Padviram 600 mg/200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Padviram 600 mg/200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300,6 mg tenofovir‑dizoproxil‑szukcináttal egyenértékű) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Rózsaszín, mindkét oldalán sima, 11 mm×22 mm méretű, hosszúkás filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Padviram az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombinációja. Az 1-es humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött, az aktuális, kombinált antiretrovirális kezelésük során több mint három hónapon keresztül < 50 kópia/ml HIV-1 RNS szintnek megfelelő vírusszuppressziót elért, 18 éves és idősebb korú felnőttek kezelésére javallott. Az első antiretrovirális kezelési protokoll megkezdése előtt biztosnak kell lenni abban, hogy a betegnél nem lépett fel virológiai hatástalanság bármilyen előzőleg alkalmazott antiretrovirális kezeléssel szemben és nem hordoz olyan mutációkat tartalmazó vírustörzseket, melyek a Padviram három komponense közül bármelyikkel szemben jelentős rezisztenciát mutatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció bizonyítottan előnyös hatása elsősorban egy klinikai vizsgálat 48 hetének adatain alapszik, melyben a kombinált antiretrovirális kezelés során stabil vírusszuppressziót elért betegeket állították át fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációra (lásd 5.1 pont). A kezelés szempontjából naiv vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegekkel kapcsolatban a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok.

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció és egyéb antiretrovirális gyógyszer együttes alkalmazását alátámasztó adatok nem állnak rendelkezésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőttek

A Padviram javasolt adagja napi egy tabletta, szájon át bevéve.

Ha a beteg elfelejti bevenni a Padviram egy adagját, de a megszokott időpont óta még nem telt el 12 óra, a lehető leghamarabb vegye be a Padviramot, és folytassa a szokásos adagolást. Ha a beteg több mint 12 órája feledkezett meg egy Padviram adagról, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha a beteg a Padviram bevételét követő 1 órán belül hány, be kell vennie egy másik tablettát. Ha a beteg a Padviram bevétele után több mint 1 órával hány, nem szükséges egy másik adagot bevennie.

A Padviramot üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tekintettel az idegrendszeri mellékhatásokra, az efavirenz tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszert lefekvés előtt ajánlott bevenni (lásd 4.8 pont).

Üres gyomorra bevett Padviram esetében a tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz, mint amikor a tenofovir-dizoproxilt különálló készítményként, étellel együtt veszik be (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai expozíció csökkenésének klinikai értelmezéséhez nem állnak rendelkezésre adatok. Vírusszuppresszált betegeknél ezen csökkenés klinikai relevanciája várhatóan csekély (lásd 5.1 pont).

Abban az esetben, ha a terápiát a Padviram egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy ha dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában is elérhető. Kérjük, olvassa el az egyes gyógyszerek alkalmazási előírásait.

Ha a Padvirammal történő kezelést megszakítják, figyelembe kell venni az efavirenz hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont), és a tenofovir, valamint az emtricitabin hosszú intracelluláris felezési idejét. A paraméterek értékeinek betegek közötti eltérései, valamint rezisztencia esetleges kialakulása miatt be kell tartani a HIV‑kezelés irányelveit, továbbá mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

Dózismódosítás:

Ha a Padviramot rifampicinnel adják együtt legalább 50 kg testtömegű betegnek, megfontolható további 200 mg/nap (összesen 800 mg) efavirenz alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Speciális betegcsoportok

Idősek

Idős betegeknél a Padviramot elővigyázatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A Padviram nem javasolt közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance (KrCl) < 50 ml/perc) szenvedő betegek számára. Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil adagok közötti intervallumot módosítani kell, ami a kombinált tablettával nem kivitelezhető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek (Child-Pugh-Turcotte (CPT), A stádium) a Padviram általánosan javasolt dózisával kezelhetők (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A betegeket gondos monitorozás alatt kell tartani a mellékhatások – elsősorban az efavirenzhez köthető idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha az egyidejűleg HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a Padviram-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a hepatitis súlyosbodásának jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Padviram tablettát vízzel, egészben kell lenyelni, naponta egyszer.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (CPT, C stádium) (lásd 5.2 pont).

Terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy ergot alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin) való együttes alkalmazás. Az efavirenz citokróm P450 (CYP) 3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és esetleg súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokokhoz (például szívritmuszavarok, tartós szedáció vagy légzésdepresszió) vezethet (lásd 4.5 pont).

Vorikonazollal való együttes alkalmazás. Az efavirenz jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját, míg a vorikonazol szintén jelentősen megemeli az efavirenz plazmakoncentrációját. Mivel a Padviram fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható (lásd 4.5 pont).

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövény készítményekkel együttes alkalmazás esetén fennáll annak a kockázata, hogy csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatása (lásd 4.5 pont).

Elbaszvir/grazoprevirrel való együttes alkalmazás során jelentősen csökken az elbaszvir és a grazoprevir plazmakoncentrációja. A csökkenés annak a következménye, hogy az efavirenz CYP3A4- vagy a P-gp indukáló, így csökken a hatása az elbaszvir/grazoprevirnek.

Alkalmazás a következő betegek esetében:

hirtelen halál vagy a QTc-intervallum veleszületett megnyúlása a családi anamnézisben, illetve olyan klinikai állapotok, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot.

- tünetekkel járó szívritmuszavar az anamnézisben, vagy klinikailag jelentős bradycardia illetve csökkent balkamrai ejektiós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség.

- súlyos elektrolit egyensúlyzavar, pl. hypokalaemia vagy hypomagnesemia.

Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot

(proarrhythmiás hatás).

Ezek közé a gyógyszerek közé tartoznak:

- IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok,

- neuroleptikumok, antidepresszánsok,

- bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó néhány gyógyszert:

makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek,

- bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol),

- ciszaprid,

- flekainid,

- bizonyos maláriaellenes gyógyszerek,

- metadon (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Együttes alkalmazása egyéb gyógyszerekkel

Mivel a Padviram egy fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek ugyanezeket a hatóanyagokat, vagyis emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt tartalmaznak.

