1. A GYÓGYSZER NEVE
Ondansetron Pharmacenter 8 mg filmtabletta
1. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
8 mg ondanszetront tartalmaz (hidroklorid-dihidrát formájában) filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: 87 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
1. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Fehér színű, köralakú, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott, másik oldalán sima, 8,00 mm ± 0,2 mm átmérőjű filmtabletta.
A filmtabletta a bemetszés mentén egyenlő adagokra osztható.
1. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Felnőttek:
Citosztatikus kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás megelőzése, illetve kezelése. Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése.
Gyermekek és serdülők:
Kemoterápia okozta hányinger és hányás megelőzése és kezelése 6 hónapos kortól.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás (CINV és RINV)
A daganatellenes kezelés emetogén potenciálja az alkalmazott kemoterápiás és radioterápiás protokollok dózisaitól és kombinációitól függ. A dózist az emetogén potenciál súlyossága alapján kell kiválasztani.
Felnőttek
Emetogén kemoterápia és radioterápia esetén
Az ajánlott per os dózis 8 mg 1‑2 órával a kemoterápiás vagy radioterápiás kezelés megkezdése előtt, majd 12 óra múlva újabb 8 mg.
Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére per os kezelést kell folytatni a kemoterápiát követően legfeljebb 5 napig. Az ajánlott per os adag naponta 2‑szer 8 mg.
Erősen emetogén kemoterápia esetén (pl. nagy dózisú ciszplatin)
Egyszeri, legfeljebb 24 mg ondanszetron per os szedhető, 12 mg dexametazon-nátrium-foszfát alkalmazásával együtt 1 vagy 2 órával a kemoterápia megkezdése előtt.
Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére per os kezelést kell folytatni a kemoterápiát követően legfeljebb 5 napig. Az ajánlott per os adag naponta 2‑szer 8 mg.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek (6 hónapos kortól) és serdülők - kemoterápia okozta hányinger és hányás esetén (CINV)
A kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV) csillapításához az adagot testfelület vagy testtömeg alapján kell kiszámítani (lásd alább). Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az ondanszetront intravénás infúzióban 25-50 ml fiziológiás sóoldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal hígítva (lásd 6.6 pont) adták legalább 15 perces infúzióban. A testtömeg szerinti számításnál magasabb napi adagok adódnak, mint a testfelület szerinti számítás esetén (lásd 4.4 pont).
Nincsenek kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok az ondanszetron alkalmazásával kapcsolatban a kemoterápia okozta késleltetett vagy tartós hányinger vagy hányás megelőzésére, valamint radioterápia okozta hányinger vagy hányás esetén gyermekeknél.
Testfelület szerinti adagolás:
Az ondanszetront 5 mg/testfelület m2 egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (1. táblázat). A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.
1. táblázat: Testfelület szerinti adagolás kemoterápiához – 6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők
|
Testfelület |
1. napab |
2‑6. napb |
|
0,6 m2 |
5 mg/testfelület m2 iv.
és
|
2 mg szirup 12 óránként |
|
0,6 m2 |
5 mg/testfelület m2 iv.
és
|
4 mg szirup vagy tabletta 12 óránként |
|
> 1,2 m2 |
5 mg/testfelület m2 iv vagy 8 mg iv. és 8 mg szirup vagy tabletta 12 óra múlva |
8 mg szirup vagy tabletta 12 óránként |
a) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg‑ot.
b) A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.
Testtömeg szerinti adagolás:
A testtömeg szerinti adagolás magasabb napi adagokat eredményez, mint a testfelület alapján számított adag (lásd 4.4 és 5.1 pont Klinikai hatásosság és biztonságosság).
Az ondanszetront 0,15 mg/ttkg egyszeri intravénás adagban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az egyszeri intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot. 4 órás időközökben két további intravénás adag adható.
A per os adagolás 12 óra múlva kezdhető el, és legfeljebb 5 napig folytatható (2. táblázat).
A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.
