1. A GYÓGYSZER NEVE
Norspan 5 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Norspan 10 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Norspan 20 mikrogramm/h transzdermális tapasz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Norspan 5 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Transzdermális tapaszonként 5 mg buprenorfin.
Hatóanyagot tartalmazó felület: 6,25 cm2.
Névleges hatóanyagleadás: 5 mikrogramm buprenorfin óránként 7 napon át.
Norspan 10 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Transzdermális tapaszonként 10 mg buprenorfin.
Hatóanyagot tartalmazó felület: 12,5 cm2.
Névleges hatóanyagleadás: 10 mikrogramm buprenorfin óránként 7 napon át.
Norspan 20 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Transzdermális tapaszonként 20 mg buprenorfin.
Hatóanyagot tartalmazó felület: 25 cm2.
Névleges hatóanyagleadás: 20 mikrogramm buprenorfin óránként 7 napon át.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Transzdermális tapasz. Lekerekített sarkú, bézs színű tapasz
Norspan 5 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Négyzet alakú tapasz „Norspan 5 μg/h” felirattal.
Norspan 10 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Téglalap alakú tapasz „Norspan 10 μg/h” felirattal.
Norspan 20 mikrogramm/h transzdermális tapasz
Négyzet alakú tapasz „Norspan 20 μg/h” felirattal.
4 KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Olyan nem malignus, közepes intenzitású fájdalom kezelésére, amikor opiod szükséges a megfelelő fájdalomcsillapító hatás eléréséhez.
A Norspan tapasz nem alkalmas akut fájdalom csillapítására.
A Norspan tapasz kizárólag felnőtteknek adható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Norspan tapaszt 7 naponta kell cserélni.
18 éves és annál idősebb betegek
A Norspan tapasz alkalmazását a legkisebb dózissal kell kezdeni (Norspan 5 mikrogramm/h transzdermális tapasz). A beteg aktuális általános állapota és orvosi státusa mellett tekintetbe kell venni, hogy milyen opioid-tartalmú gyógyszert szedett már korábban (lásd 4.5 pont).
A dózis beállítása
A Norspan tapasszal végzett kezelés kezdetén szükség lehet rövid hatású kiegészítő fájdalomcsillapítókra (lásd 4.5 pont) mindaddig, amíg a Norspan tapasz fájdalomcsillapító hatása ki nem alakul.
A dózisbeállítás folyamata során 3 naponként (72 óránként) lehet módosítani a dózist. A továbbiakban fenn kell tartani a 7 naponkénti adagolási intervallumot. A későbbi adagnövelést aszerint kell beállítani, hogy szükség van-e kiegészítő fájdalomcsillapításra, és hogy a beteg fájdalma mennyire csillapodott a tapasz hatására.
A dózis növeléséhez az aktuálisan használt tapaszt nagyobb hatóanyag-tartalmú tapaszra kell cserélni, vagy más helyen még egy tapaszt kell felhelyezni. Javasolt, hogy egyidejűleg kettőnél több tapasz ne kerüljön felhelyezésre maximum 40 mikrogramm/óra Norspan összdózisig. Ugyanarra a bőrfelületre a rákövetkező 3-4 héten belül nem szabad újabb tapaszt felhelyezni (lásd 5.2 pont). Az optimális adagolás és kezelési időtartam megállapítása érdekében a betegek folyamatos és gondos megfigyelésére van szükség.
Ha nem jön létre a megfelelő fájdalomcsillapítás, gondolni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségére (lásd 4.4 pont). Indokolt lehet a Norspan dózisának csökkentése, a Norspan-kezelés abbahagyása vagy a kezelés felülvizsgálata.
Átállás más opioidokról
A Norspan tapasz alternatív kezelési módot jelent az egyéb opioidokkal végzett kezeléssel szemben. Ezeknek a betegeknek kezdő dózisként a legkisebb hatóanyag-tartalmú tapasz ajánlott (Norspan 5 mikrogramm/h transzdermális tapasz), úgy, hogy a beállítás időtartama alatt a szükség szerint tovább szedik a rövid hatású kiegészítő fájdalomcsillapítót (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
A Norspan tapasz biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Időskorúak
Időskorú betegek esetében nincs szükség a Norspan tapasz adagolásának módosítására.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a Norspan tapasz adagolásának módosítására.
Májkárosodás
Az enyhe-középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem kell módosítani a Norspan dózisát.
A buprenorfin a májban bomlik le. Hatásának intenzitása és időtartama változhat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért az ilyen betegeket gondosan figyelni kell a Norspan tapasszal végzett kezelés során.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Norspan tapasszal végzett kezelés során a buprenorfin felhalmozódhat a szervezetben. Ilyen betegeknél a Norspan tapasz – ha egyáltalán – csak elővigyázatossággal alkalmazható, és megfontolandó az alternatív kezelés.
Az alkalmazási módja
Az alkalmazás módja
A transzdermális tapasz 7 napon át kell viselni. A tapasz nem választható szét, illetve nem szabad darabokra vágni.
