1. A GYÓGYSZER NEVE
Oxaliplatin-Teva 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 5 mg oxaliplatint tartalmaz.
4 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 20 mg oxaliplatint tartalmaz.
10 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 50 mg oxaliplatint tartalmaz.
20 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 100 mg oxaliplatint tartalmaz.
40 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 200 mg oxaliplatint tartalmaz.
Segédanyag: laktóz-monohidrát
1 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 45 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
4 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 180 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
10 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 450 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
20 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 900 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
40 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 1800 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz.
Tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen oldat.
pH: 4,0‑6,0
Ozmolaritás: 0,200 osmol/kg
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az oxaliplatin alkalmazása 5-fluorouracillal (5‑FU) és folinsavval (FA) kombinálva a következő esetekben javallt:
- III. stádiumú (Duke C) coloncarcinoma adjuváns kezelése a primer tumor teljes rezekcióját követően.
- Metasztatizáló colorectalis carcinoma kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
KIZÁRÓLAG FELNŐTTEK RÉSZÉRE
Az oxaliplatin ajánlott adagja adjuváns alkalmazásban 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételt adagban, 12 cikluson keresztül, összesen 6 hónapig.
Az oxaliplatin ajánlott adagja áttéteket adó colorectalis carcinoma kezelésében 85 mg/m2 intravénásan, kéthetenként megismételt adagban a betegség progresszív szakaszában, vagy amíg az oxaliplatin toxicitása az elfogadható mértéket meg nem haladja.
Az adag a beteg tűrőképességének megfelelően módosítandó (lásd 4.4 pont).
Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek, pl. 5-fluorouracil (5-FU), előtt kell alkalmazni.
Az oxaliplatint 2‑6 órás intravénás infúzióban kell adni, a koncentrátumot 250‑500 ml 5%-os glükóz oldattal hígítva, oly módon, hogy az elkészített infúzió koncentrációja 0,2 mg/ml és 0,70 mg/ml között legyen; 0,70 mg/ml a klinikai gyakorlatban alkalmazott legnagyobb koncentráció a 85 mg/m2-es oxaliplatin adag esetében.
Az oxaliplatint főként az 5‑fluorouracil folyamatos infúziójával kombinálva használták.
A kéthetenkénti kezelési mód esetén, az 5‑flourouracil bólust és folyamatos infúziót kombináló adagolási sémákat alkalmazzák.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetében tilos az oxaliplatin alkalmazása (lásd 4.3 és 5.2 pontokat).
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az oxaliplatin ajánlott adagja 85 mg/m2 (lásd 4.4 és 5.2 pontokat).
Májkárosodás
I. fázisú vizsgálatokban a különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében a hepatobiliaris betegség súlyossága és előfordulási gyakorisága a progresszív betegséggel és a vizsgálat kezdetén mért májenzimeltérésekkel mutatott összefüggést. A klinikai fejlesztés során nem dolgoztak ki külön adagolási sémát a kóros májfunkciójú betegek számára.
Idősek
A 65 éves kor feletti betegek esetében nem figyeltek meg súlyos toxicitásfokozódást az oxaliplatint monoterápiában, vagy 5-fluorouracillal (5‑FU) kombinált alkalmazása során. Következésképpen az adag módosítására idős betegeknél nincs szükség.
Gyermekek és serdülők:
Gyermekekben az oxaliplatin alkalmazására nincs megfelelő javallat. Gyermekekben és serdülőkben a szolid tumorok esetén nem bizonyított az oxaliplatin önálló alkalmazásának hatásossága (lásd az 5.1 pontot).
Az alkalmazás módja
Az oxaliplatint intravénás infúzióban kell adni.
Az oxaliplatin alkalmazása nem igényel hyperhydratiót.
Az oxaliplatint 250–500 ml 5%-os glükóz oldattal hígítva – úgy, hogy az oldat koncentrációja meghaladja a 0,2 mg/ml-t ‑ centrális vénás kanülön vagy perifériás vénán keresztül, 2–6 óra alatt kell beadni. Az oxaliplatin infúziót mindig az 5‑FU beadása előtt kell alkalmazni.
Extravasatio esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni.
Használati útmutató
Az oxaliplatint használat előtt fel kell hígítani. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum hígításához kizárólag 5%-os glükóz oldat használható (lásd 6.6 pont).
4.3 Ellenjavallatok
Az oxaliplatin a következő esetekben ellenjavallt:
- a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni ismert túlérzékenység,
- szoptatás,
- csontvelő-depresszió az első kezelési ciklus megkezdése előtt, amennyiben a neutrophil granulocyták száma 2×109/l alatt és/vagy a thrombocyták száma 100×109/l alatt van,
- perifériás szenzoros neuropathia funkcionális károsodással az első kezelési ciklus megkezdése előtt,
- súlyosan károsodott veseműködés (a kreatinin-clearance kisebb, mint 30 ml/perc) (lásd 5.2 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az oxaliplatin kizárólag speciális onkológiai osztályon, gyakorlott onkológus felügyelete mellett alkalmazható.
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szorosan ellenőrizni kell a mellékhatások kilakulását és a dózist a toxicitásnak megfelelően kell módosítani (lásd 5.2 pontot).
Túlérzékenységi reakciók
Külön megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében egyéb platinatartalmú készítményekre adott allergiás tünetek szerepelnek. Anaphylaxiás tünetek jelentkezése esetén az infúzió adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Ilyen betegeknél az oxaliplatinnal való ismételt kezelés ellenjavallt. Minden platinatartalmú gyógyszerrel kapcsolatosan beszámoltak keresztreakciókról, esetenként fatális kimenetellel.
Extravasatio esetén az infúzió adását azonnal le kell állítani és a szokásos helyi tüneti terápiát kell alkalmazni.
Neurológiai tünetek
Az oxaliplatin neurológiai mellékhatásaira fokozott figyelmet kell fordítani, különösen akkor, ha egyéb neurológiai mellékhatással rendelkező gyógyszerkészítménnyel adják együtt. Neurológiai vizsgálatot kell végezni minden oxaliplatin alkalmazása előtt, majd azt követően időszakosan.
Azoknál a betegeknél, akiknél a kétórás oxaliplatin infúzió adása alatt, vagy az azt követő órákban akut laryngopharyngealis dysaesthesia alakul ki (lásd 4.8 pont), a következő oxaliplatin-kezelést 6 órás infúzióban kell adni.
Perifériás neuropathia
Ha neurológiai tünetek (paraesthesia, dysaesthesia) alakulnak ki, a következő oxaliplatin-kezelés javasolt adagmódosítása a tünetek súlyossága és időtartama szerint a következő:
- Ha a tünetek 7 napnál tovább tartanak és zavaróak, a következő oxaliplatin dózisát 85-ről 65 mg/m2-re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni.
- Ha a funkcionális károsodás nélküli paraesthesia a következő ciklusig fennáll, akkor a következő oxaliplatin adagot 85-ről 65 mg/m²-re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni.
- Ha a funkcionális károsodással járó paraesthesia a következő ciklusig fennáll, az oxaliplatin nem adható tovább.
- Ha ezek a tünetek az oxaliplatin elhagyása után javulnak, a gyógyszer ismételt adása megfontolható.
A betegeket tájékoztatni kell, hogy a perifériás szenzoros neuropathia tünetei fennmaradhatnak a kezelés befejezését követően is. Az adjuváns kezelésként történő alkalmazás befejezését követően a lokalizált közepesen súlyos paraesthesiák vagy a funkcionális aktivitást akadályozó paraesthesiák akár 3 évig is fennmaradhatnak.
