1. A GYÓGYSZER NEVE
Noviform Plusz 20 mg/12,5 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg fozinopril-nátriumot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
210,7 mg laktózt tartalmaz tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta.
Márványos barackszínű, kapszula alakú tabletta, a tabletta egyik oldalán bemetszéssel; a bemetszés egyik oldalán „9”, a másikon „3” bevésett jelölés, a tabletta másik oldalán pedig „7344” bevésett jelölés van.
A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Noviform Plusz 20 mg/12,5 mg tabletta az esszenciális hypertonia kezelésére javasolt azoknál a betegeknél, akik a fozinopril-monoterápiára nem reagáltak kielégítően.
Ez a fix adagolás helyettesítheti 20 mg fozinopril és 12,5 mg hidroklorotiazid kombinációját azoknál a betegeknél, akik az egyes hatóanyagok külön gyógyszerben, ugyanilyen arányban történő adását követően kerültek egyensúlyba.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Ez a fix adagolású kombináció kezdő terápiának nem alkalmas.
Az egyes összetevők adagjának egyéni titrálása javasolt. Ha klinikailag indokolt, mérlegelhető a monoterápiáról közvetlenül a kombinációs kezelésre történő váltás.
Adagolás
Felnőttek
A szokásos adag napi egy Noviform Plusz 20 mg/12,5 mg tabletta.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodásban szenvedő betegek
A szokásos adag módosítása nem szükséges.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance > 30 ml/perc és < 80 ml/perc) az adagot különösen óvatosan kell módosítani, és javasolt az egyes összetevőkkel végzett egyéni dózis titrálás a fix kombináció alkalmazása előtt. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a Noviform Plusz tabletta alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Idősek
Időseknél nincs szükség eltérő adagolásra.
Gyermekek és serdülők
A Noviform Plusz 20 mg/12,5 mg tabletta nem javallott 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal (pl. egy pohár vízzel) kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
Fozinopril
- A készítmény hatóanyagával, más ACE-gátlóval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
- Korábbi ACE-gátló-kezeléssel kapcsolatos angiooedema a kórelőzményben
- Öröklött vagy idiopathiás angiooedema
- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont)
- A Noviform Plusz egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
- Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A fozinopril-nátrium-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont).
Hidroklorotiazid
A készítmény hatóanyagával vagy bármely szulfonamid-származékkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc)
Súlyos májkárosodás/hepaticus encephalopathia.
Túlérzékenységi reakciók nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő az anamnézisben szereplő allergia vagy asthma bronchiale megléte esetén.
A Noviform Plusz anuriás betegek esetében is ellenjavallt.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Fozinopril
Tüneteket okozó hypotonia
Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegeknél ritkán megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. A fozinoprillal kezelt hypertoniás betegeknél a hypotonia korábban jelentkezik volumenhiányos betegeknél (például vízhajtó kezelés, diétás sómegszorítás, dialízis, hasmenés vagy hányás miatt), illetve ha súlyos renin-dependens hypertoniáról van szó (lásd 4.5 és 4.8 pont). Károsodott veseműködéssel vagy a nélkül jelentkező szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tüneteket okozó hypotoniát figyeltek meg. Károsodott veseműködéssel vagy a nélkül jelentkező pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE‑gátló-terápia nagyfokú hypotoniát idézhet elő, ami oliguriával, azotaemiával és ritkán akut veseelégtelenséggel járhat és halálos kimenetelű is lehet. Ennek a kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akik súlyosabb szívelégtelenségben szenvednek, amit magasabb dózisú kacsdiuretikum alkalmazása, hyponatraemia és a károsodott veseműködés jelez. Ezeknél a betegeknél a fozinopril/hidroklorotiazid‑terápiát szigorú orvosi ellenőrzés alatt kell elindítani. A betegek szoros nyomon követése szükséges a kezelés első két hetében és a dózisemelés időszakában. Ez az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre is vonatkozik, akiknél a jelentős vérnyomásesés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis történéshez vezethet.
Hypotonia jelentkezésekor a beteget le kell fektetni, és ha szükséges, izotóniás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. Az átmeneti hipotenzív reakció nem jelenti a további dózisok ellenjavallatát, amelyek általában probléma nélkül adhatók, miután a vérnyomás a volumenpótlást követően emelkedett.
Egyes normotenziós vagy alacsony vérnyomású szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a fozinopril adása esetén a vérnyomás tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani kell, és általában nem indokolja a kezelés leállítását. Ha azonban a hypotonia tüneteket okoz, szükség lehet a fozinopril adagjának csökkentésére, vagy akár a kezelés leállítására is.
Aorta- és mitralis billentyű‑stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia
A fozinopril a többi ACE-gátlóhoz hasonlóan csak óvatosan adható mitralis billentyű-stenosisban szenvedő betegeknek, és olyan állapotokban, amikor a bal kamrai kiáramlás akadályozott, például aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia esetén.
Károsodott veseműködés
Lásd 4.2 és 4.3 pont.
A fozinopril renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszert gátló hatásának következtében, az erre hajlamos egyéneknél, megváltozhat a veseműködés is.
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ACE-gátló-kezelés kezdetén jelentkező hypotonia tovább ronthatja a vesefunkciót. Ilyen helyzetekben akut veseelégtelenség kialakulását jelentették, ami általában reverzibilis volt.
Néhány olyan angiotenzin-konvertáló enzimgátlóval kezelt betegnél, akik kétoldali arteria renalis szűkületben vagy a szoliter vese artériájának stenosisában szenvednek, emelkedett vér urea- és szérum kreatininszint jelentkezett, ami a kezelés leállítását követően általában reverzibilis volt. Ennek a veszélye különösen nagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Igazolt renovascularis hypertonia esetén fokozott a súlyos hypotonia és vesekárosodás veszélye. Ezeknél a betegeknél a kezelést nagyon szoros orvosi felügyelet mellett, kis adagokkal kell elkezdeni, és az adagot óvatosan kell titrálni. Mivel a diuretikus kezelés elősegítheti a fenti állapotokat, a vízhajtó kezelést le kell állítani, és a vesefunkciót monitorozni kell a fozinopril-kezelés első heteiben.
Néhány hypertoniás betegnél, akiknél a fennálló vese-érbetegségnek nem volt egyértelmű jele, általában kismértékben és átmenetileg emelkedett a vér urea és szérum kreatinin szintje, különösen akkor, ha a fozinoprilt diuretikummal együtt adták. Ennek a veszélye fokozott már fennálló renovascularis panaszok esetén. Szükség lehet a diuretikum és/vagy fozinopril adagjának csökkentésére vagy a kezelés leállítására.
