Paliperidon Krka 6 mg retard tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Paliperidon Krka 3 mg retard tabletta

Paliperidon Krka 6 mg retard tabletta

Paliperidon Krka 9 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Paliperidon Krka 3 mg retard tabletta

3 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként.

Paliperidon Krka 6 mg retard tabletta

6 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként.

Paliperidon Krka 9 mg retard tabletta

9 mg paliperidont tartalmaz retard tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta.

Paliperidon Krka 3 mg retard tabletta

Fehér vagy szürkésfehér, kerek, mindkét oldalán domború esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán „P3” felirattal ellátva. Átmérője körülbelül 9 mm.

Paliperidon Krka 6 mg retard tabletta

Sárgásbarna, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „P6” felirattal ellátva. Átmérője körülbelül 9 mm.

Paliperidon Krka 9 mg retard tabletta

Halvány rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború, esetlegesen egyenetlen felszínű filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „P9”felirattal ellátva. Átmérője körülbelül 9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Paliperidon Krka schizophrenia kezelésére javallott felnőttek és 15 éves vagy idősebb serdülők részére.

A Paliperidon Krka a schizoaffectív zavarok kezelésére javallott, felnőttek részére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Schizophrenia (felnőttek)

A schizophrenia kezelésére a Paliperidon Krka javasolt dózisa felnőtteknek naponta egyszer 6 mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis adása a javasolt napi egyszeri 3 mg‑12 mg dózistartományon belül. Ha szükséges, a dózist csak a klinikai állapot újraértékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3 mg/napos ütemben, és általában több mint 5 napos időközönként megtenni.

Schizoaf fectív zavarok (felnőttek)

Felnőttek schizoaffectív zavarának kezelésére a Paliperidon Krka javasolt dózisa naponta egyszer 6 mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet magasabb dózis alkalmazása a javasolt napi egyszeri 6 mg‑12 mg dózistartományon belül. Ha szükséges, a dózist csak a klinikai állapot újraértékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3 mg/napos ütemben, és általában több mint 4 napos időközönként megtenni.

Átállítás más antipszichotikumokra

Speciálisan a Paliperidon Krka tablettáról más antipszichotikumra átállított betegekről szisztematikusan összegyűjtött adatok nem állnak rendelkezésre. Az antipszichotikumok eltérő farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságai miatt szakorvosi felügyelet szükséges, ha a más antipszichotikumra történő átállítás orvosi szempontból indokolt.

Idősek

A normál vesefunkciójú (≥ 80 ml/perc) idős betegek esetén az ajánlott dózis azonos a normál vesefunkciójú felnőtt betegekével. Az idős betegek veseműködése azonban csökkent lehet, ezért a vesefunkció állapotának függvényében a dózis módosítására lehet szükség (lásd: „Vesekárosodás”). Idős, demens betegeknél a stroke kockázata esetén a Paliperidon Krka tablettát óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A Paliperidon Krka biztonságosságát és hatásosságát a 65 évesnél idősebb schizoaffectív zavarban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Mivel a paliperidont nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ilyen esetekben óvatosság ajánlott.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 50 – 80 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 3 mg. A dózis a klinikai reakció és a tolerabilitás függvényében naponta egyszer 6 mg-ra emelhető.

Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 10 – 50 ml/perc) szenvedő betegeknél a paliperidon ajánlott kezdő dózisa 3 mg minden másnap bevéve, mely naponta egyszer 3 mg-ra emelhető a klinikai állapot újraértékelése után. Mivel a paliperidont nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc alatt volt, ilyen betegeknél alkalmazása nem ajánlott.

Gyermekek és serdülők

Schizophrenia: A schizophrenia kezelésére a Paliperidon Krka javasolt dózisa 15 éves vagy idősebb serdülőknek naponta egyszer 3 mg, reggel bevéve.

51 kg alatti testtömegű serdülők: a Paliperidon Krka ajánlott maximális napi dózisa 6 mg.

Legalább 51 kg testtömegű serdülők: a Paliperidon Krka ajánlott maximális napi dózisa 12 mg.

Amennyiben indokolt, a dózist csak a beteg egyedi szükséglete szerint, a klinikai állapot újraértékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3 mg/napos ütemben, és általában több mint 5 napos időközönként megtenni. A paliperidon schizofrenia kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát 12‑14 éves serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozóan ajánlás. A Paliperidon Krka tablettának 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.

Schizoaffectív zavarok: A paliperidon schizoaffectív zavarok kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát 12‑17 éves betegek esetében nem vizsgálták vagy nem igazolták. A Paliperidon Krka tablettának 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.

Egyéb speciális betegcsoportok

Nem, etnikai különbségek vagy dohányzási státusz alapján nincs szükség a Paliperidon Krka dózisának módosítására.

Az alkalmazás módja

A Paliperidon Krka szájon át alkalmazandó. Egészben, folyadékkal együtt kell bevenni, nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni. A hatóanyag egy fel nem szívódó héjban található, a szabályozott ütemű hatóanyag-leadás biztosítására. A tabletta héja az egyéb nem oldódó tablettamag-összetevőkkel együtt ürül ki a szervezetből. A betegeknek nem kell aggódniuk, ha alkalmanként székletükben tablettának látszó dolgot vesznek észre.

A Paliperidon Krka étkezésekhez viszonyított bevételén nem szabad változtatni (lásd 5.2 pont). Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a Paliperidon Krka tablettát mindig éhgyomorra vagy mindig reggelivel együtt kell bevenni, és nem szabad váltogatni az éhgyomorra vagy étkezéssel együtt történő bevételt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A paliperidonnal kezelt schizoaffectív zavarban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a lehetséges mániás-depresszív tünetváltás felismerése érdekében.