Ez a gyógyszer nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel való együtt adáskor (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóság miatt a Padviram nem adható együtt egyéb citidin analógokkal, például lamivudinnal (lásd 4.5 pont). Ez a gyógyszer nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Padviram és didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Ritkán beszámoltak pancreatitisről és laktátacidózisról, ami néha fatális kimenetelű volt.

Padviram és szofoszbuvir/velpatazvir vagy szofoszbuvir/velpatazvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpatazvir és a voxilaprevir plazmakoncentrációjának csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/velpatazvir vagy szofoszbuvir/velpatazvir/voxilaprevir terápiás hatásának csökkenéséhez vezet (lásd 4.5 pont).

Nincs adat a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb antiretrovirális készítményekkel történő együttes alkalmazás esetén.

A Ginkgo biloba kivonattal törtőnő egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Átállás proteáz-gátlón alapuló antiretrovirális kezelési sémáról

A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a proteáz-gátlón alapuló antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációra történő átállás a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a vírusszámot (lehetséges emelkedés) és mivel az efavirenz gyógyszerbiztonsági profilja eltér a proteáz-gátlóéktól, a mellékhatásokat is.

Opportunista fertőzések

Padviram-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell szigorú klinikai felügyelet alatt tartania.

A HIV átvitele

Az antiretrovirális kezeléssel biztosított, hatásos vírusszuppresszió ugyan bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata azonban így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

A táplálék hatása

A Padviram táplálékkal egyidejű bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). A Padviramot üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor ajánlott bevenni.

Májbetegség

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májrendellenességben szenvedő betegeknél eddig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). A Padviram ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont), és nem javasolt közepesen súlyos májbetegségben szenvedők számára. Mivel az efavirenz elsősorban a CYP rendszeren keresztül metabolizálódik, a Padviram alkalmazásakor körültekintéssel kell eljárni az enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél. A betegeket szorosan monitorozni kell az efavirenzzel összefüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében. A májbetegség rendszeres időközönkénti értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

Már fennálló májfunkció zavar esetén, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így ezen betegeket szoros monitorozás alatt kell tartani, az általános gyakorlatnak megfelelően. Amennyiben a májbetegség súlyosbodása igazolódik vagy a szérum transzaminázok tartósan a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, a Padviram‑terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegeknél fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).

Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni.

Májat érintő események

A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikófaktoruk (lásd 4.8 pont). A májenzimek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező jelenlététől függetlenül, minden beteg esetében mérlegelni kell.

Egyidejűleg HIV- és hepatitis B (HBV) vagy C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegek

Azok a krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából.

A hepatitis B vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV-kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.

Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális terápiát alkalmaznak, kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek alkalmazási előírásait.

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát eddig nem vizsgálták krónikus HBV fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir külön-külön, és kombinálva is aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok arra utalnak, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-elleni aktivitást mutat. Az egyidejűleg HIV- és HBV‑fertőzésben szenvedő betegek Padviram-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat. A gyógyszer szedését abbahagyó, egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek állapotát a Padviram-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át monitorozni kell klinikai és laboratóriumi utánkövetéssel. Megfelelő esetben indokolt a hepatitis B terápia újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása májelégtelenséghez vezethet.

QTc-megnyúlás

Efavirenz alkalmazása esetén QTc-megnyúlást észleltek (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Torsade de Pointes fokozott kockázata áll fenn, vagy akiknél olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kockázata, vegye fontolóra Padviram helyett másik választható készítmény alkalmazását.

Pszichiátriai tünetek

Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai betegségek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózis-szerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk, annak érdekében, hogy az orvos felmérhesse, összefügghetnek-e a tünetek az efavirenz alkalmazásával, és amennyiben igen, eldönthesse, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható előnyeit (lásd 4.8 pont).

Idegrendszeri tünetek

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették többek között a következő mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1-2. napján jelentkeznek és 2-4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem előjelei a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek egyikének sem.

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben konvulziókat figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek, mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál egyidejű adása esetén a kezelt betegeknél a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során karbamazepin és efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel.

Vesekárosodás

A Padviram közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegeknek nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet kivitelezni (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Kerülendő a gyógyszer nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ha a Padviram és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és a veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően monitorozni kell, ha a Padviramot valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi‑szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

A Padviram-terápia megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, három havi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Ennél gyakoribb ellenőrzésre van szülség, ha az anamnézisben szerepel a veseműködés zavara, illetve a veseműködési zavar kockázati tényezőinek fennállása esetén.

Ha bármelyik, Padvirammal kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/perc értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát is (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel a Padviram kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke igazoltan < 50 ml/perc, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, a Padviram-kezelést meg kell szakítani. A gyógyszerrel végzett kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ha a Padviram valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés leállítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában elérhető.

Csontra gyakorolt hatások

Egy 144 hetes, korábban antiretrovirális gyógyszerrel nem kezelt betegekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és efavirenzzel kombinált sztavudinnal hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144 hét során azonban a csonttörés kockázata nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csont-rendellenességeket.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a hatásfokozott proteázinhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása.

A (ritkán csonttöréseket okozó) csont-rendellenességek renális proximális tubulopathiával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben gyanítható a csont-rendellenességek megjelenése, megfelelő szakorvossal kell konzultálni.

Bőrreakciók

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció egyes összetevőivel összefüggésben enyhe és közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be. Az efavirenzzel kapcsolatba hozható bőrkiütés a terápia folytatása mellett rendszerint megszűnik. Megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. A Padviram alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt járó, súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak azoknál a betegeknél, akik abbahagyták a más NNRTI-osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszer szedése életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens–Johnson-szindrómát) váltott ki.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, a vér lipid- és cukorszintjének emelkedése fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyított a kezelés hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs határozott bizonyíték arra, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vér lipid- és cukorszintjeinek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcsroham, viselkedési zavarok). Jelenleg nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó, aktuálisan érvényes nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immun-reaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel az addig tünetmentesen jelenlevő vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ennek releváns példái a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulásáról is beszámoltak az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART expozíciónak kitett betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

HIV-1 mutációkat hordozó betegek

Kerülendő a Padviram alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pont).

