Nomigrin 85 mg/500 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Nomigrin 85 mg/500 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

85 mg szumatriptánnak megfelelő 119 mg szumatriptán-szukcinátot és 457 mg naproxénnek megfelelő 500 mg naproxén-nátriumot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag

60 mg nátriumot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Kapszula alakú, középkék filmtabletta, 19 mm (hossz) × 10 mm (szélesség) × 7 mm (vastagság) mérettel, egyik oldalán „85/500” mélynyomással, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Nomigrin aurával vagy anélkül jelentkező migrénes rohamok fejfájásos szakaszának akut kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél az egy hatóanyagot tartalmazó készítménnyel történő kezelés önmagában nem volt elegendő.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A Nomigrin a migrén akut kezelésére javallott, és nem használható profilaxisra. A szumatriptán/naproxén javasolt dózisát nem szabad túllépni.

A szumatriptán/naproxén beadása a migrénes fejfájás kialakulásakor a lehető leghamarabb javasolt, de a fejfájásos szakasz bármely részében adva hatásos.

A javasolt dózis felnőtteknél egy 85 mg/500 mg‑os szumatriptán/naproxén tabletta.

Ha a beteg nem reagál az első dózis szumatriptán/naproxén tablettára, nem szabad második dózist bevenni ugyanazon rohamra.

Ha a beteg reagált az első dózisra, de a tünetek ismét megjelennek, beadható egy második adag, feltéve hogy a két adag között eltelt legalább két óra.

Egy 24 órás időszakon belül a javasolt maximális dózis 2 tabletta, legalább 2 óra különbséggel bevéve.

Nem igazolták a biztonságosságot 30 napos időszakon belül jelentkező, az átlagosan több, mint 5 migrénes roham kezelésében.

Gyermekek és serdülők

A szumatriptán/naproxén hatásosságát és biztonságosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Idősek (65 éves kor felett)

Nem vizsgálták a szumatriptán/naproxén alkalmazását időseknél, és alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt. Az idős betegeknél várhatóan nagyobb eséllyel van jelen az életkorral összefüggően csökkent máj- és vesefunkció.

Májkárosodás

Nem vizsgálták a májkárosodásnak a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A szumatriptán/naproxén ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májkárosodással élő (Child–Pugh B és C stádiumú) betegeknél (lásd 4.3 pont). A szumatriptán/naproxén nem javasolt enyhe májkárosodással élő (Child–Pugh A stádiumú) betegeknél. Ha az enyhe májkárosodással élő betegeknek szükségük van a szumatriptán/naproxén alkalmazására, akkor csak egyetlen dózist vehetnek be 24 órán belül, és a beteget monitorozni kell a kezelés alatt.

Vesekárosodás

Nem vizsgálták a vesekárosodásnak a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A szumatriptán/naproxén alkalmazása ellenjavallat olyan betegeknél, akiknek a GFR-értéke 30 ml/perc/1,73 m2 alatt van (lásd 4.3 pont). Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodással élő betegek csak egyetlen dózist vehetnek be 24 órán belül, és a vesefunkciót monitorozni kell a kezelés alatt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Nomigrin tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad a tablettát kettétörni, összetörni vagy elrágni, mivel ez befolyásolhatja a gyógyszerfelszívódás optimalizált sebességét.

A Nomigrin tablettát étellel vagy a nélkül is be lehet venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A szumatriptán/naproxén ellenjavallt az alábbi betegeknél

súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek, a kórtörténetben myocardialis infarctussal vagy ischaemiás szívbetegséggel, coronaria vasospasmussal (Prinzmetal-angina), perifériás érbetegséggel vagy az ischaemiás szívbetegségnek megfelelő tünetekkel és jelekkel rendelkező betegek.

a kórtörténetben ischaemiás stroke‑kal vagy tranziens ischaemiás attakkal (TIA) rendelkező betegek, mivel az ilyen betegeknél nagyobb az ischaemiás stroke kockázata.

akik korábban túlérzékenységi reakciókat mutattak (például orrpolipok, asthma, rhinitis, angiooedema vagy urticaria) az ibuprofénnel, acetilszalicilsavval vagy más nem-szteroid gyulladáscsökkentő/fájdalomcsillapító gyógyszerekkel (NSAID‑okkal) szemben. Ezen reakciók potenciálisan halálosak is lehetnek. Az ilyen betegeknél súlyos anaphylaxiás jellegű reakciókat jelentettek a naproxénnel szemben.

a kórtörténetben felső gastointestinalis vérzéssel vagy perforációval rendelkező betegek, ami korábbi NSAID-kezeléssel függött össze.

aktív akut pepticus fekéllyel vagy gastrointestinalis vérzéssel vagy visszatérő epizódokkal rendelkező betegek (kettő vagy több elkülönülő, bizonyított fekélyes vagy vérzéses epizód).

közepesen súlyos vagy súlyos hypertoniával, illetve enyhe, nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegek.

súlyos vesekárosodásban (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek.

közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek.

Tilos a szumatriptán/naproxén alkalmazása

ergotaminnal vagy ergotamin‑származékokkal (beleértve a metiszergidet), valamint bármely triptán/5‑hidroxi-triptamin-1‑ (5‑HT1-) receptor-agonistával együttesen.

reverzibilis (például moklobemid) vagy irreverzibilis (például szelegilin) monoamin-oxidáz-gátlókkal (MAOI‑k) együttesen (lásd 4.5 pont).

a MAOI‑kezelés abbahagyását követő 2 héten belül (lásd 4.5 pont).

a terhesség utolsó trimeszterében (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A szumatriptán/naproxén csak migrén egyértelmű diagnózisa esetén alkalmazható.

A szumatriptán/naproxén nem javallott hemiplegiás, basilaris vagy ophthalmoplegiás migrén kezelésére.

A szumatriptán/naproxén‑kezelés előtt gondosan ki kell zárni a lehetséges súlyos kimenetelű neurológiai állapotokat (például stroke, TIA), ha a beteg atipikus tüneteket mutat, illetve ha a szumatriptán alkalmazásához nem kapott megfelelő diagnózist.

A nemkívánatos hatások csökkenthetők a tünetek kontrollálásához szükséges legkisebb hatásos dózis legrövidebb ideig történő alkalmazásával (lásd 4.2 pont, valamint alább a gastrointestinalis és cardiovascularis kockázatokat). A hosszú távon NSAID‑okkal kezelt betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell átesniük a nemkívánatos események monitorozása érdekében. A Nemzetközi Fejfájás Társaság (International Headache Society, IHS) szerint az akut vagy tünetes migrén elleni gyógyszerek rendszeres, egy hónapon belül több mint 9 napi szedése, illetve 3 hónapon túl történő szedése túlzott gyógyszeralkalmazás okozta fejfájásra (medication overuse headache, MOH) hajlamosíthat. Ez rendszerint megszűnik a túl gyakori alkalmazás leállítását követően, de nem minden esetben.

Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások

Szumatriptán

A szumatriptán, a Nomigrin egyik komponense, coronaria vasospasmust okozhat. A szumatriptán/naproxén ellenjavallt nem kontrollált hypertonia, ischaemiás coronariabetegség, szívritmuszavar megléte esetén, valamint ha azok a kórtörténetben szereplő myocardialis infarctussal társulnak. (lásd 4.3 pont). A szumatriptán/naproxén nem javasolt olyan betegeknél, akik családi kórtörténetében koszorúér-betegség szerepel vagy a kockázati tényezők ezt jelzik elő.