Reverzibilis Posterior Leukoencephalopathia Szindróma (RPLS)
Reverzibilis Posterior Leukoencephalopathia Szindróma (RPLS, vagy más néven PRES, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma) eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik az oxaliplatint kombinált kemoterápia részeként kapták. Az RPLS egy ritka, reverzibilis, gyorsan kialakuló neurológiai elváltozás, melynek tünetei között szerepelhetnek a görcsroham, hypertonia, fejfájás, zavartság, vakság és egyéb látás‑, valamint neurológiai zavarok (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát agyi képalkotó eljárásokkal, lehetőleg MRI‑vel (Magnetic Resonance Imaging) kell igazolni.
Hányinger, hányás, hasmenés, dehydratio és hematológiai változások
A hányinger, hányás formájában jelentkező gastrointestinalis toxicitás profilaktikus és/vagy terápiás antiemetikus kezelést tesz szükségessé (lásd 4.8 pont).
A súlyos hasmenés, illetve hányás dehydratiót, paralyticus ileust, bélelzáródást, hypokalaemiát, metabolikus acidózist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5-fluorouracillal (5‑FU) kombinálják.
Oxaliplatin-kezeléssel kapcsolatosan bélelzáródás eseteit jelentették, beleértve a fatális kimenetellel járó eseteket is. Bélelzáródás esetén az oxaliplatin-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő vizsgálatokat el kell végezni (ld. 4.8 pont).
Hematológiai toxicitás esetén (neutrophilszám 1,5×109/l és/vagy thrombocytaszám 50×109/l), a következő kezelést el kell halasztani és csak megfelelő hematológiai értékek esetén szabad folytatni. A terápia megkezdése előtt, majd ezt követően minden újabb kezelés előtt a teljes vérképet és a minőségi vérképet ellenőrizni kell. A csontvelő-depresszív hatások összeadódhatnak az együttesen alkalmazott kemoterápiás szerek esetén. Azon betegeknél, akiknél a myelosuppressio súlyos és tartósan fennáll, magas a fertőzésekkel kapcsolatos szövődmények kockázata. Sepsisről, neutropeniás sepsisről és septicus shockról, beleértve a végzetes kimenetelű eseteket is, számoltak be oxaliplatinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezen események bármelyikének előfordulásakor az oxaliplatin-kezelést le kell állítani.
A betegeket megfelelően fel kell világosítani, hogy oxaliplatin/5-fluorouracil (5‑FU)-kezelés utáni hasmenés/hányás, mucositis/stomatitis és neutropenia veszélyeiről, hogy panaszok esetén kezelőorvosukat sürgősen felkereshessék.
Ha mucositis/stomatitis lép fel neutropeniával vagy anélkül, a következő kezelést el kell halasztani legalább az 1-es fokozat eléréséig, és/vagy addig, amíg a neutrofilek száma meghaladja az 1,5x109/l-t.
Amennyiben az oxaliplatint 5‑FU-val kombinálják (folinsavval (FA) vagy anélkül), az 5‑FU‑kezeléssel kapcsolatos toxicitás esetén ajánlott adagkorrekciót kell alkalmazni.
Amennyiben a WHO szerinti 4-es fokozatú hasmenés, 3‑4-es fokozatú neutropenia (neutrophilszám 1,0×109/l), lázas neutropenia (ismeretlen eredetű láz klinikailag vagy mikrobiológiailag igazolt fertőzés nélkül, ahol az összes neutrophilszám < 1,0×109/l, egyszeri 38,3 ºC-ot meghaladó láz/hőemelkedés vagy tartós, több mint egy órán keresztül tartó ≥ 38 ºC-os láz/hőemelkedés), vagy 3‑4-es fokozatú thrombocytopenia (thrombocytaszám 50×109/l) jelentkezik - az 5‑FU szükséges adagcsökkentésén kívül – az oxaliplatin adagot 85 mg/m²-ről 65 mg/m²-re (áttétek kezelésénél), illetve 75 mg/m2-re (adjuváns kezelésben) kell csökkenteni.
Pulmonális tünetek
Más okkal nem magyarázható légzőszervi panaszok, például száraz köhögés, dyspnoe, crepitatio vagy röntgenvizsgálattal észlelhető tüdőbeszűrődések jelentkezése esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani addig, amíg további vizsgálatok az interstitialis tüdőbetegség lehetőségét ki nem zárják (lásd 4.8 pont).
Hematológiai betegségek
A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) egy életveszélyes mellékhatás (gyakorisága nem ismert). Az oxaliplatin-kezelést a microangiopathiás haemolyticus anaemia kialakulásának első jeleire, így a gyorsan csökkenő haemoglobinszint és thrombocytopenia, emelkedő szérum bilirubin-, szérum kreatinin-, vér karbamidnitrogén- vagy LDH-szint együttes fennállása esetén, le kell állítani. A vesekárosodás a kezelés leállítása ellenére is irreverzibilis lehet, és dialízis válhat szükségessé.
Disszeminált intravascularis coagulatióról (DIC) számoltak be oxaliplatin-kezeléssel kapcsolatban, beleértve a végzetes kimenetelű eseteket is. A DIC kialakulása esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani és a szükséges kezelést meg kell kezdeni (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni azon betegek esetén, akiknek az állapota kapcsolatba hozható a DIC-kel, mint például a fertőzések, sepsis, stb.
QT-szakasz-megnyúlás
A QT-szakasz megnyúlása a ventricularis arrhythmiák – beleértve a Torsade de Pointes-t – rizikójának növekedéséhez vezethet, mely végzetes kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). A QT-szakaszt szorosan monitorozni kell mind az oxaliplatin beadása előtt, mind pedig utána. Körültekintően kell eljárni azon betegek esetében, akiknek kórtörténetében szerepel a QT-szakasz megnyúlása vagy pedig veszélyeztetettnek tekinthetők, mivel ismerten a QT-szakasz megnyúlását előidéző gyógyszereket szednek vagy az elektrolit-háztartás zavarában szenvednek, mint a hypokalaemia, a hypocalcaemia vagy a hypomagnesaemia. A QT-szakasz megnyúlásának kialakulása esetén az oxaliplatin-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.5 és 4.8 pontok).
Rhabdomyolysis
Rhabdomyolysist jelentettek oxaliplatinnal kezelt betegek esetén, beleértve a végzetes kimenetelű eseteket is. Gyengeséggel, lázzal vagy sötét vizelettel együttesen jelentkező izomfájdalom és ‑duzzanat esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani. Amennyiben a rhabdomyolysis igazolódik, a megfelelő intézkedéseket meg kell tenni. Elővigyázatosan kell eljárni, amennyiben az oxaliplatint olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, melyek kapcsolatba hozhatók a rhabdomyolysis kialakulásával (lásd 4.5 és 4.8 pont).
Gastrointestinalis fekély/Vérző és perforáló gastrointestinalis fekély
Az oxaliplatin-kezelés gastrointestinalis fekélyt és annak olyan esetleges szövődményeit idézheti elő, mint az emésztőrendszeri vérzés és perforáció, mely végzetes kimenetelű is lehet. Gastrointestinalis fekély esetén az oxaliplatin-kezelést le kell állítani és a megfelelő intézkedéseket meg kell tenni (lásd 4.8 pont).
Májműködés
Kóros májfunkciós értékek, vagy a májmetasztázisokkal nem magyarázható portalis hypertensio kialakulása esetén gondolni kell a gyógyszer okozta, igen ritkán kialakuló, hepatovascularis betegségek jelentkezésére.
Terhesség
A terhes nőknél történő alkalmazásról lásd a 4.6 pontot.