A tapasz felhelyezése
A buprenorfinnal elérhető hatásos fájdalomcsillapítás biztosítása, valamint a bőrreakciók lehetőségének minimálisra csökkentése végett (lásd 4.4 pont) be kell tartani a következő alkalmazási utasításokat:
A Norspan tapaszt a felkar külső oldalán, a mellkas felső részén, a hát felső részén vagy a mellkas oldalán nem irritált, sérüléstől és nagyobb hegektől mentes bőrfelületen kell alkalmazni. A Norspan tapasz felhelyezéséhez szőrtelen, vagy csaknem szőrtelen bőrfelületet válasszunk. Ha nincs ilyen, a felragasztásra szánt felületről ollóval (nem borotvával) kell eltávolítani a szőrzetet.
Ha a felragasztásra szánt bőrfelületet meg kell tisztítani, ezt csak tiszta vízzel szabad tenni. Szappant, alkoholt, olajokat, testápolókat vagy dörzsölésre alkalmas eszközöket tilos használni. A bőrt meg kell szárítani, mielőtt a tapasz felhelyezésre kerülne. A Norspan tapaszt a védőtasak felnyitását követően azonnal fel kell ragasztani. Az öntapadó felületet védő fóliát el kell távolítani, és a tapaszt tenyérrel kb. 30 másodpercig a bőrre kell szorítani, majd meg kell bizonyosodni arról, hogy a tapasz mindenütt – különösen a széleken – érintkezik-e a bőrrel. Ha a tapasz szélei elválnak a bőrtől, alkalmas ragtapasszal leragaszthatjuk őket, biztosítva a 7 napos viselési periódust. A tapaszt 7 napon át folyamatosan viselni kell. Fürdés, zuhanyzás, úszás a tapasz tapadását nem befolyásolja. Ha a tapasz mégis lejönne, új tapaszt kell felragasztani és 7 napig viselni.
A kezelés időtartama
A Norspan tapaszt semmi esetre sem szabad tovább alkalmazni, mint az elkerülhetetlenül szükséges. Amennyiben a betegség jellege és súlyossága hosszú távú fájdalomcsillapító Norspan tapasz-kezelést tesz indokolttá, a kezelés folytatásának és mértékének eldöntéséhez a beteget rendszeresen és gondosan kell ellenőrizni (ha szükséges, a kezelés megszakítása mellett).
A kezelés megszakítása
A tapasz eltávolítását követően a buprenorfin szérumkoncentrációja fokozatosan csökken, így a fájdalomcsillapító hatás bizonyos ideig még fennmarad. Ezt figyelembe kell venni, ha a Norspan tapasszal végzett kezelést egyéb opioid szerrel történő kezelés követi. Általános szabályként a következő opioid alkalmazását a tapasz eltávolítását követően 24 órán belül nem szabad megkezdeni. Jelenleg csupán korlátozott információ áll rendelkezésre a transzdermális tapasszal történő kezelés megszakítása után alkalmazott egyéb opioidok kezdő adagjával kapcsolatban (lásd 4.5 pont).
Lázas, vagy magas külső hőmérsékletnek kitett betegek
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tapaszt nem szabad külső hőhatásnak kitenni. Nem szabad melegítő párnát, villanyfűtésű takarót, meleg vizes palackot ráhelyezni, melegítő lámpa hatásának kitenni, szaunázni, forró zuhanyt venni, fűtött vízágyat használni stb., mivel hő hatására fokozódhat a buprenorfin felszívódása. Lázas beteg kezelésekor tisztában kell lenni azzal, hogy a láz is fokozhatja a buprenorfin felszívódását, aminek eredményeként növekszik a buprenorfin plazmakoncentrációja, és az opioidok mellékhatásának a kockázata.
4.3 Ellenjavallatok
A Norspan tapasz ellenjavallt az alábbi esetekben:
- a készítmény hatóanyagával (buprenorfinnal) vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd. 6.1 pont) esetén
- opioid-függő betegek és kábítószerelvonás kezelésére
- a légzésközpont, vagy a légzésfunkció súlyos elégtelensége, vagy annak veszélye esetén,
- olyan betegeknél, akik jelenleg MAO-gátlót szednek, vagy az előző két hét során MAO‑gátó‑kezelésben részesültek (lásd 4.5 pont)
- myasthenia gravisban szenvedő betegeknél
- delirium tremensben szenvedő betegeknél
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A Norspan tapasz különös óvatossággal alkalmazandó a következőkkel érintett betegeknél:
Légzésdepresszió
Egyidejűleg alkalmazott KIR depresszánsok (lásd lent és 4.5 pont)
Szerotoninerg szerek (lásd lent és 4.5 pont)
Pszichés függőség (addikció), abúzusprofil, valamint gyógyszer- és/vagy alkoholabúzus kórelőzménye (lásd lent)
Alvási apnoe
Akut alkoholintoxikáció
A fej sérülése, intracranialis léziók vagy megemelkedett intracranialis nyomás, sokk, bizonytalan eredetű, csökkent tudatossági szint
Súlyosan károsodott májfunkció (lásd 4.2 pont)
Székrekedés
Légzésdepresszió
A buprenorfin adásával jelentős mértékű légzésdepresszió járt, különösen intravénás alkalmazás esetén. Számos haláleset fordult elő akkor, amikor drogfüggő személyek intravénásan adták be maguknak a buprenorfint, általában benzodiazepinekkel egyidejűleg. További túladagolással kapcsolatos halálesetekről számoltak be etilalkohol és benzodiazepin buprenorfinnal kombinált szedése következtében (lásd 4.9 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a Norspan-t olyan betegeknek írják fel, akiknek ismerten vagy gyaníthatóan alkohol- vagy kábítószerproblémái vannak, illetve akiknél súlyos mentális betegség áll fenn.