A szumatriptán összefüggésbe hozható átmeneti tünetekkel, többek között mellkasi fájdalommal és szorító érzéssel, ami intenzív lehet és érintheti a torkot (lásd 4.8 pont). Amikor ezen tüneteket az ischaemiás szívbetegség jelének gondolják, nem szabad további szumatriptán-dózisokat adni, és a beteget megfelelően ki kell vizsgálni.

A szumatriptán nem adható olyan betegeknek, akiknél fennállnak az ischaemiás szívbetegség kockázati tényezői, beleértve az olyan erős dohányosokat és nikotinpótló kezelést kapó személyeket is, akiknél korábban nem végeztek cardiovascularis állapotértékelést (lásd 4.3 pont). Különleges figyelmet igényelnek a postmenopausában lévő nők és a 40 év feletti férfiak, akik rendelkeznek ezen kockázati tényezőkkel. Ezen állapotfelmérések azonban nem feltétlenül képesek minden szívbeteg azonosítására, és nagyon ritka esetben súlyos cardialis események jelentkeztek cardiovascularis alapbetegséggel nem rendelkező betegeknél.

A szumatriptánt óvatosan kell adni enyhe, kontrollált hypertoniával rendelkező betegeknek, mivel a vérnyomás átmeneti megemelkedését és a perifériás vascularis rezisztencia megnövekedését figyelték meg a betegek kis hányadánál (lásd 4.3 pont).

Naproxén

A naproxén-nátrium, a Nomigrin egyik komponense egy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID). Egyes NSAID‑ok alkalmazását összefüggésbe hozták cardiovascularis nemkívánatos események (mint például myocardialis infarctus, stroke vagy thromboemboliás események) előfordulásával, amelyek halálosak is lehetnek. A kockázat az alkalmazás időtartamával fokozódhat. A cardiovascularis betegséggel vagy cardiovascularis betegség kockázati tényezőivel élő betegek fokozott kockázatnak lehetnek kitéve.

NSAID‑ok alkalmazása – mint amilyen a naproxén-nátrium, a Nomigrin egyik komponense is – dózisfüggő nátriumretenciót idézhet elő egy renalis mechanizmus által, ami vérnyomás-emelkedést és/vagy a pangásos szívelégtelenség fellángolását okozhatja.

A klinikai vizsgálatokból származó információk és epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy egyes NSAID‑ok alkalmazása (különösen nagy dózisban és hosszú távon alkalmazva) összefüggésbe hozható az artériás thrombosis kialakulásának kissé megnövekedett kockázatával (például myocardialis infarctus vagy stroke). Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a kis dózisban alkalmazott naproxén (napi 1000 mg) alacsonyabb kockázattal jár; egyes kockázatok azonban nem zárhatók ki.

Nem kontrollált hypertoniával, pangásos szívelégtelenséggel, igazolt ischaemiás szívbetegséggel, perifériás artériás betegséggel és/vagy cerebrovascularis betegséggel élő betegeket csak gondos mérlegelés után szabad naproxénnel kezelni. Ugyanilyen mérlegelés szükséges a hosszú távú kezelés megkezdése előtt a cardiovascularis betegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél (például hypertensio, hyperlipidaemia, diabetes mellitus és dohányzás).

Gastrointestinalis vérzés, fekély és perforáció

Naproxén

Gastrointestinalis vérzést, fekélyt és perforációt jelentettek, akár halálos kimenetellel, az összes NSAID esetében a kezelés bármely időszakában, figyelmeztető tünetekkel vagy azok nélkül, illetve korábbi súlyos gastrointestinalis mellékhatásokkal vagy azok nélkül.

A gastrointestinalis vérzés, fekély és perforáció kockázata nagyobb a nagyobb dózisok esetén, korábbi fekélyek előfordulásakor, különösen ha vérzéses és perforációs szövődmények is voltak (lásd 4.3 pont), valamint az idős betegeknél. Ezen betegek kezelését a lehető legkisebb dózissal kell megkezdeni. Meg kell fontolni a védő hatású készítménnyel (például mizoprosztollal vagy protonpumpa-gátlókkal) való kombinációs kezelést ezeknél a betegeknél, valamint azoknál is, akiknek együttesen, kis dózisban acetilszalicilsavat vagy más, a gastrointestinalis kockázatot várhatóan fokozó gyógyszert szükséges szedni (lásd 4.5 pont).

A korábbiakban gastrointestinalis toxicitási problémákat tapasztaló betegeknek, különösen az időseknek jelenteniük kell a szokatlan abdominalis tüneteket (különösen a vérzést), főleg a kezelés elején. Óvatosság szükséges azon betegeknél, akik együttesen olyan gyógyszereket kapnak, amelyek fokozzák a fekélyesedés vagy vérzés kockázatát, mint például az oralis kortikoszteroidok, az antikoagulánsok, mint a warfarin, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, valamint a thrombocyta-aggregációt befolyásoló készítmények, mint az acetilszalicilsav (lásd 4.5 pont).

Ha gastrointestinalis fekély vagy vérzés alakul ki egy naproxént kapó betegnél, a kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). A NSAID‑okat óvatosan kell alkalmazni korábban meglévő gastrointestinalis betegségekben szenvedő betegeknél (colitis ulcerosa, Crohn-betegség), mivel ezek a betegségek rosszabbodhatnak (lásd 4.8 pont).

Szerotonin-szindróma

Szumatriptán

A forgalomba hozatal után beszámoltak arról, hogy ritkán szerotonin-szindróma (beleértve a mentális állapot megváltozását, vegetatív instabilitást és neuromuscularis rendellenességet) fordult elő olyan betegeknél, akik szelektív szerotoninvisszavétel-gátlót (SSRI‑t) és szumatriptánt kaptak. Szerotonin-szindrómát jelentettek triptánok és szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI‑k) egyidejű alkalmazása során. Ha a szumatriptán és az SSRI/SNRI egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése szükséges (lásd 4.5 pont).

Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Naproxén

Exfoliativ dermatitist, Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermalis nekrolízist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a naproxén alkalmazásával összefüggésben forgalomba hozatalt követően, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés elején van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció megjelenése a kezelés első hónapjára esett. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jelek és tünetek lépnek fel, a Nomigrin-kezelést azonnal le kell állítani. Ha a betegnél a naproxén alkalmazásakor SJS, TEN vagy DRESS jelentkezik, akkor ez a beteg soha többé nem kezelhető naproxénnel, és a kezelést véglegesen le kell állítani.

Haematológiai reakciók

Naproxén

A naproxén csökkenti a thrombocyta-aggregációt és megnyújtja a vérzési időt. Az alvadási zavarokkal rendelkező, illetve a véralvadást befolyásoló gyógyszereket kapó betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, ha naproxént tartalmazó készítményeket kapnak (lásd 4.5 pont).

Görcsrohamok

Szumatriptán

A szumatriptánt óvatosan kell adni azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében görcsrohamok vagy a görcsküszöböt csökkentő egyéb kockázati tényezők szerepelnek, mivel görcsrohamok kialakulását észlelték a szumatriptán adásával kapcsolatosan (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók

Szumatriptán

Szulfonamidokkal szembeni ismert túlérzékenység esetén a szumatriptán alkalmazása kapcsán allergiás reakció alakulhat ki. A reakció erőssége a bőr túlérzékenységétől az anaphylaxiáig terjedhet. A keresztallergiára vonatkozó bizonyíték korlátozott, mindenesetre a szumatriptánt ezeknek a betegeknek elővigyázatosan kell adni.