Termékenység
Az oxaliplatin genotoxikus hatását figyelték meg a preklinikai vizsgálatokban. Ennek megfelelően az oxaliplatin-kezelésben részesülő férfibetegeknek a kezelés alatt, illetve a kezelés befejezését követő 6 hónapon belül nem ajánlott gyermeket nemzeni, és emellett tanáccsal kell ellátni a beteget a kezelést megelőző spermakonzerválással kapcsolatban, ugyanis az oxaliplatin károsíthatja a fertilitást, mely akár irreverzíbilis is lehet.
Nőknek az oxaliplatin-kezelés alatt nem szabad teherbe esni, és hatékony fogamzásgátló módszerről kell gondoskodniuk (lásd a 4.6 pontot).
Peritonealis vérzés alakulhat ki az oxaliplatin intraperitonealis alkalmazása esetén (off-label alkalmazási mód).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem figyeltek meg változást az 5-fluorouracil (5‑FU) expozíció szintjében azoknál a betegeknél, akik 85 mg/m² egyszeri oxaliplatin adagot kaptak közvetlenül az 5-fluorouracil (5‑FU) alkalmazása előtt.
In vitro vizsgálatok szerint a következő hatóanyagok nem szorították ki számottevően az oxaliplatint a plazmafehérje-kötésből: eritromicin, szalicilátok, graniszetron, paklitaxel, és nátrium-valproát.
Körültekintően kell eljárni, amennyiben az oxaliplatin-kezeléssel együttesen a beteg ismerten a QT‑szakasz megnyúlását okozó gyógyszereket is szed. Az ilyen gyógyszerekkel történő együttes adagolás esetén a QT-szakaszt szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Körültekintően kell eljárni az oxaliplatin olyan gyógyszerekkel történő együttes adagolása esetén, melyek ismerten rhabdomyolysist okoznak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Jelenleg nem áll rendelkezésre az oxaliplatin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adat. Ezért az oxaliplatin alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt, valamint fogamzásgátló készítményt nem alkalmazó, fogamzóképes korú nőkön. Oxaliplatin-kezelés kizárólag a beteg magzatot érintő kockázatokra vonatkozó megfelelő felvilágosítása után, a beteg beleegyezésével adható.
Nők esetében a kezelés során, valamint azt követően további 4 hónapig megfelelően hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.
Szoptatás
Az anyatejbe történő kiválasztódást nem vizsgálták. Az oxaliplatin-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.
Termékenység
Az oxaliplatin okozhat nemzőképtelenséget (lásd a 4.4 pontot).
Az oxaliplatin lehetséges genotoxikus hatása miatt a kezelés során, valamint azt követően nők esetén 4, férfiaknál 6 hónapon keresztül még megfelelően hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az oxaliplatin-kezelés azonban a szédülés, hányinger és hányás, valamint egyéb neurológiai tünetek kockázatának emelkedését eredményezi, amelyek befolyásolhatják a járást és az egyensúlyt. Ez a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek enyhe vagy közepes mértékű befolyásolásához vezethet.
A látászavarok, főként az átmeneti látásvesztés (amely a terápia leállítását követően reverzibilis) befolyásolhatják a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell az ilyen események gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt potenciális hatásairól.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Biztonsági profil összefoglalása
Az 5‑FU/FA-val kombinált oxaliplatin-kezelés leggyakoribb mellékhatásai emésztőrendszeriek (hasmenés, hányinger, hányás és mucositis), vérképzőszerviek (neutropenia, thrombocytopenia), és idegrendszeriek (akut és dóziskumulatív perifériás szenzoros neuropathia) voltak. Összességében ezek a mellékhatások gyakoribbak és súlyosabbak voltak, ha az 5‑FU/FA kezelést oxaliplatinnal kombinálták, mint egyedüli 5‑FU/FA-kezelés esetén.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban jelzett gyakorisági adatokat metasztatizáló betegség esetén történő és adjuváns kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokból (amelyekben 416, illetve 1108 beteget választottak be az oxaliplatin + 5‑FU/FA ágba), valamint a forgalomba kerülést követő tapasztalatokból jelentették.
A mellékhatások gyakoriságait a következő konvenciók alapján állapították meg: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 ‑ < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑ < 1/100), ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A további részleteket a táblázat után adjuk meg.
|
MedDRA szervrendszeri osztályozás |
Nagyon gyakori |
Gyakori |
Nem gyakori |
Ritka |
Nem ismert |
|---|---|---|---|---|---|
|
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések |
Fertőzés |
Rhinitis, Felső légúti fertőzés, Neutropeniás sepsis |
Sepsis | ||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek * |
Anaemia, Neutropenia, Thrombocyto-penia, Leukopenia, Lymphopenia |
Lázas neutropenia |
Immunoallergiás thrombocytopenia, Haemolyticus anaemia | ||
|
Immunrendszeri betegségek és tünetek * |
Allergia/allergiás reakció+ | ||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Anorexia, Hyperglycaemia, Hypokalaemia, Hypernatraemia |
Dehydratio Hypocalcaemia |
Metabolikus acidózis | ||
|
Pszichiátriai kórképek |
Depresszió, Insomnia |
Idegesség | |||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek* |
Perifériás szenzoros neuropathia, Érzészavar, Dysgeusia, Fejfájás |
Szédülés, Motoros neuritis, Meningismus |
Dysarthria, Reverzibilis Posterior Leukoencephalo-pathia szindróma (RPLS vagy PRES) (lásd 4.4 pont)*** | ||
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Conjunctivitis, Látászavar |
Átmeneti látásélesség-csökkenés, Látótér-eltérések, Neuritis optica, Átmeneti látásvesztés, ami reverzibilis a kezelés befejezése után | |||
|
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei |
Ototoxicitás |
Süketség | |||
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
Akut coronaria szindróma, beleértve a myocardialis infarctust, a coronaria-spasmust és az angina pectorist, az oxaliplatint 5‑FU-val és bevacizumabbal kombinációban kapó betegeknél |
||||
|
Érbetegségek és tünetek |
Haemorrhagia Kipirulás, Mélyvénás thrombosis, Hypertensio | ||||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
Dyspnoe, Köhögés, Epistaxis |
Csuklás, Tüdőembólia |
Interstitialis tüdőbetegség (néhány esetben fatális), Tüdőfibrózis*** | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek * |
Hányinger Hasmenés, Hányás, Stomatitis/ Mucositis, Hasi fájdalom, Székrekedés |
Dyspepsia, Gastrooesophagealis reflux, Gastrointestinalis vérzés, Rectalis vérzés |
Ileus, Bélelzáródás |
Colitis, a Clostridium difficile által okozott hasmenést is beleértve, Pancreatitis |
Oesophagitis |
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Bőrbetegségek, Alopecia |
Bőrhámlás (azaz kéz és láb szindróma), Erythemás bőrkiütés, Bőrkiütés, Hyperhydrosis, Körömbeteg-ségek | |||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
Hátfájás |
Arthralgia, Csontfájdalom | |||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Haematuria, Dysuria, Kóros vizelési gyakoriság | ||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Fáradtság, Láz+++, Gyengeség, Fájdalom, Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók++++ | ||||
|
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei |
Májenzimértékek emelkedése, A vér alkalikus foszfatázszint emelkedése, A vér bilirubinszint emelkedése, A vér laktát-dehidrogenáz (LDH) szintjének emelkedése, Hízás (adjuváns alkalmazás során) |
A vér kreatinin értékének emelkedése, Testsúlycsökkenés (metasztázis kezelése esetén) | |||
|
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények |
Elesés |
* Lásd a részletes részt alább.