Az opioidok, például a buprenorfin és szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló szerek egyidejű alkalmazása esetén szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál következhet be. Ezen kockázatok miatt a gyógyszer alkalmazását csak olyan betegeknél szabad ezekkel a szedatív gyógyszerekkel egyidejűleg elrendelni, akiknél nem állnak rendelkezésre alternatív kezelési lehetőségek. Amennyiben a buprenorfin szedatív gyógyszerekkel egyidejű alkalmazását rendelik el, a lehető legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, és a kezelés időtartama a lehető legrövidebb legyen.
A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani a légzésdepresszió és szedáció jeleinek és tüneteinek észlelésére. E tekintetben erősen ajánlott felhívni a betegek és gondozóik figyelmét ezekre a tünetekre (lásd 4.5 pont).
Szerotonin-szindróma
A Norspan és más szerotonerg szerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes állapot (lásd 4.5 pont).
Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.
A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.
Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.
A buprenorfin µ-opioidagonista, amely az analgéziát illetően teljes agonistaként, légzésdepressziót okozó tulajdonságait illetően pedig parciális agonistakén viselkedik (lásd 5.1 pont).
A kezelés hosszú távú hatásai és a tolerancia
Opioidok ismételt beadása esetén minden betegnél kialakulhat tolerancia a fájdalomcsillapító hatásokkal szemben, hyperalgesia, fizikális függőség és pszichés függőség, egyúttal pedig nem teljes tolerancia alakul ki egyes mellékhatások, például az opioidok indukálta székrekedés tekintetében. Különösen a krónikus, nem daganatbetegség okozta fájdalommal érintett betegeknél számoltak be arról, hogy nem feltétlenül alakul ki a fájdalom számottevő enyhülése hosszú távú, folyamatos opioidkezelés esetén. A vény megújításakor ajánlott rendszeresen újraértékelni, megfelelő-e a Norspan folytatólagos alkalmazása az adott beteg számára. Amennyiben úgy döntenek, hogy a folytatás nem jár előnnyel, fokozatos dóziscsökkentést kell alkalmazni, nehogy megvonási tünetek lépjenek fel.
Az opioidfelhasználás zavara (abúzus és függőség)
A Norspan ismételt alkalmazása esetén opioidhasználati betegség (opioid use disorder, OUD) léphet fel. A Norspan abúzusa vagy szándékos helytelen alkalmazása túladagoláshoz és/vagy halálhoz vezethet. Az OUD kialakulásának kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknek a személyes vagy családi (szülők vagy testvérek) kórelőzményében szerepel valamilyen szer fogyasztásával kapcsolatos zavar (beleértve az alkoholfogyasztási zavart), aktív dohányosok, illetve akiknek a személyes kórelőzményében egyéb mentális egészségi zavarok szerepelnek (például major depresszió, szorongás és személyiségzavarok). Az opioid gyógyszerekkel kezelt betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn náluk OUD jelei, például gyógyszerkereső magatartás (például túl hamar kéri a vény megújítását), különös tekintettel a nagyobb kockázatnak kitett betegekre. Ebbe beleértendő az együttesen alkalmazott opioidok és pszichoaktív szerek (például benzodiazepinek) áttekintése. Ha a betegnél OUD jelei és tünetei állnak fenn, addiktológiai konzílium megfontolandó. Az opioid-kezelés abbahagyása előtt olvassa el a 4.4 pontot a kezelés hosszú távú hatásairól és a toleranciáról.
Megvonási szindróma
A kezelés hirtelen elhagyásakor megvonási tünetek alakulhatnak ki. A megvonás (absztinencia szindróma) kialakulása esetén rendszerint enyhe, 2 nap után kezdődik és legfeljebb 2 hétig tart. A megvonási tünetek közé tartozik az izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesia, remegés és gastrointestinalis zavarok. Ha a betegnek nincs szüksége tovább a buprenorfin-kezelésre, tanácsos az adagot fokozatosan csökkenteni a megvonási tünetek megelőzése érdekében. A buprenorfin olyan személyeknél alkalmazva, akiknél teljes µ-opioidreceptor-agonistákkal szembeni fizikai függőség áll fenn, absztinencia szindrómát idézhet elő a fizikai függőség mértékétől, valamint a buprenorfin időzítésétől és adagjától függően.
Alvással kapcsolatos légzészavarok
Az opioidok alvással kapcsolatos légzési rendellenességeket okozhatnak, mint például az alvási apnoe (cetral sleep apnoea; CSA), vagy alvással kapcsolatos hipoxémia. Az opioidok alkalmazása dózisfüggő módon megnöveli a CSA előfordulásának kockázatát. Olyan betegek esetében, akiknél CSA áll fenn, megfontolandó a teljes opioiddózis csökkentése.
Bőrreakciók az alkalmazás helyén
Az alkalmazás helyén fellépő bőrreakciók kockázatának minimalizálásához fontos betartani az adagolásra vonatkozó utasításokat (lásd 4.2 pont).
