Nitrogén monoxid Messer 800 ppm (V/V) túlnyomásos orvosi gáz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nitrogén monoxid Messer 800 ppm (V/V) túlnyomásos orvosi gáz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nitrogén-monoxid (NO) 800 ppm (V/V).

A 200 bar abszolút nyomáson töltött 2 literes gázpalack:

1 bar nyomáson 15°C-on 381 liter gázt bocsát ki.

A 200 bar abszolút nyomáson töltött 10 literes gázpalack:

1 bar nyomáson 15°C-on 1903 liter gázt bocsát ki.

A 200 bar abszolút nyomáson töltött 20 literes gázpalack:

1 bar nyomáson 15°C-on 3806 liter gázt bocsát ki.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Túlnyomásos orvosi gáz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nitrogén monoxid Messer alkalmazása, légzéstámogatással és más megfelelő hatóanyagokkal, az alábbi esetekben javallott:

a terhesség 34. hetében vagy az után született olyan újszülöttek kezelésére, akiknél hypoxiás légzési elégtelenség áll fenn klinikailag vagy echokardiográfiával bizonyított pulmonalis hypertonia mellett, hogy javítsák az oxigenizációt és csökkentsék az extrakorporális membrán-oxigenizáció szükségességét.

szívműtéteknél, felnőttek, valamint újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, 0 ‑ 17 éves korú gyermekek és serdülők kezelésére peri- és posztoperatív pulmonalis hypertonia esetén, a pulmonalis artériák szelektív nyomáscsökkentésére, a jobb kamra működése és az oxigenizáció javítására.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN)

A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott az intenzív újszülött ellátásban. Csak olyan újszülött egységekben használható, ahol a személyzet megfelelő képzésben részesült a nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. A Nitrogén monoxid Messer csak a neonatológus előírása szerint alkalmazható.

A Nitrogén-monoxid Messer olyan lélegeztetett újszülöttek esetében alkalmazható, akik várhatóan 24 óránál hosszabb ideig szorulnak légzéstámogatásra. A Nitrogén monoxid Messer csak a légzéstámogatás optimalizálása után adható; ennek részét képezi a légzési térfogat/nyomás optimalizálása és a tüdő állapotának javulása (surfactant, magas frekvenciájú lélegeztetés és pozitív kilégzésvégi nyomás).

Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia

A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott a szív- és mellkassebészeti aneszteziológiai és intenzív ellátásban. Az inhalációs gáz csak olyan szív- és mellkassebészeti egységekben használható, ahol a személyzet megfelelő képzésben részesült a nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. A Nitrogén monoxid Messer csak az aneszteziológus vagy intenzív terápiás szakorvos előírása szerint alkalmazható.

Adagolás

Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN)

A Nitrogén monoxid Messer maximális ajánlott adagja 20 ppm, ezt a dózist nem szabad túllépni. A pivotál klinikai vizsgálatokban a kezdő dózis 20 ppm volt. A dózist a terápia 4–24 órájában, de a lehető legrövidebb időn belül 5 ppm-re kell csökkenteni, amennyiben az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb adag mellett is kielégítő. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát addig kell 5 ppm-en fenntartani, ameddig az újszülött oxigénszintje javulást nem mutat, azaz az FiO2 (belélegzett oxigénfrakció) < 0,60 nem lesz.

A kezelés legfeljebb 96 órán át tartható fenn, illetve mindaddig, amíg az oxigén–deszaturációs állapot fennáll, és a Nitrogén monoxid Messer-terápia fokozatosan megvonható az újszülöttől. A terápia

időtartama változó, általában 4 napnál rövidebb. Amennyiben a nitrogén-monoxid inhaláció hatástalan, lásd a 4.4 pontot.

Az adagolás csökkentése

Amint a légzéstámogatást jelentősen csökkenteni lehet, vagy 96 órányi kezelés után, kísérletet kell tenni a Nitrogén monoxid Messer adagolásának csökkentésére. Ha az inhalációs nitrogén-monoxid terápia leállítása mellett döntenek, akkor a dózist 1 ppm-re kell csökkenteni 30 perc – 1 óra időtartamra. Amennyiben az 1 ppm Nitrogén monoxid Messer alkalmazása során nem mutatkozik változás az oxigénszintben, az FiO2-t 10%-kal kell növelni, a Nitrogén monoxid Messer alkalmazását be kell szüntetni és folyamatosan figyelemmel kell kísérni, hogy nem mutatkoznak-e hypoxaemiás tünetek az újszülöttnél. Ha az oxigénszint 20%-nál nagyobb mértékben esik, a Nitrogén monoxid Messer-kezelést 5 ppm-mel kell folytatni és 12–24 óra elteltével ismét meg kell kísérelni a kezelés leállítását. Azoknál a csecsemőknél, akiknél 4 nap elteltével sem lehet leállítani a Nitrogén monoxid Messer alkalmazását, körültekintő diagnosztikai vizsgálatot kell végezni egyéb betegségek feltárására.

Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia

A Nitrogén monoxid Messer csak a konzervatív légzéstámogatás optimalizálása után alkalmazható. Klinikai vizsgálatok keretében a Nitrogén monoxid Messer-t más standard kezelések (ideértve az inotrop és vazoaktív készítményeket) mellett alkalmazták perioperatív szakaszban. A Nitrogén monoxid Messer csak a hemodinámiás tényezők és az oxigenizáció szoros megfigyelése mellett alkalmazható.

Újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők 0–17 éves korig

A nitrogén–monoxid inhaláció kezdeti dózisa 10 ppm. Ezt az adagot 20 ppm-ig lehet növelni, ha a kisebb dózis klinikai hatása nem kielégítő. A kezelés során a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.

A 12–17 éveseknek javasolt dózisra vonatkozóan korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok.

Felnőttek

A nitrogén-monoxid inhaláció kezdeti dózisa 20 ppm (részecskeszám millió részecskére vetítve [part per million]). Ezt az adagot 40 ppm-ig lehet növelni, ha a kisebb dózis klinikai hatása nem kielégítő. A kezelés során a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.

A belélegzett nitrogén-monoxid hatása gyors, a pulmonalis artériás nyomás csökkenése és az oxigenizáció javulása már 5–20 perc alatt tapasztalható. Nem megfelelő reakció esetén, minimum 10 perc után, a dózis titrálható.

Mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését, ha a terápia megkezdése után 30 perccel sem tapasztalható semmilyen kedvező élettani hatás.

A perioperatív időszak alatt bármikor elkezdhető a kezelés a pulmonalis nyomás csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban a kezelést gyakran a cardiopulmonalis bypass-ról történő leválasztás előtt kezdték el. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát legfeljebb 7 napos, de általában 24‑48 órás periódusokban alkalmazták a perioperatív szakaszban.

Az adagolás csökkentése

Amint a hemodinámiás folyamatok stabilizálódtak, a légzéstámogatás és inotrop támogatás csökkentése mellett kísérletet kell tenni a Nitrogén monoxid Messer leállítására. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia leállítása fokozatosan, lépésről-lépésre történik. A szisztémás vérnyomás és centrális vénás nyomás folyamatos megfigyelése mellett, a dózist 30 perc időtartamra 1 ppm-re kell csökkenteni, majd leállítani. Ha a beteg állapota a Nitrogén monoxid Messer alacsonyabb adagja mellett is stabilizálódott, a dóziscsökkentést 12 óránként meg kell kísérelni.

A belélegzett nitrogén-monoxid mennyiségének túl gyors csökkenése a pulmonalis artériás nyomás hirtelen növekedésének kockázatával járhat, amely keringési instabilitást okozhat.

Gyermekpopuláció

A Nitrogén monoxid Messer biztonságosságát és hatásosságát a terhesség 34. hete előtt született éretlen újszülöttek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Az alkalmazás módja

Endotrachealis pulmonalis alkalmazásra.

A nitrogén-monoxidot először oxigén/levegő elegyével hígítják, majd egy nitrogén-monoxid adagolására hitelesített (CE-jelzéssel ellátott) adagolórendszerrel mechanikus ventiláció útján adagolják a betegnek. A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy a berendezésen megfelelő nitrogén-monoxid koncentráció legyen beállítva.

Az adagolórendszernek állandó Nitrogén monoxid Messer inhalációs koncentrációt kell biztosítania a lélegeztetőgéptől függetlenül. Folyamatos áramlású neonatális lélegeztetőgép esetén ez úgy érhető el, hogy lassú áramlási sebességű Nitrogén monoxid Messer-t vezetnek be a ventilátor belélegeztető ágába. Intermittáló áramlású neonatális lélegeztetés esetében kiugró értékek jelentkezhetnek a nitrogén-monoxid koncentrációjában. Az intermittáló ventilációhoz használt nitrogén-monoxid adagolórendszernek megfelelőnek kell lennie, hogy a nitrogén-monoxid koncentráció megugrása elkerülhető legyen.

A belélegzett Nitrogén monoxid Messer koncentrációját folyamatosan mérni kell a lélegeztetőrendszer belégzési ágának a beteghez közeli részén. Szintén ugyanazon az oldalon, kalibrált és hitelesített (CE jelzéssel ellátott) monitorozó berendezéssel mérni kell a nitrogén-dioxid (NO2) koncentrációját és az FiO2-t is. A beteg biztonsága érdekében megfelelő riasztási szinteket kell beállítani a Nitrogén monoxid Messer (előírt dózis ± 2 ppm), az NO2 (1 ppm) és az FiO2 értékeire (± 0,05). A Nitrogén monoxid Messer gázpalack nyomását a kijelzőn jelezni kell, hogy a gázpalack cseréje időben történjen a kezelés véletlen megszakadása nélkül, és ehhez tartalék gázpalackoknak kell rendelkezésre állniuk. A Nitrogén monoxid Messer-terápiának manuális ventiláció mellett is rendelkezésre kell állnia, például leszívás, betegszállítás és újraélesztés esetén.