** Lásd a 4.4 pontot.
+ Végzetes kimenetelt is beleértve.
++ Nagyon gyakori: allergia/allergiás reakciók, főként az infúzió beadás alatt, néha fatális kimenetelűek. A gyakori allergiás reakciók közé tartoznak a bőrkiütés, főleg a csalánkiütés, conjuctivitis és rhinitis. A gyakori anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók közé tartoznak a bronchospasmus, angiooedema, hypotensio, mellkasi fájdalomérzés és anaphylaxiás sokk. Oxaliplatinnal kapcsolatban késleltetett túlérzékenységről számoltak be órákkal vagy akár napokkal az infúziót követően.
+++ Nagyon gyakori: Láz, hidegrázás (remegés), amely lehet fertőzéses (lázas neutropeniával kísért vagy anélküli) vagy esetleg immunológiai eredetű.
++++ Az injekció helyén jelentkező reakciók közé tartozik a helyi fájdalom, pirosság, duzzanat és thrombosis. Az extravasatio eredményezhet helyi fájdalmat, gyulladást, amely akár súlyos is lehet és szövődményekhez, például necrosishoz is vezethet, különösen akkor, ha az oxaliplatint perifériás vénán keresztül adják be (lásd 4.4 pont).
A kiemelt mellékhatások leírása
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Előfordulási gyakoriság a betegek %-ában és súlyossági fokozat szerint
|
Oxaliplatin 85 mg/m2 és 5‑FU/FA kéthetenként |
Áttétek kezelése |
Adjuváns kezelés |
||||
|
Összesen |
3. fokozat |
4. fokozat |
Összesen |
3. fokozat |
4. fokozat |
|
|
Anaemia |
82,2 |
3 |
< 1 |
75,6 |
0,7 |
0,1 |
|
Neutropenia |
71,4 |
28 |
14 |
78,9 |
28,8 |
12,3 |
|
Thrombocytopenia |
71,6 |
4 |
< 1 |
77,4 |
1,5 |
0,2 |
|
Lázas neutropenia |
5,0 |
3,6 |
1,4 |
0,7 |
0,7 |
0,0 |
Ritka ( 1/10 000 ‑ < 1/1000)
Disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), beleértve a fatális kimenetelűt is (lásd 4.4 pont).
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal:
Haemolyticus uraemiás szindróma
Autoimmun pancytopenia
Másodlagos leukaemia
Pancytopenia
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Előfordulási gyakoriság a betegek %-ában
|
Oxaliplatin 85 mg/m2 és 5-FU/FA Kéthetenként |
Áttétek kezelése |
Adjuváns kezelés |
|
Minden fokozatban |
Minden fokozatban |
|
|
Sepsis (beleértve a sepsist és a neutropeniás sepsist) |
1,5 |
1,7 |
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal
Septicus shock, beleértve a fatális kimenetelt is.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Allergiás reakciók előfordulási gyakorisága a betegek %-ában, a súlyossági fokozat szerint
|
Oxaliplatin/5‑FU/FA 85 mg/m² kéthetenként |
Áttétek kezelése |
Adjuváns kezelés |
||||
|
Összesen |
3. fokozat |
4. fokozat |
Összesen |
3. fokozat |
4. fokozat |
|
|
Allergiás reakció/allergia |
9,1 |
1 |
< 1 |
10,3 |
2,3 |
0,6 |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Az oxaliplatin dózislimitáló toxicitása a neurológiai toxicitás. Ezek közé tartozik a szenzoros perifériás neuropathia, amelyet a végtagok dysaesthesiája és/vagy paraesthesiája jellemez görcsökkel vagy anélkül, és amit gyakran hideg vált ki. Ezek a tünetek a kezelt betegek 95%-ánál jelentkeznek. A kezelési ciklusok között a tünetek általában javulnak, de fennállásuk időtartama a kezelési ciklusok számával nő.
A fájdalom és/vagy funkciózavar megjelenése – a tünetek fennállásának időtartamától függően - a gyógyszer adagjának csökkentését, sőt a gyógyszer elhagyását tehetik szükségessé (lásd 4.4 pont).
Ez a funkciózavar a finom mozdulatok kivitelezésének nehezítettségéből áll, és feltehetően a szenzoros károsodás következménye. Hosszabb ideig fennálló károsodások előfordulásának az esélye 850 mg/m²-es kumulatív dózis (10 ciklus) esetén körülbelül 10%, 1020 mg/m²-es kumulatív dózis (12 ciklus) esetén, pedig kb. 20%.
Az esetek többségében a neurológiai tünetek javulnak, vagy teljesen meg is szűnnek a gyógyszer elhagyását követően. A coloncarcinoma adjuváns kezelése esetén, 6 hónappal a kezelés befejezését követően, a betegek 87%-ának nem, vagy csak enyhe tünetei voltak. A 3 éves utánkövetést követően, a betegek körülbelül 3%-ánál észleltek közepesen súlyos intenzitású, folytatódó lokalizált paraesthesiát (2,3%) vagy funkcionális aktivitást befolyásoló paraesthesiát (0,5%).
Akut szenzoros idegrendszeri manifesztációkról (lásd 5.3 pont) is beszámoltak. Ezek az oxaliplatin infúzió megkezdését követő órákban jelentkeznek, és gyakran hideghatás váltja ki őket. Általában átmeneti paraesthesia, dysaesthesia vagy hypaesthesia képében jelentkeznek. Akut pharyngolaryngealis dysaesthesia a betegek 1‑2%-ában lép fel, és szubjektív dysphagia vagy dyspnoe/fulladásérzés jellemzi, a légzés nehezítettségének objektív jelei (cyanosis vagy hypoxia), illetve laryngo- vagy bronchospasmus (zihálás, sípoló légzés) nélkül. Bár ilyen esetekben antihisztaminokat és bronchodilatátorokat is alkalmaztak, a tünetek rendszerint kezelés nélkül is gyorsan elmúlnak. Az infúzió idejének meghosszabbítása csökkenti az ilyen tünetek megjelenésének gyakoriságát (lásd 4.4 pont). Esetenként más tüneteket is megfigyeltek, ilyenek az állkapocs spazmusa/izomspazmus/izomkontrakciók – akaratlan izommozgás/izomrángás/myoclonus, koordinációs zavarok/kóros járás/ataxia/egyensúlyzavarok, torok vagy mellkasi szorítás/nyomásérzés/diszkomfort/fájdalom. Továbbá az agyidegek működészavarai is társulhatnak a fent említett esetekkel, vagy olyan izolált formában is jelentkezhetnek, mint például ptosis, diplopia, aphonia/dysphonia/rekedtség (melyet időnként hangszalag-bénulásként írnak le), kóros érzékelés a nyelven, vagy dysarthria (melyet időnként aphasiaként írnak le), trigeminus neuralgia/facialis fájdalom/szemfájdalom, csökkent látásélesség, valamint látótérzavarok.
Az oxaliplatin-terápia alatt más neurológiai tünetekről, mint dysarthria, a mély ínreflexek kiesése és Lhermitte-tünet is beszámoltak. Neuritis optica szórványos eseteit is leírták.
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal
Convulsio.