QT-szakasz

Óvatosan kell eljárni, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvednek vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz megnyúlása fordult elő, továbbá ha más, feltételezetten QT-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak egyidejűleg.

Neuroleptikus malignus szindróma

A paliperidon alkalmazása esetén beszámoltak a neuroleptikus malignus szindróma (Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) előfordulásáról, melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív labilitás, zavart tudatállapot és a szérum emelkedett kreatinin-foszfokináz-szintje. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, minden antipszichotikum alkalmazását meg kell szakítani, köztük a Paliperidon Krka tabletta alkalmazását is.

Tardív dyskinesia / extrapiramidális tünetek

A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív diszkinézia indukciójával. Ha a tardív diszkinézia jelei és tünetei megjelennek, valamennyi antipszichotikum, köztük a Paliperidon Krka alkalmazásának megszakítása megfontolandó.

Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5 pont).

Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis

Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis előfordulását jelentették az antipszichotikumok alkalmazása mellett, beleértve a paliperidont is. Nagyon ritkán (1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb kiváltó okok nélküli, klinikailag jelentős csökkenésére utaló első jelnél meg kell fontolni a paliperidon abbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy panaszokat körültekintően kell monitorozni, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszok előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút neutrofilszám 1 × 109/l) betegeknél a paliperidont abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell.

Hyperglykaemia és diabetes mellitus

Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be. Néhány esetben előzetes testtömeg-gyarapodást jelentettek, amely hajlamosító tényező lehet. Nagyon ritkán ketoacidózis, ritkán diabeteses kóma társulását jelentették. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Bármilyen atípusos antipszichotikummal, köztük a paliperidonnal kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll.

Testtömeg-gyarapodás

A paliperidon alkalmazásakor jelentős tömeggyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell.

Hyperprolactinaemia

Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlődaganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával való egyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél prolaktin-függő daganatok valószínűsíthetőek.

Orthostaticus hypotonia

A paliperidon alfa-blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél orthostaticus hypotensiót okozhat.

A paliperidonnal (3, 6 és 9 és 12 mg) végzett három, placebo-kontrollos, 6-hetes, rögzített dózisú vizsgálat összesített adatai alapján, a paliperidonnal kezelt betegek 2,5%-nál, a placebó-kezelés esetén pedig a betegek 0,8%-ánál jelentettek orthostaticus hypotensiót. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni ismert kardiovaszkuláris betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovaszkuláris betegségben vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra hajlamossá teszik (pl. dehidráció és hypovolaemia).

Görcsrohamok

A paliperidont óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, melyek a görcsroham-küszöböt potenciálisan csökkentik.

Gasztrointesztinális obstrukció lehetősége

Mivel a Paliperidon Krka tabletta nem deformálódik és nem változtatja meg észrevehetően az alakját a tápcsatornában, a Paliperidon Krka tablettát rendszerint nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek súlyos gasztrointesztinális szűkülete (patológiás vagy iatrogén) van, vagy dysphagiában szenvednek, vagy akiknél a tabletták lenyelése jelentős nehézséget okoz. Ritkán beszámoltak obstruktív tünetekről ismert szűkülettel rendelkező betegeknél, akik nem deformálódó, szabályozott hatóanyag-leadású készítményt szedtek. A gyógyszerforma szabályozott hatóanyag-leadású kialakítása miatt a Paliperidon Krka tablettát csak olyan betegeknél szabad alkalmazni, akik képesek a tablettát egészben lenyelni.

A gasztrointesztinális tranzitidő csökkenésével járó állapotok

Olyan állapotok, melyek rövidebb gasztrointesztinális tranzitidővel járnak, pl. krónikus, súlyos hasmenéssel társuló betegségek, a paliperidon csökkent felszívódását eredményezhetik.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedik, ezért egyes betegeknél szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin- clearance értéke 10 ml/perc alatti érték. Paliperidont nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 ml/perc alatt van.

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C-stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.

Demenciában szenvedő idős betegek

A paliperidont nem vizsgálták demenciában szenvedő idős betegeken. A riszperidonnal nyert tapasztalatok érvényesnek tekinthetők paliperidonra is.

Összmortalitás

Más atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő idős betegek 17 kontrollos klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás megnövekedett kockázatát tapasztalták a placebóhoz viszonyítva. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4%, míg a placebóval kezelteknél 3,1% volt.

Cerebrovaszkuláris mellékhatások

Néhány atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovaszkuláris mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni stroke‑kockázati tényezőkkel rendelkező idős, demens betegeknél.

Parkinson-kór és Lewy-testes demencia

A paliperidon alkalmazásakor az orvosoknak mérlegelniük kell az előny/kockázat arányát a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában szenvedő betegek esetében, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumok iránti fokozott érzékenységgel lehet számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl a megnövekedett érzékenység megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.

Priapismus

Alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikus gyógyszerek mellett (beleértve a riszperidont is) beszámoltak priapismus kialakulásáról. A forgalomba hozatalt követően paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 3-4 órán belül nem múlik el.

A testhőmérséklet szabályozása

Az antipszichotikus gyógyszereknek tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet- csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráció-expozíció.

Vénás thromboembolia

Beszámoltak vénás thromboembolia (VTE) eseteiről antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a paliperidon-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és preventív lépéseket kell tenni.

Antiemetikus hatás

Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben emberben előfordul, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.

Gyermekek és serdülők

A paliperidon szedatív hatását szorosan monitorozni kell ebben a betegcsoportban. A paliperidonnal kezelteknél javíthatja a szedáció befolyását a paliperidon adagolási időpontjának megváltoztatása.