Naproxén

Túlérzékenységi reakciók alakulhatnak ki az arra érzékeny személyeknél. Anaphylaxiás (anaphylactoid) reakciók alakulhatnak ki mind az acetilszalicilsavval, más NSAID‑okkal vagy naproxént tartalmazó készítményekkel korábban kezelt és nem kezelt, illetve az ezekkel szemben korábban túlérzékenységet mutató és nem mutató betegeknél is. Olyanoknál is előfordulhat, akik kórtörténetében angiooedema, bronchospasticus reakciók (például asthma), rhinitis vagy orrpolipok szerepelnek. Az anaphylactoid reakciók, mint az anaphylaxia, halálos kimenetelűek lehetnek.

Vesét érintő hatások

Naproxén

A gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapító (azaz NSAID) alkalmazása során bekövetkező folyadékhiány fokozza az akut veseelégtelenség kockázatát, így a naproxén-kezelés megkezdése előtt rendezni kell a beteg esetlegesen dehidrált állapotát. A naproxén-kezelést óvatosan kell megkezdeni, ha korábban jelentős kiszáradás fordult elő a betegeknél. Mint minden gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapító, a naproxén hosszú távú alkalmazása is okozott vesepapilla‑nekrózist és egyéb patológiás veseelváltozásokat.

A NSAID adása dózisfüggő módon csökkentheti a prosztaglandin‑képződést és kiválthatja a veseelégtelenséget. Az ilyen reakciók fokozott kockázatának kitett betegekre a következők lehetnek jellemzők: károsodott vesefunkció, szívkárosodás, májműködési zavar, idős kor, valamint diuretikumok, angiotenzinkonvertáló enzim inhibitorok, angiotenzin II‑receptor-antagonisták szedése. Ezen betegeknél a vesefunkciót is monitorozni kell (lásd 4.2 pont).

A naproxénnel összefüggésben jelentettek károsodott vesefunkciót, veseelégtelenséget, akut interstitialis nephritist, haematuriát, proteinuriát, vesepapilla-necrosist és esetenként nephroticus szindrómát.

Légzőrendszeri zavarok

Naproxén

Óvatosság szükséges, ha a beteg bronchialis asthmától vagy allergiás betegségektől szenved vagy szenvedett korábban, mivel a NSAID‑okkal kapcsolatban a bronchospasmus kifejezetté válását jelentették az ilyen betegeknél.

Idősek

Naproxén

Idős és/vagy legyengült betegeknél fokozott gyakorisággal jelentkeznek a NSAID‑ok mellékhatásai, különösen a gastrointestinalis vérzés és perforáció, amelyek halálosak is lehetnek (lásd 4.2 pont). Nem javasolt ezen betegeknél a NSAID‑ok hosszan tartó alkalmazása. Amikor hosszú távú alkalmazás szükséges, a betegeket rendszeresen ki kell vizsgálni.

Alkalmazás károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegeknél

Naproxén

Mint minden NSAID esetén, bekövetkezhet a májfunkciós értékek közül egynek vagy többnek az emelkedése. A kóros májértékek inkább lehetnek túlérzékenység eredményei, mint közvetlen toxicitásé. Súlyos májreakciókat, beleértve sárgaságot és hepatitist (a hepatitis egyes esetekben halálos volt) jelentettek ezzel a gyógyszerrel kapcsolatban, mint minden más NSAID‑dal kapcsolatban is. Jelentettek keresztreaktivitást.

Veseelégtelenséggel élő betegeknél a naproxén rendkívüli óvatossággal alkalmazandó, különösen ha hosszú távú kezelésre van szükség. Gondoskodni kell továbbá a megfelelő diuresisről is.

Csökkent veseperfúzió esetén javasolt a vesefunkció monitorozása a naproxén‑kezelés előtt és alatt.

Szumatriptán

A szumatriptánt óvatosan kell adni olyan betegeknek, akiknek a betegsége jelentősen befolyásolhatja a gyógyszerek abszorpcióját, anyagcseréjét vagy kiválasztását, például májkárosodás (Child–Pugh A vagy B stádium; lásd 4.2 és 5.2 pont) vagy vesekárosodás esetén.

Kombináció más NSAID‑okkal

Naproxén

A naproxén-tartalmú készítmények és egyéb NSAID‑ok, beleértve a ciklooxigenáz‑2 szelektív inhibitorainak együttes alkalmazása nem javasolt a súlyos, NSAID‑okkal összefüggő nemkívánatos események kumulatív kockázata miatt.

Szemet érintő hatások

Naproxén

Ritkán szemproblémákat (lásd 4.8 pont) jelentettek olyan betegeknél, akik NSAID‑okat alkalmaztak, amely gyógyszercsoporthoz a naproxén is tartozik, noha ok-okozati összefüggést nem sikerült igazolni. Azon betegeket, akiknél látászavarok jelentkeznek a naproxén‑kezelés alatt, ki kell vizsgálnia egy szemészorvosnak.

Egyéb figyelmeztetések

Szumatriptán

A nemkívánatos hatások gyakrabban fordulhatnak elő triptánok és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása esetén.

Naproxén

A naproxén lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása csökkentheti a lázat és a gyulladást, ezzel csökkentheti ezek diagnosztikai jelekként való használhatóságát.

A fejfájás kezelésére adott bármilyen típusú fájdalomcsillapító hosszabb idejű alkalmazása a fejfájás erősödését okozhatja. Ilyen esetben vagy ennek gyanúja esetén orvoshoz kell fordulni és a kezelést fel kell függeszteni. A túlzott gyógyszeralkalmazás okozta fejfájás (MOH) diagnózisa gyanítható, ha a fájdalomcsillapítók rendszeres alkalmazása ellenére (vagy éppen ezek következtében) a beteg gyakran vagy naponta számol be fejfájásról.

Szisztémás lupus erythematosusszal (SLE) és kevert kötőszöveti betegségekkel élő betegeknél fokozott lehet az asepticus meningitis kockázata (lásd 4.8 pont).

Néhány betegnél enyhe perifériás oedemát jelentettek.

Nem figyeltek meg nátriumretenciót az anyagcsere-vizsgálatokban, de nem zárható ki, hogy egyes (feltételezhetően) kóros szívfunkcióval rendelkező betegeknél fokozottan jelentkezhetnek ezen mellékhatás tünetei.

Ha a bőr érzékennyé válik, ha hólyagok vagy más, pseudoporphyriára utaló tünetek jelentkeznek, a kezelést le kell állítani és a beteget szorosan monitorozni kell.

Kivételes esetekben a varicella súlyos fertőzéses szövődményeket okozhat a bőrben és a lágyszövetekben. Máig nem zárható ki a NSAID‑ok hozzájárulása ezen fertőzések felerősítésében. Ennek következtében varicella esetén javasolt elkerülni a naproxén alkalmazását.

Idősek

Óvatosság javasolt, ha idős betegek nagy dózisban naproxént kapnak, mivel vannak arra utaló jelek, hogy megemelkedik a fehérjékhez nem kötött naproxén szintje ezen betegeknél.

Idős betegeknél gyakrabban jelentkeznek a NSAID‑ok mellékhatásai, különösen a gastrointestinalis vérzés és perforáció, amelyek halálosak is lehetnek (lásd 4.2 pont).