Vesetranszplantált betegek
Mivel nincs tapasztalat a fozinopril közelmúltban vesetranszplantált betegeknek történő adására vonatkozóan, a fozinopril adása ebben a betegcsoportban nem javasolt.
Túlérzékenység/angiooedema
Fej- és nyaki angiooedema
Az arcra, a végtagokra, az ajkakra, a nyelvre, glottisra és/vagy gégére kiterjedő angiooedemát figyeltek meg ritkán angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal, köztük fozinoprillal kezelt betegeknél. Ez a kezelés alatt bármikor előfordulhat. Ilyen esetben a fozinopril adását azonnal le kell állítani, meg kell tenni a szükséges intézkedéseket és a beteget megfelelően kell monitorozni a tünetek teljes megszűnéséig. Még azokban az esetekben is szükség lehet a beteg hosszabb ideig történő megfigyelésére, ha csak nyelvduzzanat alakul ki (a légzésre gyakorolt negatív hatások nélkül), mivel az antihisztamin- és kortikoszteroid-kezelés elégtelen lehet.
Nagyon ritkán az angiooedema eredményeként a gége vagy a nyelv ödémájával kapcsolatos fatális eseteket is jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél érintett a nyelv, a glottis vagy a gége, könnyen lehetséges, hogy a légutak is elzáródnak, különösen akkor, ha a beteg korábban légúti műtéten esett át. Ilyen esetben azonnal elsősegélyt kell nyújtani (ami magában foglalja adrenalin adását és/vagy a légutak szabadon tartását). A beteget közvetlen orvosi felügyelet mellett kell tartani a tünetek teljes és tartós megszűnéséig.
Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók nagyobb incidenciával okozhatnak angiooedemát a negroid betegeknél, mint a nem-negroid betegeknél.
A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a fozinopril vérnyomáscsökkentő hatása is csekélyebb lehet negroid betegeknél, mint a nem-negroidoknál, valószínűleg azért, mert a negroid hypertoniás populációban nagyobb az alacsony reninszintű egyének incidenciája.
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a fozinopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A fozinopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem ACE-gátló alkalmazásával kapcsolatos angiooedema szerepel, nagyobb lehet az angiooedema kialakulásának veszélye az ACE-gátló adása során (lásd 4.3 pont).
Intestinalis angiooedema
Ritkán intestinalis angiooedema előfordulásáról számoltak be az ACE‑gátlókkal kezelt betegeknél. Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom jelentkezett (émelygéssel, hányással vagy ezek nélkül). Egyes esetekben nem szerepelt a kórtörténetben korábbi facialis angiooedema és a C‑1‑észteráz‑szintek a normál tartományban voltak. Az angiooedemát olyan eljárásokkal diagnosztizálták, mint a hasi CT vagy ultrahang, illetve sebészeti beavatkozás során, és a tünetek az ACE‑gátló leállítása után megszűntek. Az ACE‑gátlóval kezelt, hasi fájdalmat panaszoló betegnél a differenciáldiagnózis során gondolni kell az intestinalis angiooedema lehetőségére is.
Anaphylactoid reakciók nagy teljesítményű (high flux) membrán alkalmazása során dialízis/lipoprotein-aferezis esetén
Anaphylactoid reakciókat jelentettek nagy teljesítményű (high flux) dialízismembránnal hemodializált betegeknél az egyidejű ACE-gátló-terápia során. Életveszélyes anaphylactoid reakciók jelentkeztek ritkán olyan betegeknél, akik ACE-gátlót szedtek dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezis alatt. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán vagy más típusú vérnyomáscsökkentő alkalmazását. Ezeket az anaphylactoid reakciókat megelőzték, ha az ACE‑gátló‑kezelést átmenetileg leállították minden aferezis-kezelés elkezdése előtt.
Anaphylactoid reakciók deszenzibilizáló kezelés alatt
Deszenzibilizáló (pl. hymenoptera venommal) alatt ACE-gátlót szedő betegeknél anaphylactoid reakciók alakultak ki. Ezeket a reakciókat megelőzték ugyanilyen betegcsoportban az ACE-gátló átmeneti leállításával, de azok ismét jelentkeztek, ha figyelmetlenségből újra kezdték adni a készítményt. Ezért körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiket ACE‑gátlóval kezelnek az ilyen deszenzibilizáló eljárások alatt.
Májelégtelenség
Az ACE-gátlók alkalmazásával kapcsolatosan nagyon ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődő és fulmináns májnekrózissá fejlődő, és (néha) halállal végződő tünetcsoportot észleltek. A tünetcsoportért felelős mechanizmus nem ismert. Ha a betegnél ACE-gátló adása után sárgaság vagy kifejezett májenzimérték‑emelkedés jelentkezik, az ACE-gátló adását le kell állítani és a beteget orvosi megfigyelés alatt kell tartani.
A károsodott májműködésű betegeknél a szérum emelkedett fozinopril szintje alakulhat ki. Egy vizsgálatban az alkoholos vagy biliaris cirrhosisban szenvedő betegeknél csökkent a fozinoprilát látszólagos teljestest clearance‑e, és körülbelül kétszeresére nőtt a plazma AUC‑je.
Neutropenia/agranulocytosis
Az ACE-gátlót szedő betegeknél neutropeniát/agranulocytosist, thrombocytopeniát, anaemiát és csontvelő‑depressziót jelentettek. Ezek sokkal gyakrabban jelentkeznek vesekárosodásban szenvedő betegeknél, különösen, ha kollagén‑érbetegségben, mint pl. szisztémás lupus erythematosus vagy scleroderma, is szenvednek. A neutropenia ritkán olyan normális vesefunkciójú betegeknél is jelentkezik, akiknek nincs egyéb szövődménye. A neutropenia és agranulocytosis az ACE‑gátló‑kezelés leállítását követően reverzibilis. A fozinoprilt rendkívül elővigyázatosan szabad csak adni azoknak a betegeknek, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, immunszuppresszáns kezelést kapnak, akiket allopurinollal vagy prokainamiddal kezelnek, vagy akiknél ezek a komplikáló tényezők kombinálódnak, különösen, ha már fennálló vesekárosodásuk van. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések jelentkeztek, ami egyes esetekben nem reagált intenzív antibiotikus kezelésre. Ha fozinoprilt adnak ilyen betegeknek, javasolt a fehérvérsejtszám monitorozása, és a beteget utasítani kell, hogy minden fertőzésre utaló tünetet jelentsen.