Idősek

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Padviram‑kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a Padviram efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció ezen gyógyszer alkalmazása során is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezekkel a hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.

Mivel a Padviram fix dózisú kombináció ezért nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil összetevőt tartalmaznak. Ez a gyógyszer nem adható együtt efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve pl. rifampicinnel való együtt adáskor, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságok miatt ezt a gyógyszert nem szabad együtt alkalmazni egyéb citidin-analógokkal, például lamivudinnal. A Padviram nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Az efavirenz in vivo a CYP3A4, CYP2B6 és UGT1A1 induktora. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák őket. Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, viszont in vitro gátlás is megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátjaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl. ritonavirrel) vagy étellel (pl. grépfrútlé) együtt adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitást. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: Ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A Ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont).

In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil, valamint egyéb gyógyszerek között létrejövő, CYP-mediált interakciók lehetősége kismértékű.

Kölcsönhatás kannabinoid teszttel

Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzzel kezelt, nem fertőzött és HIV-fertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoid teszt ál-pozitív eredményeiről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál.

Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallatai

A Padviramot nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonivin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Elbaszvir/grazoprevir: A Padviram együttes alkalmazása elbaszvirral/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).

Vorikonazol: Az efavirenz szokásos adagjainak vorikonazollal együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel a Padviram fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, így a vorikonazol és ez a gyógyszer együttesen nem alkalmazható (lásd 4.3 pont és 1. táblázat).

Közöséges orbáncfű (Hypericum perforatum): A Padviram orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintjét csökkentheti az orbáncfű egyidejű alkalmazása, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg már szed orbáncfüvet, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizni kell a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenzszint emelkedhet az orbáncfű alkalmazásának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés leállítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont).

QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek: A Padviram együttes alkalmazása a QTc-intervalumot ismerten megnyújtó, és esetlegTorsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó néhányE gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont).

Együttes alkalmazás nem javasolt

Atazanavir/ritonavir: Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat a Padvirammal kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolási ajánlásának megállapításához. Emiatt atazanavir/ritonavir és ezen gyógyszer együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).

Didanozin: Padviram és didanozin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

Szofoszbuvir/velpatazvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir: Padviram és szofoszbuvir/velpatazvir és a vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódnak ki, a Padviram egyidejű alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

Kerülendő ennek a gyógyszernek nefrotoxikus gyógyszerekkel együttes vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása. Néhány példa a teljesség igénye nélkül: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció, illetve egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.”, a napi egyszeri adagot „q.d.” és a 8 óránkénti egyszeri adagot „q8h” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90 vagy 95%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

táblázat: Interakciók a Padviram vagy különálló összetevői és egyéb gyógyszerek között

1 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

Egyéb gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat efavirenz és azitromicin, cetirizin, fozamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudin, alumínium/magnézium-hidroxidot tartalmazó gyomorsavlekötők, famotidin vagy flukonazol együttes alkalmazásakor. Efavirenz és egyéb azol gombaellenes szerek (pl.: ketokonazol) esetleges interakcióit nem vizsgálták.

Emtricitabin és sztavudin, zidovudin vagy famciklovir együttes alkalmazásakor nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást. Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást tenofovir-dizoproxil és emtricitabin, nelfinavir vagy ribavirin együttes alkalmazásakor.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők (lásd alább és 5.3 pont)

A Padviramot szedő nőknek el kell kerülniük a teherbe esést. A fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell elvégezni az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés megkezdése előtt.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Padviram szedése mellett minden esetben mechanikus fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgátló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett.

Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt a Padviram szedésének abbahagyását követő 12 héten keresztül ajánlatos megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.

Terhesség

Efavirenz: A retrospektív jelentésekben hét esetben számoltak be a velőcsőzáródás zavaráról, beleértve a meningomyelokelét is; ezekben az esetekben az anyák mindegyike efavirenz-kezelést (de nem efavirenz-tartalmú, fix dózisú, kombinált tablettákat) kapott a terhesség első trimesztere alatt. Két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetről, többek között velőcső defektusokról számoltak be az efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó, fix dózisú kombinált tablettákkal összefüggésben. Ok-okozati összefüggést azonban nem mutattak ki az efavirenz szedése és az említett esetek előfordulása között, és az efavirenz-kezelésben részesülő terhes nők pontos száma valójában nem ismert. Mivel a velőcső-záródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (amely időszak alatt záródik a velőcső), így azoknál a nőknél áll fenn potenciális kockázat, akik a terhesség első trimesztere során kapnak efavirenzt.

2013. júliusáig az Antiretrovirális Terhességi Nyilvántartáshoz (Antiretroviral Pregnancy Registry/APR) 904, olyan terhességről érkezett prospektív jelentés, melyek során az efavirenzt tartalmazó kezelési sémát az első trimeszterben alkalmazták, ezek közül 766 esetben regisztráltak élveszületést. Egy csecsemőnél számoltak be velőcső záródási rendellenességről, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és előfordulása hasonló volt a nem efavirenz-tartalmú kezelésben részesülő és a HIV-negatív kontroll-csoportban lévő gyermekeknél tapasztaltakhoz. A velőcsőzáródási rendellenességek az átlagpopulációban 1000 élve született csecsemőből 0,5-1 esetben fordulnak elő.

Efavirenzzel kezelt majmok magzataiban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil: Terhes nőknél végzett vizsgálatokból származó, nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformációt vagy foetalis/neonatalis toxicitást. Az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).

A Padviram nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az efavirenz/emitricitabin/tenofovir-dizoproxillal végzett kezelést.

Szoptatás

Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir igazoltan kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásairól elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Padviram nem alkalmazható a szoptatás alatt.

Általános szabályként nem ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy elkerülhető legyen a HIV továbbadása a csecsemőnek.

