1. A GYÓGYSZER NEVE
Pabal 100 mikrogramm/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mikrogramm karbetocint tartalmaz milliliterenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció.
Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Pabal a méhatónia okozta szülés utáni vérzés megelőzésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Epidurális vagy spinális érzéstelenítésben végzett császármetszés:
A 100 mikrogramm karbetocint tartalmazó Pabal-ból 1 ml-t kell felszívni és megfelelő orvosi felügyelet mellett kórházban, kizárólag intravénás injekció formájában lehet beadni.
Hüvelyi szülés:
A 100 mikrogramm karbetocint tartalmazó Pabal-ból 1 ml-t kell felszívni, és megfelelő orvosi felügyelet mellett, kórházban, intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában lehet beadni.
Az alkalmazás módja
Intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazásra.
A karbetocint kizárólag a csecsemő megszületését követően szabad beadni, a szülés után a lehető leggyorsabban, de leginkább a méhlepény eltávolítása előtt.
Intravénás beadás esetén a karbetocint 1 perc alatt, lassan kell beadni. A Pabal-t csak egyszeri dózisban kell beadni. További karbetocint nem kell adni.
Gyermekek és serdülők
12 évnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. A karbetocin biztonságosságát és hatásosságát serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
4.3 Ellenjavallatok
- Terhesség és szülés esetén a csecsemő megszületése előtt.
- A karbetocint szülés megindítására nem szabad alkalmazni.
- A készítmény hatóanyagával, az oxitocinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Máj- vagy vesebetegség esetén.
- Súlyos kardiovaszkuláris megbetegedés esetén.
- Epilepszia.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A karbetocint kizárólag jól felszerelt, folyamatosan rendelkezésre álló gyakorlott és képzett személyzettel rendelkező szülészeti osztályon lehet alkalmazni.
A karbetocin alkalmazása a csecsemő megszületése előtti bármelyik időszakban helytelen, mert uterotóniás hatása órákig megmarad. Ez jellegzetesen különbözik az oxitocin infúzió adagolásának megszakítása után megfigyelt gyors hatáscsökkenéstől.
Karbetocin beadása utáni tartós hüvelyi vagy méhvérzés esetén meg kell határozni annak okát. Figyelembe kell venni az olyan okokat, mint pl. visszamaradt placentadarabok, perinealis, hüvelyi és méhnyakszakadások, a méh nem megfelelő helyreállítása vagy véralvadási rendellenesség.
A karbetocint kizárólag egyszer szabad beadni, intramuszkulárisan vagy intravénásan. Intravénás alkalmazás esetén az injekciót lassan, 1 perc alatt kell beadni. Tartós méhhipotónia vagy -atónia és az ebből következő túlzott vérzés esetén meg kell fontolni egyéb uterotonikummal történő kiegészítő kezelést. Nincsenek adatok a karbetocin további dózisainak vagy a karbetocin oxitocin adása után is megmaradó méhatónia esetén történő adagolásáról.
Állatkísérletek azt mutatták, hogy a karbetocin antidiuretikus hatással rendelkezik, (vazopresszin aktivitás: 0,025 NE/ampulla), ezért a hyponatraemia lehetőségét nem lehet kizárni, különösen azoknál a betegeknél, akik nagy mennyiségű intravénás folyadékot is kapnak. A görcsök és a kóma megelőzésére az álmosság, kedvetlenség és fejfájás első jeleire fel kell figyelni.
A karbetocint általában körültekintéssel kell alkalmazni migrén, asztma és cardiovascularis betegségek esetén, valamint minden olyan állapotban, amelyben az extracelluláris folyadék gyors növekedése veszélyt okozhat a már amúgy is túlterhelt rendszerben. Ezekben az esetekben a karbetocin alkalmazásáról az orvos a karbetocin lehetséges előnyének körültekintő mérlegelése után dönthet.
Eclampsiában szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok a karbetocin alkalmazását illetően. Az eclampsiában és preeclampsiában szenvedő betegeket gondosan ellenőrizni kell.
Különleges vizsgálatokat terhességi cukorbetegségben nem végeztek.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A klinikai vizsgálatok során a karbetocint együtt adták számos fájdalomcsillapítóval, görcsoldóval és epidurális vagy spinális érzéstelenítéshez használt hatóanyaggal anélkül, hogy gyógyszerkölcsönhatást figyeltek volna meg.
Speciális gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek.
Mivel a karbetocin szerkezete közeli kapcsolatban van az oxitocin szerkezetével, az oxitocinnal kapcsolatos gyógyszerkölcsönhatások nem zárhatók ki: súlyosan magas vérnyomásról számoltak be, amikor a kaudális érzéstelenítéskor profilaxisként adott vazokonstriktor alkalmazása után 3-4 órával oxitocint alkalmaztak.
Ergot alkaloidokkal, mint pl. metilergometrinnel kombinálva az oxitocin és a karbetocin fokozhatja ezen hatóanyagok vérnyomásemelő hatását. Amennyiben karbetocin-kezelés után oxitocint vagy metilergometrint adnak, kumulációs hatás kockázata léphet fel.