Köhögés
ACE-gátlók alkalmazásával kapcsolatban köhögésről számoltak be. A köhögés nem-produktív, perzisztens, a terápia felfüggesztésére megszűnik. ACE-gátló indukálta köhögést a köhögés differenciáldiagnózisa során figyelembe kell venni.
Műtét/Anesztézia
Azoknál a betegeknél, akik nagy műtéten esnek át, vagy akiket hypotoniát okozó készítménnyel érzéstelenítenek, a fozinopril gátolhatja a kompenzáló reninfelszabadulásra létrejövő angiotenzin II‑termelődést. Ha ilyen mechanizmussal jön létre hypotonia, az volumenpótlással rendezhető.
Hyperkalaemia
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. Hyperkalaemia azonban kialakulhat károsodott vesefunkciójú betegeknél, diabetes mellitusban vagy hypoaldosteronismusban szenvedő betegeknél és/vagy káliumpótlók (beleértve a sópótlókat), káliummegtakarító diuretikumok, vagy egyéb, a szérum káliumszint emelkedéséhez vezető gyógyszer (például heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) alkalmazásakor, továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén.
Ha a fent felsorolt gyógyszerek együttadását helyénvalónak ítélik meg, a szérum káliumszint rendszeres ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont).
Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges (lásd 4.5 pont).
Diabeteses betegek
Orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegeknél a vércukorszintet gondosan kell monitorozni az ACE-gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).
Terhesség
ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Foetalis/Neonatalis morbiditás és mortalitás
A terhesség alatt alkalmazott ACE‑gátlók a fejlődő magzat károsodását és akár halálát is okozhatják.
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős blokád‑kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Hidroklorotiazid
Károsodott veseműködés
Vesebetegségben szenvedő betegeknél a tiazidok felgyorsíthatják az azotaemia jelentkezését. Vesekárosodásban a gyógyszerelés kumulatív hatásai érvényesülhetnek. A nem-fehérje eredetű nitrogén emelkedésével járó progresszív vesekárosodás jelentkezése esetén a kezelés szükségességét újra kell értékelni, és mérlegelni kell a diuretikus kezelés leállítását (lásd 4.3 pont).
Károsodott májműködés
A tiazidok kóros májműködés vagy progresszív májbetegség esetén csak óvatosan alkalmazhatók, mivel már a folyadék- és elektrolit-háztartás enyhe eltérése is májkómát idézhet elő (lásd 4.3 pont).
Anyagcsere betegségek és endokrin hatások
A tiazi- kezelés csökkentheti a glükóztoleranciát. Diabeteses betegeknél az inzulin vagy az orális antidiabetikum dózisának módosítására lehet szükség. A látens diabetes mellitus a tiazid-kezelés alatt nyilvánvalóvá válhat.
A tiazid diuretikum-kezeléssel kapcsolatosan emelkedhet a koleszterin- és trigliceridszint. Hyperuricaemia vagy köszvény jelentkezhet tiazid diuretikumokkal kezelt betegeknél.
Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara
Mint minden diuretikummal kezelt betegnél, megfelelő időközönként a szérum elektrolitszint meghatározását kell végezni.
A tiazidok, beleértve a hidroklorotiazidot is, a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyának zavarát okozhatják (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a folyadék‑ vagy elektrolitegyensúly‑zavarra figyelmeztető jeleket vagy tüneteket. A folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy -görcs, izomgyengeség, hypotonia, oliguria, tachycardia és emésztőrendszeri zavarok (pl. hányinger és hányás).
Bár a tiazid diuretikumok alkalmazásakor hypokalaemia alakulhat ki, a fozinopril egyidejű adása segíthet csökkenteni a diuretikum által indukált hypokalaemiát. A fozinopril/hidroklorotiazid nettó hatása eredményezhet emelkedett, csökkent, vagy változatlan káliumszinteket. A kloridhiány rendszerint enyhe és nem igényel kezelést. A hypokalaemia veszélye nagyobb májcirrózis, fokozott diurézis, elégtelen per os elektrolitbevitel, vagy egyidejű kortikoszteroid- vagy ACTH-kezelés esetén (lásd 4.5 pont).
Meleg időben hyponatraemia alakulhat ki az ödémás betegeknél. A kloridhiány általában enyhe és nem igényel kezelést.
A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és intermittálva a szérum kalciumszint enyhe emelkedését okozhatják, még az ismert kalcium-anyagcserezavar hiánya esetén is. A manifeszt hypercalcaemia látens hyperparathyreosisra utalhat. A mellékpajzsmirigy hypercalcaemiával és hypophosphataemiával járó patológiás változásait figyelték meg néhány, tartós tiazid‑terápiában részesülő betegnél. A hyperparathyreoidismus olyan gyakori szövődményeit, mint a vesekövesség, csontreszorpció és pepticus fekélyképződés nem figyelték meg. A tiazid-kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt le kell állítani. Kimutatták, hogy a tiazidok fokozzák a magnézium renalis kiválasztását, ami hypomagnesaemiát eredményezhet.
Fényérzékenységi reakciók
Fényérzékenységi reakciókat jelentettek tiazid diuretikumokkal kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Ha fényérzékenységi reakció jelentkezik a kezelés alatt, a tiazid-terápiát fel kell függeszteni. Amennyiben a diuretikummal történő kezelés újrakezdése szükséges, a napfénynek vagy mesterséges UVA‑sugárzásnak kitett bőrfelületet védeni kell.
Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma
A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis folyadékot, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a hirtelen kialakuló látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom. Ezek jellemzően a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének lehető leggyorsabb abbahagyása. Ha a szembelnyomás nem csökkenthető, azonnali orvosi vagy sebészi beavatkozás válhat szükségessé. Az anamnézisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak.
Nem melanóma-típusú bőrrák
A nem melanóma-típusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.
A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Szultoprid
A szultoprid és a fozinopril/hidroklorotiazid kombinációja általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Dopping vizsgálat
A készítményben lévő hidroklorotiazid álpozitív eredményt adhat a dopping vizsgálat során.