A Norspan alkalmazásának helyén fellépő reakciók rendszerint enyhe vagy középsúlyos bőrgyulladás (kontakt dermatitis) formájában alakulnak ki, és jellemzően erythema, ödéma, viszketés, bőrkiütés, apró hólyagok (vesiculák) és az alkalmazás helyén kialakuló fájdalmas/égő érzés formájában nyilvánulnak meg. A leggyakoribb ok a bőr irritációja (irritatív kontakt dermatitis) és ezek a reakciók spontán elmúlnak a Norspan eltávolítása után.
Ennek megfelelően fel kell hívni a betegek és a gondozók figyelmét arra, hogy figyeljenek oda, kialakul-e ilyen reakció az alkalmazás helyén. Allergiás kontakt dermatitis gyanúja esetén el kell végezni a megfelelő diagnosztikai eljárásokat annak megállapítására, hogy történt-e szenzibilizáció és ha igen, mi okozta (a buprenorfin és/vagy a tapasz más összetevője).
A CYP3A4-gátlók növelhetik a buprenorfin koncentrációját (lásd 4.5 pont), így a már CYP3A4‑gátlókkal kezelt betegeknél a Norspan adag óvatos titrálása szükséges, mivel csökkentett adag is elégséges lehet.
A Norspan-kezelés nem javasolt közvetlenül a posztoperatív időszakban vagy más olyan helyzetben fájdalomcsillapításra, amire a szűk terápiás index vagy gyorsan változó mértékű fájdalomcsillapítási igény a jellemző.
A buprenorfin csökkentheti a görcsküszöböt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek.
A súlyos lázas betegség gyorsíthatja a buprenorfin felszívódását a Norspan transzdermális tapaszból.
Emberben korlátozott mértékű euforizáló hatást figyeltek meg buprenorfin alkalmazásakor. Ez a gyógyszerrel történő visszaéléshez is vezethet.
Endokrin rendszer
Az opioidok befolyásolhatják a hipotalamo-hipofizeo-adrenális, illetve a hipotalamo-hipofizeális-gonadális tengelyt. Többféle változás is bekövetkezhet, például megnőhet a szérum prolaktinszintje, valamint csökkenhet a plazma kortizol- és tesztoszteronszintje. Ezek a hormonális elváltozások klinikai tünetek formájában manifesztálódhatnak.
A Norspan tapasz esetében az ajánlott dózist nem szabad túllépni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb hatóanyagok hatása a buprenorfin farmakokinetikájára
A buprenorfin elsősorban glükuronidáció és kisebb mértékben (mintegy 30%-ban) a CYP3A4 enzim révén metabolizálódik. CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazás a plazmakoncentráció emelkedéséhez vezethet, és erősödhet a buprenorfin hatása.
A CYP3A4-gátló ketokonazollal végzett vizsgálatok során a Norspan tapasz és ketokonazol együttes alkalmazása nem eredményezett klinikailag releváns növekedést a buprenorfin átlagos maximális szintjében (Cmax) vagy a teljes expozícióban (AUC) a Norspan tapasz egyedüli szerként történő alkalmazásához képest.
Nem vizsgálták a buprenorfin és a CYP3A4 enziminduktorok közötti kölcsönhatást. A Norspan tapasz és egyes enziminduktorok (pl. fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin és rifampicin) együttes alkalmazása fokozott clearance-hez vezethet, ami a hatásosság csökkenéséhez vezethet.
Néhány általános anesztetikum (pl. a halotán) és egyéb gyógyszer miatt a májon átáramló vérmennyiség csökkenhet, ami a buprenorfin májban történő eliminációjának a csökkenését eredményezheti.
Farmakodinámiás kölcsönhatások
A Norspan tapaszt tilos együtt adni MAO-gátlókkal, illetve olyan betegeknek, akik az előző két hét során MAO-gátlót szedtek (lásd 4.3 pont).
A Norspan az alábbiakkal együtt elővigyázatossággal alkalmazandó:
Szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok, ugyanis ekkor fokozódik a potenciálisan életveszélyes állapotot jelentő szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).
A központi idegrendszerre ható egyéb depresszánsok: egyéb opioid-származékok (fájdalomcsillapítók és köhögéscsillapítók, melyekben pl. morfin, dextropropoxifén, kodein, dextrometorfán vagy noszkapin van). Egyes antidepresszánsok, szedatív H1-receptor antagonisták, alkohol, anxiolitikumok, neuroleptikumok, klonidin és hasonló szerek. Ezek a kombinációk növelik a központi idegrendszerre gyakorolt depresszáns hatást.
Szedatív hatású gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy hasonló szerek egyidejű alkalmazása esetén az additív központi idegrendszeri depresszív hatás miatt megnő a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázata. Az egyidejű alkalmazás dózisát és időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). Ilyen szerek a szedatívumok vagy hipnotikumok, általános érzéstelenítők, egyéb opioid fájdalomcsillapítók, fenotiazin-származékok, centrális hatású antiemetikumok, benzodiazepinek és az alkohol.