2. táblázat: Testtömeg szerinti adagolás kemoterápiához – 6 hónaposnál idősebb gyerekek és serdülők
|
Testtömeg |
1. napab |
2‑6. napb |
|
≤ 10 ttkg |
Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként |
2 mg szirup 12 óránként |
|
10 ttkg |
Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként |
4 mg szirup vagy tabletta 12 óránként |
a) Az intravénás adag nem haladhatja meg a 8 mg-ot.
b) A teljes adag 24 óra alatt (két részre elosztva) nem haladhatja meg a 32 mg felnőtt adagot.
Időskor
Az Ondansetron Pharmacentert a 65 évesnél idősebb betegek jól tolerálják és a per os adag nagyságán, az alkalmazás gyakoriságán, illetve módján nem szükséges változtatni.
Vesekárosodás
A szokásos napi adag nagyságán, alkalmazásának módján és gyakoriságán nem szükséges változtatni.
Májkárosodás
Az ondanszetron-clearance jelentősen csökken, a plazma felezési idő szignifikánsan nő a májfunkció közepesen súlyos vagy súlyos károsodása esetén. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot.
Gyenge spartein/debrizokin metabolizmus
Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a sparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni.
Posztoperatív hányinger és hányás (PONV)
Felnőttek
A posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére az ajánlott per os adag 16 mg, 1 órával az anesztézia bevezetése előtt.
A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás csillapítására az ondanszetront injekcióban ajánlott alkalmazni.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek (1 hónapos kortól) és serdülők
Nem végeztek vizsgálatokat per os alkalmazott ondanszetronnal posztoperatív hányinger és hányás (PONV) megelőzésében, illetve kezelésében; erre a célra a lassan (legalább 30 másodperc alatt) beadott intravénás injekció ajánlott.
2 évesnél fiatalabb gyermekeknél az ondanszetron posztoperatív hányinger és hányás (PONV) kezelésére történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat.
Idősek
A posztoperatív hányinger és hányás megelőzéséről és kezeléséről időskorban kevés a tapasztalat, bár a 65 évesnél idősebb, kemoterápiában részesülő betegek jól tolerálják az ondanszetront.
Vesekárosodás
A szokásos napi adag nagyságán, alkalmazásának módján és gyakoriságán nem szükséges változtatni.
Májkárosodás
Az ondanszetron-clearance jelentősen csökken, a plazma felezési idő jelentősen nő a májfunkció közepesen súlyos vagy súlyos károsodása esetén. Az ilyen betegek teljes napi adagja nem haladhatja meg a 8 mg-ot.
Gyenge spartein/debrizokin metabolizmus
Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a sparteint/debrizokint gyengén metabolizáló egyénekben. Következésképpen, az ismételt adagolás ilyen betegekben nem eredményez az átlag populációtól eltérő gyógyszer expozíciós szintet. A szokásos napi adag nagyságán és alkalmazásának gyakoriságán nem szükséges változtatni.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát egy pohár vízzel egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ondanszetron és apomorfin kombinációja, lásd 4.5 pont.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakcióról számoltak be olyan betegeknél, akiknél egyéb szelektív 5-HT3‑antagonista túlérzékenységi reakciót váltott ki. A légúti történéseket/eseményeket tünetileg kezelni kell, és ezeknek, mint a túlérzékenységi reakció prekurzorainak különös figyelmet kell szentelni.
Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt (lásd 5.1 pont „Farmakodinámiás hatások”). Ezen felül a forgalomba hozatalt követően torsade de pointes eseteket jelentettek ondanszetronnal kezelt betegeknél. Az ondanszetron alkalmazását kerülni kell veleszületett hosszú QT-szindrómás betegek esetében. Az ondanszetron óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QTc-megnyúlás vagy ennek kockázata áll fenn, beleértve az elektrolit-rendellenességekben, pangásos szívelégtelenségben és bradyarrhythmiában szenvedő betegeket, továbbá azokat, akik QT-megnyúlást vagy elektrolit-rendellenességeket okozó egyéb gyógyszereket szednek.
Az ondanszetron-kezelés megkezdése előtt rendezni kell a hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát.