Egyéb
Túlérzékenységi reakciók az anamnézisben szereplő allergiás vagy bronchialis asthma esetén vagy anélkül is kialakulhatnak. A szisztémás lupus erythematosus exacerbációját vagy aktiválódását is jelentették.
A tiazidok potencírozhatják egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását. Ezen túlmenően a tiazid‑típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat a szimpatektomián átesett betegeknél.
Fozinopril/hidroklorotiazid
Hypotonia és az elektrolit-/folyadékháztartás‑egyensúlyzavarai
A fozinopril/hidroklorotiazid első adagja után néha tüneteket okozó hypotonia jelentkezhet. Hypertoniás betegeknél a hypotonia veszélye nagyobb a folyadék- vagy elektrolit-háztartás zavara esetén (mint a volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia), ami kialakulhat vízhajtó kezelés, alacsony sótartalmú diéta vagy dialízis eredményeként, vagy egyidejű hasmenés vagy hányás alatt. A szérum elektrolitszinteket az ilyen betegeknél rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Azoknál a betegeknél, akiknél nagyobb a tüneteket okozó hypotonia esélye, a kezelés elkezdését és az adag módosítását szigorú orvosi ellenőrzés mellett kell végezni.
Különösen körültekintően kell eljárni ischaemiás szívbetegek kezelése vagy cerebrovascularis panaszok esetén, mert a rendkívüli vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis történést okozhat.
Súlyos hypotonia esetén a beteget le kell fektetni, és intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. Az átmeneti hipotenzív reakció nem ellenjavallata a további dózisok alkalmazásának. A vérvolumen és a vérnyomás megfelelő rendezése után a kezelés általában csökkentett adaggal újraindítható, vagy egyszerűen folytatható a két komponens valamelyikével.
Csakúgy, mint egyéb vazodilatátoroknál, óvatosság szükséges a fozinopril-nátrium/hidroklorotiazid kombinált terápia alkalmazásánál aortastenosis vagy hypertrophiás cardiomyopathia esetén.
Károsodott veseműködés
A tiazidok hatástalanok azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke 30 ml/perc alatti (más szóval közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás) (lásd 4.3 pont). A fozinopril/hidroklorotiazid addig nem adható 30‑80 ml/perc kreatinin-clearance esetén, amíg az egyes összetevők adagjának módosítása alapján nyilvánvaló, hogy a kombinációs készítményben lévő dózisokra van szükség.
Néhány betegnél, akiknél a fennálló vese-érbetegségnek nem volt egyértelmű jele, általában kismértékben és átmenetileg emelkedett a vér urea és a szérum kreatinin szintje, ha a fozinoprilt diuretikummal együtt adták. Ez nagyobb valószínűséggel következik be a meglévő vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ha ez előfordul a fozinopril/hidroklorotiazid adása esetén, a kezelést le kell állítani. Lehetséges a kezelés újraindítása csökkentett adaggal, vagy ha szükséges, át lehet térni monoterápiára.
Hypokalaemia veszélye
Az ACE-gátlók és nem-káliummegtartó diuretikumok kombinációja nem zárja ki a hypokalaemia lehetőségét, különösen diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeknél. A plazma káliumszintet rendszeresen monitorozni kell.
Neutropenia/agranulocytosis
A fozinopril és hidroklorotiazid fix dózisú kombinációjának adását le kell állítani, ha neutropenia (neutrofilszám kevesebb, mint 1000/mm3) észlelhető vagy feltételezhető.
Lítium
A lítium és a fozinopril/hidroklorotiazid kombinálása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
A Noviform Plusz 20 mg/12,5 mg tabletta nem javallott 18 év alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 4.4 pont).
Klinikai vizsgálatokban a fozinopril/HCTZ-kezelésben részesülő betegek 20%‑a volt 65‑75 év közötti. A hatásosság és biztonságosság tekintetében összesítve nem volt megfigyelhető különbség ezen betegek és a fiatalabbak összehasonlításában, bár egyes, idősebb betegek fokozott érzékenysége nem zárható ki.
Segédanyagok
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Laktóz
Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedők nem szedhetik ezt a gyógyszert.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A következő kölcsönhatásokat jelentették a fozinopril, más ACE-gátlók vagy a hidroklorotiazid tartalmú készítmények között.
Fozinopril
Ellenjavallt kombinációk
Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).
Nem javasolt kombinációk
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók
Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes fozinopril‑nátriummal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a fozinopril-nátrium egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim, a káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a fozinopril-nátrium együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.
Elővigyázatosságot igénylő kombinációk
Diuretikumok
Ha diuretikummal egészítik ki a fozinopril-nátriumot kapó beteg kezelését, a vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint additív.
A diuretikumot kapó betegeknél, különösen pedig azoknál, akiknél a vízhajtó kezelést a közelmúltban kezdték, esetenként igen jelentős mértékben csökkenhet a vérnyomás, ha fozinopril-nátriummal egészítik ki a kezelést. A fozinopril okozta szimptómás hypotonia lehetősége minimálisra csökkenthető, ha a kombinációs kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kezdik el, és a dózismódosítást is ilyen körülmények között végzik (lásd 4.4 pont).
Antidiabetikumok
Az epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ACE-gátlók és az antidiabetikumok (inzulin, per os vércukorszint-csökkentő szerek) a hypoglykaemia veszélyével járó, fokozott vércukorszint‑csökkentő hatást okozhatnak. Ez a jelenség valószínűbb a kombinációs kezelés első heteiben, valamint károsodott veseműködésű betegeknél.
Kombinációk, amelyeket figyelembe kell venni
Alfa-blokkolók
Alfa-blokkolókkal történő együttadás esetén a kaptopril vérnyomáscsökkentő hatása fokozódhat és fokozott az orthostaticus hypotonia kockázata is.
Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek
Az egyéb vérnyomáscsökkentőkkel, például béta-blokkolókkal, metildopával, kalcium‑antagonistákkal és diuretikumokkal történő kombinálás fokozhatja a vérnyomáscsökkentő hatást. Glicerin-trinitráttal és más nitrátokkal, vagy egyéb vazodilatátorokkal történő egyidejű alkalmazás tovább csökkentheti a vérnyomást.
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), beleértve > 300 mg/nap acetilszalicilsavat
A NSAID-ok hosszan tartó alkalmazása csökkentheti az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.
