betegekhez képest.
Gyermekek és serdülők
Az InPedILD (1199.337) vizsgálat farmakokinetikai adatainak értékelése alapján a nintedanib testtömeg szerinti adagolási algoritmus alapján történő orális adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. Az AUCτ,ss értékek mértani középértéke (mértani variációs együttható) alapján megfigyelt expozíció 175 ng/ml×óra (85,1%) volt 10 fő, 6. és betöltött 12. életév közötti betegnél és 167 ng/ml × óra (83,6%) volt 23 fő, 12. és betöltött 18. életév közötti betegnél.
Testtömeg
A testtömeg és a nintedanib‑expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50 kg‑os betegek (5. percentilis) esetében 25%‑kal nőtt, míg 100 kg‑os betegek esetében (95. percentilis) 19%‑kal csökkent, a 71,5 kg‑os medián testtömegű betegekhez képest.
Etnikai csoportok
A nintedanib‑expozíció középértéke kínai, tajvani és indiai betegek esetében 33‑50%‑kal, japán betegek esetén pedig 16%‑kal magasabb volt, míg koreaiaknál 16‑22%‑kal alacsonyabb volt a fehér bőrű betegekhez képest (testtömegre korrigálva). A fekete bőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a fehér bőrű betegeké.
Májkárosodás
Egy, erre a célra kialakított, egyszeri adaggal végzett I. fázisú vizsgálatban egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a nintedanib Cmax és AUC‑értékeken alapuló expozíciója 2,2‑szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child‑Pugh A stádium; 90%‑os CI 1,3‑3,7 a Cmax esetén míg 1,2‑3,8 az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepes mértékű (Child‑Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a Cmax-értékeken alapuló expozíció 7,6-szor (90%‑os CI 4,4 13,2), míg az AUC alapján 8,7‑szer volt nagyobb (90%‑os CI 5,7‑13,1).
Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak.
Együttes kezelés pirfenidonnal
Egy dedikált farmakokinetikai vizsgálatban a nintedanib és a pirfenidon egyidejű alkalmazását értékelték IPF‑es betegek körében. Az 1. csoportban a betegek egyszeri 150 mg nintedanibot kaptak a pirfenidon dózisának napi 3 × 801 mg‑ra, dinamikus egyensúlyi állapotra történő emelése előtt és után (N = 20 kezelt beteg). A 2. csoportban napi 3 × 801 mg, dinamikus egyensúlyi állapotnak megfelelő pirfenidon‑kezelést kaptak és farmakokinetikai elemzésen estek át legalább 7 nappal a naponta kétszer 150 mg nintedanibbal történő egyidejű kezelés (N = 17 kezelt beteg) előtt és után. Az 1. csoportban a nintedanib Cmax‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os konfidencia‑intervallummal [CI]) 93% (57%‑151%) volt, a nintedanib AUC0-tz értékeinek esetében pedig 96% (70%‑131%) (n = 12 az intraindividuális összehasonlításban). A 2. csoportban a pirfenidon Cmax,ss‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os CI) 97% (86%‑110%), a pirfenidon AUCτ,ss‑értékeinek esetében pedig 95% (86%‑106%) volt (n = 12 az intraindividuális összehasonlításban).
Ezen eredmények alapján nincs bizonyíték számottevő farmakokinetikai gyógyszer‑ kölcsönhatásra a kombinációban alkalmazott nintedanib és pirfenidon között (lásd 4.4 pont).
Együttes kezelés bozentánnal
Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban egészséges önkénteseknél vizsgálták a nintedanib bozentánnal történő együttes alkalmazását. Az önkéntesek a nintedanib egyszeri, 150 mg‑os dózisát kapták a bozentán 125 mg‑os többszöri, napi kétszeri dózisát megelőzően és azt követően, dinamikus egyensúlyi állapotban. A nintedanib Cmax‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os konfidencia intervallummal [CI]) 103% (86%‑124%) volt, a nintedanib AUC0-tz‑értékeinek esetében pedig 99% (91%‑107%) (n = 13), ami arra utal, hogy a nintedanib és a bozentán együttes alkalmazása nem okoz változást a nintedanib farmakokinetikájában.