A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek köztük a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók [SSRI-k], a szerotonin noradrenalinvisszavétel-gátlók [SNRI-k], a triciklusos antidepresszánsok és az opioidok [pl. buprenorfin {vagy a buprenorfin-naloxon kombináció}, petidin vagy tramadol]) egyidejű alkalmazását követően. A tünetek magukban foglalták a megváltozott lelkiállapotot, a vegetatív idegrendszeri instabilitást, a neuromuscularis rendellenességeket és/vagy gastrointestinalis tüneteket.
Ha az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (SSRI-k, SNRI-k, triciklusos antidepresszánsok vagy opioidok [pl. buprenorfin {vagy a buprenorfin-naloxon kombináció}, petidin vagy tramadol]) egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése javasolt, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor.
Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.
Az ondanszetronról ismert, hogy növeli a vastagbél tranzitidőt, ezért a szubakut bélelzáródás jeleit mutató beteget szorosan monitorozni kell az Ondansetron Pharmacenter beadása után.
Adenoidokon és tonsillákon végzett műtéten átesett betegek esetén a hányinger és hányás megelőzésére adott ondanszetron elfedheti az occult vérzést, ezért ezeket a betegeket ondanszetron adása után szoros megfigyelés alatt kell tartani.
Gyermekek és serdülők
Azoknál a pediátriai betegeknél, akik az ondanszetront hepatotoxikus kemoterápiás szerrel együtt kapják, a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell.
Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV)
Amennyiben a dózist mg/ttkg-ban számítják, és 4 órás időközönként három adagot adnak be a betegnek, a napi összdózis nagyobb lesz, mintha egyszeri 5 mg/m2 dózist és azt követő per os adagolást alkalmaztak volna. E két különböző adagolási rend hatásosságát nem hasonlították össze klinikai vizsgálatokban. A vizsgálatok közötti összehasonlítás azt mutatja, hogy mindkét adagolási rend hasonló hatásosságú (lásd 5.1 pont).
Az Ondansetron Pharmacenter laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem bizonyított, hogy az ondanszetron indukálná vagy gátolná más, az általában együtt adott gyógyszerek metabolizmusát. Célzott vizsgálatok eredményei szerint nincs farmakokinetikai interakció, amikor az ondanszetront alkohollal, temazepámmal, furoszemiddel, alfentanillal, tramadollal, morfinnal, lidokainnal, tiopentállal vagy propofollal együtt adják.
Az ondanszetront a májban több citokróm P450 enzim metabolizálja: a CYP3A4, a CYP2D6 és a CYP1A2. Az ondanszetront metabolizáló metabolikus enzimek sokfélesége következtében az egyik enzim gátlását vagy csökkent aktivitását (pl. a CYP2D6 genetikai hiánya) normál helyzetben a többi enzim kompenzálja, és ezért az ondanszetron teljes clearance és a szükséges adag alig, vagy nem szignifikánsan változik.
Az ondanszetron óvatosan alkalmazandó együtt QT-megnyúlást és/vagy elektrolit-rendellenességeket okozó egyéb gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont).
Az ondanszetron QT-megnyúlást okozó gyógyszerekkel történő alkalmazása a QT-szakasz további megnyúlását okozhatja. Az ondanszetron kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. antraciklinekkel, így doxorubicinnel, daunorubicinnel, valamint trasztuzumabbal), antiinfektív szerekkel (pl. eritromicinnel, illetve ketokonazollal), antiarrhythmikumokkal (pl. amiodaronnal) és béta-blokkolókkal (pl. atenolollal vagy timolollal) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a szívritmuszavarok kockázatát (lásd 4.4 pont).
Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k, SNRI-k, triciklusos antidepresszánsok és opioidok)
A forgalomba hozatalt követő időszakban jelentettek szerotonin szindrómás betegeket az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k, triciklusos antidepresszánsok és opioidok [pl. buprenorfin {vagy a buprenorfin-naloxon kombináció}, petidin és tramadol]) egyidejű alkalmazását követően.
A szerotonin-szindróma potenciálisan életveszélyes állapotot jelent.