A buprenorfin szokásos fájdalomcsillapító dózisban adva tiszta mü-receptor agonistaként hat. A Norspan tapasz klinikai vizsgálatai során a betegeket tiszta mü‑agonista opioid (naponta max. 90 mg oralis morfin vagy morfin-ekvivalens) kezelésről Norspan tapaszra állítottak át. Nem jelentkezett absztinencia-szindróma, és nem léptek fel opioid-elvonási tünetek a kezdő opioid adagról a Norspan tapaszra való átálláskor (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Norspan tapasz tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A buprenorfin átjut a placentán, ennélfogva a buprenorfin – és aktív metabolitja, a norbuprenorfin – in utero expozíciót követően kimutatható az újszülöttek szérumában, vizeletében és meconiumában.
A terhesség vége felé a buprenorfin nagy dózisa még rövid ideig történő alkalmazás esetén is légzésdepressziót válthat ki az újszülöttnél. A terhesség alatt hosszú távon alkalmazott buprenorfin opioid megvonási szindrómát okozhat az újszülöttnél.
Ezért a Norspan tapasz a terhesség alatt és fogamzóképes szakaszban lévő nőknél hatékony fogamzásgátlás alkalmazása nélkül nem alkalmazható, kivéve ha az alkalmazás várható előnyei nagyobbak a magzatot fenyegető potenciális kockázatoknál.
Szoptatás
A buprenorfin kiválasztódik az anyatejbe. Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a buprenorfin gátolhatja a tejelválasztást. Az elérhető farmakodinamiás/toxikológiai adatok alapján állatokon megfigyelték, hogy a buprenorfin kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem zárható ki az újszülöttet/csecsemőket fenyegető kockázat. A Norspan-t elővigyázatosan kell használni szoptatás ideje alatt.
Termékenység
Nincs humán adat a buprenorfin termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan. A termékenység és a korai embrionális fejlődés vizsgálatokban nincs hatással a reproduktív paraméterekre hím vagy nőstény patkányok esetén (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Norspan tapasz jelentősen befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességet. A Norspan tapasz még előírás szerint alkalmazva is olyan mértékben befolyásolhatja a beteg reakcióját, hogy az károsan hat a közlekedésbiztonságra és a gépkezelői képességre. Ez különösen érvényes a kezelés kezdeti szakaszára, valamint a központi idegrendszerre ható szerek, köztük alkohol, nyugtatók, szedatívumok és hipnotikumok együttes alkalmazása esetén. A kezelőorvosnak egyedileg kell javaslatokat tenni. A stabil dózist használó betegek esetében nem szükséges az általános tiltás.
Az érintett betegek, akiknél a kezelést elkezdése után vagy az adagot emelve mellékhatás jelentkezik (pl. szédülés, álmosság, homályos látás), nem vezethetnek, vagy kezelhetnek gépeket a tapasz eltávolítása után még legalább 24 óráig.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A Norspan tapasz klinikai alkalmazásával járó súlyos mellékhatások – így a légzésdepresszió (mely különösen más, a központi idegrendszert gátló vegyületekkel együtt adva jelentkezik) és a hypotonia – hasonlóak a többi opioid-típusú fájdalomcsillapítókéhoz (lásd 4.4 pont).
Az alábbi nemkívánatos mellékhatások fordultak elő:
Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100),
ritka (≥ 1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: túlérzékenység
Ritka: anaphylaxiás reakció
Nem ismert: anaphylactoid reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori: étvágytalanság
Ritka: dehidráció
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: zavartság, depresszió, álmatlanság, idegesség, szorongás
Nem gyakori: alvászavar, nyugtalanság, izgatottság, eufória, érzelmi labilitás, hallucináció, rémálmok, libidocsökkenés, agresszió
Ritka: pszichotikus betegség
Nagyon ritka: gyógyszerfüggőség (lásd 4.4 pont), hangulat-ingadozások
Nem ismert: deperszonalizáció
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság
Gyakori: tremor
Nem gyakori: szedáció, ízérzészavar, dysarthria, hypaesthesia, memóriazavar, migrén, ájulás, koordinációzavar, összpontosítás zavara, paraesthesia
Ritka: egyensúlyzavar, beszédzavar
Nagyon ritka: akaratlan izomrángások
Nem ismert: görcsrohamok, alvási apnoe szindróma, hyperalgesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: szemszárazság, homályos látás
Ritka: látászavar, a szemhéj ödémája, miosis
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: fülzúgás, vertigo
Nagyon ritka: fülfájás
Szívbetegségek és tünetek
Nem gyakori: szívdobogás-érzés, tachycardia
Ritka: angina pectoris
Érbetegségek és tünet
Nem gyakori: hypotonia, a keringési rendszer összeomlása, hypertonia, kipirulás
Ritka: vasodilatatio, ortosztatikus hypotonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: légszomj
Nem gyakori: köhögés, zihálás, csuklás
Ritka: légzésdepresszió, légzési elégtelenség, asthma súlyosbodása, szapora légzés, rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: székrekedés, hányinger, hányás
Gyakori: hasfájás, hasmenés, dyspepsia, szájszárazság
Nem gyakori: flatulencia
Ritka: dysphagia, ileus
Nem ismert: diverticulitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem ismert: epegörcs
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori: viszketés, bőrpír
Gyakori: bőrkiütés, izzadás, exanthema
Nem gyakori bőrszárazság, urticaria
Ritka: arcödéma
Nagyon ritka: pustulák, vesiculák
Nem ismert: kontakt dermatitis, bőrelszíneződés az alkalmazás helyén
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: izomgyengeség,
Nem gyakori: myalgia, izomspazmus
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: vizelet-visszatartás, vizeletürítési zavar, vizeletüritési nehézség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Ritka: erektilis diszfunkció, szexuális diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori: reakciók az alkalmazás helyén1*
Gyakori: fáradtság, asthenia, perifériális ödéma
Nem gyakori: rossz közérzet, láz, hidegrázás, ödéma, gyógyszer-elvonási szindróma, mellkasi fájdalom
Ritka: influenzaszerű betegség
Nem ismert újszülöttkori elvonási tünetek, a gyógyszerrel szembeni tolerancia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori: az alanin-aminotranszferázszint emelkedése, testtömeg-csökkenés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori: véletlen baleset, elesés
1 Ideértve a kontakt dermatitis (irritatív vagy allergiás) gyakori jeleit és tüneteit: az erythemát, az ödémát, a viszketést, a bőrkiütést, a hólyagokat, a fájdalmas/égő érzést az alkalmazás helyén.