Ischaemiás és haemorrhagiás eredetű cerebrovascularis zavarok
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal
A QT-szakasz megnyúlása a ventricularis arrhythmiák – beleértve a Torsade de Pointes-t – kialakulásához vezethet, mely végzetes kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal
Laryngospasmus
Pneumonia és bronchopneumonia, esetenként fatális kimenetellel
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Előfordulási gyakoriság a betegek %-ában és súlyossági fokozat szerint
|
Oxaliplatin/5‑FU/FA 85 mg/m² kéthetenként |
Áttétek kezelése |
Adjuváns kezelés |
||||
|
Összesen |
3. fokozat |
4. fokozat |
Összesen |
3. fokozat |
4. fokozat |
|
|
Hányinger |
69,9 |
8 |
< 1 |
73,7 |
4,8 |
0,3 |
|
Hasmenés |
60,8 |
9 |
2 |
56,3 |
8,3 |
2,5 |
|
Hányás |
49,0 |
6 |
1 |
47,2 |
5,3 |
0,5 |
|
Mucositis/stomatitis |
39,9 |
4 |
< 1 |
42,1 |
2,8 |
0,1 |
Feltétlenül javasolt a hatékony antiemetikummal végzett profilaxis és kezelés.
A súlyos hasmenés, illetve hányás dehydratiót, paralyticus ileust, bélelzáródást, hypokalaemiát, metabolikus acidózist és vesekárosodást okozhat, különösen, ha az oxaliplatint 5‑FU-val kombinálják (lásd a 4.4 pontot).
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal
Bélelzáródás, mely végzetes kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont),
Gastrointestinalis fekély és perforáció, mely végzetes kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont).
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon ritka (< 1/10 000)
A máj sinusoidok obstrukciós szindrómájáról, vagy más néven a máj venoocclusiv megbetegedéséről, vagy ilyen májbetegséggel összefüggő kóros tünetek, mint például a peliosis hepatis, noduláris regeneratív hyperplasia, valamint a perisinusoidalis fibrosis kialakulásáról is beszámoltak. Klinikai tünetként portalis hypertonia és/vagy a transzaminázok emelkedése előfordulhat.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal
Rhabdomyolysis, mely végzetes kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont).
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon ritka (< 1/10 000)
Akut tubularis necrosis, akut interstitialis nephritis és akut veseelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok ismeretlen gyakorisággal
Allergiás vasculitis
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Az oxaliplatinnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosabb megjelenésére kell számítani.
Kezelés
A hematológiai paramétereket fokozottan kell ellenőrizni, és tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatellenes szerek, platina vegyületek.
ATC kód: L01X A03
Hatásmechanizmus
Az oxaliplatin egy daganatellenes hatóanyag, amely a platina-alapú vegyületek azon új osztályába tartozik, amelynél a platina atom 1,2-diamino-ciklohexánnal („DACH”) és egy oxalát-csoporttal alkot komplexet.
Az oxaliplatin egyszeres enantiomer, cisz-[oxalát(transz-l-1,2- DACH)platina].
Az oxaliplatin széleskörűen fejt ki mind in vitro citotoxikus, mind in vivo daganatellenes hatást számos daganatmodell-rendszerben, így az emberi colorectalis carcinoma modelljeiben is. Az oxaliplatin bizonyítottan hatásos in vitro és in vivo a különféle ciszplatinrezisztens modellekben is.
Az 5‑Fluorouracil-lal kombinálva in vitro és in vivo is szinergista citotoxikus hatást figyeltek meg.
Az oxaliplatin hatásmechanizmusának vizsgálatai – bár a hatásmechanizmust nem teljesen tisztázták - azt mutatják, hogy az oxaliplatin biológiai átalakulásának az eredményeképpen létrejövő akva-származékok – mind szálak közötti, mind szálon belüli keresztkötéseket képezve – kölcsönhatásba lépnek a DNS-sel, emiatt a DNS-szintézis felbomlik, és ez vezet a citotoxikus és daganatellenes hatáshoz.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Áttéteket adó colorectalis carcinomában szenvedő betegek esetében három klinikai vizsgálatban számoltak be az 5‑FU/FA-val kombinált oxaliplatin (85 mg/m² kéthetenként ismételve) hatásosságáról:
- Egy kétkarú, összehasonlító, 3. fázisú vizsgálatban (EFC2962), első vonalbeli kezelésként 420 beteget soroltak véletlenszerűen 5‑FU/FA-val (LV5FU2, N= 210) vagy oxaliplatinnal kombinált 5‑FU/FA‑val (FOLFOX4, N= 210) kezelt csoportba.
- Egy előzetesen kezelt betegeken végzett, összehasonlító, háromkarú, 3. fázisú vizsgálatban (EFC4584), 821, az irinotekán + 5‑FU/FA kombinációra nem reagáló beteget soroltak véletlenszerűen 5‑FU/FA‑val (LV5FU2, N= 275), monoterápiában adott oxaliplatinnal (N= 275), vagy oxaliplatinnal kombinált 5‑FU/FA-val (FOLFOX4, N= 271) kezelt csoportba.
- Végül egy nem‑kontrollos, 2. fázisú vizsgálatban (EFC2964) az 5‑FU/FA-kezelésre (LV5FU2) nem reagáló betegeket oxaliplatinnal kombinált 5‑FU/FA-val kezelték (FOLFOX4, N= 57).
A két randomizált klinikai vizsgálat az első vonalbeli terápiában (EFC2962) és az előzetesen kezelt betegek esetén (EFC4584) szignifikánsan magasabb válaszarányt, és hosszabb progressziómentes túlélést (PFS), ill. progresszióig eltelt időtartamot (TTP) mutatott, mint az önmagában adott 5‑FU/FA-kezelés (LV5FU2). Az előzetesen már kezelt, refrakter betegeken végzett vizsgálatban (EFC4584) az átlagos általános túlélésben (OS) talált különbség az oxaliplatinnal és 5‑FU/FA kombinációval (FOLFOX4) történő kezelés esetén a statisztikai szignifikanciát nem érte el.
Az oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) és önmagában adott 5‑FU/FA (LV5FU2) kezelésre adott válaszarány
|
Válaszarány, % (95% CI) független radiológiai áttekintés ITT analízis |
5‑FU/FA (LV5FU2) |
Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) |
Oxaliplatin-monoterápia |
|---|---|---|---|
|
Első vonalbeli kezelés EFC2962 |
22 (16‑27) |
49 (42‑46) |
NA* |
|
Válaszarány értékelése 8 hetenként |
P-érték = 0,0001 | ||
|
Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (irinotekán + 5‑FU/FA-ra refrakter) |
0,7 (0,0‑2,7) |
11,1 (7,6‑15,5) |
1,1 (0,2‑3,2) |
|
Válaszarány értékelése 6 hetenként |
P-érték < 0,0001 | ||
|
Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (5‑FU/FA-ra refrakter) Válaszarány értékelése 12 hetenként |
NA* |
23 (13‑36) |
NA* |
CI: konfidencia intervallum
5‑FU: 5-fluorouracil
FA: folinsav
ITT: szándékolt kezelés szerinti
*NA: nem adaptálható
Átlagos progressziómentes túlélés (PFS)/a progresszióig eltelt átlagos idő (TTP) oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4), illetve önmagában adott 5‑FU/FA (LV5FU2) kezelés esetén
|
Átlagos PFS/TTP, hónapok (95% CI) független radiológiai áttekintés ITT analízis |
5‑FU/FA (LV5FU2) |
Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) |
Oxaliplatin-monoterápia |
|---|---|---|---|
|
Első vonalbeli kezelés EFC2962 (PFS) |
6,0 (5,5‑6,5) |
8,2 (7,2‑8,8) |
NA* |
|
Log-rang P érték = 0,0003 |
|||
|
Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (TTP) (irinotekán + 5‑FU/FA-ra refrakter) |
2,6 (1,8‑2,9) |
5,3 (4,7‑6,1) |
2,1 (1,6‑2,7) |
|
Log-rang P érték = 0,0001 | |||
|
Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (5‑FU/FA-ra refrakter) |
NA* |
5,1 (3,1‑5,7) |
NA* |
CI: konfidencia intervallum
5‑FU: 5-fluorouracil
FA: folinsav
ITT: szándékolt kezelés szerinti
*NA: nem adaptálható
Átlagos általános túlélés (OS) oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4), illetve önmagában adott 5‑FU/FA (LV5FU2) kezelés esetén
|
Átlagos OS, hónapok (95% CI) ITT analízis |
5‑FU/FA (LV5FU2) |
Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) |
Oxaliplatin-monoterápia |
|
Első vonalbeli kezelés EFC2962 |
14,7 (13,0‑18,2) |
16,2 (14,7‑18,2) |
NA* |
|
Log-rang P érték = 0,12 |
|||
|
Előzetesen kezelt betegek EFC4584 (irinotekán + 5‑FU/FA-ra refrakter) |
8,8 (7,3‑9,3) |
9,9 (9,1‑10,5) |
8,1 (7,2‑8,7) |
|
Log-rang P érték = 0,09 | |||
|
Előzetesen kezelt betegek EFC2964 (5‑FU/FA-ra refrakter) |
NA* |
10,8 (9,3‑12,8) |
NA* |
CI: konfidencia intervallum
5‑FU: 5-fluorouracil
FA: folinsav
ITT: szándékolt kezelés szerinti
*NA: nem adaptálható
Az előzetesen kezelt (EFC4584), a kezelés megkezdése előtt tüneteket mutató betegek esetén az oxaliplatin/5‑FU/FA (FOLFOX4) kezelés szignifikáns mértékben javította a betegséggel összefüggő tüneteket a csak 5‑FU/FA (LV5FU2) kezelést kapókkal összehasonlítva (27,7% vs. 14,6%, p= 0,0033).