A tartós hyperprolactinaemia serdülők növekedésére és szexuális érésére kifejtett lehetséges hatása miatt meg kell fontolni az endokrinológiai státusz rendszeres klinikai értékelését, beleértve a testmagasság, a testtömeg mérését, a szexuális érés, a menstruációs működés monitorozását és további, a prolactinnal potenciálisan összefüggő hatás értékelését.

A paliperidon-kezelés alatt el kell végezni még az extrapiramidális tünetek és további mozgászavarok vizsgálatát is.

A gyermekekre vonatkozó különleges adagolási útmutatásokat lásd a 4.2 pontban.

Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)

Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a paliperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett α1a‑adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított α1‑blokkoló‑kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell.

Nátrium

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy a QT-szakasz megnyúlását okozzák, mint pl. az IA. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (pl. kinidin, dizopiramid), a III. osztályba sorolt antiaritmiás szerekkel (amiodaron, szotalol), néhány antihisztaminnal, néhány más antipszichotikummal és néhány maláriellenes készítménnyel (pl. meflokvin).

A paliperdion lehetséges hatása más gyógyszerekre

A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, melyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak. Az in vitro kísérletek eredményei szerint a paliperidon nem indukálja a CYP1A2 aktivitását.

Elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8 pont) a paliperidont más központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolitikumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hipnotikumokkal, ópiátokkal, stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.

A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopamin-agonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen a Parkinson-kór végstádiumában, mindegyik kezelés legalacsonyabb hatásos dózisát kell alkalmazni.

Potenciális orthostaticus hypotensiót okozó (lásd 4.4 pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a paliperidont más ilyen hatású készítményekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal vagy triciklikus antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.

Óvatosság ajánlott, ha paliperidont más olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy a görcsroham-küszöböt csökkentik (fenotiazinok, vagy butirofenonok, klozapin, triciklikus antidepresszánsok vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin, stb.).

A paliperidon és a lítium közötti interakciót nem tanulmányozták, mindemellett nem valószínű, hogy farmakokinetikai interakcióba lépnének egymással.

A naponta egyszeri 12 mg paliperidon egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával (naponta egyszer 500 mg-2000 mg) nem befolyásolta a valproát egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikáját. A paliperidon egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával fokozta a paliperidon-expozíciót (lásd alább).

Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a paliperidon hatását

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. A paliperidon paroxetinnel, egy hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paliperidon egy P‑glikoprotein-(P-gp-)szubsztrát.

A paliperidon napi egyszeri és 200 mg karbamazepin napi kétszeri együttes adása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon egyensúlyi állapotban mért átlagos cmax- és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben - valószínűleg a karbamazepin által indukált renális P-glikoprotein eredményeként - a paliperidon renalis clearance értékének 35%-os növekedése okozta. A vizelettel változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP‑metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin együttadása. A karbamazepin nagyobb dózisainál a paliperidon plazmaszintjeinek nagyobb mértékű csökkenése alakulhat ki. A karbamazepin-kezelés megkezdésekor a paliperidon dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. Fordított esetben, karbamazepin-kezelés abbahagyásakor a paliperidon dózisát is újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell. A teljes indukció eléréséhez kb. 2‑3 hét szükséges, és az induktor megszüntetésekor a hatás hasonló időtartam alatt cseng le. Más induktor gyógyszereknek vagy növényeknek, pl. rifampicin vagy orbáncfű (Hypericum perforatum) hasonló hatásai lehetnek a paliperidonra.

A gasztrointesztinális tranzitidőt befolyásoló gyógyszerek, pl. a metoklopramid, a paliperidon abszorpcióját befolyásolhatják.

Az egyszeri 12 mg-os dózis paliperidon egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával (két 500 mg-os tabletta naponta egyszer) a paliperidon cmax- és AUC-értékének mintegy 50%-os emelkedéséhez vezetett. Mérlegelni kell a paliperidon-dózis csökkentését, amennyiben a klinikai értékelést követően a paliperidont valproáttal egyidejűleg alkalmazzák.

A paliperidon riszperidonnal történő egyidejű alkalmazása

A paliperidon és orális riszperidon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, és a két szer kombinációja additív paliperidon-expozícióhoz vezethet.

A paliperidon pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása

A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A paliperidon terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat. Állatokon végzett kísérletekben a paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3 pont). A terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumoknak (így paliperidonnak) kitett újszülötteknél, a születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, hypertonia, hypotonia, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A paliperidont a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Ha terhesség alatt a gyógyszer elhagyása szükséges, azt nem szabad hirtelen megtenni.

Szoptatás

A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatás valószínű, ha a szoptató nőnek terápiás dózisokat adnak. A paliperidont szoptatás alatt nem szabad alkalmazni!

Termékenység

Nem klinikai vizsgálatok során lényegi hatásokat nem figyeltek meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A paliperidon kis- vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások miatt (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a paliperidon iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

A biztonságossági profil összefoglalása

A felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a következők voltak: fejfájás, insomnia, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, tremor, dystonia, felső légúti fertőzés, szorongás, szédülés, testtömeg-növekedés, hányinger, agitatio, constipatio, hányás, fáradtság, depressio, dyspepsia, diarrhoea, szájszárazság, fogfájás, csont- és izomrendszeri fájdalom, hypertensio, asthenia, hátfájdalom, QT-szakasz megnyúlással járó EKG és köhögés.

Dózisfüggőnek látszó gyógyszer-mellékhatások voltak: fejfájás, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, dystonia, szédülés, tremor, felső légúti fertőzés, dyspepsia valamint csont- és izomrendszeri fájdalom.