*Néhány esetben késleltetett, lokális allergiás reakciók (allergiás kontakt dermatitis) alakultak ki gyulladás hangsúlyos jeleivel. Sérülékeny bőrű betegeknél előfordulhat, hogy a tapasz eltávolítása mechanikai sérülést (pl. lacerációt) okoz. A krónikus gyulladás hosszan tartó maradványtünetekhoz vezethet, például posztinflammatorikus hyper- és hypopigmentatióhoz, valamint száraz és vastag, a hegekhez nagyon hasonló bőrelváltozásokat okozhat. Ilyen esetekben be kell fejezni a Norspan-kezelést (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A buprenorfin esetében kicsi annak a kockázata, hogy fizikai függőség alakul ki. Nem valószínű, hogy a Norspan tapasz alkalmazásának abbahagyása után elvonási tünetek lépnek fel. Ennek az lehet az oka, hogy a buprenorfin disszociációja az opioid-receptoroktól igen lassú, valamint, hogy a buprenorfin plazmakoncentrációja is csak fokozatosan csökken (általában az utolsó tapasz eltávolítása után 30 óra alatt). Azonban nem lehet teljesen kizárni az opioid-elvonás tüneteihez hasonló elvonási tünetek kialakulását a Norspan tapasz tartós alkalmazását követően. A tünetek között szerepelhet az izgatottság, szorongás, idegesség, álmatlanság, hyperkinesia, remegés, valamint emésztőrendszeri panaszok.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére: V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A tünetek megegyeznek az egyéb központi hatású fájdalomcsillapítók esetében várható tünetekkel. Ezek közé tartozhat a légzésdepresszió, beleértve az apnoét, a szedatív hatás, az álmosság, a hányinger, a hányás, a keringés összeomlása és a kifejezett miosis.
Kezelés
Minden tapaszt el kell távolítani a beteg bőréről. Átjárható légutakat kell biztosítani és fenntartani, ellenőrizni kell a légzést, szükség esetén lélegeztetni kell, ill. fenn kell tartani a megfelelő testhőmérsékletet és a folyadékháztartás egyensúlyát. Oxigénadás, intravénás folyadékpótlás, vazopresszorok adása és egyéb keringéstámogató kezelés szükség szerint.
A naloxon, mint specifikus opioid antagonista képes lehet ellensúlyozni a buprenorfin hatását, bár ez a hatás kevésbé effektív, mint más mü opioid receptor agonisták esetén. Folyamatos intravénás naloxonnal végzett kezelést a szokásos dózissal kell kezdeni, de szükség lehet nagy dózisra is.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Fájdalomcsillapítók, opioidok
ATC kód: N02AE01
A buprenorfin µ-opioidagonista, amely az analgéziát illetően teljes agonistaként, légzésdepressziót okozó tulajdonságait illetően pedig parciális agonistakén viselkedik, és ezen felül antagonista hatással van a κ-opioidreceptorra.
Egyéb farmakológiai hatások
In vitro és állatkísérletek alapján a természetes opioidok, például a morfin, különféle hatásokat fejtenek ki az immunrendszer részeire; ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Nem ismert, hogy a buprenorfin (amely egy félszintetikus opioid) rendelkezik-e a morfinéhoz hasonló immunológiai hatásokkal.
Más opioid analgetikumokhoz hasonlóan a buprenorfin esetében is fennáll a légzésdepresszió esetleges kockázata. Ugyanakkor bizonyítékok utalnak arra, hogy a buprenorfin parciális agonista a légzésdepresszáns aktivitását illetően, valamint 2 mikrogramm/ttkg intravénás dózisokat követően plafonhatásról számoltak be. Úgy tűnik, hogy ritkán fordul elő légzésdepresszió a transzdermális készítmény terápiás dózisainak alkalmazásakor [legfeljebb 40 mikrogramm/h].
Hatásosságát hét, akár 12 hétig is eltartó, III. fázisú vizsgálatban mutatták ki, olyan betegeken, akik nem‑malignus, különböző etiológiájú fájdalomban szenvedtek. Köztük voltak középerős és súlyos osteoarthritisben és hátfájdalomtól szenvedő betegek. A Norspan tapasz klinikailag jelentős csökkenést eredményezett a fájdalom-pontokban (kb. 3 pont a 11 pontos BS-skálán), és jelentősen nagyobb fájdalomcsillapító hatást mutatott a placebóval szemben.