Az előzetesen nem kezelt betegeknél (EFC2962) nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési csoport között az életminőségi paraméterek tekintetében. Azonban az életminőségi pontszámok általában jobbak voltak a kontroll ágban az általános egészségi állapot és a fájdalom vonatkozásában, és rosszabbak az oxaliplatin ágban a hányingert, hányást illetően.
Az összehasonlító MOSAIC, fázis III. vizsgálatban (EFC3313) 2246 beteget randomizáltak (899 II. stádiumú/Duke B2 és 1347 III. stádiumú/Duke C) a coloncarcinoma elsődleges daganatának eltávolítását követően, a kezelés kiegészítésére önmagában adott 5‑FU/FA (LV5FU2), N= 1123 (B2/C= 448/675), illetve oxaliplatin és 5‑FU/FA (FOLFOX4), N= 1123 (B2/C=451/672) kezelési csoportba.
EFC 3313 3-éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* az egész vizsgálati populációban
|
Kezelési ág |
5‑FU/FA (LV5FU2) |
Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) |
|---|---|---|
|
3-éves betegségmentes túlélés százalékosan (95% CI) |
73,3 (70,6‑75,9) |
78,7 (76,2‑81,1) |
|
Kockázati arány (95% CI) |
0,76 (0,64‑0,89) |
|
|
Sztratifikált log rang próba |
P=0,0008 |
|
* átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek)
A vizsgálat az oxaliplatin és 5‑FU/FA kombináció (FOLFOX4) összességében szignifikáns előnyét mutatta az önmagában adott 5‑FU/FA-hoz (LV5FU2) viszonyítva.
EFC 3313 3-éves betegségmentes túlélés (ITT analízis)* a betegség stádiuma szerint
|
Beteg stádiuma |
II stádium (Duke B2) |
III stádium (Duke C) |
||
|---|---|---|---|---|
|
Kezelési ág |
5‑FU/FA (LV5FU2) |
Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) |
5‑FU/FA (LV5FU2) |
Oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) |
|
3-éves betegségmentes túlélés százalékosan (95% CI) |
84,3 (80,9‑87,7) |
87,4 (84,3‑90,5) |
65,8 (62,2-69,5) |
72,8 (69,4‑76,2) |
|
Kockázati arány (95% CI) |
0,79 (0,57‑1,09) |
0,75 (0,62‑0,90) |
||
|
Log rang próba |
P=0,151 |
P=0,002 |
||
* átlagos utánkövetés 44,2 hónap (minden beteget legalább 3 évig követtek)
Általános túlélés (ITT analízis):
A 3-éves betegségmentes túlélés értékelésekor, mely a MOSAIC vizsgálat elsődleges végpontja volt, az oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) ágon a betegek 85,1%-a életben volt, szemben az 5‑FU/FA (LV5FU2) ággal, ahol ez az érték 83,8% volt. Ez összességében a mortalitás kockázatának 10%-os csökkenését jelenti az oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4) előnyére, ami azonban nem éri el a statisztikai szignifikanciát (kockázati arány = 0,90).
Az értékek a II. stádiumú (Duke B2) alcsoportban 92,2% versus 92,4% (kockázati arány = 1,01), a III stádiumú (Duke C) alcsoportban pedig 80,4% versus 78,1% (kockázati arány = 0,87), az oxaliplatin + 5‑FU/FA (FOLFOX4), illetve az 5‑FU/FA (LV5FU2) ágon.
Gyermekek és serdülők
Az önmagában alkalmazott oxaliplatint gyermekeknél két 1. fázisú (69 beteg) és két 2. fázisú (166 beteg) klinikai vizsgálatban értékelték. Az összesen 235 gyermekgyógyászati beteget (7 hónapostól 22 éves korig) szolid tumorral kezelték. Az oxaliplatin-monoterápia hatásossága gyermekeknél nem megalapozott. Mindkét 2. fázisú vizsgálatot egymástól függetlenül leállították a tumorválasz hiánya miatt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
Az egyes hatóanyagok farmakokinetikáját nem határozták meg. Az összes, kötésben nem lévő, aktív és inaktív platinavegyület keverékét képviselő ultrafiltrálható platina farmakokinetikája a háromhetenként 1–5 cikluson át, 130 mg/m²-es dózisban, kétórás infúzióban, valamint kéthetenkénti 1–3 cikluson át 85 mg/m²-es dózisban adott oxaliplatin esetén a következő volt:
A platina becsült farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása az ultrafiltrátumban az ismételten alkalmazott oxaliplatin kéthetenkénti 85 mg/m²-es, ill. háromhetenkénti 130 mg/m²-es adagjai után
|
Adag |
Cmax |
AUC0-48 |
AUC |
t1/2alfa |
t1/2béta |
t1/2gamma |
Vss |
Cl |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
mcg/ml |
mcg×óra/ml |
mcg×óra/ml |
óra |
óra |
óra |
l |
l/óra |
|
|
85 mg/m2 átlag |
0,814 |
4,19 |
4,68 |
0,43 |
16,8 |
391 |
440 |
17,4 |
|
SD |
0,193 |
0,647 |
1,40 |
0,35 |
5,74 |
406 |
199 |
6,35 |
|
130 mg/m2 átlag |
1,21 |
8,20 |
11,9 |
0,28 |
16,3 |
273 |
582 |
10,1 |
|
SD |
0,10 |
2,40 |
4,60 |
0,06 |
2,90 |
19,0 |
261 |
3,07 |
Az AUC0-48, és Cmax középértékeket a 3. (85 mg/m2), illetve 5. (130 mg/m2) ciklus alapján határozták meg. Az AUC, Vss és Cl középértékeket az 1. ciklus alapján határozták meg. A Cmax, AUC, AUC0-48, Vss és Cl értékeket nem-kompartmentes elemzéssel határozták meg.