A rendszer meghibásodása vagy áramszünet esetére akkumulátoros tartalék áramellátásnak és tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek is rendelkezésre kell állnia. A monitorozó berendezés áramellátásának függetlennek kell lennie az adagoló eszköztől.

A munkajogi szabályok szerint a személyzet nitrogén-monoxid expozíciójának felső határértéke (átlagos expozíció) 8 órára vetítve 25 ppm (30 mg/m3), az ennek megfelelő NO2-re vonatkozó határérték 2–3 ppm (4–6 mg/m3) a legtöbb országban.

Betanítás

A kórházi személyzet betanítása során az alábbi kulcsfontosságú elemekre kell kitérni.

Megfelelő beállítás és csatlakoztatás:

csatlakozások a gázpalackhoz és a ventilátor lélegeztetőköréhez

Üzemeltetés:

az alkalmazást megelőző ellenőrzés (olyan lépésekből áll, melyeket az alkalmazás előtt minden betegnél el kell végezni a rendszer megfelelő működésének biztosítására, illetve az NO2-tól történő megtisztítására)

az előírt nitrogén-monoxid koncentráció beállítása a berendezésen

a magas és alacsony riasztási értékek beállítása a NO-, NO2- és O2-monitorokon

manuális tartalék adagolórendszer használata

helyes gázpalackcsere és a rendszer tisztítását biztosító eljárások

a hibák felderítése

a NO-, NO2- és O2-monitor kalibrálása

a rendszer működésével kapcsolatos havi ellenőrzések

A methemoglobin (MetHb) keletkezésének monitorozása

Az újszülöttekben és csecsemőkben a MetHb-reduktáz aktivitása ismerten csökkent a felnőttekéhez képest. A Nitrogén monoxid Messer-kezelés kezdetét követő 1 órán belül meg kell mérni a methemoglobinszintet olyan analizátor segítségével, amely megbízhatóan képes megkülönböztetni az embrionális hemoglobint a methemoglobintól. Ha a methemoglobin > 2,5%, a Nitrogén monoxid Messer adagját csökkenteni kell és fontolóra kell venni olyan redukáló hatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék. Habár a methemoglobinszint szignifikáns emelkedése nem szokványos, ha a kiindulási szint alacsony volt, mégis érdemes 1‑2 naponta ismételten megmérni a methemoglobinszintet.

Szívműtéten átesett felnőtteknél meg kell mérni a methemoglobinszintet a Nitrogén monoxid Messer-kezelés kezdetétől számított 1 órán belül. Ha a methemoglobinszint olyan szintre emelkedik, ami potenciálisan veszélyezteti a kielégítő oxigénszállítást, a Nitrogén monoxid Messer adagját csökkenteni kell, és fontolóra kell venni olyan redukáló hatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék.

A nitrogén-dioxid (NO2) keletkezésének nyomon követése

Minden beteg kezelése előtt megfelelő eljárás segítségével meg kell tisztítani a rendszert a NO2-tól. A NO2 koncentrációját a lehető legalacsonyabb szinten, illetve mindig 0,5 ppm alatt kell tartani. Ha a NO2 > 0,5 ppm, meg kell vizsgálni, hogy nem működik-e hibásan az adagolórendszer, a NO2-analizátort újra kell kalibrálni, valamint lehetőség szerint csökkenteni kell a Nitrogén monoxid Messer adagját és/vagy az FiO2-t. Amennyiben váratlan változás következik be a Nitrogén monoxid Messer koncentrációjában, meg kell vizsgálni, hogy nem hibásodott-e meg az adagolórendszer, és újra kell kalibrálni az analizátort.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Olyan újszülöttek, akiknél jobb-bal sönt, illetve jelentős mértékű bal-jobb sönt áll fenn.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem megfelelő terápiás válasz

Ha úgy ítélik meg, hogy a Nitrogén monoxid Messer adagolásának megkezdése után 4‑6 órával a klinikai válasz nem kielégítő, az alábbiakat kell fontolóra venni.

Olyan betegek esetében, akiket egy másik kórházba szállítanak át, biztosítani kell a nitrogén-monoxid elérhetőségét a szállítás alatt is azért, hogy megelőzhessék a Nitrogén monoxid Messer hirtelen leállítása miatt bekövetkező állapotromlást. Folyamatos állapotromlás esetén, vagy az állapotjavulás hiányában megfontolandó az extrakorporális membrán oxigenizáció (ECMO) alkalmazása, az adott körülmények figyelembevételével.

Speciális betegpopulációk

Klinikai vizsgálatok alapján, a belélegzett nitrogén-monoxid hatásossága nem volt kimutatható veleszületett rekeszsérvben szenvedőknél.

Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés súlyosbíthatja a szívelégtelenséget a már meglévő bal-jobb sönt esetén. Ennek oka az inhalált nitrogén-monoxid által kiváltott nemkívánatos pulmonalis vasodilatatio, amely tovább növeli a már fennálló pulmonalis hyperperfusiót és potenciális hátulsó vagy elülső elégtelenséghez vezethet. Éppen ezért ajánlatos a nitrogén-monoxid alkalmazása előtt tüdőartéria-katéterezést, vagy a centrális hemodinamikáról echokardiográfiás vizsgálatot végezni. A nitrogén-monoxid inhalálását fokozott figyelemmel kell alkalmazni olyan összetett szívrendellenességben szenvedő betegeknél, akiknél a pulmonalis arteria hypertonia döntő fontosságú a vérkeringés fenntartása szempontjából.

Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia különösen fokozott körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akiknél balkamra-elégtelenség áll fenn, illetve a pulmonalis kapilláris éknyomás (PSWP) megemelkedett, mivel ezekben az esetekben a szívelégtelenség kialakulásának (például a pulmonalis oedemának) a kockázata magas.

A terápia leállítása

A Nitrogén monoxid Messer adagolását nem szabad hirtelen leállítani, mivel ez a pulmonalis artériás nyomás (PAP) növekedését és/vagy a vér oxigenizációjának a csökkenését (PaO2) okozhatja. Az oxigenizáció romlása és a PAP növekedése olyan újszülötteknél is előfordulhat, akiknél nem volt nyilvánvaló válasz a Nitrogén monoxid Messer-kezelésre. Az inhalációs nitrogén-monoxid elvonását óvatosan kell végrehajtani. További kezelésre más létesítményekbe átszállított betegek esetében, akiknél tovább kell alkalmazni a nitrogén-monoxid inhalációt, meg kell oldani, hogy szállítás közben is folyamatosan biztosítva legyen a nitrogén-monoxid ellátás. Tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek kell az orvos rendelkezésére állnia az ágy mellett elhelyezve.

A methemoglobin keletkezése

Az inhalált nitrogén-monoxid nagy része szisztémásan fejti ki a hatását. A nitrogén-monoxidból a keringésbe jutó végtermék elsősorban methemoglobin és nitrát. A vérben lévő methemoglobin koncentrációját ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

A nitrogén-dioxid (NO2) keletkezése

Nitrogén-monoxidot és O2-t tartalmazó gázkeverékekben gyorsan keletkezik NO2, így a nitrogén-monoxid légúti gyulladást és károsodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid adagját csökkenteni kell, ha a NO2 koncentrációja meghaladja a 0,5 ppm-et.

A vérlemezkékre gyakorolt hatás

Állatokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid hatással lehet a haemostasisra és ennek eredményeképpen meghosszabbíthatja a vérzési időt. A felnőttekre vonatkozó adatok ellentmondóak; randomizált kontrollos vizsgálatokban nem növekedett a vérzéses komplikációk száma a hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél.

A haemostasis rendszeres ellenőrzése és a vérzési idő mérése ajánlott a Nitrogén monoxid Messer több mint 24 órán át tartó alkalmazásánál olyan betegek esetében, akiknél funkcionális vagy kvantitatív eltérések vannak a vérlemezke-funkciókban, alacsony a véralvadási faktoruk vagy véralvadásgátló kezelést kapnak.

Pulmonalis venoocclusiv betegség

A nitrogén-monoxid alkalmazása során életveszélyes pulmonalis oedemát jelentettek pulmonalis venoocclusiv betegségben szenvedő betegeknél. Ezért a venoocclusiv betegség lehetőségét gondosan ki kell vizsgálni, ha pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél nitrogén-monoxid alkalmazása után tüdő-oedema jelei tapasztalhatók. Venoocclusiv betegség diagnózisa esetén a kezelést abba kell hagyni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Így a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki klinikailag jelentős interakció kialakulása más készítményekkel, amelyeket a hypoxiás légzési elégtelenségre egyidejűleg alkalmaznak. A Nitrogén monoxid Messer fokozhatja a methaemoglobinaemia kialakulásának veszélyét nitrogén-monoxid donorvegyületek jelenlétében, ideértve a nitroprusszid-nátriumot és a nitroglicerint. Az inhalációs nitrogén‑monoxidot biztonságosan alkalmazták együtt tolazolinnal, dopaminnal, dobutaminnal, szteroidokkal, felületaktív anyagokkal, valamint magas frekvenciájú lélegeztetéssel.

Együttes alkalmazását egyéb vasodilatatorokkal (például szildenafillal) alaposan nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint a kezelés befolyásolja a központi keringést, a pulmonalis artériás nyomást és a jobb kamra működését is. Az inhalációs nitrogén-monoxid és a cGMP vagy cAMP jelátviteli úton keresztül ható vasodilatatorok kombinációja körültekintően alkalmazandó.

A methemoglobin keletkezésének veszélye megnövekedik, ha olyan anyagokat alkalmaznak a nitrogén-monoxiddal egyidejűleg, amelyek ismerten emelik a methemoglobin koncentrációját (pl. alkil-nitrátok és szulfonamidok). Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia alatt tehát óvatosan kell alkalmazni azokat az anyagokat, amelyek ismerten növelik a methemoglobinszintet. A prilokain, akár szájon át, parenterálisan, vagy helyileg alkalmazva, methaemoglobinaemiát okozhat. A Nitrogén monoxid Messer és más, prilokaint tartalmazó készítmény egyidejű alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel.

Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid gyorsan olyan derivátumokká oxidálódik, amelyek toxikus hatást fejtenek ki a bronchialis epitheliumra és az alveolusok kapilláris membránjára. Elsősorban nitrogén-dioxid (NO2) keletkezik, amely légúti gyulladást és károsodást okozhat. Állatokon végzett vizsgálatok adatai alapján kis mennyiségű NO2 hatására is növekszik a légúti megbetegedésekre való hajlam. Nitrogén-monoxiddal végzett kezelésnél a NO2 koncentrációjának < 0,5 ppm értéken kell maradnia < 20 ppm dózistartományba eső nitrogén-monoxid szint mellett. Ha a NO2 koncentrációja bármikor túllépi az 1 ppm-et, a nitrogén-monoxid adagját azonnal csökkenteni kell. A NO2 jelenlétének monitorozását illetően lásd a 4.2 pontot.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A nitrogén-monoxid terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a nitrogén-monoxid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Nitrogén monoxid Messer alkalmazása nem javallt terhesség és szoptatás alatt.

Termékenység

Termékenységre vonatkozó vizsgálatot nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságosságra vonatkozó adatok összefoglalása

Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés hirtelen elvonása rebound reakciót idézhet elő, például az oxigenizáció csökkenését, a centrális nyomás emelkedését és a szisztémás vérnyomás csökkenését. A Nitrogén monoxid Messer klinikai alkalmazásakor fellépő leggyakoribb mellékhatás a rebound reakció; amely a kezelés elején és végén is jelentkezhet.

Egy klinikai vizsgálatban (NINOS) a kezelési csoportok hasonlóak voltak a következő betegségek előfordulását és súlyosságát tekintve: koponyaűri vérzés, 4-es fokozatú vérzés, periventricularis leukomalacia, agyi infarktus, antikonvulzív kezelést igénylő görcsrohamok, tüdővérzés, illetve gastrointestinalis vérzés.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről a nitrogén-monoxid 212 újszülöttnél, a CINGRI-vizsgálatban történt alkalmazása, illetve amelyekről a gyógyszer újszülötteknél (≤1 hónapos) történt posztmarketing alkalmazása során számoltak be. A felsorolt gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás alapján vannak osztályozva:

nagyon gyakori (≥ 1/10),

gyakori (≥ 1/100 és < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 és < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

a Klinikai vizsgálatok során azonosították

b Posztmarketing tapasztalatok alapján azonosították

c Posztmarketing tapasztalatok alapján, illetve egészségügyi dolgozók által, véletlen expozíció alkalmával tapasztaltak alapján azonosították,

d Posztmarketing gyógyszerbiztonsági jelentésekből (PMSS) származó adatok, a gyógyszer hirtelen megvonásával jelentkező hatások és/vagy az adagolórendszerrel kapcsolatos hibák. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia hirtelen elvonása után jelentkező gyors rebound reakcióról, például fokozott pulmonalis vasoconstrictióról és hypoxiáról számoltak be, ami a szív- és tüdőműködés összeomlásával fenyeget.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés a methemoglobinszint emelkedését okozhatja.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A Nitrogén monoxid Messer túladagolása a methemoglobin és az NO2 szintjének emelkedésében nyilvánul meg. Az emelkedett NO2 szint akut tüdőkárosodást idézhet elő. Az emelkedett methemoglobin szint csökkenti a keringés oxigénszállító kapacitását.

Kezelés

Klinikai vizsgálatokban a 3 ppm-et meghaladó NO2 szinteket, illetve a 7%-ot meghaladó methemoglobinszinteket az inhalációs nitrogén-monoxid dózisának csökkentésével vagy teljes leállításával kezelték.

A terápia adagjának csökkentését vagy a terápia leállítását követően nem rendeződő methaemoglobinaemia intravénás C-vitaminnal, intravénás metilénkékkel, vagy vértranszfúzióval kezelhető, a klinikai helyzettől függően.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények. ATC kód: R07 AX01

Hatásmechanizmus

A nitrogén-monoxid olyan vegyület, amelyet a test számos sejtje előállít. A citoszólban található guanil–cikláz „haem” részéhez kötődve aktiválja a guanil-ciklázt és megnöveli a ciklikus guanozin-3’,5’- monofoszfát intracelluláris szintjét, ami vasodilatatióhoz, az erek simaizomzatának ellazulásához vezet. Belégzéskor a nitrogén-monoxid szelektív pulmonalis vasodilatatiót vált ki.

Farmakodinámiás hatások

A tüdő ereinek kitágításával a Nitrogén monoxid Messer a tüdő jobban ventillált területein megnöveli az oxigén parciális nyomását (PaO2) az artériás vérben úgy, hogy a pulmonalis áramlást az alacsony ventillációs/ perfúziós hányadosú területekről a normál hányadosú területekre irányítja.