A schizoaffectív zavarral kapcsolatos vizsgálatokban a paliperidonnal egyidejű antidepresszáns vagy hangulatjavító kezelésben részesülő csoport egészének tagjai nagyobb arányban tapasztaltak nemkívánatos eseményeket, mint azok az alanyok, akik paliperidon-monoterápiában részesültek.

A mellékhatás ok táblázatos összefoglalás a

Az alábbiakban a felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során és forgalomba hozatal után jelentett, a paliperidonnal összefüggő összes gyógyszer-mellékhatás található, a klinikai vizsgálatokból becsült gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - 1/10), nem gyakori (≥1/1000 - 1/100), ritka (≥1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

a Lásd alább: hyperprolactinaemia.

b Lásd alább: extrapiramidális tünetek.

c Nem figyelték meg paliperidonnal végzett klinikai vizsgálatok során, de a forgalomba hozatalt követő paliperidon-alkalmazás során megfigyelték.

d Placebo-kontrollos pivotális vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek 0,05%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebo-csoport 0%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,14% volt az összes paliperidonnal kezelt betegnél.

eAz álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; a convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; az oedema tartalmazza: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A menstruációs zavar tartalmazza: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.

A riszperidon gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások

A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatás profilja vonatkozik egymásra. Kiegészítve a fenti mellékhatásokat, a riszperidon készítmények alkalmazásakor a következő mellékhatásokat figyelték meg, és ezek előfordulhatnak paliperidonnal.

Pszichiátriai kórképek: alvással összefüggő evési zavar.

Idegrendszeri betegségek és tünetek: cerebrovascularis zavar.

Szembetegségek és szemészeti tünetek: floppy iris szindróma (intraoperatív).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: szörtyzörejek.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Extrapiramidális tünetek (extrapyramidal symptoms; EPS)

A schizophreniás betegeken végzet klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg különbséget a placebo, illetve a paliperidon 3 mg-os és 6 mg-os dózisa között. Az extrapiramidális tünetek dózisfüggőségét a paliperidon két magasabb dózisánál (9 mg és 12 mg) figyelték meg. A schizoaffectív zavarban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját figyelték meg az összes dóziscsoportban a placebócsoporthoz viszonyítva, bár nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott dózissal.

Az extrapiramidális tünetek a következő esetek összesített analízisén alapulnak: parkinsonismus (ide tartozik a fokozott nyálelválasztás, a musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék-tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszesség, akinesia, tarkómerevség, izommerevség, parkinsonos járás és rendellenes glabella reflex, Parkinson-kórra jellemző nyugalmi tremor) akathisia (ide tartozik az akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és a nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dyskinesia, izomrángatózás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (ide tartozik a dystonia, hypertonia, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izomkontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, nyelvbénulás, facialis spasmus, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvspazmus és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.

Tömeggyarapodás

A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban összehasonlították azon betegek arányát, akik elérték a ≥7%-os testtömeg-növekedési kritériumot: azt találták, hogy a testtömeg-gyarapodás gyakorisága a paliperidon 3 mg-os és 6 mg-os dózisánál a placebóhoz hasonló, míg a placebóval összehasonlítva a paliperidon 9 mg-os és 12 mg-os dózisánál a testtömeg-gyarapodás gyakoribb volt.

A schizoaffectív zavarban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek nagyobb arányban (5%) tapasztaltak ≥7%-os testtömeg-gyarapodást, mint a placebóval kezelt alanyok (1%). A két dóziscsoportot vizsgáló klinikai vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a ≥7%-os testtömeg‑gyarapodás az alacsonyabb dózisú (3 mg-6 mg) csoportban 3%-ban, a magas dózisú (9 mg-12 mg) csoportban 7%-ban, a placebo csoportban pedig 1%-ban fordult elő.

Hyperprolactinaemia

A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a szérum prolaktinszint-értékének emelkedését figyelték meg a paliperidonnal kezelt betegek 67%-ánál. Esetleges prolaktinszint- emelkedésre utaló mellékhatásokat (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) a betegek összesen 2%-ánál jelentettek. A szérum prolaktinszintjének maximális átlagos növekedését általában a kezelés 15. napján figyelték meg, de a prolaktin a kiindulási szint felett maradt a vizsgálat végén is.

A gyógyszercsoportra jellemző hatások

QT-szakasz megnyúlása, kamrai aritmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak antipszichotikumok alkalmazásakor. Vénás thromboembolia eseteit, köztük tüdőembólia és mélyvénás trombózis eseteit jelentették az antipszichotikus készítmények esetén. Gyakoriságuk nem ismert.

A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. A riszperidon biztonságossági profilja alkalmazható a paliperidonra.

Idősek

Schizophreniában szenvedő idős betegeken végzett vizsgálatban a biztonságossági profil hasonló volt, mint nem idős betegek esetében. Idős, demens betegeken a paliperidonnal nem végeztek vizsgálatokat. Néhány más atípusos antipszichotikummal végzett klinikai vizsgálat során a halálozás és cerebrovaszkuláris események megnövekedett kockázatáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A biztonságossági profil összefoglalása

Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez a paliperidon retard tabletta egy rövid távú és két hosszú távú, 12 éves és idősebb, schizophreniában szenvedő serdülőkön végzett vizsgálatában. Az összesített, schizophreniában szenvedő, paliperidonnal kezelt serdülő populáció (12 éves és idősebb, N = 545) esetén a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az alább felsoroltakat, ezek gyakrabban fordultak elő paliperidonnal kezelt serdülőknél, mint paliperidonnal kezelt felnőtteknél (és gyakrabban fordultak elő, mint a placebóval kezelteknél): serdülőknél nagyon gyakoriként (≥1/10) jelentették: szedáció/somnolentia, parkinsonismus, testtömeg-növekedés, felső légúti fertőzés, akathisia és tremor, valamint serdülőknél gyakoriként (≥1/100) jelentették: hasi fájdalom, galactorrhoea, gynaecomastia, akne, dysarthria, gastroenteritis, epistaxis, fülfertőzés, emelkedett trigliceridszint a vérben és vertigo.