A segédanyagokkal kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer 60 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3%‑ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Nomigrin és egyéb gyógyszerek között. A Nomigrin‑nél tapasztalható interakciók az egyes összetevők interakcióinak megfelelően várhatók.

Ergotamin és triptán/5‑HT1‑receptor-agonisták

Szumatriptán

Az ergot-tartalmú gyógyszerekkel kapcsolatosan jelentették, hogy elnyújtott vasospasmust okoznak. Mivel ezen hatások additivitásának megvan az elméleti alapja, az ergot-tartalmú vagy ergot típusú gyógyszerek (mint a dihidroergotamin vagy metiszergid) ellenjavallottak a szumatriptán/naproxén bevételét követő 24 órán belül (lásd 4.3 pont).

A szumatriptán/naproxén és egyéb 5‑HT1‑agonista szerek együttes alkalmazását nem értékelték migrénes betegeknél. A coronaria-vazospazmus fokozott kockázata elméletileg lehetséges 5‑HT1‑agonisták együttadása esetén, ezért ezen gyógyszerek alkalmazása 24 órán belül egymáshoz képest ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Monoamin-oxidáz-gátlók

Szumatriptán

Korlátozott számú betegnél végzett vizsgálatokban a MAO‑gátlók csökkentették a szumatriptán-szukcinát clearance‑ét, jelentősen emelve a szisztémás expozíciót. Ezért a szumatriptán/naproxén‑kezelés ellenjavallt a MAOI‑kat kapó betegeknél és a MAOI‑kezelés abbahagyását követő 2 héten belül (lásd 4.3 pont).

Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

Szumatriptán

A forgalomba hozatal után beszámoltak arról, hogy ritkán szerotonin-szindróma a mentális állapot megváltozása, vegetatív instabilitás és neuromuscularis rendellenesség) fordult elő olyan betegeknél, akik SSRI‑t és szumatriptánt kaptak. Szerotonin-szindrómát jelentettek triptánok és SNRI‑k egyidejű alkalmazását követően is (lásd 4.4 pont).

Naproxén

Fennáll a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata (lásd 4.4 pont), ha SSRI‑ket kombinálnak NSAID‑okkal.

Antikoagulánsok

Naproxén

Kizárólag közvetlen orvosi felügyelet mellett tartják biztonságosnak a NSAID‑ok és antikoagulánsok, például warfarin vagy heparin együttes alkalmazását, mivel a NSAID‑ok fokozhatják az antikoagulánsok hatását (lásd 4.4 pont).

Metotrexát

Naproxén

Óvatosság javasolt, amikor együttesen metotrexátot is adnak, mivel fennáll a toxikus hatásának fokozódása. Ennek oka, hogy a naproxén, más NSAID‑okhoz hasonlóan ismerten csökkenti a metotrexát tubularis szekrécióját állatmodellben.

Szívglikozidok

Naproxén

A NSAID‑ok növelhetik a szívglikozidok plazmaszintjét, amikor együttesen adják szívglikozidokkal, például digoxinnal. Fokozott monitorozás és a szívglikozidok dózismódosítása lehet szükséges egyidejű NSAID‑kezelés alatt és után.

Lítium

Szumatriptán

A szumatriptán és a lítium együttes alkalmazása fokozhatja a szerotonin-szindróma kockázatát.

Naproxén

A plazma lítiumszintjének monitorozása javasolt a NSAID alkalmazásának leállításakor vagy megkezdésekor, mivel emelkedett lítiumkoncentráció jelentkezhet.

Ciklosporin

Naproxén

Mint minden NSAID‑nál, a ciklosporin együttes adásakor óvatosság javasolt a nephrotoxicitas fokozott kockázata miatt.

Takrolimusz

Naproxén

Fennáll a nephrotoxicitas lehetséges kockázata, amikor a NSAID‑okat takrolimusszal együtt adják.

Acetilszalicilsav

Naproxén

Klinikai farmakológiai adatok szerint amikor a naproxént több mint egy napig folyamatosan, együttesen alkalmazzák, akkor az gátolja az kis dózisú acetilszalicilsav vérlemezke-aktivitásra gyakorolt hatását, és ez a gátlás a naproxén‑kezelés leállítását követően több napig is fennmaradhat. Ezen interakció klinikai relevanciája nem ismert.

Thrombocytaaggregáció-gátló szerek

Naproxén

Fennáll a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata (lásd 4.4 pont), ha thrombocytaaggregáció-gátlókat kombinálnak NSAID‑okkal.

Kísérletes vizsgálatok eredményei szerint a klopidogrel fokozza a naproxén‑indukált gastrointestinalis vérvesztést. Ez várhatóan érvényes minden NSAID‑ra.

Nem szabad együtt alkalmazni a NSAID‑okat és a tiklopidint a vérlemezke-funkció további gátlása miatt.

Laboratóriumi vizsgálatok

Nem vizsgálták, hogy a szumatriptán/naproxén képes‑e befolyásolni a gyakori klinikai laboratóriumi vizsgálati eredményeket.

Szumatriptán

Nem ismert, hogy a szumatriptán-szukcinát befolyásolja‑e a gyakori klinikai laboratóriumi vizsgálati eredményeket.

Naproxén

A mellékvese-funkciós teszt elvégzése előtt javasolt a naproxén‑kezelés ideiglenes leállítása 48 órára, mivel a naproxén mesterségesen befolyásolhatja a 17‑ketogén szteroidok kimutatására szolgáló egyes tesztek eredményét. Hasonlóképpen a naproxén is befolyásolhatja egyes vizelet 5‑hidroxi-indolecetsav tesztek eredményét.

A naproxén csökkentheti a thrombocyta-aggregációt és megnyújthatja a vérzési időt. Ezt a hatást észben kell tartani a vérzési idők meghatározásakor.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Naproxén

A prosztaglandin‑szintézis gátlása negatívan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrionális/magzati fejlődést. Epidemiológiai vizsgálatok alapján fokozott a vetélés, valamint a szívet érintő malformációk és a gastroschisis kockázata a prosztaglandin-szintézis-gátlók terhesség korai szakaszaiban való alkalmazása esetén. A cardiovascularis malformációk abszolút kockázata kevesebb mint 1%‑ról körülbelül 1,5%‑ra emelkedett. Elfogadott tény, hogy a kockázat a dózissal és a kezelés hosszával növekszik.

A terhesség 20. hetétől kezdődően a naproxén alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezenfelül a második trimeszterben történt kezelést követően jelentették a ductus arteriosus összehúzódását, mely a legtöbb esetben a kezelés felfüggesztését követően megszűnt.

A terhesség harmadik trimeszterében minden prosztaglandin-szintézis-gátló a magzatot az alábbi hatásoknak teheti ki:

cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai összehúzódása/záródása és pulmonalis hypertensio);

veseműködési zavar, ami veseelégtelenséggé alakulhat oligohydramnionnal (lásd fent és lent).

A terhesség végén az anyát és az újszülöttet az alábbi hatásoknak teheti ki:

a vérzési idő esetleges megnyúlása, egy aggregációgátló hatás, ami már nagyon kis dózisok esetén is jelentkezhet;

a méhösszehúzódások gátlása, ami a szülést késlelteti vagy megnyújtja.

Szumatriptán

A szumatriptán első trimeszter alatti alkalmazására vonatkozóan több mint 1000 nőtől származó, forgalomba hozatal utáni adatok állnak rendelkezésre. Bár ezen adatok alapján nem lehet egyértelmű következtetést levonni, nem utalnak a fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára. A szumatriptán második és harmadik trimeszterben történő alkalmazására vonatkozó adatok korlátozottak.