A NSAID-ok és az ACE-gátlók additív hatást fejtenek ki a szérum káliumszint emelkedésére és ronthatják a vesefunkciót. Ezek a hatások rendszerint reverzibilisek. Ritkán akut veseelégtelenség alakulhat ki, különösen azoknál a betegeknél, akiknek veszélyeztetett a vesefunkciója, mint például az idősek vagy dehidrált betegek.
Ciklosporin
Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő.
Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin
Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő.
Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Ko-trimoxazol (trimetopril/szulfametoxazol)
Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetopril/szulfametoxazolt) szedő betegeknél fokozottabb lehet a hyperkalaemia kockázata.
Arany
Injektálható arany (pl. nátrium-aurotiomalát) beadását követő nitritoid-reakciók (a vazodilatáció esetenként súlyos tünetei, többek között a bőrpír, hányinger, szédülés és hypotonia) jelentkezéséről gyakrabban számoltak be az ACE‑gátló-kezelésben részesülő betegeknél.
Szimpatomimetikumok
A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.
Acetilszalicilsav, trombolítikumok, béta-blokkolók, nitrátok
A fozinopril-nátrium alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval (cardiológiai adagokban), trombolítikumokkal, béta-blokkolókkal és/vagy nitrátokkal.
Immunszuppresszánsok, citosztatikumok, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid, allopurinol
Kerülni kell a fozinopril-nátrium kombinálását immunszuppresszánsokkal és/vagy leukopeniát okozó gyógyszerkészítményekkel.
Alkohol
Az alkohol fokozza a fozinopril-nátrium vérnyomáscsökkentő hatását.
Antacidumok
Az antacidumok (pl. alumínium-hidroxid, magnézium-hidroxid, szimetikon) csökkenthetik a fozinopril-nátrium felszívódását, ezért a két gyógyszer bevétele között legalább 2 órának kell eltelnie.
Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnel az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).
Kölcsönhatás laboratóriumi vizsgálatokkal
A fozinopril-nátrium adása esetén a szérum digoxinszint szén-abszorpciós módszerrel (Kit RIA Digi‑Tab for digoxin) történő mérése tévesen alacsony eredményt adhat. Ehelyett egyéb, antitesttel bevont csövet alkalmazó reagenskészletet lehet használni.
A mellékpajzsmirigy-vizsgálat végzése előtt néhány nappal javasolt a fozinopril-nátrium adásának felfüggesztése.
Hidroklorotiazid
Elővigyázatosságot igénylő kombinációk
Olyan szerek, melyekhez torsades de pointes fellépése társulhat [IA. osztályba tartozó antiarritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), III osztályba tartozó antiarritmiás szerek (amiodaron, dofetilid, ibutilid, szolatolol), egyes neuroleptikumok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pimozid), egyéb vegyületek, mint pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon stb.]
A hypokalaemia veszélye miatt elővigyázatosság szükséges, ha a hidroklorotiazidot olyan szerekkel egyidejűleg alkalmazzák, melyekhez torsades de pointes társulhat (pl. egyes antipszichotikumok, és más, ismerten torsades de pointes-t kiváltó szerek).
Egyéb káliumszint-csökkentő szerek: amfotericin B (parenteralisan), karbenoxolon, kortikoszteroidok, kortikotropin (ACTH) vagy stimuláló hashajtók
A hidroklorotiazid az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarát, főként hypokalaemiát okozhat.
Digitálisz glikozidok
A tiazid által kiváltott hypokalaemia által kísért digitálisz-intoxikáció veszélye fokozott.
Metformin
A metformin által kiváltott laktátacidózist elősegítheti a diuretikumok, különösen a kacsdiuretikumok által indukált esetleges funkcionális vesekárosodás. A metformin nem alkalmazható, ha a kreatininszint meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) a férfiaknál, és a 12 mg/l-t (110 mikromol/l) a nőknél.
Jódos kontrasztanyagok
Fokozott az akut veseelégtelenség veszélye, különösen akkor, ha nagy dózisú jódos kontrasztanyagot alkalmaznak a vízhajtó kezelés következtében dehidrált betegnél.
Karbamazepin
Fennáll a tüneteket okozó hyponatraemia veszélye. Klinikai és biológiai monitorozása ajánlott.
Kombinációk, amelyeket figyelembe kell venni
Alkohol, barbiturátok és narkotikus analgetikumok
Előfordulhat az orthostaticus hypotonia potencírozása.
Sebészeti beavatkozás alatt alkalmazott gyógyszerek
A sebészeti beavatkozás során alkalmazott nem‑depolarizáló izomrelaxánsok, preanesztetikumok és anesztetikumok (pl. tubokurarin‑klorid és gallamin‑trietiodid) hatását fokozhatja a hidroklorotiazid, ezért szükségessé válhat a dózisuk módosítása. A sebészeti beavatkozás előtt a folyadék‑, illetve elektrolit‑egyensúly zavarait monitorozni, valamint korrigálni kell, ha ez lehetséges. Óvatosság szükséges azoknál a fozinopril/hidroklorotiazidot és presszor szereket (pl. noradrenalin) szedő betegeknél, akik sebészeti beavatkozáson esnek át. A preanesztetikumokat és anaesztetikumokat csökkentett dózisban kell adni, és – ha lehetséges – a hidroklorotiazid‑kezelést a beavatkozás előtt egy héttel le kell állítani.
Köszvényellenes szerek
Szükségessé válhat a köszvény elleni gyógyszerek dózisának módosítása, mivel a hidroklorotiazid növelheti a vér húgysavszintjét. Szükség lehet a probenicid vagy a szulfinpirazon dózisának emelésére.
Kalciumsók
A csökkent kiválasztás miatti emelkedett kalciumszintek előfordulhatnak tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása esetén. Amennyiben kalcium adása szükséges, a szérum kalciumszint monitorozása és ennek megfelelően a kalcium dózismódosítása szükséges.
Kolesztiramin és kolesztipol gyanta
Ezek csökkenthetik, vagy késleltethetik a hidroklorotiazid abszorpcióját. A szulfonamid diuretikumokat ezért e gyógyszerek előtt 1 órával, vagy utána 4‑6 órával kell bevenni.
Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (például tubokurarin)
Ezeknek a szereknek a hatását a hidroklorotiazid felerősítheti.
Egyéb vérnyomáscsökkentők
A Noviform Plusz tiazid összetevője kölcsönhatásba léphet egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, különösen a ganglion- vagy a perifériás alfa‑blokkolókkal. A HCTZ kölcsönhatásba léphet a diazoxiddal; a vércukorszintet, szérum húgysavszintet és a vérnyomást monitorozni kell.