Extrapiramidális tünetek (extrapyramidal symptoms; EPS)

A serdülőkön végzett, rövid távú, placebo kontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatban az EPS gyakoribb volt a paliperidon összes dózisa esetén a placebóhoz képest, és a nagyobb dózisoknál az incidencia magasabb volt. Az összes, serdülőkön végzett vizsgálatot figyelembe véve az EPS gyakoribb volt serdülőknél, mint felnőtteknél a paliperidon minden dózisa esetén.

Tömeggyarapodás

A serdülőkön végzett rövid távú, placebo-kontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatban a ≥7%-os testtömeg-gyarapodást elérő betegek százalékos előfordulása nagyobb volt a paliperidonnal kezelt csoportban (a dózistól függően 6%‑19%) a placebóval kezeltekhez képest (2%). Nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott dózissal. Mérsékelt (4,9 kg) testtömeg-gyarapodást jelentettek a kétéves, hosszú távú vizsgálatban mindkét, a kettős-vak, illetve a nyílt elrendezésben paliperidonnal kezelteknél.

Serdülőknél a testtömeg-gyarapodást a normál növekedéssel járó testtömeg-gyarapodással összevetve kell értékelni.

Prolaktinszint

A paliperidon schizophreniában szenvedő serdülőkön végzett, 2 évig tartó nyílt vizsgálatában az emelkedett szérum prolaktinszint a nők 48%-ánál és a férfiak 60%-ánál fordult elő. Olyan mellékhatást, amely emelkedett prolaktinszintet feltételez (pl.: amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) összességében a betegek 9,3%-ánál jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A várható jelek és tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-szakasz megnyúlása és extrapiramidális tünetek. Túladagolással kapcsolatban torsades de pointes-et és kamrafibrillációt jelentettek. Akut túladagolás esetén több gyógyszer együttes alkalmazásának lehetőségét mérlegelni kell.

A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer retard jellegét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános támogató kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fent kell tartani adekvát oxigénellátás és lélegeztetés mellett. Azonnal el kell kezdeni a kardiovaszkuláris monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is, az esetlegesen előforduló aritmiák miatt. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Aktív szén, valamint hashajtó együttes adása megfontolandó. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A közeli megfigyelést és ellenőrzést a beteg felépüléséig folytatni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: psycholepticumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX13

A Paliperidon Krka a (+) és (-) paliperidon racém keverékét tartalmazza.

Hatásmechanizmus

A paliperidon a monoamin-hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5-HT2- és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa1-adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és az alfa2-adrenerg receptorokat. A (+)- és (-)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg azonos.

A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy enyhíti a schizophrenia pozitív tüneteit, kevesebb katalepsziát okoz, és kisebb mértékben csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináló központi szerotonin-antagonizmus csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okozzon.

Klinikai hatásosság

Schizophrenia

A paliperidon hatásosságát a schizophrenia kezelésében három multicentrikus, placebo-kontrollos, kettős vak, 6-hetes vizsgálatban értékelték olyan betegeken, akik megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak. A paliperidon dózisai, amelyek különbözőek voltak a három vizsgálat során, naponta egyszeri 3 mg és 15 mg között változtak. Az elsődleges hatásossági végpontot a teljes Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) pontszámának csökkenéseként definiálták, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy olyan validált személyiségleltár, amely a pozitív tünetek, a negatív tünetek, az összefüggéstelen gondolatok, a nem kontrollált ellenségesség/izgatottság, és a szorongás/depresszió értékelésére szolgáló öt tényezőt tartalmaz. A paliperidon valamennyi vizsgált dózisa a 4. napon vált külön a placebóétól (p<0,05). Az előre meghatározott másodlagos végpontok a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance (PSP) scale) és az Összesített Klinikai Benyomás – Súlyosság Skála (Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) scale) voltak. Mindhárom vizsgálatban a paliperidon a PSP és CGI-S alapján jobb volt a placebónál. A hatásosságot is mérték a kezelésre adott válasz (a PANSS összpontszám ≥30%-os csökkenéseként definiált érték) másodlagos végpontként való kiszámításával.

Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal. Mindhárom vizsgálatban aktív kontrollt (10 mg olanzapint) alkalmaztak. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele). A Pozitív és Negatív Szindróma Skála 1-től 7-ig terjedő változatát alkalmazták. Az R076477-SCH-305 vizsgálatban 15 mg-os dózist is alkalmaztak, de az eredmények nincsenek feltüntetve, mivel ez a maximális ajánlott napi 12 mg-os dózis felett van.

Egy hosszú távú vizsgálatban, ahol a hatás fennmaradását kívánták felmérni, a paliperidon a placebóhoz képest szignifikánsan hatásosabb volt a tünetmentesség fenntartásában és a schizophrenia relapszusának késleltetésében. Miután a betegeket paliperidonnal (naponta egyszer 3 mg-15 mg dózistartományban) 6 hétig kezelték akut epizód miatt, és további 8 hétig stabilizálták, kettős vak módszerrel randomizálták őket vagy a paliperidon-kezelés folytatására vagy placebo adására mindaddig, amíg a schizophrenia tünetei ki nem újultak. Hatásossági okokból a vizsgálatot korábban leállították, mert a paliperidonal kezelt betegeknél a kiújulásig tartó idő szignifikánsan hosszabb volt a placebóval összehasonlítva (p=0,0053).