Termékenység

A fix dózisú efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták az efavirenz, emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt káros hatását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban, mind az efavirenz, mind az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-kezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha ezeket a tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

Az efavirenz, emtricitabin és tenovofir-dizoproxil kombinációját 460 beteg bevonásával vizsgálták egyrészt fix dózisú tabletta formájában (AI266073 sz. vizsgálat), másrészt, mint termékösszetevőt (GS-01-934 sz. vizsgálat). A mellékhatások általában megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban az egyes hatóanyagok esetében észleltek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások, lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók a fix dózisú efavirenz, emtricitabin és tenovofir-dizoproxil kombinációval az AI266073 sz. vizsgálat során, ahol a maximum 48 héten át kezelt betegek között előfordultak pszichiátriai kórképek (16%), idegrendszeri betegségek (13%) és emésztőrendszeri tünetek (7%).

Súlyos bőrreakciókról, pl. Stevens–Johnson-szindrómáról és erythema multiforméról; neuropszichiátriai mellékhatásokról (közöttük súlyos depresszió, öngyilkosság eredetű halál, pszichózisszerű magatartás, görcsrohamok); súlyos, a májat érintő eseményekről, pancreatitisről és laktátacidózisról (ami néhány esetben fatális kimenetelű volt) számoltak be.

Ugyancsak jelentettek ritkán előforduló vesekárosodást, veseelégtelenséget vagy nem gyakran előforduló proximalis renalis tubulopathia eseményeket is (közöttük Fanconi-szindrómát), melyek néha csont-rendellenességekhez vezettek (ritkán töréseket okozva). Ajánlatos a vesefunkció monitorozása azoknál a betegeknél, akik fix dózisú efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációt kapnak (lásd 4.4 pont).

HIV-vel és HBV-vel is fertőzött betegeknél a Padviram-kezelés abbahagyása a hepatitis nagyfokú, akut súlyosbodásával járhat együtt (lásd 4.4 pont).

A Padviram étellel egyidejű bevétele növelheti az efavirenz-expozíciót és a mellékhatások gyakoriságának növekedését okozhatja (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A fix dózisú efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációval, továbbá az antiretrovirális kombinációs kezelésekben alkalmazott egyes összetevőkkel összefüggő, klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatásokat az alábbi, 2. táblázat foglalja össze, szervrendszerek, abszolút gyakoriság és a mellékhatásokat kiváltó fix dózisú efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombináció összetevői szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásával összefüggő mellékhatások:

Az AI266073 sz. vizsgálat során (48 hét; n=203) jelentett, a kezelés alatt jelentkező, lehetségesen vagy valószínűleg a fix dózisú efavirenz, emtricitabin és tenovofir-dizoproxil kombinációhoz köthető mellékhatások, amelyek nem hozhatók összefüggésbe a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenovofir-dizoproxil kombináció egyes összetevőivel, a következők voltak:

Gyakori: - anorexia

Nem gyakori: - szájszárazság

- inkoherens beszéd

- fokozott étvágy

- csökkent libidó

- myalgia

2. táblázat: A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval összefüggésbe hozható mellékhatások azon összetevő(k) szerint, melyeknek a mellékhatások tulajdoníthatók

1 Az anaemia gyakori, a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakori volt, amikor az emtricitabint gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazták.

2 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következményeként fordulhat elő. Amennyiben ez az állapot nem áll fenn, akkor a mellékhatás nincs ok-okozati összefüggésben a tenofovir-dizoproxillal.

3 A további részleteket lásd a 4.8 pontban, a Kiválasztott mellékhatások leírása c. részben.

4 Ezt a mellékhatást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében is a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során figyelték meg. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt (n=3969), vagy a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabint szedő (n=1563), illetve a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a kiterjesztett hozzáférésű programban részt vett tenofovir-dizoproxillal kezelt (n=7319) betegek létszáma alapján elvégzett statisztikai számítással határozták meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Bőrkiütés: Az efavirenz klinikai vizsgálataiban a kiütések rendszerint enyhe-közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütések voltak, melyek az efavirenz-kezelés megkezdését követő első két héten belül jelentkeztek. A legtöbb betegnél a kiütés a folyamatos efavirenz-terápia mellett egy hónapon belül megszűnt. A Padviram adása folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a terápiát kiütés miatt szakították félbe. A Padviram újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok alkalmazása javasolt.

Pszichiátriai tünetek: Úgy tűnik, nagyobb a 2. táblázat efavirenzre vonatkozó oszlopában feltüntetett, súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek.

Idegrendszeri tünetek: Idegrendszeri tünetek gyakoriak a Padviram egyik összetevőjével, az efavirenzzel kapcsolatosan. Az efavirenz klinikai kontrollos vizsgálataiban a betegek 19%-a észlelt közepesen súlyos vagy súlyos (2% súlyos) idegrendszeri tüneteket, és a betegek 2%-a hagyta abba a kezelést ilyen tünetek miatt. Ezek rendszerint az efavirenz-terápia első 1-2 napjában kezdődnek, és az első 2-4 hét után rendszerint megszűnnek. Gyakrabban léphetnek fel, ha a Padviramot étellel együtt veszik be, ami valószínűleg az efavirenz megnövekedett plazmaszintjeinek tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javítja a tünetek tolerálhatóságát (lásd 4.2 pont).

Efavirenz által okozott májelégtelenség: A forgalomba hozatalt követően bejelentett májelégtelenséget, beleértve olyan eseteket is, amikor a betegeknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb azonosítható rizikótényezőjük, olykor fulmináns lefolyás jellemezte, és néhány esetben májátültetésig vagy a beteg haláláig progrediált.

Vesekárosodás: Mivel a Padviram vesekárosodást okozhat, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont, A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére sem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nefrotoxikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem áll helyre teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során növekedhet a testtömeg és megemelkedhet a vér lipid-, illetve cukorszintje (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór, autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, így ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosis eseteiről beszámoltak, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.