A T1/2alfa, t1/2béta, és t1/2gamma értékeket kompartmentes elemzéssel (az 1.–3. ciklusokat kombinálva) határozták meg.
A kétórás infúzió végén az alkalmazott platina 15%-a volt jelen a szisztémás keringésben, míg a többi 85% gyorsan eloszlott a szövetekben vagy kiválasztódott a vizelettel. A vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez történő irreverzibilis kötődés azt eredményezi, hogy a felezési idő ezekben a mátrixokban közel áll a vörösvértestek és a szérum albumin természetes kicserélődésének az idejéhez. Nem figyeltek meg a plazma ultrafiltrátumban felhalmozódást a kéthetenként 85 mg/m², illetve a háromhetenként 130 mg/m² oxaliplatin alkalmazása után, és az egyensúlyi állapot (steady-state) az első ciklusban bekövetkezett ebben a mátrixban. Az inter- és intraindividuális variabilitása általában csekély.
Biotranszformáció
A biotranszformáció in vitro feltehetőleg nem enzimatikus lebomlás eredménye, és nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a diamino-ciklohexán (DACH) gyűrű a citokróm P450 közvetítésével alakulna át.
A betegekben az oxaliplatin kiterjedt biotranszformáción megy át, és a kétórás infúzió végén nem lehet a hatóanyagot a plazma ultrafiltrátumban változatlan formában kimutatni. Későbbi időpontokban számos citotoxikus biotranszformációs terméket, így monoklór-, diklór-, és diakvo-DACH platinavegyületet lehetett azonosítani a szisztémás keringésben, számos inaktív konjugátummal együtt.
Elimináció
A platina túlnyomóan a vizelettel választódik ki, kiürülés főleg az alkalmazást követő 48 órában következett be.
Az ötödik napra a teljes adag megközelítőleg 54%-a volt kimutatható a vizeletben és kevesebb, mint 3%-a a székletben.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A veseműködés károsodásának hatását az oxaliplatin diszpozícióra különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az oxaliplatint 85 mg/m2 dózisban adagolták a normál veseműködésű kontrollcsoportban (ClKr > 80 ml/min, n = 12), az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek (ClKr = 50‑80 ml/min, n = 13), illetve a közepes vesekárosodásban szenvedők csoportjában (ClKr = 30‑49 ml/min, n = 11). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (ClKr < 30 ml/min, n = 5) 65 mg/m2 dózisban adagolták az oxaliplatint. Az átlagos expozíció 9, 4, 6, illetve 3 ciklus volt, farmakokinetikai adatokat az 1. ciklusban 11, 13, 10, illetve 4 betegnél kaptak.
A platina plazma ultrafiltrátum (PUF) AUC, és a dózisnormalizált AUC növekedett, a teljes és renalis Cl és Vss pedig fokozódó vesekárosodás mellett csökkent, különösen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kis) csoportjában: a becsült átlagarányok pontbecslése (90% CI) a dózisnormalizált AUC-re a különböző fokú vesekárosodások adatait összevetve a normál veseműködésűekével 1,36 (1,08‑1,71), 2,34 (1,82‑3,01), illetve 4,81 (3,49‑6,64) volt az enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Az oxaliplatin eliminációja jelentős mértékben összefüggött a kreatinin-clearance mértékével. A teljes platina PUF Cl: 0,74 (0,59-0,92), 0,43 (0,33-0,55) és 0,21 (0,15-0,29), illetve a Vss: 0,52 (0,41-0,65), 0,73 (0,59-0,91) és 0,27 (0,20-0,36) volt az enyhe, közepes és súlyos vesekárosodású betegeknél. A platina PUF teljestest-clearance így az enyhe, közepes, és súlyos vesekárosodás esetén 26, 57, illetve 79%-kal csökkent a normál veseműködésű betegekéhez képest.
A platina PUF renalis clearance 30, 65, illetve 84%-al csökkent az enyhe, közepes és súlyos vesekárosodású betegeknél a normál veseműködésű betegekhez képest.
A platina PUF béta felezési ideje növekedett a vesekárosodás mértékének növekedésével, főleg a súlyos vesekárosodásos csoportban. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kis létszámának ellenére, ezek az adatok fontosak a súlyos veseelégtelen betegek szempontjából, és az oxaliplatin felírásakor a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében mindenképpen figyelembe kell venni (lásd 4,2, 4.3 és 4.4 pontokat).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az egyszeri és többszöri adagolású vizsgálatokban, a preklinikai szakaszban használt fajokban (egereken, patkányokon, kutyákon és/vagy majmokon) azonosított célszervek a következő voltak: csontvelő, gyomor-bélrendszer, vesék, herék, idegrendszer, szív. Az állatokon megfigyelt célszervi toxikus hatások megegyeznek az egyéb platinatartalmú hatóanyagok és a humán daganatok kezelésére használt egyéb DNS-károsító, citotoxikus hatóanyagok által okozottakkal, kivéve a szívre gyakorolt hatásokat. A szívre kifejtett hatásokat csak kutyák esetében figyelték meg, ezek között előfordultak letális kamrafibrillációval járó elektrofiziológiai zavarok. A cardialis toxicitást nemcsak azért tekintik a kutyára specifikusnak, mert egyedül kutyákon figyelték meg, hanem azért is, mert a kutyákon letális cardiotoxicitást kiváltó adagokhoz hasonlókat (150 mg/m²) az emberek jól tolerálták. A patkány érzőidegeket alkalmazó preklinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az oxaliplatinnal kapcsolatos akut neuroszenzoros tünetek a feszültség függő Na+-csatornákkal lezajló kölcsönhatással függhetnek össze.
Az oxaliplatin emlős tesztrendszerekben mutagén és klasztogén volt, és patkányokban embrionális‑magzati toxikus hatást fejtett ki. Az oxaliplatint potenciális daganatkeltőnek tekintik, bár karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Laktóz-monohidrát (45 mg/ml).
Injekcióhoz való víz.
6.2 Inkompatibilitások
A feloldott készítményt nem szabad egyéb gyógyszerrel keverni ugyanabban az infúziós zsákban vagy infúziós szerelékben. A 6.6 pontban leírt utasítások az oxaliplatin folinsav infúzióval Y alakú csatlakozón keresztül történő együttadására vonatkoznak.
- NEM keverhető lúgos kémhatású gyógyszerkészítményekkel, illetve oldatokkal, különösen a következőkkel: 5-fluorouracil, folinsav-készítmények, melyek vivőanyagként trometamolt tartalmaznak, illetve egyéb gyógyszerek trometamol sói. Az alkalikus kémhatású gyógyszerek károsan befolyásolják az oxaliplatin stabilitását (lásd 6.6 pont).
- NEM hígítható az oxaliplatin sóoldattal vagy kloridionokat tartalmazó oldatokkal (így kalcium-, kálium-, valamint nátrium-klorid-tartalmú oldatokkal).
- NEM keverhető egyéb gyógyszerkészítményekkel ugyanabban az infúziós zsákban, illetve szerelékben (a folinsavval történő együttes adásra vonatkozó útmutatásért lásd a 6.6 pontot).
- NEM használható alumíniumot tartalmazó injekciós felszerelés.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan, eredeti csomagolásban
2 év
A felhígított oldat stabilitása
5%-os glükóz oldattal történő hígítás után az infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitását 2‑8 C között 24 órán át, 25 °C-on 6 órán át őrzi meg.
Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az infúziós oldatot haladéktalanul fel kell használni.