Szumatriptán/naproxén

A Nomigrin alkalmazása nem javasolt a terhesség első és második trimesztere alatt, kivéve ha erre feltétlenül szükség van. Ha a Nomigrin‑kezelést olyan nő kapja, aki teherbe próbál esni, illetve a terhesség első vagy második trimeszterében van, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni és a kezelést a lehető legrövidebb ideig kell végezni. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus összehúzódás antenatalis monitorozása, ha a naproxén-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A Nomigrin alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus összehúzódásának észlelése esetén.

A Nomigrin ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

A Nomigrin mindkét hatóanyagáról, a szumatriptánról és a naproxén-nátriumról is jelentették, hogy kiválasztódik a humán anyatejbe. A szumatriptán kiválasztódik az anyatejbe: egy egyszeri szumatriptán-dózis alkalmazását követően az átlagos relatív csecsemő dózis (relative infant dose, RID) <4%. Ezen hatóanyagok újszülöttekre gyakorolt lehetséges káros hatásai miatt a Nomigrin alkalmazása kerülendő szoptató anyáknál. A kezelést követő 12 óra alatt kifejt összes anyatejet el kell dobni.

Termékenység

A naproxén, mint minden ismert ciklooxigenáz-/prosztaglandin-szintézis-gátló alkalmazása befolyásolhatja a termékenységet, és nem javasolt a teherbe esést tervező nőknek. Meg kell fontolni a naproxén-kezelés leállítását azon nőknél, akiknek problémát jelent a teherbe esés vagy akik terméketlenség miatt vizsgálatokon vesznek részt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokra vonatkozóan. A Nomigrin álmosságot és szédülést okozhat, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Mivel a Nomigrin szumatriptán-szukcinátot és naproxén-nátriumot is tartalmaz, az egyes komponenseknél jelentett mellékhatás-mintázathoz hasonló jelentkezhet a kombinációs készítménynél is.

Súlyos cardialis események, köztük egyes esetben halálos események jelentkeztek az 5‑HT1-agonisták, például szumatriptán esetében. Ezek az események nagyon ritkák, és többségében coronariabetegséget (CAD) előrejelző kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentették ezeket. A bejelentett események közé tartozott a coronaria-vasospasmus, tranziens myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, kamrai tachycardia és pitvarfibrilláció (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A NSAID‑okkal, például naproxénnel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások gastrointestinalis mellékhatások, közülük legsúlyosabb a vérzéssel vagy anélkül jelentkező pepticus fekély. Különösen az idősek körében fordultak elő halálesetek.

A szumatriptán/naproxén klinikai vizsgálataiban leggyakrabban (≥ 2% incidenciával) jelentett mellékhatások a szédülés, somnolentia, paraesthesia, hányinger, szájszárazság, dyspepsia és mellkasi diszkomfort voltak. Nem azonosítottak új biztonságossági eseményt a szumatriptán/naproxén alkalmazásakor az egyes anyagok igazolt biztonságossági profiljával összehasonlítva.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szumatriptán

*Néhány esetben olyan betegeknél észlelték, akik kórtörténetében szerepeltek rohamok, vagy akik állapotuk miatt erre egyébként is hajlamosak voltak. Ugyanakkor olyan betegekről is beszámoltak, ahol ilyen hajlamosító tényezők nem álltak fenn.

**Látászavarok előfordulhatnak magától a migrénrohamtól is.

***Néhány betegnél jelentkezett, de nem világos, hogy ez a szumatriptánnal vagy az alapbetegséggel függött össze.

Naproxén

Kiválasztott mellékhatások részletes leírása

*Oedema kialakulását, hypertoniát és szívelégtelenséget jelentettek a NSAID‑kezeléssel összefüggésben.

A klinikai vizsgálatokból származó információk, valamint az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a naproxén alkalmazása, különösen nagy dózisban és hosszú távon alkalmazva összefüggésbe hozható az artériás thrombosis kialakulásának kissé megnövekedett kockázatával (például myocardialis infarctus vagy stroke).

**Emésztőrendszer: A leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos hatások az emésztőrendszerhez kötődő hatások. Fekélyek, perforációk és gastrointestinalis vérzések jelentkezhetnek. Ezek időnként életveszélyesek lehetnek, különösen az időseknél. Hányingert, hányást, hasmenést, flatulentiát, székrekedést, gyomorégést, abdominalis fájdalmat, melaenát, haematemesist, stomatitis ulcerosát, valamint a colitis vagy Crohn‑betegség fellángolását jelentették a naproxén alkalmazását követően. Gastritist ritkábban figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A naproxén‑túladagolással kapcsolatos tünetek

A túladagolás tünetei az alábbiak lehetnek: hányinger, hányás, gyomortáji fájdalom, álmosság, szédülés, dezorientáció, hasmenés, gyomorvérzés, görcsrohamok (ritkán), a májfunkció átmeneti változása, hypothrombinaemia, veseelégtelenség, apnoea és metabolikus acidosis.

A szumatriptán‑túladagolással kapcsolatos tünetek

A 400 mg feletti oralis és 16 mg feletti subcutan dózisok esetén nem figyeltek meg az alkalmazási előírás 4.8 pontjában felsoroltakon kívül egyéb mellékhatásokat.

Kezelés

A naproxén‑túladagolással kapcsolatos kezelés

A betegeket szükség esetén tünetileg kell kezelni. A felszívódás megelőzésére és az enterohepatikus keringés megszakítására egy órán belül aktív szenet kell adni a betegnek.

A haemodialysis nem csökkenti a naproxén plazmakoncentrációját, mivel nagy hányada fehérjéhez kötődik. Azonban a haemodialysis mégis megfelelő lehet a veseelégtelenségben szenvedő, naproxént kapó betegeknek. A haemodialysis felgyorsíthatja a naproxén fő metabolitjának, a 6‑O‑demetil‑naproxénnek az eliminációját.

Meg kell fontolni H2-blokkoló vagy protonpumpagátló adását a gastrointestinalis szövődmények megelőzése érdekében. Gondoskodni kell a megfelelő vizeletkiválasztásról. Szorosan monitorozni kell a vese- és májfunkciót. Egyéb intézkedések is indokoltak lehetnek a beteg klinikai állapota alapján.

A szumatriptán‑túladagolással kapcsolatos kezelés

Ha túladagolás fordul elő, a beteget legalább 10 órán át meg kell figyelni, és az előírt standard támogató kezelést kell alkalmazni. A haemodialysisnek vagy a peritonealis dialysisnek a plazma szumatriptán‑koncentrációjára kifejtett hatása ismeretlen.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Migrén-ellenes szerek, szelektív szerotonin (5HT1) agonisták, ATC-kód: N02CC51

Hatásmechanizmus

A Nomigrin a szumatriptán-szukcinát és a naproxén-nátrium fix dózisú kombinációját tartalmazza, és ezek mindegyike várhatóan hozzájárul a migrén okozta fájdalom enyhítéséhez eltérő farmakológiai hatásmechanizmus révén.

Szumatriptán

A szumatriptán bizonyítottan az érben lévő 5‑hidroxitriptamin 1D1- (5‑HT1D-) receptor specifikus és szelektív agonistája, és nincs hatása az egyéb 5‑HT- (5‑HT2–5‑HT7) receptor altípusokra.