Egy hosszú távú, nyílt klinikai vizsgálatot is végeztek (n=384) nem-malignus fájdalomtól szenvedő betegeken. Krónikus adagolás mellett a betegek 63%-nál 6 hónapon át kontrollált volt a fájdalom, 39%‑nál 12 hónapon át, 13%-nál 18 hónapon át és 6%-nál 21 hónapon át. A betegek 17%-át az 5 mg-os dózisra állították be, 35%-át a 10 mg-ra és 48%-át a 20 mg-os dózisra.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Vannak enterohepatikus recirkulációra utaló bizonyítékok.
Vemhes és nem vemhes patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a buprenorfin átlépi a vér‑agy gátat, és átjut placentán. Parenteralis alkalmazás után az agyban (ahol kizárólag változatlan formában található a buprenorfin) a buprenorfin koncentrációja 2-3-szor magasabb volt, mint oralis alkalmazást követően. Úgy tűnik, hogy intramuscularis és oralis alkalmazáskor a buprenorfin felhalmozódik a magzat tápcsatornájában – feltehetően az epekiválasztás következtében –, mivel az enterohepatikus keringés még nem fejlődött ki teljesen.
Minden tapasz egyenletes buprenorfin-leadást biztosít legfeljebb hét napon át. A dinamikus egyensúlyi állapot az első alkalmazás során kialakul. A Norspan tapasz eltávolítását követően a buprenorfin koncentrációja folyamatosan csökken, 12 óra alatt (10-24 óra közötti szélső értékekkel) körülbelül 50%-kal.
Abszorpció
A Norspan tapasz felhelyezése után a tapaszból a buprenorfin a bőrön át diffundál a szervezetbe. A klinikai farmakológiai vizsgálatok során a Norspan 10 mikrogramm/h tapasz alkalmazása során annak az időtartamnak a középértéke, amennyi ahhoz kellett, hogy a keringésbe kimutatható mennyiségű (25 pikogramm/ml) buprenorfin jusson, körülbelül 17 óra volt. Hét nap elteltével a tapaszban visszamaradt buprenorfin mennyiségi vizsgálata azt mutatta, hogy a tapasz kezdeti hatóanyag‑tartalmának 15%-át adja le. Az intravénás bejuttatásra vonatkozó biohasznosulási vizsgálat igazolja, hogy ez a mennyiség szisztémásan felszívódott. A tapasz hétnapos használata folyamán a buprenorfin koncentrációja nagyjából állandó szinten marad.
Alkalmazási felület
Egy egészséges személyeken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a Norspan tapaszból felszívódó buprenorfin farmakokinetikája független a felszívódás helyétől, legyen az a felkar külső oldalán, a mellkas felső részén, a hát felső részén vagy a mellkas oldalán (középső hónaljvonal, 5. bordaköz). A felszívódás a felragasztás helyétől függően bizonyos mértékben változik, az expozíció maximum mintegy 26%-kal nagyobb a hát felső részén felragasztott tapasz esetében a mellkas oldalsó részén felragasztott tapaszhoz képest.
Egy egészséges személyeken végzett klinikai vizsgálat során, melyben a Norspan tapaszt ismételten ugyanazon a felületen alkalmazták, közel kétszeres expozíciót mutattak ki 14 napos várakozási idő mellett. Ezért a korábban felhelyezett tapasz eltávolítását követően az új tapaszt az előzőtől eltérő bőrfelszínre kell felragasztani, és ugyanarra a bőrfelületre nem szabad egy új a tapaszt helyezni 3‑4 héten belül.
Egy egészséges embereken végzett vizsgálat során a közvetlenül a transzdermális tapaszra helyezett fűtőpárna hatására átmenetileg 26-55%-kal nőtt a vérben a buprenorfin-koncentráció. A hőhatás megszűntével a koncentráció-értékek 5 órán belül visszatértek a normálisra. Emiatt nem ajánlott a tapaszon olyan közvetlen hőforrásokat használni, mint melegvizes palackok, fűtőpárnák, elektromos takaró. A közvetlenül a Norspan tapasz eltávolítása után a bőrre helyezett fűtőpárna használata nem befolyásolta a bőrben raktározott hatóanyag abszorpcióját.
Eloszlás
A buprenorfin körülbelül 96%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Intravénásan adagolt buprenorfinnal végzett vizsgálatok nagy megoszlási térfogatot mutattak ki, ami arra utal, hogy a buprenorfin nagymértékben eloszlik a szervezetben. Egy vizsgálat során egészséges személyeknek intravénásan adtak be buprenorfint, és a megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 430 l volt. Ez nagy eloszlási térfogatot és a hatóanyag lipofil jellegét tükrözi.
A gyógyszer intravénás adását követően a buprenorfin és metabolitjai kiválasztódnak az epébe, és néhány perc elteltével megjelennek a cerebrospinális folyadékban is. Úgy tűnik, a cerebrospinális folyadékban a buprenorfin-koncentrációk az egyidejű plazmakoncentráció 15%-25%-ának felelnek meg.