Az újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) elsődleges fejlődési rendellenességként vagy más betegségek – mint például a meconiumaspiratiós szindróma (MAS), tüdőgyulladás, szepszis, hialinmembrán-betegség, veleszületett rekeszsérv és pulmonalis hypoplasia – másodlagos kísérő állapotaként alakul ki. Ezekben az esetekben a pulmonalis vaszkuláris ellenállás magas, ami a ductus arteriosusban és a foramen ovaléban kialakuló jobb-bal sönt következtében hypoxaemiát eredményez a betegnél. PPHN-ben szenvedő újszülötteknél a Nitrogén monoxid Messer javíthatja az oxigenizációt (amit a PaO2 jelentős növekedése jelez).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A nitrogen-monoxid hatásosságát különböző eredetű hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél vizsgálták.

A NINOS vizsgálatban 235 hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő újszülöttnek adtak véletlen besorolás útján 100%-os oxigént nitrogén-monoxiddal (n = 114) vagy nitrogén-monoxid nélkül (n = 121) 20 ppm induló koncentrációban úgy, hogy 40 órás átlagos expozíció után megpróbálták csökkenteni az adagot. Ennek a kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatnak a célja az volt, hogy megállapítsa, vajon az inhalált nitrogén-monoxid csökkenti-e a halálesetek előfordulását és/vagy az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazását. A 20 ppm-re nem teljes terápiás választ mutató újszülötteknél értékelték a 80 ppm nitrogén-monoxidra vagy a kontrollgázra mutatott választ. Az elhalálozás és/vagy az ECMO alkalmazásának összesített incidenciája (prospektíven meghatározott elsődleges végpont) szignifikáns előnyt mutatott a nitrogén-monoxiddal kezelt csoport esetében (46% szemben a 64%-kal, p = 0,006). Az adatok továbbá azt is jelezték, hogy a nitrogén-monoxid magasabb dózisának nincs további előnye. A feljegyzett mellékhatások hasonló előfordulási gyakorisággal jelentkeztek mindkét csoportban. A 18–24 hónapos életkorban elvégzett kontrollvizsgálatok hasonló eredményt hoztak a két csoportban a mentális, motoros, audiológiai és neurológiai értékelés tekintetében.

A CINRGI vizsgálatban 186, időre vagy majdnem időre született hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, nem hypoplasiás újszülött véletlen besorolás útján nitrogén-monoxid (n = 97) vagy nitrogéngáz-kezelést kapott (placebo; n = 89) 20 ppm induló dózisban, amit 4-24 óra elteltével 5 ppm-re csökkentettek, 44 órás átlagos expozíció mellett. A prospektíven meghatározott elsődleges végpont az ECMO alkalmazása volt. A nitrogén-monoxidos kezelési csoportban szignifikánsan kevesebb újszülöttnek volt szüksége ECMO-ra a kontrollcsoporttal összehasonlítva (31% az 57%-kal szemben, p < 0,001). A nitrogén-monoxidos kezelési csoportban szignifikánsan javult az oxigenizáció a PaO2, OI, és az alveoláris-arteriás gradiens szerint (p < 0,001 minden paraméter esetében). A nitrogén-monoxid kezelésben részesülő 97 betegből kettőt (2%) kivontak a vizsgálatból, mert a methemoglobinszintjük > 4% volt. A mellékhatások gyakorisága és száma hasonló volt mindkét vizsgálati csoportban.

Szívműtéten átesett betegeknél gyakran figyelhető meg a pulmonalis érszűkület által okozott pulmonalis artériás nyomásnövekedés. Szintén kimutatták, hogy a belélegzett nitrogén-monoxid szelektíven csökkenti a pulmonalis érrendszeri rezisztenciát, és csökkenti a pulmonalis artériás nyomást. Ez növelheti a jobb kamrai ejekciós frakciót. Ezek a hatások a tüdő vérkeringésének és a tüdőkeringés oxigenizációjának javulásához vezetnek.

Az INOT27 vizsgálatban 795 hypoxiás légzési rendellenességben szenvedő koraszülöttet (gesztációs kor - GA < 29 hét) randomizáltak az 5 ppm dózisú nitrogén monoxid (n = 395) vagy nitrogén (placebo n = 400) kezelési csoportba; a kezelést a születés utáni első 24 órában elkezdték és legalább 7 napig, de legfeljebb 21 napig folytatták. A fő hatásmutató, a kombinált hatékonysági végpontok (halálozás vagy 36 hetes GA bronchopulmonalis dysplasia - BPD) tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között, a gesztációs kor (p = 0,40), illetve a születési testsúly kovariánsként történő figyelembevételével sem (p = 0,41). Az intraventricularis vérzés előfordulási aránya az újszülötteknél az NO kezelési csoportban 114 (28,9%) volt, míg a kontrollcsoportban 91 (22,9%). A 36 hetes újszülöttek összesített halálozási száma valamivel magasabb volt az NO kezelési csoportban; összesen 53/395 (13,4%) a kontrollcsoporttal szemben 42/397 (10,6%). Az INOT25 vizsgálat, amely az NO hatását vizsgálja hypoxiás koraszülötteknél, nem mutatott javulást BPD nélküli újszülöttek esetében. A vizsgálat alatt nem volt megfigyelhető különbség az IVH és a halálozás előfordulása között. A BALLR1 vizsgálatban – amely szintén az NO hatásait értékeli olyan koraszülött csecsemőknél, akiknél 7 napos korban kezdik el az NO-kezelést 20 ppm dózisban – szignifikáns növekedést figyeltek meg a 36 hetes BPD nélküli újszülöttek számában: 121 (45%) vs. 95 (35,4%) p < 0,028. A vizsgálat eredményei szerint a mellékhatások száma nem növekedett.