Az érben lévő 5HT1D‑receptorok túlnyomóan az agyi erekben találhatók és vasoconstrictiót okoznak. Állatokban a szumatriptán szelektív érösszehúzódást okoz az arteria carotis ellátási területén, de nem változtatja meg az agyi vérkeringést. Az arteria carotis biztosítja az extra- és intracranialis szövetek, például az agyhártyák vérellátását, a feltételezés szerint ezeknek az ereknek a kitágulása és/vagy oedemája játszik alapvető szerepet a migrén kialakulásában embernél.

Ezenkívül állatkísérletek eredményei azt mutatják, hogy a szumatriptán gátolja a nervus trigeminus működését. Mindkét mechanizmus (cranialis vasoconstrictio és a nervus trigeminus gátlása) hozzájárulhat a szumatriptán migrénellenes hatásához embernél.

Naproxén

A naproxén egy lázcsillapító tulajdonsággal bíró nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), amint ezt a szokásos állatkísérletekkel igazolták is. A naproxén még azoknál az állatoknál is kifejtette gyulladáscsökkentő hatását, melyeknél eltávolították a mellékvesét, ami arra utal, hogy a hatását nem az agyalapi mirigy–mellékvese tengelyen keresztül fejti ki.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Nomigrin hatásosságát felnőtteknél az aurával vagy aura nélkül jelentkező migrén akut kezelésében 2 kulcsfontosságú, egyszeri dózisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban (1. Vizsgálat és 2. Vizsgálat) igazolták, összehasonlító kezelésként placebót és az egyes aktív komponenseket (szumatriptán és naproxén) alkalmazva. Az ebbe a 2 vizsgálatba bevont alanyok túlnyomórészt nők (87%) és fehérek (88%) voltak, 40 éves átlagéletkorral (tartomány: 18‑65 év). A részvevőket arra utasították, hogy a közepesen erős vagy erős fájdalommal járó migrént 1 tablettával kezeljék. A gyógyszer bevételét követő 2 órán belül nem volt megengedett a mentőgyógyszer alkalmazása. Az együttes elsődleges végpontok közé tartozott a Nomigrin‑nak a placébónál nagyobb hatásossága az adagolás után 2 órával, a következő végpontok tekintetében: fájdalomcsillapítás (nincs vagy enyhe fájdalom); fotofóbia, fonofóbia és hányinger előfordulása; valamint a Nomigrin nagyobb hatásossága az egyes összetevőkhöz (szumatriptán és naproxén) képest a fájdalommentesség fenntartásában 24 óra elteltével. A vizsgálatban részt vevők egy dózis vizsgálati gyógyszer bevétele után 2 órával értékelték fejfájásukat és a kapcsolódó tüneteket, mint fotofóbia, fonofóbia, hányinger és hányás. A fejfájás enyhülését a fejfájás súlyosságának a közepesen erős vagy erős fájdalomról az enyhe fájdalomra vagy fájdalommentességre való csökkenéseként határozták meg. A tartós fájdalommentességet úgy definiálták, mint a fejfájás súlyosságának a közepesen erős vagy erős fájdalomról a fájdalommentességre való csökkenése a dózis bevétele után 2 órával, az enyhe, közepesen erős vagy erős fájdalom visszatérése, illetve mentőgyógyszer alkalmazása nélkül a dózis bevételét követő 24 órában.

Az 1. és 2. Vizsgálat eredményeit az 1. táblázat foglalja össze. Mindkét vizsgálatban a Nomigrin 85 mg/500 mg‑ot kapó betegek körében szignifikánsan nagyobb volt a fejfájás enyhülését 2 órával a kezelés után elérő betegek aránya (65% és 57%), mint a placebót kapó betegek körében (28% és 29%). Továbbá, azon betegek aránya, akik az alkalmazást követő 24 órán keresztül egyéb gyógyszerek alkalmazása nélkül is fájdalommentesek maradtak, szignifikánsan nagyobb volt az egyszeri Nomigrin dózist kapó betegek körében (25% és 23%), mint azoknál, akik placebót (8% és 7%), vagy csak szumatriptánt (16% és 14%), illetve csak naproxént (10%) kaptak.

1. táblázat: Azon felnőtt betegek százalékos aránya, akiknél 2 óra alatt csökkent a fájdalom, és tartós fájdalommentesség alakult ki a kezelést követőena

a p‑értékek csak az előre meghatározott összehasonlításokra vonatkozóan vannak megadva.

b p < 0,05 vs. placebo és szumatriptán 85 mg

c p < 0,01 vs. placebo, szumatriptán 85 mg, és naproxén-nátrium

A placebóhoz képest kisebb volt a migrénhez társuló tünetek, mint a fotofóbia, a fonofóbia és a hányinger incidenciája 2 órával a Nomigrin alkalmazása után, és kisebb volt a mentőgyógyszer alkalmazásának valószínűsége az első dózist követő 24 órában.

A Nomigrin hatásosabb volt, mint a placebo, függetlenül az aura jelenlététől, a fejfájás kezelés előtti időtartamától, az alany nemétől, korától vagy testtömegétől, valamint az orális fogamzásgátlók vagy szokásos migrén-profilaktikus gyógyszerek (pl. béta‑blokkolók, antiepileptikumok, triciklikus antidepresszánsok) egyidejű alkalmazásától.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Nomigrin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a migrénes fejfájás kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szumatriptán-naproxén kombinációval végzett komparatív interakciós és biohasznosulási klinikai vizsgálatok szerint a Nomigrin-nek nem volt szignifikáns hatása a szumatriptán és naproxén teljes biohasznosulására, összehasonlítva az aktív hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásával. Egy keresztezett vizsgálatban 16 alanynál a két komponens farmakokinetikája, amelyeket szumatriptán/naproxén formában kaptak, hasonló volt a migrénes roham alatt és migrénmentes időszakban.

Szumatriptán

A szumatriptán-szukcinát átlagos csúcskoncentrációja (cmax), amikor Nomigrin gyógyszerként adják migrénes roham alatt, körülbelül 40 ng/ml. A szumatriptán-szukcinát medián tmax‑értéke, amikor Nomigrin gyógyszerként adják, 1,5 óra (tartomány: 0,5–4,0 óra).

Nomigrin alkalmazását követően a naproxén nem gyakorolt szignifikáns hatást a szumatriptán farmakokinetikájára. Egészséges önkénteseknél a cmax 17%-kal magasabb a szumatriptán 85 mg önmagában történő adagolásához képest.

A 2 óra eltéréssel bevett két dózis esetén az egyetlen adag Nomigrin‑hez képest 1,6‑szeres szumatriptán cmax‑növekedés és dózisarányos AUC‑növekedés következik be.

A szumatriptán biohasznosulása körülbelül 14%, ennek elsődleges oka a preszisztémás („first‑pass”) metabolizmus, részben pedig a nem teljes felszívódás.

Naproxén

Nomigrin adagolását követően a naproxén csúcskoncentráció elérésének ideje késleltetett és a cmax‑érték 25%-kal alacsonyabb, mint naproxén önmagában törénő adagolásakor egészséges önkénteseknek. A naproxén cmax‑értéke, amikor Nomigrin gyógyszerként adják, körülbelül 50 µg/ml, a medián tmax‑értéke pedig 6 óra (tartomány: 3–16 óra) migrénes roham ideje alatt, ami az irodalmi adatok szerint körülbelül 3–5,5 órával több, mint az egyetlen naproxén dózis bevétele után kapott érték. Ez valószínűsíthetően annak köszönhető, hogy a szumatriptán késlelteti a gyomor ürülését.