Együttes kezelés orális hormonális fogamzásgátlókkal
Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc‑ILD‑ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30 mikrogramm etinilösztradiol és 150 mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi kétszeri 150 mg nintedanib legalább 10 napig tartó adagolása előtt és után. A Cmax‑értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%‑os konfidencia intervallummal [CI]) etinilösztradiol esetében 117% (108%‑127%; Cmax) és 101% (93%‑111%; AUC0–tz), levonorgesztrel esetében pedig 101% (90%‑113%; Cmax), illetve 96% (91%‑102%; AUC0–tz) volt (n = 15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.
Expozíció-válasz összefüggés
Az IPF‑ben és egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibroticus ILD‑kben szenvedő betegeknél végzett expozíció‑válasz elemzések gyenge összefüggést mutattak a nintedanib plazmaexpozíciója, illetve az emelkedett GPT‑ és/vagy GOT‑szint között. A tényleges beadott dózis pontosabb jelzője lehet a bármilyen fokú hasmenés kialakulási kockázatának még akkor is, ha a plazmaexpozíció, mint kockázatmeghatározó tényező nem zárható ki (lásd 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxikológia
A patkányoknál és egereknél egyszeri dózissal végzett toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib akut toxicitási potenciálja alacsony. Fiatal patkányokkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során a zománc és a dentin irreverzibilis elváltozásait figyelték meg a folyamatosan gyorsan növekvő metszőfogaknál, a kisőrlőknél és a nagyőrlőknél azonban nem. Ezen kívül az epiphysis fugák megvastagodását figyelték meg a csont növekedési fázisai során, amely a kezelés abbahagyása után reverzibilisnek bizonyult. Ezek az elváltozások más VEGFR‑2 gátlók alkalmazása kapcsán is ismertek, és a gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekinthetők.
A hasmenést és hányást csökkent táplálékbevitel kísérte, a nem rágcsálókkal végzett toxicitási vizsgálatokban pedig a testtömeg csökkenését figyelték meg.
Patkányoknál, kutyáknál és makákó (Cynomolgus) majmoknál nem volt igazolható májenzimszint‑emelkedés. Nem súlyos mellékhatás, például hasmenés következményeként fellépő enyhe fokú májenzimszint‑emelkedést csak Rhesus majmoknál figyeltek meg.
Reprodukcióra kifejtett toxicitás
Patkányoknál embryofoetalis letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg a naponta kétszer 150 mg‑os maximálisan ajánlott humán dózis (MRHD) melletti humán expozíciónál alacsonyabb expozíciós szintek mellett. Az axialis vázrendszer fejlődésére és a nagy artériák fejlődésére gyakorolt hatásokat szintén észleltek szubterápiás expozíciós szintek mellett.
Nyulaknál az MRHD mellett létrejövőnél körülbelül 3‑szor magasabb expozíció mellett embryofoetalis letalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg, de a napi kétszer 150 mg‑os MRHD mellett létrejövőnél alacsonyabb expozíció mellett az axiális vázrendszer és a szív embryofoetalis fejlődésére gyakorolt nem egyértelmű hatásokat észleltek.
Egy, patkányoknál végzett pre‑ és postnatalis fejlődési vizsgálatban az MRHD mellett létrejövőnél alacsonyabb expozíció mellett a pre‑ és postnatalis fejlődésére gyakorolt hatásokat figyeltek meg.
Patkányoknál a hímek nemzőképességének, valamint a korai embrionális fejlődésnek az implantációig terjedő vizsgálata nem tárt fel a hímek genitális traktusára és a hímek nemzőképességére gyakorolt hatást.
Patkányoknál az izotóppal jelölt nintedanib és/vagy metabolitjai kis mennyiségben kiválasztódtak az állat anyatejébe (a beadott dózis ≤ 0,5%‑a).
Egereken és patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatok alapján nincs bizonyíték a nintedanib karcinogén potenciáljára.
Genotoxicitási vizsgálatok a nintedanib esetében nem jeleztek mutagén potenciált.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma
közepes lánchosszúságú trigliceridek
szilárd zsír
poligliceril‑3 dioleát (E 475)
Kapszulahéj
zselatin (E 441)
glicerin (85%‑os) (E 422)
titán-dioxid (E 171)
vörös vas‑oxid (E 172)
sárga vas‑oxid (E 172)
Jelölőfesték 100 mg
sellak (E 904)
kármin (E 120)
propilénglikol (E 1520)
szimetikon
Jelölőfesték 150 mg
sellak (E 904)
fekete vas oxid (E 172)
propilénglikol (E 1520)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 × 1 db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.