Fozinopril/hidroklorotiazid
Nem javasolt kombinációk
Lítium
Lítium és ACE-gátlók egyidejű adása során a szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedését és toxicitást jelentettek. A tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a lítium toxicitását és felerősítheti az ACE-gátlók által már fokozott lítiumtoxicitást. A fozinopril-nátrium lítiummal történő alkalmazása nem javallt, de ha a kombinációt elengedhetetlennek tartják, a szérum lítiumszinteket gondosan kell monitorozni (lásd 4.4 pont).
Elővigyázatosságot igénylő kombinációk
Nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), az acetilszalicilsavat (≥ 3 g/nap) is beleértve
A NSAID-ok krónikus alkalmazása csökkentheti az ACE-gátló vérnyomáscsökkentő hatását. A NSAID-ok és az ACE-gátlók additív hatást fejtenek ki a szérum káliumszint emelésére és ronthatják a vesefunkciót. Ezek a hatások rendszerint reverzibilisek.
Ritkán akut veseelégtelenség alakulhat ki, különösen azoknál a betegeknél, akiknek veszélyeztetett a vesefunkciója, mint például az idősek vagy dehidrált betegek.
Baklofén
Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás.
Trimetoprim
Az ACE-gátlók és tiazidok egyidejű alkalmazása trimetoprimmel fokozza a hyperkalaemia veszélyét.
Kombinációk, amelyeket figyelembe kell venni
Amifosztin
Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás.
Triciklikus antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok
Bizonyos anesztetikumok, triciklikus antidepresszánsok és antipszichotikumok egyidejű alkalmazása az ACE-gátlókkal tovább csökkentheti a vérnyomást (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
ACE-gátlók
ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont).
ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.
Az ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.
Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan kell megfigyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3 és 4.4 pontot).
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusából adódóan a második- és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacenalris perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.
Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és a placenta hipoperfúziója miatt, hacsak nem gyakorol jótékony hatást a betegség lefolyására. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők essenciális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség.
Szoptatás
Fozinopril
A Noviform Plusz adása nem javasolt, mivel csak nagyon korlátozott számú adat áll rendelkezésre a fozinopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan. Szoptatás alatt ‑ különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén ‑ olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossága jobban alátámasztott.
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A Noviform Plusz alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Noviform Pluszt, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Bár a fozinopril/hidroklorotiazid várhatóan közvetlenül nem, de a mellékhatásokon - mint a hypotonia és szédülés - keresztül befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Ez különösen a kezelés kezdetén, a dózis emelésekor, más készítményről való átálláskor és alkohol egyidejű fogyasztásakor jelentkezik, az egyéni érzékenységtől függően.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A lent felsorolt mellékhatások gyakoriságát a következő megegyezés szerint adtuk meg:
Nagyon gyakori (≥ 1/10)
Gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10)
Nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100)
Ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000)
Nagyon ritka (< 1/10 000)
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)
Fozinopril
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori: Felső légúti fertőzések
Nem ismert: Pharyngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori: Átmeneti hemoglobin-csökkenés, hematokrit-csökkenés
Ritka: Átmeneti anaemia, eosinophilia, leukopenia, lymphadenopathia, neutropenia, thrombocytopenia
Nagyon ritka: Agranulocytosis
Nem ismert: Anaemia (beleértve az aplasticus anaemiát és haemolyticus anaemiát)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nem gyakori: Csökkent étvágy, köszvény, hyperkalaemia
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: Depresszió, zavartság
Nem ismert: Libidózavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Szédülés, fejfájás
Nem gyakori: Agyi infarktus, paraesthesia, somnolentia, stroke, syncope, ízérzési zavar, tremor, alvászavar
Ritka: Dysphasia, memória zavarok, dezorientáció
Nem ismert: Hypaesthesia
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: Látászavarok
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: Fülfájás, tinnitus, vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori: Tachycardia
Nem gyakori: Angina pectoris, myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis történés, palpitatio, szívmegállás, ritmuszavarok, vezetési zavarok
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: Hypotonia, orthostaticus hypotonia
Nem gyakori: Hypertonia, shock, átmeneti ischaemia
Ritka: Kipirulás, vérzés, perifériás érbetegség
Nem ismert: Nektrotizáló vasculitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: Köhögés
Nem gyakori: Dyspnoe, rhinitis, sinusitis, tracheobronchitis
Ritka: Bronchospasmus, epistaxis, laryngitis/rekedtség, pneumonia, pulmonalis congestio
Nem ismert: Tüdőödéma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hányinger, hányás, hasmenés
Nem gyakori: Obstipatio, szájszárazság, puffadás, dysgeusia
Ritka: Szájüregi sérülések, pancreatitis, nyelvduzzadás, hasfeszülés, dysphagia, intestinalis angioedema
Nagyon ritka: Intestinalis angiooedema, (sub)ileus
Nem ismert: Hasi fájdalom, dyspepsia, gastritis, oesophagitis
Máj- és epebetegségek illetve tünetek
Ritka: Hepatitis
Nagyon ritka: Májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: Bőrkiütés, angiooedema, dermatitis
Nem gyakori: Hyperhidrosis, pruritus, urticaria
Ritka: Ecchymosis
Nem ismert: Stevens‑Johnson-szindróma
Egy tünetegyüttes megjelenését is jelentették, melynek során a következők közül egy vagy több tünet fordulhat elő: láz, vasculitis, myalgia, arthralgia/arthritis, pozitív antinukleáris antitestek (ANA), emelkedett vörösvértest-süllyedés (We), eosinophilia és leukocytosis, bőrkiütés, fényérzékenység vagy egyéb bőrgyógyászati manifesztáció.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: Vázizomrendszeri fájdalom
Nem gyakori: Myalgia
Ritka: Arthritis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori: Veseelégtelenség, proteinuria
Ritka: Prosztata-betegségek
Nagyon ritka: Akut veseelégtelenség
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori: Szexuális működési zavarok
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: Mellkasi fájdalom (nem szív eredetű), gyengeség, fáradtság
Nem gyakori: Láz, perifériás ödéma, hirtelen halál, mellkasi fájdalom
Ritka: Egy végtag gyengesége
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori: Az alkalikus foszfatáz emelkedése, a bilirubin emelkedése, az LDH emelkedése, a transzaminázok emelkedése
Nem gyakori: Testtömeg-növekedés, a vér ureaszintjének emelkedése, a szérum kreatininszint emelkedése, hyperkalaemia
Ritka: A hemoglobin enyhe emelkedése, hyponatraemia
Nem ismert: A vér kóros kalciumszintje, a vér kóros magnéziumszintje
A fozinoprillal végzett klinikai vizsgálatokban a mellékhatások incidenciája nem különbözött az idősek (65 év feletti) és fiatalabb betegek között.