Gyermekek és serdülők

Tizennyolc évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. A Padviram alkalmazása ennél a betegcsoportnál nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Egyéb speciális betegcsoportok

Idősek: A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Padviram-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nefrotoxicitást okozhat, a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, enyhe vesekárosodásban szenvedő, Padvirammal kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott számban voltak HBV-vel (n=13), illetve HCV-vel (n=26) is fertőzött betegek. Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja HIV-vel és HBV-vel, illetve HIV-vel és HCV-vel egyaránt fertőzött betegeknél hasonló volt ahhoz, amit a kizárólag HIV-fertőzött betegeknél megfigyeltek. Ugyanakkor, amint az ebben a betegcsoportban várható volt, az ASAT és ALAT növekedés sokkal gyakoribb volt, mint általában a HIV-fertőzött betegek esetében.

A hepatitis súlyosbodása a kezelés megszakítását követően: HBV-vel is fertőzött HIV-betegek esetében a kezelés megszakítását követően klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal igazolható hepatitis alakulhat ki (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Néhány beteg, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számolt be. Egy beteg önkéntelen izom-összehúzódásokat tapasztalt.

Túladagolás esetén a betegnél monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenését (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Aktív szén alkalmazható a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolításának elősegítésére. Az efavirenz túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a, és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízissel. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az efavirenz a HIV-1 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz nem-kompetitív módon gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt (RT), és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t, illetve a celluláris dezoxiribonukleinsav (DNS)-polimerázokat (α, β, γ, és δ). Az emtricitabin egy citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, ami az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja.

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy mind az emtricitabin, mind a tenofovir teljes mértékben foszforilálódhat, amikor a sejtekben együttesen vannak jelen. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt (RT), ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

Kardiális elekrofiziológia

Az efavirenznek a QT-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását pozitív és placebo-kontrollos, rögzített egyszekvenciájú 3-periódusos, háromkaros keresztezéses QT vizsgálatban értékelték 58 egészséges, CYP2B6 polimorfizmussal rendelkező vizsgálati alanynál. Az efavirenz átlagos Cmax értéke a CYP2B6 *6/*6 genotípusú betegeknél a 14 napon át alkalmazott 600 mg-os dózist követően 2,25-szöröse volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú betegek átlagos Cmax értékének. Az efavirenzkoncentráció és a QTc-megnyúlás között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció-QTc összefüggés alapján az átlagos QTc megnyúlás és a konfidencia intervallum 90%-os felső értéke 8,7 millimásodperc és 11,3 millimásodperc volt a CYP2B6*6/*6 genotípusú betegeknél a 14 napon át alkalmazott napi 600 mg -os dózis esetén (lásd 4.5. pont).

In vitro vírusellenes aktivitás

Az efavirenz vírusellenes aktivitást mutatott a legtöbb, nem B kládba tartozó (A, AE, AG, C, D, F, G, J és N altípus) izolátummal szemben, de az O-csoportba tartozó vírusok ellen csak csökkent vírusellenes aktivitással bírt. Az emtricitabin a HIV-1 A, B, C, D, E, F és G kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. A tenofovir a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. Mind az emtricitabin, mint a tenofovir vírustörzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2-vel szemben és vírusellenes aktivitást fejtett ki a HBV-vel szemben.

In vitro antivirális aktivitást vizsgáló, kombinált vizsgálatokban additív, illetve szinergista antivirális hatást figyeltek meg efavirenz és emtricitabin, efavirenz és tenofovir, illetve emtricitabin és tenofovir együttes adásakor.

Rezisztencia

Az efavirenz-rezisztencia sejttenyészetben meghatározható és egyszeres vagy többszörös HIV-1 RT aminosav-szubsztitúciót eredményez, beleértve az L100I, V108I, V179D és Y181C szubsztitúciókat. A K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció azokban a vírusizolátumokban, amelyek olyan betegektől származtak, akiknél az efavirenz klinikai vizsgálatai során a vírusszám jelentős mértékű, visszatérő emelkedését tapasztalták (rebound). Az RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin in vitro meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyságcsökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel szemben.

Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége az eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt csekély. Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége - a célenzimek különbözősége miatt - csekély.

Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegeknél, az RT-ben M184V vagy M184I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra és az RT-ben K65R szubsztitúció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Mind a K65R, mind az M184V/I mutáció maradéktalanul érzékeny maradt az efavirenzre. Ezen kívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez.

Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó, timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.

In vivo rezisztencia (korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek): Egy 144 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934), melynek során antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült betegeknél különálló efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil készítményeket (vagy a 96. héttől a 144. hétig efavirenz mellett emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fix kombinációját) alkalmaztak, az összes olyan beteg plazma HIV-1 izolátumain elvégezték a genotipizálást a vizsgálat 144. hetében vagy a vizsgálatból történő korai kieséskor, akiknek a HIV RNS értéke bizonyítottan > 400 kópia/ml volt (lásd a Klinikai tapasztalat részt). A 144. héten kapott eredmények:

M184V/I mutáció az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek analizált izolátumainak 2/19-ed részében (10,5%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek analizált izolátumainak 10/29-ed részében (34,5%) alakult ki (p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportot hasonlítja össze a lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában).

Az analizált vírusok nem tartalmaztak K65R vagy K70E mutációt.

Az efavirenzzel szemben mutatott genotípusos rezisztencia, főként a K103N mutáció, a vírusban az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek 13/19-ed részénél (68%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek 21/29-ed részénél (72%) alakult ki. A rezisztens mutációk kialakulásával kapcsolatos adatok összegzése a 3. táblázatban látható.

3. táblázat: A 144 hetes, GS-01-934-es vizsgálat során kialakult rezisztencia

* p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxilfumarát csoportot hasonlítja össze az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában

1 Az egyéb, efavirenzzel szemben rezisztens mutációk közé tartoznak az A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) és az M230L (n=1) jelűek.

