Paliperidone Stada 150 mg retard retard szuszpenziós injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Paliperidone Stada 25 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 75 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

[A kezelés megkezdésére szolgáló kiszerelés:]

Paliperidone Stada 150 mg és Paliperidone Stada 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Paliperidone Stada 25 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

25 mg paliperidont tartalmaz (paliperidon‑palmitát formájában) előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Stada 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

50 mg paliperidont tartalmaz (paliperidon‑palmitát formájában) előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Stada 75 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

75 mg paliperidont tartlmaz (paliperidon‑palmitát formájában) előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Stada 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

100 mg paliperidont tartalmaz (paliperidon‑palmitát formájában) előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Stada 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

150 mg paliperidont tartalmaz (paliperidon‑palmitát formájában) előretöltött fecskendőnként.

[A kezelés megkezdésére szolgáló kiszerelés:]

Paliperidone Stada 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

100 mg paliperidont tartalmaz (paliperidon‑palmitát formájában) előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Stada 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

150 mg paliperidont tartalmaz (paliperidon‑palmitát formájában) előretöltött fecskendőnként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben.

Fehér vagy csaknem fehér szuszpenzió. A szuszpenzió pH‑ja semleges (körülbelül 7,0), ozmolalitása 280‑310 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Paliperidone Stada paliperidonnal vagy riszperidonnal stabilizált, felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott.

Azoknál a kiválasztott felnőtt szkizofrén betegeknél, akik az orális paliperidon‑ vagy riszperidon‑kezelésre korábban reagáltak, a Paliperidone Stada akkor is alkalmazható, ha a beteget megelőzően nem stabilizálták orális antipszichotikummal, és a pszichotikus tünetek enyhék vagy közepesen súlyosak, valamint hosszú hatású injekciós kezelés szükséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Paliperidone Stada alkalmazását a kezelés 1. napján 150 mg dózissal ajánlott elkezdeni, amelyet egy héttel később (8. nap) 100 mg dózis kövessen. A terápiás koncentráció gyors elérése érdekében a gyógyszert mindkét esetben a deltaizomba kell beadni (lásd 5.2 pont). A harmadik adagot egy hónappal a második kezdő adagot követően kell alkalmazni. A javasolt havi fenntartó dózis 75 mg, néhány betegnél azonban az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság alapján a javasolt 25‑150 mg tartományon belül előnyösebb lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis alkalmazása. Túlsúlyos vagy elhízott betegeknél a felső tartományba eső dózisok alkalmazása lehet indokolt (lásd 5.2 pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok vagy a deltaizomba, vagy a gluteális izomba adhatók.

A fenntartó dózis havonta módosítható. Dózismódosításnál a Paliperidone Stada nyújtott hatóanyag‑leadási karakterisztikáját figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont), mivel a fenntartó dózisok teljes hatása néhány hónapig nem minden esetben nyilvánvaló.

Átállás szájon át alkalmazott retard paliperidonról vagy szájon át alkalmazott riszperidonról Paliperidone Stada‑ra

A Paliperidone Stada alkalmazását a fenti 4.2 pont elején leírtaknak megfelelően kell elkezdeni. A korábban paliperidon retard tabletták különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Paliperidone Stada‑val végzett fenntartó kezelés alatt hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon‑expozíciót érhetnek el az injekcióval. A hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció eléréséhez szükséges Paliperidone Stada fenntartó dózisai a következők:

A korábbi orális paliperidon vagy riszperidon alkalmazását a Paliperidone Stada‑kezelés megkezdésének időpontjában lehet megszakítani. Néhány beteg esetében előnyös lehet a fokozatos leállítás. Néhány betegnél, akik az orális paliperidon magasabb dózisairól (pl. 9‑12 mg naponta) állnak át glutealis injekcióra, előfordulhat, hogy a Paliperidone Stada‑val alacsonyabb plazmaexpozició alakul ki az átállást követő első 6 hónapban. Ezért, alternatívaként megfontolandó az injekció deltaizomba történő adása az első 6 hónapban.