Hidroklorotiazid
Az alább felsorolt valamennyi mellékhatás gyakorisága: Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Sialoadenitis
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és Laphámsejtes rák)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Leukopenia, neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, csontvelő-depresszió
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Anorexia, hyperglykaemia, glucosuria, hyperuricaemia, az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarai (beleértve hyponatraemia és hypokalaemia), a koleszterin- és triglicerid-értékek emelkedése. Hypokalaemia, hypochloraemiás alkalosis
Pszichiátriai kórképek
Nyugtalanság, depresszió, alvászavarok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Étvágytalanság, paraesthesia, bizonytalanságérzés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Xanthopsia, átmeneti homályos látás, choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Vertigo
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Posturalis hypotonia, szívritmuszavarok
Érbetegségek és tünetek
Nekrotizáló érgyulladások (vasculitis, cutan vasculitis)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Légzési distressz (beleértve a pneumonitist és tüdőödémát)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyomor irritáció, diarrhoea, obstipatio, pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Sárgaság (intrahepaticus cholestaticus icterus)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Fényérzékenységi reakciók, bőrkiütés, bőrön jelentkező lupus erythematosus-szerű reakciók, a cutan lupus erythematosus kiújulása, urticaria, anaphylaxiás reakciók, toxicus epidermalis necrolysis, purpura
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomgörcs
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Veseműködési zavar, interstitialis nephritis, pollakisuria, dysuria
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz, gyengeség.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Nem melanóma-típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.
4.9 Túladagolás
A fozinopril/hidroklorotiazid túladagolásra vonatkozó speciális információ nem áll rendelkezésre.
A kezelés tüneti és szupportív. A készítmény adását azonnal le kell állítani és a beteget szorosan monitorozni kell. A terápiás intézkedések a tünetek minőségétől és súlyosságától függenek, fő céljuk meggátolni a további felszívódást és felgyorsítani az eliminációt.
Javasolható az orvosi szén adása, a hánytatás és/vagy gyomormosás, ha a készítmény bevétele a közelmúltban történt, míg a dehidráció, az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara és a hypotonia a szokásos eljárásokkal kezelhető.
Fozinopril
Emberi túladagolásra vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Az ACE-gátló túladagolásával kapcsolatos tünetek lehetnek a hypotonia, keringési sokk, elektrolit‑egyensúlyzavar, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.
A túladagolás esetén javasolt kezelés normál sóoldat intravénás adásából áll. Hypotonia kialakulásakor a beteget le kell fektetni. Ha rendelkezésre áll, megfontolható angiotenzin II infúzió és/vagy katekolaminok intravénás adása. Ha a túladagolás a közelmúltban történt, a fozinopril eltávolítására szolgáló intézkedéseket kell végezni (pl. hánytatás, gyomormosás, orvosi szén és nátrium-szulfát adása). Refrakter bradycardia esetén pacemaker használata javasolt. A vitális funkciókat, szérum elektrolit- és kreatinin-szinteket gyakran kell ellenőrizni.
Hidroklorotiazid
A leggyakoribb objektív és szubjektív tünet a túlzott diurézis miatti elektrolithiány (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció. Ha digitálisz is bevételre került, a hypokalaemia elősegítheti szívritmuszavarok kialakulását.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok és diuretikumok ATC kód: C09BA09
A fozinopril a tartós hatású angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE-) gátló fozinoprilát (észter-) prodrugja. Per os adást követően a fozinopril gyorsan és teljesen aktiválódik az aktív ACE-gátló fozinopriláttá történő konverzión keresztül. A fozinopril az ACE-gátlók új osztályának első képviselője. Foszfinil-csoportot tartalmaz, ami képes az ACE aktív helyéhez kötődni. A fozinopril által okozott ACE gátlás a plazma angiotenzin II szintjének csökkenéséhez vezet, ami vazodilatációt okoz és csökkenti az aldoszteronszekréciót.
Az ACE-gátlás hat az erős értágító hatással bíró bradikinin lebomlására is, ami hozzájárulhat a terápiás hatáshoz.
A tiazid diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem ismert. A tiazidok befolyásolják az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusát, ami nagyjából egyenlő mértékben fokozza a nátrium és a klorid kiválasztását. A nátriumürítés másodlagosan kálium- és bikarbonátvesztést okoz. A hidroklorotiazid fokozza a plazma reninaktivitását, növeli az aldoszteron szekrécióját és csökkenti a szérum káliumszintet. Az egyidejű fozinopriladás mérsékli a hidroklorotiazid okozta káliumvesztést.
A fozinopril és hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatása megközelítőleg additív. A fozinopril maximális vérnyomáscsökkentő hatása a bevétel után 2‑6 órával alakul ki, és 24 órán át fennáll.
A hidroklorotiazid adásakor a diuretikus hatás 2 óra múlva jelentkezik, a maximumát 4 óra múlva éri el és kb. 6‑12 óráig tart.
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban[(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskirén Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.
Nem melanóma-típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR-értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7‑10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Farmakokinetika
A fozinopril és hidroklorotiazid egyidejű adása alig vagy egyáltalán nem hat az egyes komponensek farmakokinetikájára.
A fozinopril per os adagolást követően lassan szívódik fel. A fozinopril felszívódásának helye elsősorban a proximális vékonybél (duodenum/jejunum). Az abszolút abszorpció a per os dózis 36%‑át teszi ki. Az emésztőrendszerben lévő étel a biohasznosulást körülbelül 20%-kal csökkenti. Ennek a mérsékelt csökkenésnek a klinikai hatékonyságra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Egészséges önkéntesekben a fozinopril gyorsan és teljes mértékben hidrolizálódik a hatékony fozinopriláttá. Ez a biokonverzió valószínűleg a gyomor/bél nyálkahártyájában és a májban történik.
A fozinoprilát tmax értéke körülbelül 3 óra és dózisfüggő. A Cmax- és AUC-értékek egyszeri és többszöri adag per os adása után is egyenesen arányosak a beadott fozinopril dózissal.