2 A timidin analógokkal kapcsolatos mutációk közé tartoznak a D67N (n=1) és a K70R (n=1) jelűek.

A GS-01-934 nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisú vizsgálatban, ahol a betegek éhgyomorra kaptak fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt, 3 további rezisztencia eset fordult elő. Mind a 3 beteg fix dózisban kapta a kombinált lamivudint és zidovudint és efavirenzet 144 hétig, majd fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációra állították át őket. Két betegnél, akiknél igazolták a virológiai reboundot, NNRTI rezisztenciához kapcsolódó, efavirenz szubsztitúciók alakultak ki, többek között K103N, V106V/I/M és Y188Y/C reverz transzkriptáz szubsztitúciók a 240. héten (96. hete kapott fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt) és a 204. héten (60. hete kapott fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenovofir-dizoproxil kombinációt). A harmadik betegnél előzetes NNRTI rezisztenciához kapcsolódó efavirenz szubsztitúciók és M184V reverz transzkriptáz rezisztenciához kapcsolódó emtricitabin szubsztitúciók alakultak ki a Padviram kiterjesztési fázisba való belépéskor, és szuboptimális virológiai válaszreakciót tapasztaltak, és K65K/R, S68N és K70K/E NRTI rezisztenciához kapcsolódó szubsztitúciók alakultak ki a 180. héten (36. hete kapott fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt).

A gyógyszerekkel kapcsolatos in vivo rezisztenciát illető további információért kérjük, olvassa el az egyes hatóanyagok alkalmazási előírásait.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 144 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) korábban antiretrovirálisan nem kezelt HIV-1-fertőzöttek vagy napi egyszeri efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kezelést, vagy napi kétszeri lamivudin és zidovudin fix kombinációt és napi egyszeri efavirenzt kaptak (kérjük, olvassa el a fix dózisú emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazási előírását). Azok a betegek, akik a GS-01-934-es számú, 144 hetes klinikai vizsgálat bármelyik kezelési ágát befejezték, lehetőséget kaptak arra, hogy belépjenek a vizsgálat éhgyomorra szedett fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszába. Az összesen 286, fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációra átállított betegről rendelkezésre álló adatok: 160 beteg kapott előzetesen efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt, és 126 kapott előzőleg lamivudint, zidovudint (FDC formájában) és efavirenzt. Mindkét kezdeti kezelési csoportból érkező betegek esetében magas maradt a virológiai szuppresszió aránya azoknál, akik ezután fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt kaptak a vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisában. 96 hetes fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval végzett kezelés után a HIV-1 RNS plazmakoncentráció < 50 kópia/ml maradt a betegek 82%-ánál és < 400 kópia/ml a betegek 85%-ánál („intention to treat” analízis [kezelni szándékozott betegcsoport szerinti elemzés], hiányzó = sikertelen).

Az AI266073 jelzésű, 48 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, HIV-fertőzött betegekkel végzett, klinikai vizsgálat a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció hatásosságát hasonlította össze egy proteázgátlóval vagy nem nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóval kombinált, legalább két nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptáz-gátlóból (NRTI) álló antiretrovirális terápiával, azonban nem egy olyan adagolási renddel, amely a Padviram összes összetevőjét tartalmazta (efavirenz, emtricitabin, tenofovir-dizoproxil) A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt éhgyomorra adták (lásd 4.2 pont). A betegeknél soha nem lépett fel az előzetesen alkalmazott antiretrovirális kezelés során virológiai hatástalanság, nem rendelkeztek olyan ismert HIV-1 mutációval, amely a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció három hatóanyaga közül bármelyikre rezisztens lett volna, illetve kiinduláskor már legalább három hónapja vírusszuppresszió állapotában voltak. A betegek vagy fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációra váltottak (N=203) vagy folytatták az eredeti antiretrovirális kezelésüket (N=97). A 48 hetes adatok azt mutatták, hogy a randomizáció során a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs csoportba beosztott betegek körében az eredeti kezelési terv mellett elérhető vírusszuppresszió magas szintje fennmaradt (lásd a 4. táblázatot).

4. táblázat: 48 hetes hatásossági adatok az AI266073 jelzésű vizsgálatból, melynek során a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt kombinált antiretrovirális kezelés során vírusszuppresszió állapotába került betegeknél alkalmazták

PVR (KM): A Kaplan Meier (KM) módszerrel felmért tiszta virológiai válasz (pure virologic response: PVR)

H: Hiányzik

Módosított LOCF: post-hoc analízis, amelyben a virológiai hatástalanság, illetve mellékhatások miatt a kezelést abbahagyó betegeket sikertelennek tekintették, más okból kiesőknél az LOCF (last observation carried forward – kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett értékelés) módszert alkalmazták.

Amikor a két csoportot külön-külön értékelték, a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenovofir-dizoproxil kombinációra váltott betegeknél a válaszarányok számszerűleg alacsonyabbak voltak az előzetesen proteázgátló kezelésben részesült csoportban (92,4% a PVR-t [érzékenységi analízis] elért fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenovofir-dizoproxil kombinációt szedő betegeknél, illetve 94,0% az SBR terápiát folytató betegeknél; a különbség [95%-os CI] -1,6%-os [-10,0% – 6,7%]. Az előzetesen NNRTI-kezelésben részesült csoportban a válaszarány 98,9%, illetve 97,4% volt a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt szedő betegeknél és az SBR terápiában részesülő betegeknél külön-külön; a különbség [95%-os CI] 1,4%-os [-4,0% – 6,9%]).

Hasonló tendenciát figyeltek meg egy alcsoport-analízisben azoknál a korábban már kezelésben részesült betegeknél, akiknek a kiindulási HIV-1-RNS-értéke < 75 kópia/ml volt egy retrospektív kohorsz vizsgálat során. (20 hónapon keresztül gyűjtött adatok, lásd: 5. táblázat).

5. táblázat: A tiszta virológiai válasz fennmaradása (Kaplan Meier % (Standard hiba) [95%-os CI]) a 48. héten < 75 kópia/ml kiindulási HIV-1-RNS-értékkel rendelkező, korábban már kezelésben részesült betegek esetén, akiknél a megelőző antiretrovirális kezelés típusának megfelelően fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció-kezelésre váltottak (Kaiser Permanente betegadatbázis).