Átállás hosszú hatású riszperidon injekcióról Paliperidone Stada‑ra

A tartós hatású riszperidon injekcióról történő átállásnál a Paliperidone Stada‑terápia a következő tervezett injekció időpontjában kezdhető el. Ezután a Paliperidone Stada adását havi rendszerességgel kell folytatni. A 4.2 pontban leírt egyhetes kezdő adagolási séma – beleértve az intramuscularis injekciókat (1. nap és 8. nap) – alkalmazása nem szükséges. A korábban tartós hatású riszperidon injekciók különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Paliperidone Stada fenntartó kezelés során hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon‑expozíciót érhetnek el a következők szerint:

Az antipszichotikus kezelések leállítását a megfelelő alkalmazási előírásokban foglaltak szerint kell elvégezni. Ha a Paliperidone Stada alkalmazását leállítják, figyelembe kell venni a gyógyszer nyújtott hatóanyag‑leadási karakterisztikáját. Az extrapiramidális tünetekre (extrapyramidal symptoms, EPS) adott gyógyszerelés folytatásának szükségességét időszakonként újra kell értékelni.

Kimaradt dózisok

A dózisok kihagyásának elkerülése

A Paliperidone Stada második kezdő dózisát egy héttel az első dózist követően ajánlott beadni. A dózis kimaradásának elkerülése céljából a betegek a második dózist az egyhetes (8. nap) időpontot 4 nappal megelőzően vagy azt követően is megkaphatják. A harmadik és további injekciókat hasonló módon, a kezdeti dózistitrálás után havonta ajánlott beadni. A betegek a havi dózis kihagyásának elkerülése érdekében legfeljebb 7 nappal a havi beadási időpont előtt vagy után is megkaphatják az injekciót.

Ha a második Paliperidone Stada injekció tervezett napja (8. nap ± 4 nap) kimarad, a javasolt újrakezdés az első injekció beadása óta eltelt időszak hosszától függ.

Kimaradt második kezdő dózis (< 4 héttel az első injekció után)

Ha az első injekció beadása óta kevesebb mint 4 hét telt el, akkor a második, 100 mg‑os injekciót haladéktalanul be kell adni a beteg deltaizmába. A harmadik, 75 mg‑os Paliperidone Stada injekciót 5 héttel az első injekciót követően kell beadni a deltaizomba vagy a gluteális izomba (a második injekció tervezett időpontjától függetlenül). Ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25‑150 mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényében folytatható.

Kimaradt második kezdő dózis (4‑7 héttel az első injekció után)

Ha az első Paliperidone Stada injekció beadása óta 4‑7 hét telt el, akkor az adagolást két 100 mg‑os injekcióval kell folytatni a következő módon:

1. egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltaizomba,

2. egy másik injekciót ugyancsak a deltaizomba egy héttel később,

3. ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25‑150 mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.

Kimaradt második kezdő dózis (> 7 héttel az első injekció után)

Ha az első Paliperidone Stada injekció beadása óta több mint 7 hét telt el, akkor a Paliperidone Stada kezdő dózisára a fent javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.

Kimaradt havi fenntartó dózis (1 hónap‑6 hét)

A bevezetést követően havi egyszeri Paliperidone Stada injekció javasolt. Ha az utolsó injekció beadása óta kevesebb, mint 6 hét telt el, akkor a korábban alkalmazott, beállított dózist haladéktalanul be kell adni, amit a havi egyszeri injekciók követnek.

Kimaradt havi fenntartó dózis (> 6 hét‑ 6 hónap)

Ha az utolsó Paliperidone Stada injekció beadása óta több mint 6 hét telt el, a teendők a következők:

25‑100 mg dózissal stabilizált betegeknél

1. egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltaizomba, ugyanabban a dózisban, mint amivel a beteget korábban stabilizálták,

2. egy másik injekciót a deltaizomba (ugyanabban a dózisban) egy héttel később (8. napon),

3. ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25‑150 mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.

150 mg dózissal stabilizált betegeknél

1. egy 100 mg‑os injekciót haladéktalanul be kell adni a deltaizomba,

2. egy másik 100 mg‑os injekciót a deltaizomba egy héttel később (8. napon),

3. ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25‑150 mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.