A Nomigrin alkalmazása utáni naproxén‑expozíció (AUC) a naproxén dózisával arányos.

A 2 óra eltéréssel bevett két dózis esetén az egyetlen dózis Nomigrin‑hez képest 1,5‑szeres naproxén cmax‑növekedés, illetve 1,6-szeres AUC‑növekedés következik be.

A naproxén-nátrium gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből 95%‑os in vivo biohasznosulással.

Bevétel étellel együtt

Az ételnek nincs szignifikáns hatása a Nomigrin gyógyszerként bevett szumatriptán-szukcinát és a naproxén-nátrium biohasznosulására, azonban a szumatriptán-szukcinát tmax‑értékének alakulását körülbelül 0,6 órával késlelteti. Ez az információ arra utal, hogy a Nomigrin étkezéstől függetlenül bevehető.

Eloszlás

Szumatriptán

A szumatriptán plazmafehérjékhez való kötődése alacsony (14‑21%), és az átlagos megoszlási térfogat 170 liter.

Naproxén

A normál dózisban alkalmazott naproxén fehérjékhez való kötődése több mint 99%.

Biotranszformáció

Szumatriptán

A szumatriptán metabolizmusa elsősorban monoamin-oxidáz‑A‑n keresztül történik. A fő metabolit, a szumatriptán indolecetsav-analógja, főként a vizelettel ürül ki szabad sav és glükuronid-konjugátum formájában. Nincs ismert 5‑HT1- vagy 5‑HT2‑aktivitása. Minor metabolitokat nem mutattak ki.

Naproxén

A naproxén 30%‑a átalakul a májban (CYP450 izoenzimek 1A2, 2C8 és 2C9) farmakológiailag inaktív 6‑O‑dezmetil-naproxénné. Mind a naproxén, mind a 6‑O‑dezmetil-naproxén tovább metabolizálódik glükuroniddá, illetve szulfátkonjugált metabolittá.

Elimináció

Szumatriptán

A szumatriptán eliminációs felezési ideje körülbelül 2 óra. Az átlagos teljes plazma-clearance körülbelül 1160 ml/perc és az átlagos renalis clearance körülbelül 260 ml/perc. A nem renalis clearance a teljes clearance kb. 80%‑ért felelős. A szumatriptán elsősorban monoamin-oxidáz-A által mediált oxidatív metabolizmussal tűnik el.

Naproxén

A dózis növelésével a naproxén vizeletben történő kiválasztása gyorsabb, mint a linearitás alapján várható. A plazma felezési ideje körülbelül 11‑15 óra. A beadott dózis körülbelül 95%‑a választódik ki a vizelettel, elsődlegesen naproxén, 6‑O‑dezmetil-naproxén vagy az említett anyagok konjugált formáiban.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai farmakológiai vizsgálatokat a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájának felmérésére vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Szumatriptán

A szumatriptánt nem vizsgálták vesekárosodás esetén. Azonban a teljes clearance körülbelül 80%‑áért nem a vese-clearance felelős. A szumatriptán vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó.

Naproxén

A naproxén farmakokinetikája nem mutatott különbséget a felezési időben, nem volt jele a naproxén akkumulációjának vagy a csökkent fehérjekötődésnek a károsodott veseműködésű személyeknél a normál vesefunkcióhoz képest. Mivel azonban a naproxént konjugátumokká alakulva elsődlegesen a vese választja ki, fennáll annak lehetősége, hogy vesekárosodás esetén a naproxén metabolitjai felhalmozódnak, noha ez a szumatriptán/naproxén‑kezelés eseti jellege miatt kevéssé valószínű. Ennek ellenére óvatosság szükséges, amikor a szumatriptán/naproxén készítményt vesekárosodott betegek kapják. A szumatriptán/naproxén ellenjavallat olyan betegeknél, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Nem végeztek formális klinikai farmakológiai vizsgálatokat a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájának felmérésére májkárosodásban szenvedő alanyoknál.

Szumatriptán

A szumatriptán biohasznosulása szájon át történő bevétel után jelentősen megnőtt a májbetegségben szenvedő betegeknél. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC és cmax körülbelül 80%‑os emelkedését figyelték meg az egészséges alanyokhoz képest. A szumatriptán farmakokinetikai profilja a közepesen súlyos májkárosodással (Child–Pugh B stádium) élő betegeknél azt mutatta, hogy ezek a betegek 50 mg oralis dózis után sokkal magasabb szumatriptán plazmakoncentrációt értek el, mint az egészséges alanyok. Mivel a szumatriptán/naproxén készítmény 85 mg szumatriptánt tartalmaz, a alkalmazása nem javasolt enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén. A szumatriptán/naproxén ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szanvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Naproxén

A naproxén ellenjavallt súlyos májkárosodással vagy aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Idősek

Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai farmakológiai vizsgálatot a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájának felmérésére időseknél.

Szumatriptán

Úgy tűnik, a szumatriptán farmakokinetikája nem módosul az időseknél. Azonban az együttesen fennálló betegségek, a csökkent májfunkció, valamint a cardiovascularis kockázati tényezők valószínűsége miatt nem javasolt az alkalmazása idős betegeknél.

Naproxén

A naproxénnel végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a naproxén teljes plazmakoncentrációja ugyan nem változik időseknél, a nem kötött frakció azonban megnő. Ezen eredmény klinikai jelentősége nem világos, noha lehetséges, hogy a szabad naproxén‑koncentráció megnövekedése összefüggésbe hozható az adott dózishoz tartozó nemkívánatos események arányának növekedésével egyes idős betegeknél.

Etnikai hovatartozás

Nem vizsgálták a rassznak a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózisú toxicitás

Legfeljebb 13 hétig végzett, ismételt dózisú oralis toxicitási vizsgálatokat végeztek egereken a szumatriptán/naproxén kombinációval. A szumatriptán/naproxén toxicitása ismételt oralis dózisoknál egereknél a naproxén ismert toxicitási jellemzőit mutatta (gastrointestinalis traktus és vese célponttal); az előforduló toxicitástípusok nem módosultak a szumatriptánnal való kombinációs alkalmazásnak köszönhetően. Általánosságban a nőstények érzékenyebbek voltak a hasonló naproxén dózisra, mint a hímek; ez összefügghet az expozíció különbségeivel (cmax), ami általában nagyobb volt (körülbelül 1,5‑szeres) nőstényeknél, mint hímeknél a hasonló dózis alkalmazásánál. Hím patkányoknál napi ≥ 100 mg/ttkg, míg nőstényeknél napi ≥ 50 mg/ttkg naproxénnél fordult elő állatpusztulás, a naproxént önmagában vagy szumatriptánnal kombinációban alkalmazva.

Az elsődleges toxicitás a vesében és a gyomorban jelentkezett. Az önmagában vagy szumatriptánnal kombinációban alkalmazott, nagy dózisú naproxén hatására az állatok gyomrában az elváltozások főleg a mirigyes gyomor pylorusában fordultak elő (nőstényeknél azok a duodenumra és jejunumra is kiterjedtek), és gyulladásokkal és mirigy-hyperplasiával kísért eróziók és fekélyek jellemezték. A vesékben elsődleges toxicitásként azonosították a corticalis tubulusok kitágulását (naproxén önmagában vagy szumatriptánnal kombinációban történő alkalmazása után). A megfigyelhető mellékhatást nem okozó szint (NOAEL) napi 100/30 mg/ttkg szumatriptán/naproxén volt 13 hét után, naponta ismételt oralis dózisban, hím és nőstény egereknek adva. Az egerek átlagos szumatriptán-expozíciója (AUC0‑inf) a NOAEL szintnél 30‑38‑szor nagyobb volt, mint a humán szumatriptán expozíció és 0,8‑1,4‑szer nagyobb, mint a humán naproxén expozíció egyetlen oralis dózis Nomigrin tabletta bevétele után.