Biotranszformáció és elimináció
A Norspan tapasz alkalmazását követően a buprenorfin metabolizmusa a bőrben elhanyagolható mértékű. A transzdermális alkalmazás során a szervezetbe került buprenorfin a májban metabolizálódva eliminálódik, ezt követően az epével exkrécióra kerül; a vízben oldódó metabolitok a vesén át választódnak ki. A májban a CYP3A4 és az UGT1A1/1A3 enzimeken végbemenő metabolizmus két primer metabolitot, norbuprenorfint és a buprenorfin-3-O-glükuronidot eredményez. A norbuprenorfin az eliminációt megelőzően glükuronidálódik. A buprenorfin a széklettel is ürül. Műtéten átesett betegeken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a buprenorfin teljes eliminációja körülbelül 55 l/óra.
A norbuprenorfin a buprenorfin egyetlen ismert aktív metabolitja.
A buprenorfin hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára
Humán mikroszómákon és hepatocitákon végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a Norspan 20 mikrogramm/h transzdermális tapasszal elérhető buprenorfin-koncentráció nem képes gátolni a CYP450 enzimrendszerhez tartozó CYP1A2, CYP2A6 és CYP3A4 enzimek által katalizált metabolizmust. A CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 enzimek által katalizált metabolizmusra gyakorolt hatást nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Reprodukcióra ás fejlődésre kifejtett toxicitás
A buprenorfinnak nem volt megfigyelhető hatása a termékenységre vagy az általános reprodukciós képességre a kezelt patkányok esetében. Az embriofötális fejlődési toxicitási vizsgálatok során sem patkányokban sem nyulakban embriofötális toxikus hatást nem figyeltek meg. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatban buprenorfinnal az utódok pusztulása, az utódok csökkent testtömege és az ezekkel járó anyai csökkenő élelemfogyasztás és annak klinikai tünetei voltak láthatók.
Genotoxicitás
A szokásos genotoxicitási vizsgálatsorozat azt mutatta, hogy a buprenorfin nem genotoxikus.
Karcinogenitás
Patkányokon és egereken végzett hosszú távú vizsgálatok során nem találtak bizonyítékot semmilyen, emberre nézve releváns karcinogén hatásra.
Szisztémás toxicitás és bőr-toxicitás
Patkányokon, nyulakon, tengeri malacokon, kutyákon és törpesertésen végzett egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok minimális vagy semmilyen ártalmas szisztémás hatást nem mutattak, míg bőrirritációt minden vizsgált fajnál megfigyeltek. A rendelkezésre álló toxikológiai adatok nem jelezték, hogy a transzdermális tapasz segédanyagai szenzitivizáló hatást mutatnának.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tapadó matrix (buprenorfin-tartalmú):
[(Z)-oktadek-9-en-1-il](oleil-oleát),
Povidon K90,
4-oxopentánsav (levulinsav),
Poli[akrilsav-ko-butilakrilát-ko-(2-etilhexil)-akrilát-ko-vinilacetát] (5:15:75:5), keresztkötéssel (DuroTak 387-2054)
Tapadó matrix (buprenorfin nélkül):
Poli[akrilsav-ko-butilakrilát-ko-(2-etilhexil)-akrilát-ko-vinilacetát] (5:15:75:5), keresztkötés nélkül (DuroTak 387-2051)
A buprenorfinnel ellátott és buprenorfin nélküli tapadó réteget elválasztó fólia anyaga:
Polietilén-tereftalát-fólia.
Hátlap:
Polietilén-tereftalát-szövet.
Gyógyszerrezervoár bevonat (az elülső oldalon a buprenorfint tartalmazó tapadó felületet védő bevonat) (a tapasz felragasztása előtt eltávolítandó):
Szilikonozott, egyik oldalán alumíniummal bevont polietilén-tereftalát-fólia,
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Azonos hőhegeszthető alsó és felső laminátumból álló zárt, gyermekbiztos alumínium tasak, melynek anyaga (kívülről befelé haladva) papír, PET, polietilén alapú kopolimer, alumínium és poli(akrilsav-ko-etilén).
Kiszerelés: 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12 transzdermális tapasz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Ha a tasakon a forrasztás sérült, a tapaszt nem szabad felhasználni.
Használatot követő megsemmisítés:
Csere esetén az eltávolított használt tapaszt befelé kell összehajtani, hogy a tapadó felszínek összetapadjanak. Így a tapasz biztonsággal kidobható. A használt tapasz gyermekektől elzárva tartandó!
Megjegyzés: (két üres keresztjelzés)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
Különleges rendelvényhez kötött, a külön jogszabály szerint kábítószerként és pszichotróp anyagként minősített gyógyszer (KP).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mundipharma Ges.m.b.H.
Wiedner Gürtel 13, Turm 24, OG 15, A-1100 Bécs
Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-20514/01 (Norspan 5 mikrogramm/h transzdermális tapasz, 2x)
OGYI-T-20514/02 (Norspan 5 mikrogramm/h transzdermális tapasz, 4x)
OGYI-T-20514/03 (Norspan 10 mikrogramm/h transzdermális tapasz, 2x)
OGYI-T-20514/04 (Norspan 10 mikrogramm/h transzdermális tapasz, 4x)
OGYI-T-20514/05 (Norspan 20 mikrogramm/h transzdermális tapasz, 2x)
OGYI-T-20514/06 (Norspan 20 mikrogramm/h transzdermális tapasz, 4x)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. március 4.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. január 28.