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval korábban antiretrovirálisan nem kezelt vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre klinikai adat. Nem áll rendelkezésre a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval kapcsolatos klinikai tapasztalat olyan betegek köréből, akik az első vonalbeli antiretrovirális kezelésre, vagy egyéb antiretrovirális készítményekkel kombinált kezelésre virológiai hatástalanságot mutattak.

HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegek

A HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia keretében adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló gyógyszerformáit használták fel arra, hogy HIV-fertőzésben szenvedő betegeknek külön-külön beadva őket megfigyelhessék az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját. A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt tartalmazó filmtabletta bioekvivalenciáját egy 600 mg-os efavirenz filmtabletta, egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta együttes adásával állapították meg a GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatban, melynek során az egyszeri dózist egészséges alanyoknak, éhgyomorra adták be (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatból származó összesített farmakokinetikai adatok

Teszt: egyszeri, fix dózisú, éhgyomorra bevett kombinált tabletta

Referencia: egyszeri adag 600 mg efavirenz tabletta, 200 mg emtricitabin kapszula és 245 mg tenofovir-dizoproxil tabletta, éhgyomorra bevéve

A Teszt és Referencia oszlopokban megadott értékek középértékek (% variációs koefficiens)

GMR: a teszt/referencia arány legkisebb négyzetek módszerével kapott geometriai átlaga, CI=konfidencia-intervallum

Felszívódás

Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzött betegeknél a dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt és a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 6 – 7 nap alatt alakult ki. A naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegnél a dinamikus egyensúlyi állapotban a csúcskoncentráció (Cmax) 12,9 ± 3,7 µM (29%) volt, [átlag±standard deviáció/S.D.] (variációs koefficiens (% C.V.))], míg a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmin 5,6 ± 3,2 µM (57%), az AUC pedig 184 ± 73 µM×h (40%) volt.

Az emtricitabin gyorsan felszívódik és plazmaszintjei a dózis beadása után 1 – 2 órával érték el a csúcskoncentrációt. 20, HIV-fertőzött betegben a szájon át, többszörös dózisban szedett emtricitabin alkalmazásakor dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (átlag ± S.D.) (39% C.V.), a Cmin 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%), az AUC pedig 10,0 ± 3,1 μg×h/ml (31%) volt egy 24 órás adagolási intervallum alatt.

Egyszeri, 245 mg per os tenofovir-dizoproxil dózis HIV-1-fertőzött betegeknek éhgyomorra történő beadását követően a tenofovir csúcskoncentrációit a beadás után egy órán belül érte el, a Cmax és az AUC (átlag ± S.D.) (% C.V.) értékei pedig sorrendben 296 ± 90 ng/ml (30%), illetve 2287 ± 685 ng×h/ml (30%) voltak. Éhgyomorra történő orális alkalmazást követően a tenofovir biohasznosulása tenofovir-dizoproxilból hozzávetőleg 25%-os volt.

A táplálék hatása

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációt nem értékelték táplálék jelenlétében.

Az efavirenz kapszula zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor az efavirenz átlagos AUC-értéke 28%-kal, a Cmax pedig 79%-kal nőtt a szokásos összetételű táplálékkal egyidejű bevételhez képest. Ha a tenofovir-dizoproxilt és az emtricitabint zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be, az éhomi beadáshoz képest a tenofovir átlagos AUC értéke 43,6 és 40,5%-kal, Cmax értéke pedig 16 és 13,5%-kal nőtt, míg az emtricitabin-expozíció változatlan maradt.

A Padviramot üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások előfordulásának megnövekedett gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 és 4.8 pont). A tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz a Padviram üres gyomorra történő bevételekor a tenofovir-dizoproxil önmagában, étellel együttesen történő bevételéhez képest (lásd 5.1 pont).

Eloszlás

Az efavirenz erősen (több, mint 99%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz.

In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02‑200 µg/ml-es intervallumban nem függ az expozíciótól. Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási térfogata körülbelül 1,4 l/kg volt. Az emtricitabin orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben. Az átlagos plazma-vérkoncentráció aránya megközelítőleg 1.0, míg az átlagos sperma-plazmakoncentráció aránya hozzávetőleg 4,0 volt.

In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir expozíció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb mint 0,7%, illetve 7,2%. Intravénás alkalmazást követően a tenofovir eloszlási térfogata körülbelül 800 ml/kg. A tenofovir orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben.

Biotranszformáció

Emberekkel folytatott, valamint az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a CYP rendszer metabolizálja hidroxilált metabolitokká, majd később e hidroxi-metabolitok glükuronidokká alakulnak. Ezen metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izozimek, továbbá az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 CYP izozimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta.

Az efavirenz plazma expozíció nagyobb mértékű lehet azoknál a betegeknél, akik a CYP2B6 izozim homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki.

Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et, valamint a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, ami klinikailag releváns lehet egyes betegeknél. Fertőzésmentes önkénteseknél a 10 napon át naponta több dózisban adott 200 – 400 mg efavirenz az előre jelzettnél (22 – 42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt (40 – 55 óra) mutatott (az egyszeri dózist követő felezési idő 52 – 76 óra). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy indukálja az UGT1A1-et. A raltegravir (UGT1A1 szubsztrát) expozíciói efavirenz jelenlétében csökkentek (lásd 4.5 pont, 1. táblázat). Bár az in vitro adatok arra utalnak, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-t és a CYP2C19-t, voltak ellentmondásos jelentések, melyek szerint mind a kettő növelte is és csökkentette is ezen enzimek szubsztrátjainak expozícióit, amikor in vivo efavirenzzel együtt alkalmazták. Az együttes alkalmazás nettó hatása nem ismert.

Az emtricitabin kismértékben metabolizálódik. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol-csoport oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.