A fozinoprilát erősen kötődik fehérjékhez (> 95%), de a sejtes véralkotókhoz csak kismértékben kötődik. A fozinoprilát megoszlási térfogata viszonylag alacsony.
Radioaktív izotóppal jelölt fozinopril per os adása után egészséges önkéntesekben a radioaktivitás 75%-a volt jelent a plazmában fozinoprilát formájában, 20‑30% mint fozinoprilát glükuronid‑konjugátum, és 1‑5% mint a fozinoprilát p-hidroxi metabolitja. Radioaktív izotóppal jelölt fozinopril per os adása után a beadott dózis körülbelül 16%-a választódott ki a vizelettel, és 78%-a a széklettel (85% fozinoprilát, és a fennmaradó rész fozinoprilát p-hidroxi származék formájában). A vizelettel ürülő vegyület 65%-a választódik ki fozinoprilát formájában, 15% glükuronid‑konjugátumként, és körülbelül 20% p-hidroxi metabolitként. Valójában intravénás adagolást követően a fozinoprilát nem, csak a fozinopril metabolizálódik glükuronid- és p‑hidroxi‑származék formájában.
Patkányokban a fozinoprilát p-hidroxi metabolitja ugyanolyan hatékony ACE-gátló, mint a fozinoprilát. A glükuronid-származéknak nincs ilyen hatása.
A fozinoprilát terminális felezési ideje egészséges önkénteseknél iv. adagolást követően körülbelül 12 óra. A fozinoprilát felezési ideje 11,5 óra volt a normál vesefunkciójú és májfunkciójú, ismételt fozinopril adagokat kapott hypertoniás betegeken végzett kumulációs vizsgálatokban.
Iv. adást követően az elimináció egyenlő arányban oszlik meg a máj és a vesék között.
A fozinoprilát rosszul dializálható. A fozinoprilát clearance-e hemodialízissel az urea-clearance 2%-a, peritonealis dialízissel pedig annak 7%-a volt.
A hidroklorotiazid gyorsan felszívódik, a per os adott dózis 50‑80%-át teszi ki a felszívódott mennyiség. A felszívódás éhgyomorra vagy étkezés közben történő bevétel miatti változásának kicsi a klinikai jelentősége. A hidroklorotiazid felszívódását a gastrointestinalis motilitást csökkentő szerek növelik.
Per os adás után a hidroklorotiazid tmax értéke 1‑2,5 óra. A terápiás tartományban a biohasznosulás és a tmax arányos a dózissal. Folyamatos adás esetén a farmakokinetikai paraméterek nem változnak.
A látszólagos megoszlási térfogat 3,6‑7,8 l/ttkg, a plazmafehérje-kötődés 68%. A szer a vörösvértestekben felhalmozódik (plazmaszint 1,6‑1,8-szorosa).
A hidroklorotiazid könnyen átjut az emberi placentán, és az anyai vérben mérhető szintet éri el. A hidroklorotiazid kiválasztódik az anyatejbe.
A hidroklorotiazid nem metabolizálódik és a vesék gyorsan kiválasztják. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje 5‑15 óra.
A teljes beadott adag 60‑80%-a választódik ki a vizelettel per os adást követően, 95%-ban mint változatlan hidroklorotiazid és körülbelül 4%-ban mint 2-amino-4-kloro-m-benzenedinszulfonamid. A szájon át adott adag legfeljebb 24%-a mutatható ki a székletben. Az epén keresztül történő kiválasztódás elhanyagolható.
Az egyensúlyi állapotban mérhető koncentráció időseknél magasabb a fiatalabb betegekkel összehasonlítva, és a szisztémás clearance jelentősen csökkent.
Károsodott veseműködés (kreatinin-clearance < 80 ml/perc/1,73 m2):
Fozinopril: a felszívódás, biohasznosulás, fehérjekötődés és biotranszformáció/metabolizmus nem módosul jelentősen károsodott vesefunkció esetén.
A fozinoprilát teljes clearance-e károsodott veseműködésű betegeknél körülbelül 50%-kal lassabb, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Mivel a hepatobiliaris kiválasztás részben kompenzálja a vesén át történő csökkent kiválasztást, a fozinoprilát teljes clearance-e nem különbözik jelentősen enyhe vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10‑80 ml/perc/1,73 m2), illetve végstádiumú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 10 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél.
Hidroklorotiazid: 30‑70 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén a vizelettel történő kiválasztás csökken, a tmax és Cmax értéke pedig nő. Az átlagos felezési idő megduplázódik. Súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 20 ml/perc/1,73 m2) a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje 21 órára nő.
Májelégtelenség (alkoholos vagy biliaris chirrosis):
Fozinopril: A fozinoprilát AUC értéke megduplázódhat súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél.
Ebben a betegcsoportban normál májfunkciójú betegekhez viszonyítva kumuláció nem jelentkezik. A hidrolízis foka nem csökken szignifikánsan, de a hidrolízis sebessége jelentősen csökken károsodott májműködésű betegeknél. A fozinoprilát látszólagos teljestest clearance-e körülbelül fele a normál májfunkciójú betegekének.
Hidroklorotiazid: A májbetegség általában nem befolyásolja a hidroklorotiazid kinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
Állatkísérletekben kimutatták, hogy az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók a késői magzati fejlődésre fejtenek ki nemkívánatos hatást, ami magzati morbiditást és fejlődési rendellenességeket, többek között a koponya fejlődési rendellenességeit eredményezi. Jelentettek magzati toxicitást, intrauterin növekedési retardációt és perzisztáló ductus arteriosust is. Ezeket a fejlődési rendellenességeket a feltételezések szerint részben az ACE-gátlók magzati renin-angiotenzin rendszerre való közvetlen hatása, részben az anyai hypotonia, a magzati placentalis keringés és a magzat oxigén/tápanyag ellátásának csökkenése miatti ischaemia okozza (lásd 4.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Laktóz
Kroszpovidon (A típusú)
Povidon (PVP K-30)
Mikrokristályos cellulóz (E460)
Nátrium-lauril-szulfát
Sárga vas-oxid (E172)
Vörös vas-oxid (E172).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás:
Kiszerelés: 14, 20, 28, 30, 90 és 100 db tabletta.
Kórházi kiszerelés: 50 db tabletta UDP-ben (adagonként perforált csomagolás) és 200 db tabletta (20×10).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen
Pallagi út 13.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-20376/01 (30×)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. július 12.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. február 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. július 6.