Az ondanszetron elővigyázatossággal alkalmazandó szerotonerg gyógyszerekkel együtt, például SSRI-kkal (pl. szertralinnal, eszcitaloprámmal, fluoxetinnel), SNRI-kkel (pl. venlafaxinnal, duloxetinnel), triciklusos antidepresszánsokkal (pl. amitriptilinnel, doxepinnel, trimipraminnal) és opioidokkal (pl. buprenorfinnal [vagy a buprenorfin-naloxon kombinációval], petidinnel és tramadollal), ugyanis ekkor fokozódik a szerotonin-szindróma kockázata (lásd 4.4 pont).
Apomorfin
A súlyos hypotoniáról és eszméletvesztésről szóló beszámolók alapján, amelyek akkor fordultak elő, mikor az ondanszetront az apomorfinnal együtt alkalmazták, az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt.
Fenitoin, karbamazepin, rifampicin
A CYP3A4 erős induktoraival (fenitoin, karbamazepin és rifampicin) kezelt betegekben növekedett az ondanszetron orális clearance-e, és csökkent a koncentrációja a vérben.
Tramadol
Kisebb vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy az ondanszetron csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes életkorú nők
A fogamzóképes életkorú nőknek meg kell fontolniuk a fogamzásgátlás alkalmazását.
Terhesség
Epidemiológiai vizsgálatokból nyert humán tapasztalatok alapján az ondanszetron feltételezhetően orofacialis fejlődési rendellenességet okoz, ha a terhesség első trimeszterében alkalmazzák.
Egy kohorszvizsgálatban, amelyet 1,8 millió terhes nő bevonásával végeztek, az ondanszetron első trimeszterbeli alkalmazása a szájüregi hasadékok fokozott kockázatával társult (10 000 kezelt nőből 3 hozzáadott eset; korrigált relatív kockázat 1,24 [95%-os megbízhatósági tartomány 1,03–1,48]).
A szívfejlődési rendellenességekkel kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok eredményei ellentmondók.
Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében.
Az ondanszetron nem alkalmazható a terhesség első trimeszterében.
Szoptatás
Állatkísérletes adatok szerint az ondanszetron kiválasztódik az anyatejbe. Ezért az ondanszetron kezelésben részesülő anyáknak nem javasolt a szoptatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Pszichomotoros tesztek eredménye szerint az ondanszetron nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, és nem okoz szedációt. Az ondanszetron farmakológiai jellemzőiből nem következtethetők a fenti tevékenységekre gyakorolt káros hatások.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az előfordulás gyakoriságának definíciói: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori események általában klinikai vizsgálati adatokból származnak. A placebo csoportban történő előfordulást is figyelembe vették.
A ritka és nagyon ritka események általában a forgalomba hozatal utáni spontán bejelentések adatai.
A gyakorisági adatok a szokásos ajánlott dózisokban adott ondanszetronra vonatkoznak.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: Azonnali túlérzékenységi reakciók, néha súlyos formában, beleértve az anafilaxiát is.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Fejfájás.
Nem gyakori: Görcsrohamok, mozgászavarok (köztük extrapyramidalis reakciók, mint disztóniás reakciók, oculogyriás krízis és dyskinesia) előfordultak, de maradandó klinikai tünetekre nincs bizonyíték.
Ritka: Szédülés, túlnyomórészt gyors intravénás alkalmazás alatt.
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka: Átmeneti látászavarok (pl. homályos látás), túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt.
Nagyon ritka: Átmeneti vakság, túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt.
A jelentett esetek többségében az átmeneti vakság 20 percen belül megszűnt. A legtöbb beteg kemoterápiát kapott, benne ciszplatint. Az átmeneti vakság néhány esetben kortikális eredetű volt.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori: Arrhythmiák, mellkasi fájdalom ST-szakasz depresszióval vagy anélkül, bradycardia.
Ritka QT-szakasz megnyúlása (beleértve a Torsade de Pointes esetét).
Érbetegségek és tünetek
Gyakori: Melegségérzés vagy kipirulás.
Nem gyakori: Hypotonia.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: Csuklás.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Székrekedés.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori: A májfunkciós értékek aszimptomás emelkedése*.