60 × 1 db lágy kapszula OPA/Al/PVC‑alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A kapszula tartalmával történő érintkezés esetén, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd 4.2 pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sandoz Hungária Kft.
1114 Budapest
Bartók Béla út 43-47.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Nintedanib Sandoz 100 mg lágy kapszula
OGYI-T-24493/01 60x1 adagonként perforált OPA/Al/PVC-alumínium buborékcsomagolásban
Nintedanib Sandoz 150 mg lágy kapszula
OGYI-T-24493/02 60x1 adagonként perforált OPA/Al/PVC-alumínium buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. december 5.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. június 5.
| Gyakoriság | |||
| Szervrendszerelőnyben részesített kifejezés | Idiopathiás pulmonalis fibrosis | Egyéb, progresszív fenotípusú, krónikus, fibrotizáló ILD | Szisztémás sclerosissal társuló interstitialis tüdőbetegség |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Thrombocytopenia | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | |||
| Testtömegcsökkenés | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Csökkent étvágy | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Dehydratio | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |||
| Myocardialis infarctus | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Érbetegségek és tünetek | |||
| Vérzés (lásd 4.4 pont) | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Hypertonia | Nem gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Aneurysma és arteria dissectio | Nem ismert | Nem ismert | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Hasmenés | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Hányinger | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Hasi fájdalom | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Hányás | Gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Pancreatitis | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Colitis | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |||
| Gyógyszer indukálta májkárosodás | Nem gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Emelkedett májenzimszintek | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Emelkedett alanin-aminotranszferáz GPT (ALAT) | Gyakori | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz GOT (ASAT) | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (GGT) | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Hyperbilirubinaemia | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Emelkedett alkalikus‑foszfatáz‑(ALKP) szint a vérben | Nem gyakori | Gyakori | Gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||
| Kiütés | Gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Pruritus | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem gyakori |
| Alopecia | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||
| Veseelégtelenség (lásd 4.4 pont) | Nem ismert | Nem ismert | Nem gyakori |
| Proteinuria | Nem gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Fejfájás | Gyakori | Gyakori | Gyakori |
| Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma | Nem ismert | Nem ismert | Nem ismert |
| INPULSIS | INBUILD | SENSCIS | ||||
| placebo | nintedanib | placebo | nintedanib | placebo | nintedanib | |
| Hasmenés | 18,4% | 62,4% | 23,9% | 66,9% | 31,6% | 75,7% |
| Súlyos hasmenés | 0,5% | 3,3% | 0,9% | 2,4% | 1,0% | 4,2% |
| A nintedanib dózisának csökkentéséhez vezető hasmenés | 0% | 10,7% | 0,9% | 16,0% | 1,0% | 22,2% |
| A nintedanib leállításához vezető hasmenés | 0,2% | 4,4% | 0,3% | 5,7% | 0,3% | 6,9% |
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 és INPULSIS-2 összesített | ||||
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Az elemzésbe bevont betegek száma | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE) | -239,9(18,71) | -114,7(15,33) | -207,3(19,31) | -113,6(15,73) | -223,5(13,45) | -113,6(10,98) |
| Placebóval összehasonlítva | ||||||
| Eltérés1 | 125,3 | 93,7 | 109,9 | |||
| 95%‑os CI | (77,7;172,8) | (44,8;142,7) | (75,9;144,0) | |||
| p-érték | < 0,0001 | 0,0002 | < 0,0001 |