A nitrogén-monoxid az oxigénnel kémiai reakcióba lép és nitrogén-dioxidot képez.

A nitrogén-monoxid páratlan elektronokkal rendelkezik, ami reaktívvá teszi a molekulát. Biológiai szövetben a nitrogén-monoxid peroxinitrátot képezhet szuperoxiddal (O2-), ami instabil vegyület lévén további redoxireakciók útján szövetkárosodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid továbbá nagy affinitást mutat a metalloproteinek iránt és a fehérje SH‑csoportjaival reakcióba lépve nitrozilszármazékok keletkezhetnek. A nitrogén‑monoxid szöveten belüli kémiai reaktivitásának klinikai jelentősége nem ismert. A vizsgálatok szerint akár 1 ppm koncentrációjú nitrogén‑monoxid jelenléte a légutakban, pulmonalis farmakodinámiás hatásokat mutat.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a nitrogén-monoxid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől perzisztáló pulmonalis hypertoniában és más pulmonális szívbetegségekben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

A nitrogén-monoxid farmakokinetikai tulajdonságait felnőtteknél vizsgálták. A nitrogén-monoxid belégzés után szisztémásan fejti ki a hatását. A gáz legnagyobb része átjut a tüdőkapillárisokon, mielőtt a 60-100%-ban oxigénnel telített hemoglobinhoz kötődne. Ilyen oxigénszaturációs szintek mellett a nitrogén monoxid elsősorban az oxihemoglobinhoz kötődik és methemoglobin, illetve nitrát keletkezik. Alacsony oxigénszaturáció mellett a nitrogén monoxid a dezoxihemoglobinhoz kötődhet, hogy rövid időre nitrozil-hemoglobin jöjjön létre, amely oxigén jelenlétében nitrogén monoxiddá és methemoglobinná alakul. A légzőrendszerben a nitrogén monoxid oxigénnel, illetve vízzel egyesülve nitrogén-dioxidot, illetve nitritet alkot, amelyek az oxihemoglobinnal interakcióba lépve methemoglobint és nitrátot képeznek. Így a nitrogén-monoxidnak a szisztémás keringésbe jutó végtermékei túlnyomórészt a methemoglobin és a nitrát.

Biotranszformáció

A methemoglobinszintet légzési elégtelenséggel küzdő újszülöttekben vizsgálták az idő és a nitrogén-monoxid expozíció koncentrációjának függvényében. A methemoglobin koncentrációja a nitrogén-monoxid expozíció első 8 órájában növekszik. A placebocsoportban, valamint az 5 ppm és a 20 ppm dózisú nitrogén-monoxidot kapó csoportban az átlag methemoglobinszint 1% alatt maradt, míg a 80 ppm dózisú nitrogén monoxidot kapó kezelési csoportban elérte körülbelül az 5%-ot. Csak a 80 ppm-et kapó betegek esetében volt a methemoglobinszint > 7%; ez a csoport 35%-ánál volt így. A methemoglobin csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges átlagos időtartam 10 ± 9 (SD) óra volt (medián 8 óra) 13 betegnél; egy beteg esetében azonban nem haladta meg a 7%-ot 40 óráig.

Elimináció

A nitrogén-monoxid vizeletben kiválasztott elsődleges metabolitja a nitrát volt, ami az inhalált nitrogén-monoxid > 70%-át teszi ki. A nitrát a veséken át távozik el a plazmából a glomeruláris filtrációs rátához közeli ütemben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Az akut toxicitás az emelkedett methaemoglobinszint okozta anoxiával függ össze.

A nitrogén-monoxid néhány vizsgálati rendszerben genotoxikus. Patkányoknál – legfeljebb az ajánlott dózis (20 ppm) alkalmazásával végzett, naponta 20 órás, legfeljebb 2 évig tartó inhalációs expozíció mellett – nem volt karcinogén hatásra utaló nyilvánvaló bizonyíték. Nagyobb expozíciókat nem vizsgáltak.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nitrogén

6.2 Inkompatibilitások

Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid (NO) gyorsan nitrogén-dioxiddá (NO2) alakul, lásd 4.5 pont.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 50°C-on tárolandó.

A nyomástartó tartályok kezelésére vonatkozó valamennyi előírást be kell tartani.

A készítmény az eredeti gázpalackban tárolandó. Az eredeti gázpalack tartalmát tilos másik gázpalackba átfejteni.