*Ezek az események általában azoknál a betegeknél fordultak elő, akik ciszplatin-tartalmú kemoterápiás kezelést kaptak.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka: Toxikus bőr eruptiók, köztük epidermális necrolysis.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők esetében a mellékhatás-profil hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Az ondanszetron túladagolásáról jelenleg kevés adat áll rendelkezésre. Az esetek többségében a tünetek hasonlóak voltak az ajánlott adaggal kezelt betegeknél észleltekhez (lásd 4.8 pont).
A jelentett tünetek magukban foglalják a látászavarokat, a súlyos székrekedést, a hypotoniát és az átmeneti másodfokú AV-blokkal kísért vasovagalis epizódot.
Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt. Túladagolás esetén rendszeres EKG‑ellenőrzés szükséges.
Gyermekek és serdülők
Szerotonin-szindrómával megegyező gyermekgyógyászati eseteket jelentettek véletlenszerű, orális ondanszetronnal való túladagolás (4 mg/ttkg becsült fogyasztást meghaladó) után csecsemőknél, illetve 12 hónap és 2 év közötti gyermekeknél.
Kezelés
Az ondanszetronnak nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén tüneti, ill. szupportív terápiát kell alkalmazni.
A további kezelést a klinikai állapotnak megfelelően, vagy a nemzeti toxikológiai központ ajánlása alapján kell folytatni.
Ipecacuana adása az ondanszetron túladagolásának kezelésére nem ajánlott, mivel nem valószínű, hogy a betegek reagálnának rá az Ondansetron Pharmacenter antiemetikus hatása miatt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és hányinger elleni szerek. Szerotonin (5-HT3) antagonisták
ATC kód: A04AA01
Hatásmechanizmus
Az ondanszetron nagy szelektivitású 5-HT3 (szerotonin) receptor-antagonista. A hányinger és a hányás csillapításának pontos hatásmechanizmusa nem ismert.
A citosztatikus kemoterápia gyógyszerei és a radioterápia szerotoninszint-emelkedést okozhatnak a vékonybélben, ami az 5-HT3 receptorokat tartalmazó afferens vagus rostok aktiválásával hányási reflexet vált ki. Az ondanszetron ennek a reflexnek a kiváltását akadályozza meg.
Az afferens vagus rostok ingerlése a negyedik agykamra alsó részén lévő area postremában is szerotoninszint-emelkedést okozhat, ami az ott található 5-HT3 receptoron keresztül szintén hányást válthat ki - centrális mechanizmus. Az ondanszetron mind a központi, mind a perifériás idegrendszer neuronjain található 5-HT3 receptorokra gyakorolt antagonista hatásnak köszönhetően gátolja a kemoterápia ás a radioterápia okozta hányási reflex kiváltását.
Hatásmechanizmusa valószínűleg hasonló a posztoperatív és citosztatikus terápia okozta hányinger és hányás megelőzésében, illetve kezelésében.
Farmakodinámiás hatások
Az ondanszetron nem befolyásolja a plazma prolaktin szintjét.
QT-megnyúlás
Az ondanszetron QTc-szakaszra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, placebo- és aktív (moxifloxacin)-kontrollos, keresztezett vizsgálatban értékelték 58 egészséges felnőtt férfinál és nőnél. Az ondanszetront 8 mg-os és 32 mg-os dózisban, 15 perces intravénás infúzióban adták be. A legmagasabb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) ms volt. A kisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90% CI felső határérték) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) ms volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 ms-nál nagyobb QTcF értékeket, továbbá nem volt 60 ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlás. Nem volt szignifikáns eltérés az elektrokardiográfiás PR- vagy QRS‑szakaszokban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 17 éves korig)
Kemoterápia okozta hányinger és hányás (CINV)
Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős-vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m2 ondanszetront kaptak intravénásan és 4 mg ondanszetront szájon át 8‑12 órával később; vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan és placebót szájon át 8-12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 3 napig. Azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, a betegek 49%-a (5 mg/m2 intravénás ondanszetron és 4 mg ondanszetron per os) illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron és placebo per os) nem hányt. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.
Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelybe 438, 1-17 éves beteget vontak be (S3AB4003), azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger, ill. hányás a legkifejezettebben jelentkezett, nem lépett fel hányás
a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m2 adagban alkalmazták intravénásan 2‑4 mg per os dexametazonnal együtt;
a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon szirupban 8 mg ondanszetront és 2-4 mg per os dexametazont adagoltak egyidejűleg.
A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron szirupot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között.
Az ondanszetron hatásosságát 75, 6-48 hónapos gyermeken értékelték egy nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A40320). Mindegyik gyermek 0,15 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt, majd 4 és 8 órával az első adag után. A betegek 56%-a nem hányt.
Egy másik nyílt, nem összehasonlító egykarú vizsgálatban (S3A239) egy 0,15 mg/ttkg-os intravénás ondanszetron adag hatásosságát vizsgálták, amelyet 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél két 4 mg-os per os ondanszetron adag, és 12 évesnél idősebb gyermekeknél két 8 mg per os ondanszetron adag követett (összgyermekszám n=28). A betegek 42%-a nem hányt.
Posztoperatív hányinger és hányás (PONV)
Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében 670, 1-24 hónapos gyermeken (fogamzás utáni életkor ≥44 hét, testtömeg ≥3 kg) értékelték egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (S3A40323). A vizsgálatban résztvevőknél általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ≤III-as volt. Az ondanszetron adagja az anesztézia bevezetése után öt percen belül egyszeri adagban 0,1 mg/ttkg volt. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy hányásos epizód előfordult a 24 órás értékelési időszak alatt (ITT) nagyobb volt a placebo-csoportban, mint az ondanszetron-csoportban (28% vs. 11%, p <0,0001).
Négy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek általános érzéstelenítésen átesett 1469 fiú- és lánybetegen (2 és 12 éves kor között). A betegeket randomizálták, és vagy egyetlen intravénás ondanszetron adagot kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű beteg gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű beteg gyermekeknek; betegszám: 735) vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. A vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze.
3. táblázat: Posztoperatív hányinger és hányás megelőzése és kezelése gyermekkorú betegeknél – a kezelésre adott válasz 24 óra alatt
|
Vizsgálat |
Végpont |
Ondanszetron % |
Placebo
|
p érték |
|
S3A380 |
CR |
68 |
39 |
≤0,001 |
|
S3GT09 |
CR |
61 |
35 |
≤0,001 |
|
S3A381 |
CR |
53 |
17 |
≤0,001 |
|
S3GT11 |
Nincs hányinger |
64 |
51 |
0,004 |
|
S3GT11 |
Nincs hányás |
60 |
47 |
0,004 |
CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Ismételt adagolás során az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai nem változnak.
Felszívódás
Az ondanszetron per os alkalmazást követően passzív abszorpcióval teljes mértékben felszívódik a gyomor-béltraktusból, és first-pass metabolizmuson esik át. Adagolás után kb. 1,5 óra alatt éri el a plazma csúcskoncentrációt. A 8 mg feletti adagok az ondanszetron szisztémás expozícióját dózisarányosnál nagyobb mértékben növelik. Ez a first-pass metabolizmus redukciójának jele lehet nagyobb orális adagoknál.
Egy 8 mg-os tabletta bevétele után az átlagos biohasznosulás egészséges férfiakban kb. 55-60%.
Biohasznosulása kissé magasabb étel jelenlétében, de az antacidok nem befolyásolják.
Eloszlás
Az ondanszetron fehérjekötődése nem túl nagy (70-76%).
Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően felnőttekben, és a steady state megoszlási térfogata kb. 140 l.
Biotranszformáció
Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban többféle enzimatikus úton metabolizálódva kerül ki. A CYP2D6 enzim hiánya (debrizokin polimorfizmus) nem befolyásolja az ondanszetron farmakokinetikáját.
Elimináció
Az ondanszetron a szisztémás keringésből főleg a májban metabolizálódva kerül ki. A felszívódott adag kevesebb, mint 5%-a távozik változatlan formában a vizelettel.
Az ondanszetron diszpozíciója hasonló per os, intramuscularis vagy intravénás adagolást követően, és terminális eliminációs felezési ideje kb. 3 óra.