Amennyiben nem használják fel azonnal, az oldat tárolásának ideje és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségét képezik, és a tárolási idő rendszerint nem haladhatja meg a 24 órát 2 C és 8 C között, hacsak a hígítás nem kontrollált és hitelesítetten aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 ºC-on tárolandó. Az ampullákat a külső csomagolásban, fénytől védve kell tárolni.
A feloldott gyógyszerkészítmény tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
4 ml koncentrátum: 4 ml koncentrátum brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és polipropilén lepattintható védőlappal lezárt színtelen, I-es típusú injekciós üvegben.
10 ml koncentrátum: 10 ml koncentrátum brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és polipropilén lepattintható védőlappal lezárt színtelen, I-es típusú injekciós üvegben.
20 ml koncentrátum: 20 ml koncentrátum brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és polipropilén lepattintható védőlappal lezárt színtelen, I-es típusú injekciós üvegben.
40 ml koncentrátum: 40 ml koncentrátum brómbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és polipropilén lepattintható védőlappal lezárt színtelen, I-es típusú injekciós üvegben.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Mint minden egyéb potenciálisan toxikus vegyület esetében, az oxaliplatin oldatok készítése és kezelése során is óvatosságra van szükség.
Kezelési útmutató
A citotoxikus szer kezelése során az egészségügyi szakembereknek minden elővigyázatossági rendszabályt be kell tartani a gyógyszerrel foglalkozó és környezete védelmének a biztosítására.
A citotoxikus szerek injekciós oldatainak elkészítését az alkalmazott gyógyszerkészítményt ismerő, megfelelően képzett szakszemélyzetnek kell végezni, olyan körülmények között, amelyek biztosítják a gyógyszerkészítmény sérülésmentességét, a környezet védelmét, különös tekintettel a gyógyszerkészítményekkel foglalkozó személyzet védelmére, a kórházi előírásoknak megfelelően. Szükség van egy erre a célra külön fenntartott elkészítési területre. Ezen a területen tilos dohányozni, enni vagy inni.
A személyzetet el kell látni a manipulációhoz szükséges megfelelő anyagokkal, nevezetesen hosszú ujjú köpenyekkel, védőmaszkokkal, sapkákkal, védőszemüvegekkel, steril egyszer használatos kesztyűkkel, védőtakarókkal a munkaterület számára, tárolókkal és gyűjtőzsákokkal a hulladék számára.
Az exkrétumok és a hányadék kezelésekor óvatosságra van szükség.
A terhes nőket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a citotoxikus szerekkel való munkát.
A törött tartályokat ugyanolyan elővigyázatossággal kell kezelni, és kontaminált hulladéknak kell tekinteni. A kontaminált hulladékot megfelelően címkézett szilárd tárolókban kell elhelyezni. Lásd a „Megsemmisítés” alatt.
Amennyiben az oxaliplatin-koncentrátum, vagy oldatos infúzió a bőrre vagy nyálkahártyára kerül, azonnal és alaposan le kell mosni vízzel.
Különleges óvintézkedések az alkalmazás során
- NEM HASZNÁLHATÓ alumíniumot tartalmazó injekciós készülékkel.
- NEM adható hígítás nélkül.
- KIZÁRÓLAG 5%-os glükóz oldattal hígítható. NEM hígítható nátrium-klorid oldattal vagy klorid-tartalmú oldatokkal.
- NEM keverhető egyéb gyógyszerekkel ugyanabban az infúziós zsákban vagy nem adható egyéb gyógyszer egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.
- NEM keverhető lúgos gyógyszerkészítményekkel vagy oldatokkal, különösen 5‑fluorouracillal, folinsavval, segédanyagként trometamolt tartalmazó készítményekkel és egyéb hatóanyagok trometamol sóival. A lúgos kémhatású gyógyszerek vagy oldatok rontják az oxaliplatin stabilitását.
A folinsavval (kalcium-folinát vagy dinátrium-folinát) történő együttadásra vonatkozó utasítások
Az oxaliplatin 85 mg/m2 iv. infúzió 250‑500 ml 5%-os glükóz oldatban együttadható folinsav iv. infúzió 5%-os glükóz oldatával több, mint 2‑6 órán keresztül közvetlenül a beadás helye elé tett Y‑elosztón keresztül. Ez a két szer nem keverhető ugyanabban az infúziós zsákban. A folinsav nem tartalmazhat trometamolt segédanyagként, és csak izotóniás oldatokkal, például 5%-os glükóz oldattal hígítható, de nátrium‑klorid oldattal, klorid-tartalmú oldatokkal vagy lúgos oldatokkal NEM.
5-fluorouracillal történő alkalmazás
Az oxaliplatint mindig a fluoropirimidinek (pl. 5-fluorouracil) előtt kell adni.
Az infúziós szereléket az oxaliplatin beadása után mossa át, és csak ezután adja be az 5-fluorouracilt.
Koncentrátum oldatos infúzióhoz
Alkalmazás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni. Csak tiszta, részecskementes oldat használható fel.
A gyógyszerkészítmény kizárólag egyszeri használatra szolgál. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Hígítás intravénás infúzióhoz
Szívja ki a szükséges mennyiségű oldatot az injekciós üvegekből, és hígítsa 250‑500 ml 5%-os glükóz oldattal, hogy az oxaliplatin koncentrációja 0,2 mg/ml és 0,7 mg/ml között legyen. Az oxaliplatin fizikai-kémiai stabilitását a 0,2 mg/ml – 2,0 mg/ml közötti koncentrációtartományban mutatták ki.
Kizárólag intravénás infúzióban adható be.
5%-os glükóz oldattal történő hígítás után az oldat kémiai és fizikai stabilitását 2‑8 C között 24 órán át, 25 °C-on 6 órán át őrzi meg.
Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve az infúziós oldatot haladéktalanul fel kell használni.
Amennyiben nem használják fel azonnal, az oldat tárolásának ideje és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségét képezik, és a tárolási idő rendszerint nem haladhatja meg a 24 órát 2 C és 8 C között, hacsak a hígítás nem kontrollált és hitelesítetten steril körülmények között történt.
Alkalmazás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni. Kizárólag tiszta, részecskementes oldat használható fel.
A gyógyszerkészítmény kizárólag egyszeri használatra szolgál. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni (lásd a megsemmisítésre vonatkozó információt alább).
SOHA ne használjon hígításra nátrium-klorid vagy klorid-tartalmú oldatot.
Az oxaliplatin oldatos infúzió kompatibilitását PVC-alapú szerelékekkel vizsgálták.
Infúzió
Az oxaliplatin alkalmazása nem igényel előzetes hidrálást.
A legalább 0,2 mg/ml koncentrációjú, 250‑500 ml 5%-os glükóz oldattal hígított oxaliplatint perifériás vagy centrális vénába kell beadni több mint 2‑6 óra alatt. 5-fluorouracillal együttadva az oxaliplatin infúziót az 5-fluorouracil infúzió előtt kell beadni.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
A gyógyszerkészítmény maradékait, valamint az elkészítéshez, hígításhoz és alkalmazáshoz használt anyagokat – a veszélyes hulladékok megsemmisítésére vonatkozó hatályos helyi rendeleteket figyelembe véve – a citotoxikus anyagokkal kapcsolatos általános kórházi szabályok szerint kell megsemmisíteni.
Megjegyzés: (két keresztjelzés)
Osztályozás: II/3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997.évi CLIV Törvény 3.§-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva Gyógyszergyár Zrt.
4042 Debrecen
Pallagi út 13.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-20505/01 (1×4 ml)
OGYI-T-20505/02 (1×10 ml)
OGYI-T-20505/03 (1×20 ml)
OGYI-T-20505/04 (1×40 ml)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. február 27.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. december 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2019.augusztus 13.