A gázpalackokat jól szellőző helyiségben vagy olyan fedett, szellőző külterületen szabad tárolni, ahol esőtől és közvetlen napfénytől védve vannak.

A gázpalackokat óvni kell a leeséstől, ütéstől, oxidáló, vagy gyúlékony anyagoktól, nedvességtől, hőforrástól vagy az égéstől.

Tárolás az intézeti gyógyszertárban

A gázpalackokat kizárólag a gyógyászati célú gázok tárolására fenntartott, szellős, tiszta és zárható helyen lehet tárolni. Ezen a helyen belül külön területet kell kijelölni a nitrogén-monoxidot tartalmazó gázpalackok tárolására.

Tárolás a kórházi osztályon

A gázpalackokat a megfelelő eszköz segítségével álló helyzetben kell tárolni.

A gázpalackok szállítása

Szállítás közben a gázpalackokat megfelelő eszköz segítségével kell védeni a leeséstől, ütődéstől.

A szállítás során nitrogén-monoxiddal kezelt beteg – kórházak közötti vagy a kórházon belüli – szállítása közben, a gázpalackot függőleges helyzetben kell rögzíteni, védve az eséstől és a helytelen adagolástól. Különösen figyelni kell a nyomásszabályozó rögzítésére a véletlen hibák elkerülése végett.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2, 10 vagy 20 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész), 200 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült, speciális külső csatlakozóval felszerelt nyomástartó-szeleppel.

Kiszerelés

2 literes alumínium gázpalack

10 literes aluminium gázpalack

20 literes alumínium gázpalack

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Nitrogén monoxid Messer felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások

Amikor a Nitrogén monoxid Messer palackot az adagolórendszerhez csatlakoztatja, győződjön meg róla, hogy a palack koncentrációja megegyezik az adagolórendszernél beállított koncentrációval.

A váratlan események elkerülése érdekében az alábbi utasításokat maradéktalanul be kell tartani:

felhasználás előtt ellenőrizni kell az anyag megfelelő állapotát,

a gázpalackokat rögzítve kell tárolni, hogy fel ne boruljanak,

a szelepet erőszakkal megnyitni tilos, és csak lassan szabad kinyitni,

nem használható olyan gázpalack, amelynek a szelepét nem védi sapka vagy burkolat,

a nyomásszabályozót minden használat előtt át kell fúvatni nitrogén nitrogén-monoxid keverékkel a nitrogén dioxid belégzésének kizárása érdekében,

hibás szelepet mind használni, mind megjavítani tilos, vissza kell küldeni a forgalmazónak/gyártónak.

a tömítés megrongálásának veszélye miatt, tilos fogóval megszorítani a nyomásszabályozót.

Minden eszköznek (ideértve a csatlakozókat, csöveket és lélegeztetőköröket), amelyet a nitrogén-monoxid adagolása közben használnak, a gázzal kompatibilis anyagból kell készülnie. Korrózió szempontjából az adagolórendszer két zónára osztható: (1) a gázpalack szelepétől a párásítóig (száraz gáz), és (2) a párásítótól a kimenetig (nedves gáz, ami tartalmazhat NO2‑t). A vizsgálatok azt mutatják, hogy a száraz nitrogén‑monoxid elegyek a legtöbb anyaggal kompatibilisek. A nitrogén‑dioxid és a nedvesség együttesen azonban agresszív közeget alkot. A fém építőanyagok közül csak a rozsdamentes acél javasolható. A nitrogén‑monoxid adagolórendszerekhez használható, vizsgált polimerek közé tartozik a polietilén (PE) és a polipropilén (PP). A butilgumi, poliamid és poliuretán nem használható. A poli(trifluor‑klór‑etilén)‑t, a vinilidén‑hexafluor‑propilén kopolimert és a poli(tetrafluor‑etilén)‑t széles körben alkalmazták tiszta nitrogén‑monoxiddal és más korrozív gázokkal. Ezeket a gázokat olyan mértékben inertnek nyilvánították, hogy tesztelésüket nem tartották szükségesnek.

Tilos nitrogén‑monoxid csővezetékeket telepíteni az ellátást biztosító gázpalackokkal, rögzített hálózattal és terminálegységekkel.

Általában nincs szükség a többlet gáz elszívására, gondolni kell azonban a munkahely levegőjének minőségére és a NO vagy NO2/NOx koncentráció nem haladhatja meg az országosan megállapított foglalkozási expozíciós határértéket. Kórházi dolgozók véletlen nitrogén‑monoxid expozícióját nemkívánatos eseményekkel hozták összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

A gázpalack megsemmisítésére vonatkozó útmutatás

Az üres gázpalackot nem szabad eldobni. Az üres gázpalackokat a szállító gyűjti össze.

Keresztjelzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (SZ) alcsoport.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Messer Hungarogáz Kft.

Váci út 117.

H-1044 Budapest

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-22674/01 (2 l)

OGYI-T-22674/02 (10 l)

OGYI-T-22674/03 (20 l)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. március 15.