Genotoxicitás

Az önmagában és kombinációban vizsgált szumatriptán és naproxén negatív eredményt adott egy in vitro bakteriális reverzmutációs tesztben és egy in vivo egér mikronukleusz tesztben. A szumatriptán és naproxén kombinációja negatív volt egy in vitro egér lymphoma TK tesztben metabolikus aktiválás jelenlétében és hiányában is. A naproxén önmagában és szumatriptánnal kombinációban is pozitív volt egy in vitro klasztogenicitási tesztben emlős sejtekben metabolikus aktiválás jelenlétében és hiányában is, míg a szumatriptán önmagában negatív volt ezen vizsgálatokban. Nem történt kromoszómaaberráció-indukció a perifériás vér lymphocytáiban a szumatriptán és naproxén kombináció 7 napig tartó, napi kétszeri adagolását követően, önkéntes humán alanyoknál.

Karcinogenitás

Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat a szumatriptán/naproxén kombinációval.

A szumatriptán karcinogén potenciálját oralis karcinogenitási vizsgálatokban egereknél és patkányoknál mérték fel. Egyik fajnál sem volt bizonyíték a daganatok számának emelkedésére a szumatriptánnal összefüggésben. A naproxén karcinogén potenciálját felmérték két oralis karcinogenitási vizsgálatban patkányoknál. Egyik vizsgálatban sem tapasztaltak bizonyítékot a tumorigenitásra.

Termékenység

Nem vizsgálták a szumatriptán/naproxén kombináció termékenységre gyakorolt hatását állatoknál.

Egy vizsgálatban, amelyben hím és nőstény patkányoknak naponta szumatriptánt adtak a párzási időszak előtt és alatt, megfigyelték a termékenység kezeléssel összefüggő, másodlagos csökkenését a párzás csökkenése után azon állatoknál, amelyeket napi 50 és 500 mg/ttkg közötti dózissal kezeltek. A hatást nem mutató legmagasabb dózis napi 5 mg/ttkg, vagy a 100 mg‑os humán oralis dózis körülbelül fele a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. A szumatriptán egy hasonló vizsgálatában subcutan módon alkalmazva nem találtak bizonyítékot a termékenység károsodására napi legfeljebb 60 mg/ttkg maximális vizsgált dózisig, ami a 100 mg humán oralis dózis körülbelül 6‑szorosának felel meg a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. A naproxén maximálisan tolerált dózisának oralis adása hím és nőstény patkányoknak a párzást megelőzően és alatta nem járt a termékenységre és párzási teljesítményre gyakorolt káros hatással. A naproxén dinamikus egyensúlyi AUC‑értéke a becslés szerint a humán expozíció 0,6‑0,8‑szerese egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta beadását követően.

Fejlődési toxicitás

A szumatriptán/naproxén kombináció fejlődési toxicitási (embryofoetalis) vizsgálatait kizárólag nyulaknál végezték el.

Vemhes nyulaknak szájon át adva a naproxén, valamint a szumatriptán/naproxén anyai toxicitást, csökkent magzati tömeget, illetve a teljes és korai reszorpció és a magzatelhalás növekedését eredményezte. Az anyai toxicitás csökkent testtömeg-növekedésben vagy testtömegcsökkenésben mutatkozott meg a kezelési időszakok alatt, valamint csökkent az elfogyasztott táp mennyisége. A magzatok tömege (növekedése) szignifikánsan kisebb volt az anyának adott összes dózis mellett. Az almonkénti összes és a korai felszívódás átlagos száma, valamint az almonként megfogant, felszívódott embriók átlagos száma is nőtt minden adagolási csoportban. Kissé emelkedett három típusú malformáció incidenciája a kezelt csoportokban, ezek a fuzionált farokcsigolyák, izolált interventricularis sövényhiány, valamint a tartós truncus arteriosis volt, másodlagos interventricularis sövényhiánnyal. Ebben a vizsgálatban nem azonosítottak NOAEL szintet, és a legkisebb értékelt kombinációs dózist az egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta bevétele utáni humán expozíciónál kisebb, vagy azzal megegyező anyaállat-naproxén‑expozícióban (AUC) határozták meg.

Korábbi vizsgálatoknál a vemhes patkányok organogenesis alatti szájon át végzett szumatriptán-kezelését összefüggésbe hozták a cervicothoracalis és a köldökzsinór vérereinek defektusával, embryofoetalis toxicitással, a malformációs szindróma fokozott incidenciájával és az utódok csökkent túlélésével. A hatást nem mutató legnagyobb dózis napi körülbelül 60 mg/ttkg volt, ami körülbelül 6‑szorosa a 100 mg egyszeres javasolt maximális humán oralis dózisnak a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. A vemhes patkányok organogenesis alatti oralis naproxén‑kezelését (napi 25 mg/ttkg) összefüggésbe hozták a jelentős anyai toxicitás következtében másodlagosan az élő magzatok csökkent számával, a beágyazódás előtti és utáni veszteség fokozódásával, valamint a nyaki borda fokozott előfordulásával. A vemhes nőstények naproxén-expozíciója a dinamikus egyensúlyi állapotban a humán expozíció 0,6‑0,8‑szerese volt egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta beadását követően. A magzatok plazmájának naproxén‑koncentrációja az anyai koncentráció körülbelül 0,6‑szerese volt.

Peri- és postnatalis reprodukciós toxicitás

Nem végeztek prenatalis és postnatalis fejlődési vizsgálatokat szumatriptán/naproxén kombináció alkalmazásával.

Patkányok oralis szumatriptán‑kezelése a vemhesség késői szakaszában és szoptatás alatt az utódok csökkent túlélésével állt összefüggésben. Ezen tapasztalat esetében a hatás nélküli legnagyobb dózis napi 100 mg/ttkg volt, ami megfelel a maximális javasolt egyszeri humán oralis 100 mg dózis körülbelül 10‑szeresének a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. Patkányok vemhesség és szoptatás alatti oralis naproxén-kezelését összefüggésbe hozták az F1 utódok életképességének és testtömegének csökkenésével, késedelmes fejlődésével, valamint a kissé alacsonyabb élő F2 alommérettel. A naproxén dinamikus egyensúlyi AUC‑értéke a vizsgálat F0 generációs nőstényeinél a becslés szerint a humán expozíció 0,6‑0,8‑szerese volt egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta beadását követően.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kalcium-hidrogén-foszfát

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium

nátrium-hidrogén-karbonát

povidon

magnézium-sztearát

talkum

Bevonat

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

triacetin

indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Tartály: 3 év.

Buborékcsomagolás: 3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

9 filmtabletta gyermekbiztos kupakkal lezárt, szilikagél nedvességmegkötő betétet és PET betétet tartalmazó HDPE tartályban.

3 vagy 9 filmtabletta PVC/Al/OPA//Al buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finnország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24078/01 9× HDPE tartály

OGYI-T-24078/02 9× PVC/Al/OPA//Al buborékcsomagolás

OGYI-T-24078/03 3× PVC/Al/OPA//Al buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. szeptember 1.