Mivel megállapították, hogy a prosztaglandinok az oxitocin hatását erősítik, ez a hatás a karbetocin esetén is várható. Ezért a karbetocin prosztaglandinokkal történő együttadása nem javasolt. Amennyiben a két hatóanyagot együtt adják, a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani.
Néhány inhalációs altató, mint pl. halotán és ciklopropán fokozhatja a karbetocin vérnyomáscsökkentő hatását, illetve gyengítheti a karbetocin uterusra kifejtett hatását. Oxitocin egyidejű adása esetén arrhythmiát figyeltek meg.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A karbetocin terhesség esetén és a szülés megindítására ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
A klinikai vizsgálatok során a tejürülésre gyakorolt jelentős hatásról nem számoltak be. Szoptató nőknél a karbetocin kis mennyisége a plazmából átjut az anyatejbe (lásd 5.2 pont).
Egyszeri beadás után a karbetocin kis mennyisége az előtejbe vagy az anyatejbe átjut, és azt követően, hogy a csecsemő lenyelte, feltételezhető, hogy a bélben enzimatikus úton lebomlik.
A szoptatást a karbetocin alkalmazása után nem szükséges korlátozni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A klinikai vizsgálatok során adott karbetocin mellékhatásai ugyanolyan jellegűek voltak és ugyanolyan gyakorisággal jelentkeztek, mint az oxitocin esetén.
Intravénás alkalmazás* – a mellékhatások táblázatos felsorolása
|
Szervrendszerek |
Nagyon gyakori ≥ 1/10 |
Gyakori: ≥1/100 – 1/10 |
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
anaemia | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás, remegés |
szédülés | |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
tachycardia, bradycardia***, arrhythmia***, myocardialis ischaemia***, és a QT-szakasz megnyúlása*** |
||
|
Érbetegségek és tünetek |
hypotensio, kipirulás | ||
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
mellkasi fájdalom, nehézlégzés | ||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
hányinger, hasi fájdalom |
fémes szájíz, hányás | |
|
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei |
viszketés | ||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
hátfájás | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
melegségérzet |
hidegrázás, fájdalom |
* Császármetszéses vizsgálatok alapján.
***Az oxitocinnal kapcsolatban jelentették (molekulaszerkezete nagyon hasonlít a karbetocinéhoz).
A klinikai vizsgálatokban esetenként verítékezést és tachycardiát figyeltek meg.
Intramuszkuláris alkalmazás** – a mellékhatások táblázatos felsorolása
|
Szervrendszerek |
Nem gyakori (1/1000 –<1/100) |
Ritka (1/10 000 –<1/1000) |
Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) |
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
anaemia | ||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
fejfájás, szédülés |
remegés | |
|
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek |
tachycardia |
bradycardia***, arrhythmia***, myocardialis ischaemia***, és a QT-szakasz megnyúlása*** |
|
|
Érbetegségek és tünetek |
hypotensio |
kipirulás | |
|
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek |
mellkasi fájdalom |
nehézlégzés | |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
hányinger, hasi fájdalom, hányás | ||
|
A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei |
viszketés | ||
|
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei |
hátfájás, izomgyengeség | ||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
vizeletretenció | ||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
hidegrázás, láz, fájdalom |
**Hüvelyi szüléses vizsgálatok alapján.
***Az oxitocinnal kapcsolatban jelentették (molekulaszerkezete nagyon hasonlít a karbetocinéhoz).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.
4.9 Túladagolás
A karbetocin túladagolása a méh túlzott aktivitásához vezethet, amely független a hatóanyag iránti túlérzékenységtől.
Az oxitocin túladagolásából eredő hiperstimuláció erős (hypertoniás) vagy hosszú (tetániás) összehúzódásokkal uteruszruptúrához vagy postpartum haemorrhagiához vezethet.
Az oxitocin túladagolása súlyos esetben hyponatraemiához és vízmérgezéshez vezethet, különösen, ha túlzott folyadékfelvétellel jár együtt. Mivel a karbetocin az oxitocin analógja, hasonló eset lehetőségét nem lehet kizárni.
A karbetocin túladagolásának kezelése tüneti és támogató kezelés. Ha fellépnek a túladagolás jelei és tünetei, az anyának oxigént kell adni. Vízmérgezés esetén a folyadékfogyasztás korlátozása, a diuresis elősegítése, az elektrolitegyensúly helyreállítása és az esetlegesen bekövetkező görcsök csillapítása elengedhetetlen.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: oxitocin és analógjai, ATC kód: H01BB03
A karbetocin egy hosszan ható oxitocinagonista farmakológiai és klinikai tulajdonságaival rendelkezik.
Az oxitocinhoz hasonlóan a méh simaizom receptoraihoz szelektíven kötődik, a méh ritmikus összehúzódásait stimulálja, növeli a meglévő összehúzódások gyakoriságát és fokozza a méhizomzat tónusát.
A karbetocin a postpartum uteruszon képes növelni a spontán méhkontrakciók mértékét és erejét. A méhkontrakció beindulása karbetocin beadása után 2 percen belül gyorsan, intravénás vagy intramuszkuláris beadást követően egy erőteljes összehúzódással történik.