Különleges betegcsoportok
Nemek
Az ondanszetron diszpozíciója a nemek között különbséget mutatott, nőkben a per os adag gyorsabban és nagyobb mennyiségben szívódott fel, és szisztémás clearance-e, ill. (testtömeg arányos) megoszlási térfogata csökkent.
Gyermekek és serdülők (egy hónapostól 17 éves korig)
Műtéti beavatkozáson átesett 1-4 hónapos pediátriai betegeknél (n=19) a testtömegre normalizált clearance megközelítőleg 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos életkorú betegeknél (n=22), de hasonló volt a 3-12 éves életkorú betegekéhez. A felezési idő az 1-4 hónapos betegpopulációban átlagosan 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5-24 hónapos és a 3-12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1-4 hónapos betegpopulációnál észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvíz arányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, mint az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók.
3 és 12 év közötti életkorú gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei kisebbek voltak, összehasonlítva a felnőtt betegek adataival. Mindkét paraméter a testtömeggel lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-et és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján számolt adagolás kiegyenlíti a korfüggő különbségeket, és hatékonyan normalizálja a szisztémás expozíciót gyermekkorú betegekben.
Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428 egyénnél (rákbetegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek), egy hónapos és 44 éves közötti életkorban, ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés eredménye szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1‑4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1-4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak egy, a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Miután a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége.
Idősek
Egészséges idős önkénteseken végzett korai fázis I. vizsgálatokban az ondanszetron-clearance értéke kismértékben csökkent, felezési ideje emelkedett a korral összefüggésben. Azonban a nagymérvű egyének közötti variabilitás jelentős átfedést eredményezett a fiatalabb (<65 év) és az idősebb betegek (≥ 65 év) farmakokinetikai paraméterei között, és nem volt olyan általános különbség a CINV klinikai vizsgálatokba bevont fiatalabb és az idős daganatos betegek biztonságossági és hatásossági paramétereiben, amelyek támogatnák az idősebbekre vonatkozó külön adagolási ajánlásokat.
Egy későbbi ondanszetron plazmakoncentráció és expozíció-válasz modell alapján a QTcF-re gyakorolt nagyobb hatást jeleztek előre 75 éves vagy idősebb betegeknél a fiatal felnőttekkel összehasonlítva. Az intravénás alkalmazásra külön adagolási információ vonatkozik a 65 év felettiek és a 75 év felettiek számára.
Vesekárosodás
Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15‑60 ml/perc) mind a szisztémás clearance, mind a megoszlási térfogat csökken az ondanszetron intravénás alkalmazását követően, ami az eliminációs felezési idő kismértékű, de klinikailag nem szignifikáns emelkedését (5,4 óra) vonja maga után. Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő, rendszeres hemodialízisre szoruló betegeken végzett vizsgálatban (a dialízisek közti időben vizsgálva) intravénás adás után az ondanszetron farmakokinetikája lényegében változatlan volt.
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e jelentősen csökken, míg az eliminációs felezési idő megnő (15-32 óra), és a per os biohasznosulás a preszisztémás metabolizmus csökkenésének következtében megközelíti a 100%-ot.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egy klónozott humán szív ioncsatorna vizsgálat azt mutatta, hogy az ondanszetron klinikailag releváns koncentrációban a hERG káliumcsatorna blokádjával képes befolyásolni a szív repolarizációját. In vivo a QT-szakasz megnyúlását figyelték meg altatott macskákban intravénás adagolás után, a farmakológiailag hatásos dózisok 100‑szorosát meghaladó dózisok alkalmazása esetén. Cynomolgus majmokban hasonló hatást nem figyeltek meg. A klinikumban beszámoltak átmeneti EKG változásokról (lásd 4.4 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
laktóz-monohidrát
mikrokristályos cellulóz
kukoricakeményítő
magnézium-sztearát
hipromellóz
titán-dioxid (E171)
makrogol
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 db vagy 30 db filmtabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pharmacenter Europe Kft.
2089 Telki, Zápor u. 1.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
OGYI-T-23415/03 10× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
OGYI-T-23415/04 30× PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 15.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2022. június 15.