Schizoaffectív zavar

A paliperidon hatásosságát a schizoaffectív zavar pszichotikus vagy mániás tüneteinek akut kezelésében két placebo-kontrollos, 6 hetes klinikai vizsgálatban nem időskorú felnőtt betegeken vizsgálták. A vizsgálatba bevont egyének 1.) megfeleltek a DSM-IV osztályozás schizoaffectív zavarra vonatkozó kritériumainak, amit a DSM-IV zavarokkal kapcsolatos strukturált klinikai interjúval támasztottak alá, 2.) a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) szerinti összpontszámuk legalább 60 volt és 3.) feltűnő hangulati tüneteik voltak, amit a Young-féle mániaskálán (Young Mania Rating Scale – YMRS) és/vagy a 21-es Hamilton Depresszió Skálán (Hamilton Rating Scale for Depression – HAM-D 21) elért legalább 16-os pontszám igazolt. A populáció a schizoaffectív bipoláris és depresszív típusokat is magába foglalta.

Az egyik ilyen klinikai vizsgálatban a hatásosságot 211 olyan alanynál vizsgálták, akik a paliperidont változó adagolásban (napi 3 mg‑12 mg közötti dózisban) kapták. A másik vizsgálatban a hatásosságot 203 alany esetében vizsgálták, akiket két különböző dózis paliperidonnal kezelt csoport egyikébe soroltak be: az egyik csoport dózisa napi 6 mg volt, 3 mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n = 105), a másikban napi 12 mg-ot kaptak, 9 mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n = 98). Mindkét tanulmányban voltak olyan alanyok, akik a paliperidont monoterápiában kapták, illetve kombinációban hangulatjavítókkal és/vagy antidepresszánsokkal. A betegek a gyógyszereket reggel vették be, étkezéstől függetlenül. A hatásosságot a PANSS segítségével mérték fel.

A PANSS alapján a 6. héten, a változó adagolású (napi 3 mg‑12 mg közötti dózisok, az átlagos modális dózis napi 8,6 mg volt) klinikai vizsgálatbeli paliperidon-csoportban illetve a 2 adagszintes, magasabb dózisú (napi 12 mg, 9 mg-ra történő csökkentés lehetőségével) vizsgálatbeli csoportban a hatásosság egyaránt nagyobb volt, mint a placebo csoportban. A 2 adagszintes vizsgálatbeli alacsonyabb dózisú (napi 6 mg, 3 mg-ra történő csökkentés lehetőségével) csoportban a paliperidon nem különbözött szignifikánsan a placebo csoporttól a PANSS-mérések értelmében. Mindkét vizsgálatban csupán néhány alany kapott 3 mg-os dózist, így e dózis hatásosságát nem lehetett megállapítani. A mániás tünetek statisztikailag jelentősebb javulását figyelték meg a változó dózisú vizsgálatban résztvevő betegeknél, illetve a második vizsgálatban magasabb paliperidon dózissal kezelt egyéneknél, az YMRS (Young Mania Rateing Scale) által (másodlagos hatásossági skála) mértek alapján.

A két vizsgálat eredményeit egybevetve (összesített vizsgálati adatok), a monoterápiában vagy hangulatjavítókkal és/vagy antidepresszánsokkal egyidejűleg alkalmazott paliperidon, a placebóhoz viszonyítva, enyhítette a schizoaffectív zavar pszichotikus és mániás tüneteit a végponton. Összességében azonban a monoterápiában alkalmazott gyógyszer hatásának mértéke, figyelembe véve a PANSS és YMRS eredményeit, meghaladta az antidepresszánsokkal és/vagy hangulatjavítókkal egyidejűleg történő alkalmazás esetében megfigyelt hatást. Másfelől a vizsgált összpopulációban az egyidejűleg hangulatjavítót és antidepresszánsokat kapó betegeknél a paliperidon nem volt hatásos a pszichotikus tünetekre, de ez a populáció kisebb volt (30 reagáló a paliperidon csoportban és 20 a placebo csoportban). Továbbá az SCA-3001 vizsgálatban az ITT populációban a PANSS-sal mért hatás a pszichotikus tünetekre érthetően kevésbé volt nyilvánvaló, és nem mutat statisztikai jelentőséget az egyidejűleg hangulatjavítókat és/vagy antidepresszánsokat kapó betegeknél. A paliperidon hatását a depresszív tünetekre ezekben a vizsgálatokban nem igazolták, azonban kimutatták hosszú távú vizsgálatban a paliperidon hosszú hatású injekció gyógyszerformájával kapcsolatban (további leírás a fejezetben később található).

Az alcsoportok vizsgálata során semmilyen bizonyítékot nem találtak, amely azt igazolta volna, hogy a gyógyszerre adott válasz nemtől, kortól vagy földrajzi régiótól függene. Nem állt rendelkezésre elég adat a gyógyszerre adott válasz etnikai különbségek szerinti eltéréseinek vizsgálatához. A hatásosságot is értékelték a kezelésre adott válasz – a PANSS összpontszám 30%-os vagy annál nagyobb és a CGI-C pontszám 2 ponttal vagy annál kevesebbel történő csökkenéseként definiált –másodlagos végpontként való kiszámítása révén.

Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele).