Eliminináció

Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után legalább 52 óra (lásd a fent ismertetett bioekvivalencia-vizsgálatokból származó adatokat), több dózis után 40 – 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz adag mintegy 14 – 34%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájában.

Orális alkalmazást követően az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra. Az emtricitabin elsősorban a vesén keresztül választódik ki a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/perc volt.

Orális alkalmazás után a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12-18 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A tenofovir látszólagos clearance-e átlagosan 307 ml/perc volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/percre becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir eliminációjában.

Farmakokinetika speciális populációkban

Kor

Idős betegeknél (65 éves kor felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat efavirenzzel, emtricitabinnal és tenofovirral.

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája hasonló a női és férfi betegeknél. Korlátozott számú adat arra utal, hogy nők esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, de nem tűnik úgy, hogy ezek a betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt.

Etnikai csoport

Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt.

Gyermekek és serdülők

Csecsemőkkel és 18 évesnél fiatalabb gyermekekkel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációval (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A különálló gyógyszerformában együtt adott efavirenz, emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, vagy a fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció alkalmazásakor nem vizsgálták a készítmények farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél.

A farmakokinetikai paramétereket különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött betegek esetében 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisainak beadását követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (ép vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe vesekárosodás: CrCl=50‑79 ml/perc; közepesen súlyos vesekárosodás: CrCl=30‑49 ml/perc; súlyos vesekárosodás: CrCl=10‑29 ml/perc).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (%CV) az ép vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 12 mikrogramm×h/ml-ről (25%) az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 µg×h/ml-re (6%), közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 25 mikrogramm×h/ml-re (23%), súlyos vesekárosodásban szenvedőknél pedig 34 mikrogramm×h/ml-re (6%) emelkedett.

Az átlagos tenofovir expozíció (%CV) a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 ng×h/ml-ről (12%) az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 ng×h/ml-re (30%), közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 6009 ng×h/ml-re (42%), súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 ng×h/ml-re (45%) emelkedett.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE), hemodialízisre szoruló betegek esetében a gyógyszerexpozíció jelentősen növekedett a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 µg×h/ml-re (19%), a tenofovir-expozíció pedig 48 óra alatt 42 857 ng×h/ml-re (29%) emelkedett.

Az efavirenz farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Mivel azonban az efavirenz dózisának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a vesekárosodás hatása az efavirenz expozíciójára valószínűleg minimális mértékű.

A Padviram közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil dózis-intervallumának módosítása, ami a kombinált tablettával nem biztosítható (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

A fix dózisú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombináció farmakokinetikáját májkárosodott, HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A Padviram enyhe májkárosodás esetén elővigyázatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A Padviram nem adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont), és nem javasolt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedők számára. Egyszeri adag efavirenzzel végzett vizsgálatban, az egyetlen, súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte, C stádium) szenvedő betegnél az efavirenz felezési ideje megkétszereződött, ami arra utal, hogy ilyen esetben nagyobb mértékben növekedhet az akkumuláció. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh-Turcotte, A stádium) az efavirenz többszöri adagjával végzett vizsgálat a kontrollcsoporthoz képest nem mutatott az evafirenz farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Nem áll rendelkezésre elegendő adat annak meghatározásához, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh-Turcotte, B vagy C stádium) befolyásolja-e az evafirenz farmakokinetikáját.

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegeknél általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzött betegekéhez.

Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri, 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikája nem változott meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetén, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Efavirenz: A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az efavirenz alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során epevezeték hyperplasiát figyeltek meg azoknál a kapucinus majmoknál, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, ami átlagosan kétszer nagyobb AUC értéket eredményezett, mint amit a javasolt humán adagok mellett mértek. Az adagolás leállítása után az epevezeték-hyperplasia visszafejlődött. Patkányoknál biliaris fibrosist figyeltek meg. Nem folytonos görcsrohamok voltak megfigyelhetők néhány majomnál, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, ami az ajánlott humán dózisnál 4-13-szor nagyobb plazma AUC-t eredményezett.

Hagyományos genotixicitási vizsgálatokban az efavirenz nem bizonyult mutagénnek vagy klasztogénnek. Karcinogenitási vizsgálatok a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését mutatták nőstény egerekben, de a hím egerekben nem. A daganatképződés mechanizmusa és annak lehetséges humán vonatkozásai nem ismertek. A hím egerekkel, valamint a hím és nőstény patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak.

Reproduktív toxicitás vizsgálatok a magzatfelszívódás megnövekedését mutatták patkányokban. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket megfigyelni. Azonban az emberekben megfigyelthez hasonló efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt kapucinus majmok esetében 20 magzat/újszülött közül 3-nál fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány, egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék volt megfigyelhető.

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Tenofovir-dizoproxil: A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok eredményei – amelyeket klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak – a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt mutattak. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és a csontsűrűség (BMD) csökkenése (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyermekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett; a csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett következett be subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményekkel végződtek az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és gyenge pozitív eredményeket mutattak patkány primer hepatocitákon végzett nem tervezett DNS szintézis (UDS/unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyultak egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenalis tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében nagyon magas dózisoknál. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban perinatalis és posztnatalis toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette a kölykök életképességi mutatóját és születési súlyát.

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium, A típusú

hidroxipropil-cellulóz

nátrium-laurilszulfát

magnézium-sztearát

poloxamer 407

vörös vas-oxid (E172)

Filmbevonat

poli(vinil-alkohol)

titán-dioxid (E171)

makrogol 3350

talkum

vörös vas-oxid (E172)

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap

Az első felbontást követően: 30 nap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály, amely 30 db filmtablettát, valamint egy nedvességmegkötő szilikagélt tartalmazó műanyag (HDPE) dobozt tartalmaz.

Kiszerelések:

30 db filmtabletta tartályban és dobozban és

90 darab filmtabletta (3, egyenként 30 darabot tartalmazó tartályban) és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sandoz Hungária Kft.

1114 Budapest

Bartók Béla út 43-47.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23283/01 30×

OGYI-T-23283/02 3×30

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020. május 21.