Az oxitocin több órán át tartó infúziójával összehasonlítva a karbetocin egyszeri 100 mikrogrammos dózisának a csecsemő megszületése utáni intravénás vagy intramuszkuláris beadása elegendő a méhatonia és a túlzott vérzés megelőzéséhez szükséges kellő méhkontrakciók fenntartásához.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A karbetocin hatásosságát a császármetszést követő méhatónia következtében kialakult szülés utáni vérzés megelőzésében egy randomizált, aktív kontrollos, kettős vak, double dummy, párhuzamos csoportos vizsgálatban igazolták, melynek célja a karbetocin hatásosságának és biztonságosságának megállapítása volt a 25 NE oxitocinhoz képest. Hatszázötvenkilenc, epidurális érzéstelenítés alatt végzett császármetszésen áteső, egészséges terhes nő kapott 100 mikrogramm/ml karbetocint intravénás bolus adagként vagy 25 NE oxikocint 8 órás intravénás infúzió formájában.
Az elsődleges végpont elemzésének eredményei, a további oxitocikus beavatkozás szükségessége, azt mutatta, hogy a 100 mikrogramm intravénás karbetocint kapó személyek 15 (5%) esetében további oxitocikus beavatkozásra volt szükség, összehasonlítva a 25 NE oxitocint kapott csoportban (p = 0,031) lévő 32 (10%) alanyhoz képest.
A karbetocin hatásosságát a hüvelyi szülést követő szülés utáni vérzés megelőzésében egy randomizált, aktív kontrollos, kettős vak vizsgálatban igazolták. Összesen 29645 alanyt randomizáltak, hogy egyszeri 100 mikrogramm karbetocin vagy 10 NE oxitocin intramuszkuláris adagot kapjanak. A vérveszteség ≥500 ml-es elsődleges végpontja vagy további uterotonikumok alkalmazása esetén hasonló arányt kaptak mindkét kezelési csoportban (karbetocin: 2135 alany, 14,47%; oxitocin: 2122 alany, 14,38%; relatív kockázat [RR] 1,01; 95%-os CI: 0,95–1,06), igazolva a karbetocin non-inferioritását az oxitocinnel összehasonlítva az elsődleges végpont tekintetében.
Gyermekek és serdülők
A hüvelyi szülést követően, a szülés utáni vérzés megelőzése céljára alkalmazandó karbetocin klinikai fejlesztése során 151, 12 és 18 év közötti lány kapott karbetocint a javasolt 100 mikrogramm mennyiségben és 162 lány kapott 10 NE oxitocint. A hatásosság és a biztonságosság ezen betegeknél a két kezelési kar esetében hasonló volt.
5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok
A karbetocin farmakokinetikáját egészséges nőkön vizsgálták. A karbetocin 400-800 mikrogrammos dózistartományban, intravénás beadás után lineáris farmakokinetikával bifázisos eliminációt mutat. A medián végső eliminációs felezési ideje 33 perc intravénás beadást követően, és 55 perc intramuszkuláris beadást követően. Intramuszkuláris beadást követően a csúcs koncentrációk 30 perc elteltével érhetők el, és az áltagos biológiai hozzáférhetőség 77%. Az átlagos eloszlási térfogat a pszeudoekvilibriumban (Vz) 22 l. A karbetocin változatlan formájának renális clearance-e alacsony, a vese a beadott dózis <1%-át változatlan formában választja ki.
70 mikrogramm karbetocin intramuszkuláris beadását követően 5 egészséges szoptató anyánál a karbetocin-koncentrációk 15 perc múlva detektálhatók voltak az anyatejmintákban. . Az anyatejben mért csúcskoncentrációk 20 pg/ml alatt voltak, amelyek 56-szor voltak alacsonyabbak, mint a 120. percnél mért plazmakoncentrációk.
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és lokális tolerancia – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban, ahol a gyógyszert az elléstől a szoptatás 21. napjáig naponta adagolták, az utódok testtömegének csökkenését tapasztalták. Más toxikus hatást nem figyeltek meg. A gyógyszer indikációja nem indokolta fertilitási és embriotoxicitási vizsgálatok elvégzését.
Karcinogenitási vizsgálatokat az egyszeri adagolás természetéből adódóan a karbetocinnal nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-metionin
borostyánkősav
mannit
nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ezt a gyógyszert más gyógyszerekkel keverni nem szabad.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
Az injekciós üveg felnyitását követően az oldatot azonnal fel kell használni.
Mikrobiológiai szempontból, hacsak a felnyitás/feloldás/hígítás módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni.
Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolási idő és körülmény a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó.
Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1 ml oldatos injekciót tartalmazó I-es típusú injekciós üveg (2R), alumíniumkupakkal ellátott brómbutil gumidugóval.
5 db injekciós üveg dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A Pabal-t csak intravénásan és intramuszkulárisan lehet beadni. Csak a tiszta, szilárd, részecskementes oldatot szabad felhasználni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Ferring Magyarország Kft.
1138 Budapest
Tomori u.34.
Magyarország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
OGYI-T-20118/02 (5×1 ml)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. május 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2019. október 24.