A kezelésre adott választ a PANSS összpontszámnak ≥30%-os, továbbá a CGI-C pontszámnak ≤ 2 ponttal a kiindulási érték alá történő csökkenéseként definiálták.

Egy, a hatás fenntartásának értékelését célzó hosszú távú vizsgálatban a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformája a schizoaffektív zavar tüneti kontrolljának fenntartása, valamint a pszichotikus, mániás és depresszív relapszus késleltetése tekintetében szignifikánsan hatásosabb volt a placebóhoz képest. Az akut pszichotikus vagy hangulati zavar 13 hetes paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával (50 mg-tól 150 mg-ig terjedő dózisokkal) történt sikeres kezelését követő további 12 hetes stabilizálást követően a betegeket a vizsgálat 15 hónapos, kettős vak relapszus pervenciós periódusára randomizálták, folytatták a betegek paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával vagy a placebóval történő kezelését mindaddig, amíg a schizoaffektív tünetek megjelenését nem észlelték. Ez a klinikai vizsgálat szignifikánsan hosszabbnak mutatta a relapszusig eltelt időt a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (p<0,001).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a paliperidon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a schizoaffectív zavarok kezelését illetően. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

A schizophrenia kezelése esetén a paliperidon hatásosságát 12‑14 éves serdülők esetén nem igazolták.

A schizophreniában szenvedő serdülők paliperidon-kezelésének hatásosságát (paliperidon N = 149, placebo N = 51) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 6 hetes, a testtömeg alapján fix adagolású vizsgálatban értékelték, amelyben 1,5 mg/nap-tól 12 mg/nap-ig terjedő dózisokat alkalmaztak a kezelési csoportokban. A bevont betegek 12‑17 évesek voltak, a schizophrenia diagnózisa DSM IV-nek megfelelő volt. A hatásosságot a PANSS alkalmazásával értékelték. Ez a vizsgálat a közepes dóziscsoportban igazolta paliperidon hatásosságát a schizophreniában szenvedő serdülőknél. A másodlagos, adagolás alapján végzett értékelés a naponta egyszer adott 3 mg, 6 mg és 12 mg dózisok hatásosságát igazolta.

Reagáló betegek meghatározása: PANSS összpontszám-csökkenés a kiindulási értékhez képest ≥ 20%

Megjegyzés: a pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele.

* Közepes dózisú csoport: 3 mg az 51 kg-nál kisebb testtömegű betegek részére, 6 mg az ≥ 51 kg testtömegű betegek részére.

** Magas dózisú csoport: 6 mg az 51 kg-nál kisebb testtömegű betegek részére, 12 mg az ≥ 51 kg testtömegű betegek részére.

A schizophreniában szenvedő serdülők (12 éves vagy idősebb) paliperidon-kezelésének hatásosságát egy rugalmas adagolású, 3 mg-tól 9 mg-ig terjedő dózisokat alkalmazó, (paliperidon: N = 112, aripiprazol: N = 114) randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, 8 hetes, akut fázisú és 18 hetes, kettős‑vak, fenntartó fázisú vizsgálatban értékelték. A PANSS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változása számértékét tekintve hasonló volt a 8 hetes, illetve a 26 hetes értékek tekintetében a paliperidon és az aripiprazol kezelési csoportokban. Továbbá a ≥ 20% PANSS összpontszám javulást mutató betegek százalékos különbségének számértéke azonos volt a 26. héten a két kezelési csoportban.

Reagáló betegek meghatározása: PANSS összpontszám csökkenés a kiindulási értékhez képest: ≥ 20%

Megjegyzés: A pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ajánlott klinikai dózistartományban a paliperidon alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikája dózisfüggő.

Felszívódás

Egyszeri dózist követően a paliperidon kioldódási sebessége fokozatosan emelkedik, így a paliperidon plazmakoncentrációja egyenletesen növekedve megközelítőleg a dózis bevétele után 24 órával éri el a plazmabeli csúcskoncentrációt (cmax). A paliperidon napi egyszeri adása során a paliperidon egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját a legtöbb egyénnél 4‑5 nap alatt éri el.

A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. A paliperidon hatóanyagleadási profilja minimális csúcspont-mélypont fluktuációt eredményez, összehasonlítva az azonnali hatóanyagleadású riszperidon-készítménynél megfigyelttel (fluktuációs index: 38% szemben a 125%-kal).

Orális alkalmazás esetén a paliperidon abszolút biohasznosulása 28% (a 90%-os konfidencia intervallum 23‑33%-ánál).

A paliperidon retard tablettát standard magas zsír- és kalóriatartalmú étellel adva a cmax- és az AUC‑érték akár 50‑60%-kal is magasabb lehet, mint éhgyomorra történő bevétel esetén.

Eloszlás

A paliperidon gyorsan eloszlik, látszólagos eloszlási térfogata 487 l. A paliperidon elsősorban az α1‑glikoproteinsavhoz és az albuminhoz kötődik, a plazmafehérje‑kötődése 74%-os.

Biotranszformáció és elimináció

14C-gyel jelölt, azonnali hatóanyagleadású paliperidon egyszeri, 1 mg-os orális dózisát egy héttel követően a dózis 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon májmetabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%‑a volt kimutatható a vizeletben, és 11%-a a székletben. In vivo négy metabolikus utat azonosítottak (dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálás, benzizoxazol-hasadás), egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a.

Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok nem igazolták, hogy ezeknek az enzimeknek jelentős szerepe lenne a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint a paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance értékében a CYP2D6-szubsztrátokat extenzíven avagy kis hatásfokkal metabolizálók között. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450-izoenzimek (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, és CYP3A5) által metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. A paliperidon terminális eliminációs felezési ideje kb. 23 óra.