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 és INPULSIS-2 összesített | ||||
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Az elemzésbe bevont betegek száma | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| 5%-os küszöbérték | ||||||
| Az FVC-reszponderek1 száma (%) | 78 (38,2) | 163 (52,8) | 86 (39,3) | 175 (53,2) | 164 (38,8) | 338 (53,0) |
| Placebóval összehasonlítva | ||||||
| Esélyhányados | 1,85 | 1,79 | 1,84 | |||
| 95%‑os CI | (1,28; 2,66) | (1,26; 2,55) | (1,43; 2,36) | |||
| p-érték2 | 0,0010 | 0,0011 | < 0,0001 | |||
| 10%-os küszöbérték | ||||||
| Az FVC-reszponderek1 száma (%) | 116 (56,9) | 218 (70,6) | 140 (63,9) | 229 (69,6) | 256 (60,5) | 447 (70,1) |
| Placebóval összehasonlítva | ||||||
| Esélyhányados | 1,91 | 1,29 | 1,58 | |||
| 95%‑os CI | (1,32; 2,79) | (0,89; 1,86) | (1,21; 2,05) | |||
| p‑érték2 | 0,0007 | 0,1833 | 0,0007 |
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 és INPULSIS-2 összesített | ||||
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Veszélyeztetett betegek száma | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%) | 83(40.7) | 75(24.3) | 92(42.0) | 98(29.8) | 175(41.4) | 173(27.1) |
| Placebóval összehasonlítva1 | ||||||
| p-érték2 | 0,0001 | 0,0054 | < 0,0001 | |||
| Relatív hazárd3 | 0,53 | 0,67 | 0,60 | |||
| 95%‑os CI | (0,39; 0,72) | (0,51; 0,89) | (0,49; 0,74) |
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 és INPULSIS-2 összesített | ||||
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Veszélyeztetett betegek száma | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%) | 11 (5,4) | 19 (6,1) | 21 (9,6) | 12 (3,6) | 32 (7,6) | 31 (4,9) |
| Placebóval összehasonlítva1 | ||||||
| p‑érték2 | 0,6728 | 0,0050 | 0,0823 | |||
| Relatív hazárd3 | 1,15 | 0,38 | 0,64 | |||
| 95%‑os CI | (0,54; 2,42) | (0,19; 0,77) | (0,39; 1,05) |
| INPULSIS-1 | INPULSIS-2 | INPULSIS-1 és INPULSIS-2 összesített | ||||
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Kockázatnak kitett betegek száma | 204 | 309 | 219 | 329 | 423 | 638 |
| Nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek, N (%) | 13 (6,4) | 13 (4,2) | 20 (9,1) | 22 (6,7) | 33 (7,8) | 35 (5,5) |
| Placebóval összehasonlítva1 | ||||||
| p-érték2 | 0,2880 | 0,2995 | 0,1399 | |||
| Relatív hazárd3 | 0,63 | 0,74 | 0,70 | |||
| 95%‑os CI | (0,29; 1,36) | (0,40; 1,35) | (0,43; 1,12) |
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Az elemzésbe bevont betegek száma | 331 | 332 |
| Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE) | -187,8 (14,8) | -80,8 (15,1) |
| Placebóval összehasonlítva | ||
| Eltérés1 | 107,0 | |
| 95%‑os CI | (65,4; 148,5) | |
| p‑érték | < 0,0001 |
| placebo | nintedanibnaponta kétszer 150 mg | |
| Az elemzésbe bevont betegek száma | 331 | 332 |
| 5%-os küszöbérték | ||
| FVC reszponderek száma (%)1 | 104 (31,4) | 158 (47,6) |
| Placebóval összehasonlítva | ||
| Esélyhányados² | 2,01 | |
| 95%‑os CI | (1,46; 2,76) | |
| Nominális p‑érték | < 0,0001 | |
| 10%-os küszöbérték | ||
| FVC reszponderek száma (%)1 | 169 (51,1) | 197 (59,3) |
| Placebóval összehasonlítva | ||
| Esélyhányados² | 1,42 | |
| 95%‑os CI | (1,04; 1,94) | |
| Nominális p‑érték | 0,0268 |
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Az elemzésbe bevont betegek száma | 288 | 287 |
| Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE) | -93,3 (13,5) | -52,4 (13,8) |
| Placebóval összehasonlítva | ||
| Eltérés1 | 41,0 | |
| 95%‑os CI | (2,9; 79,0) | |
| p‑érték | <0,05 |
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Az elemzésbe bevont betegek száma | 288 | 288 |
| Kiindulási átlag (SD) | 2541,0 (815,5) | 2458,5 (735,9) |
| Az 52 hét során tapasztalt csökkenés átlaga1 (SE) | -101,0 (13,6) | -54,6 (13,9) |
| Placebóval összehasonlítva | ||
| Átlag1 | 46,4 | |
| 95%‑os CI | (8,1; 84,7) | |
| p‑érték | < 0,05 |
| placebo | nintedanib naponta kétszer 150 mg | |
| Az elemzésbe bevont betegek száma | 288 | 287 |
| Az 52 hét során tapasztalt csökkenés aránya1 (SE) | -2,6 (0,4) | -1,4 (0,4) |
| Placebóval összehasonlítva | ||
| Eltérés1 | 1,15 | |
| 95%‑os CI | (0,09; 2,21) | |
| p‑érték | < 0,05 |