In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a paliperidon egy P-glikoprotein szubsztrát, és magas koncentrációban a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség ismeretlen.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A paliperidon nem metabolizálódik jelentős mértékben a májban. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B-stádium) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációi hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child-Pugh C-stádium) nincsenek adatok.

Vesekárosodás

A paliperidon eliminációja csökken a vesefunkció csökkenésével. A paliperidon teljes clearance értéke 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance [CrCl] = 50‑80 ml/perc), 64%-kal a közepes fokú (CrCl = 30‑50 ml/perc), 71%-kal a súlyos (CrCl = 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A paliperidon átlagos terminális eliminációs felezési ideje sorrendben 24, 40, ill. 51 óra volt enyhe, közepes, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú (CrCl ≥80 ml/perc) egyéneknél mért 23 órához képest.

Idősek

Egy idős betegeken (≥65 év, n = 26) végzett farmakokinetikai vizsgálat adatai szerint a paliperidon alkalmazását követően mért paliperidon látszólagos egyensúlyi állapotú clearance értéke 20%-kal alacsonyabb volt, mint a nem időskorú (18‑45 év, n = 28) vizsgálati populációban. Schizophreniában szenvedő betegeket bevonó, populációs farmakokinetikai elemzésben azonban a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésének korrekciója után az életkornak nem volt kimutatható hatása.

Serdülők

A paliperidon szisztémás expozíciója serdülőknél (15 éves és idősebb) azonos volt a felnőttekével. Az 51 kg testtömegű serdülők 23%-ánál figyeltek meg magasabb expozíciót az ≥51 kg testtömegű serdülőkhöz képest. Az életkor önmagában nem befolyásolta a paliperidon expozíciót.

Etnikai különbségek

Populációs farmakokinetikai elemzés nem talált az etnikai különbségekkel összefüggő eltéréseket a paliperidon alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.

Nem

A paliperidon alkalmazását követően mért látszólagos paliperidon-clearance megközelítőleg 19%-kal alacsonyabb nőknél, mint férfiaknál. Ez a különbség nagy mértékben magyarázható a zsírmentes testtömegben és a kreatinin-clearance értékben mutatkozó nemi különbségekkel.

Dohányzás

Emberi májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2‑nek, ezért a dohányzás várhatóan nincs hatással a paliperidon farmakokinetikájára. Egy populációs farmakokinetikai analízis a dohányzóknál a paliperidon kissé alacsonyabb expozícióját mutatta a nem dohányzókkal szemben. Mindemellett nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége lenne.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktin- függő hatások. A paliperidon patkányban és nyúlban nem volt teratogén. Riszperidonnal, mely patkányban és emberben nagy mértékben paliperidonná alakul, patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során csökkenést észleltek az utódok születési tömegében és túlélésében. Más dopamin‑antagonisták, amikor azokat vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére. A paliperidon nem volt genotoxikus egy tesztsorozatban. Patkánnyal és egérrel végzett orális riszperidon-karcinogenitási vizsgálatok (egérnél) hipofízis-adenoma, (patkánynál) pancreas szigetsejt- adenoma, (mindkét fajnál) emlőmirigy-adenoma növekedését mutatták. Ezek a daganatok kapcsolatba hozhatók a tartós D2 dopaminreceptor‑antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi alkalmazás kockázata szempontjából nem ismert.

Egy juvenilis patkányon végzett 7 hetes toxicitási vizsgálat során a szájon át 2,5 mg/kg/nap dózisig alkalmazott paliperidon az AUC-n alapuló klinikai expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót eredményezett, és nem volt hatással a növekedésre, szexuális érésre, valamint reproduktív teljesítőképességre a megfigyelések szerint. Hímeknél a paliperidon 2,5 mg/kg/nap-ig alkalmazott dózisai nem befolyásolták az idegrendszer- és a viselkedés fejlődését. Nőstényeknél a 2,5 mg/kg/nap dózis esetén tanulási képességre és memóriára kifejtett hatást figyeltek meg. A kezelés megszakítását követően ezt a hatást nem figyelték meg. Egy kutyákon végzett 40 hetes juvenilis toxicitási vizsgálatban a riszperidon 5 mg/kg/nap orális dózisa (amely nagymértékben paliperidonná alakul), az AUC-n alapuló, klinikai expozíció háromszoros értéke felett a szexuális érésre, a hosszú csontok növekedésére és a femur csontsűrűségre fejtett ki hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

makrogol 200 000

makrogol 7 000 000

makrogol 4000

butilhidroxitoluol

povidon

nátrium-klorid

mikrokristályos cellulóz

magnézium-sztearát

vörös vas-oxid (E172)

hidroxipropilcellulóz

cellulóz-acetát

Filmbevonat

hipromellóz

titán-dioxid (E171)

talkum

propilénglikol

sárga vas-oxid (E172) - csak a 6 mg-os tablettában

vörös vas-oxid (E172) - csak a 9 mg-os tablettában

Jelölőfesték

sellak

feket vas-oxid (E172)

propilénglikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14×1, 28×1 vagy 56×1 db retard tabletta (OPA/Al/PVC//Al) adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy kereszt)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Krka, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Paliperidon Krka 3 mg retard

OGYI-T-23432/01 28×1

OGYI-T-23432/02 56×1

Paliperidon Krka 6 mg retard tabletta

OGYI-T-23432/03 28×1

OGYI-T-23432/04 56×1

Paliperidon Krka 9 mg retard tabletta

OGYI-T-23432/05 28×1

OGYI-T-23432/06 56×1

Mindegyik OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban van.

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 4.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. május 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. május 21.