Kimaradt havi fenntartó dózis (> 6 hónap)

Ha az utolsó Paliperidone Stada injekció beadása óta több mint 6 hónap telt el, akkor a Paliperidone Stada kezdő dózisára a fentiekben javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

65 éves kor feletti időseknél a hatásosság és a biztonságosság nem igazolt.

A Paliperidone Stada normál vesefunkciójú, idős betegek számára javasolt dózisai általában megegyeznek a normál vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idős betegek veseműködése csökkenhet, indokolt lehet a dózismódosítás (lásd alább, a „Vesekárosodás" című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat).

Vesekárosodás

A paliperidont vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták szisztematikusan (lásd 5.2 pont). Az enyhe vesekárosodásban (kreatinin‑clearance ≥ 50 ‑ < 80 ml/perc) szenvedő betegek számára a Paliperidone Stada javasolt kezdő dózisa a kezelés 1. napján 100 mg, egy héttel később 75 mg, mindkét esetben a deltaizomba beadva. A javasolt havi fenntartó dózis 50 mg, egy 25‑100 mg‑os tartományon belül, a beteg általi tolerálhatóság és/vagy a gyógyszer hatásossága alapján.

A Paliperidone Stada közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az orális paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Mivel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidont nem vizsgálták, az ilyen betegek kezelésekor kellő elővigyázatosság ajánlott (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A paliperidon biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Paliperidone Stada kizárólag intramuscularisan adható. Tilos bármilyen más módon alkalmazni! Lassan, mélyen a delta- vagy glutealis izomba kell fecskendezni. Az injekciókat csak képzett egészségügyi szakember adhatja be. A beadás egyszeri injekció formájában történik. A dózis nem adható be megosztott injekciókként.

Az 1. és a 8. napi kezdő dózisokat a terápiás koncentráció gyors elérése céljából mindkét esetben a deltaizomba kell beadni (lásd 5.2 pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok a deltaizomba vagy a gluteális izomba is adhatók. Az injekció beadási helyén kialakuló fájdalom esetén megfontolandó a gluteális izomról a deltaizomra (illetve fordítva) történő áttérés, ha a beadási helyen fellépő diszkomfort rosszul tolerálható (lásd 4.8 pont). A bal és a jobb oldal váltogatása szintén ajánlott (lásd lent).

A Paliperidone Stada alkalmazására és a készítmény kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban („Az alábbi információk kizárólag egészségügyi szakembereknek szólnak”).

Beadás deltaizomba

A Paliperidone Stada kezdő és fenntartó dózisának a deltaizomba történő beadásához javasolt tűméretet a beteg testtömege határozza meg. A 90 kg vagy ezt meghaladó testtömegű betegek számára az 1½", 22G (38,1 mm × 0,72 mm) tűméret javasolt. A 90 kg alatti testtömegű betegek számára az 1", 23G (25,4 mm × 0,64 mm) tűméret javasolt. Az injekciók musculus deltoideusba történő beadását váltogatni kell a két deltaizom között.

Beadás gluteális izomba

A Paliperidone Stada gluteális izomba történő fenntartó alkalmazásához javasolt tűméret 1½", 22G (38,1 mm × 0,72 mm). Az injekciót a gluteális terület külső‑felső kvadránsába kell beadni. Az injekciók gluteális izomba beadását váltogatni kell a két gluteális izom között.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél

A paliperidon nem alkalmazható akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.

QT‑szakasz

Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív‑ és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi kórtörténetükben QT‑megnyúlás fordult elő, továbbá, ha egyidejűleg más, feltételezetten a QT‑szakasz megnyúlását okozó gyógyszereket is használnak.

Neuroleptikus malignus szindróma

Paliperidon alkalmazásakor beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómáról (NMS), melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin‑foszfokinázszint. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS‑re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidon adását le kell állítani.

Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek

A dopaminreceptor‑antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták az elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha tardív dyskinesiára utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó minden antipszichotikum, köztük a paliperidon leállítása.

Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimulánskezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5 pont).

Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis

Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis eseteit jelentették a paliperidon alkalmazása során.

Nagyon ritkán (< 1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések alatt. A terápia első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, továbbá a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli, klinikailag jelentős csökkenésének első jelénél meg kell fontolni a paliperidon-kezelés leállítását. Klinikailag jelentős neutropeniában szenvedő betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy jeleket körültekintően kell monitorozni, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy jelek előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút neutrofilszám < 1 × 109/l) betegeknél a paliperidon-kezelést le kell állítani, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell.

Túlérzékenységi reakciók

A forgalomba hozatalt követően ritkán anafilaxiás reakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagy a szájon át adott paliperidont (lásd 4.1 és 4.8 pont).

Ha túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, a Paliperidone Stada alkalmazását abba kell hagyni, a klinikai gyakorlatnak megfelelő, általános szupportív kezelést kell kezdeni, és a beteget a jelek és tünetek megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Hyperglykaemia és diabetes mellitus

Paliperidon kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról, és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be, beleértve a diabeteses kómát és ketoacidózist is. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott az antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó hatályos ajánlásoknak megfelelően. Paliperidonnal kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a glükózkontroll esetleges romlását.

Testtömeg‑gyarapodás

Paliperidon alkalmazásakor jelentős testtömeg‑gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell.

Alkalmazása prolaktinfüggő daganatokban szenvedő betegeknél

Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlődaganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával való egyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a már meglévő daganata prolaktinfüggő lehet.

Orthostaticus hypotensio

Alfa‑blokkoló aktivitása miatt a paliperidon néhány betegnél ortosztatikus hypotensiót válthat ki.

Az orális paliperidon retard tablettával (3, 6, 9 és 12 mg) végzett három, placebokontrollos, 6 hetes, fix dózisú vizsgálat összesített adatai alapján az orális paliperidonnal kezelt betegek 2,5%‑ánál jelentettek orthostaticus hypotensiót, míg a placebóval kezeltek 0,8%‑ánál.

A paliperidont óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben, vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra teszik hajlamossá (pl. dehydratio és hypovolaemia).

Görcsrohamok

A paliperidont elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentik a görcsküszöböt.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedett, ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt. A paliperidon közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh C stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.

Demenciában szenvedő idős betegek

A paliperidont nem vizsgálták demenciában szenvedő, idős betegeknél. A paliperidon óvatosan alkalmazandó stroke szempontjából veszélyeztetett idős, demens betegeknél.

Az alábbi, riszperidonról összegyűjtött tapasztalatok érvényesnek tekinthetők a paliperidonra is.

Összesített mortalitás

Más atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő, idős betegek 17 kontrollos klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás placebóhoz viszonyított megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%.

Cerebrovascularis mellékhatások

Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3‑szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert.

Parkinson‑kór és Lewy‑testes demencia

A paliperidon felírásakor az orvosoknak a Parkinson‑kórban vagy Lewy‑testes demenciában (Dementia with Lewy Bodies, DLB) szenvedő betegeknél mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni.

Az extrapiramidális tüneteken túl ennek a megnövekedett érzékenységnek a megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.

Priapismus

Beszámoltak arról, hogy az alfa‑adrenerg‑blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a riszperidont is) priapismust okozhatnak. A forgalomba hozatalt követően orális paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4 órán belül nem múlik el.

Testhőmérséklet-szabályozás

Az antipszichotikumoknak tulajdonítható, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet‑csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a paliperidont olyan betegeknek rendelik, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság.

Vénás thromboembólia

Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be.

Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a paliperidon‑kezelés előtt és alatt a VTE minden lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Antiemetikus hatás

Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye‑szindróma és az agydaganat.

Alkalmazás

Ügyelni kell rá, hogy a Paliperidone Stada injekciót véletlenül se adják be vérerekbe.

Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)

Cataracta műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg az alfa1A‑adrenerg‑antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a paliperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett alfa1A‑adrenerg‑antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított alfa1‑blokkoló‑kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, ezt mérlegelni kell az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT‑távolság megnyúlását okozzák, mint pl. az I.A osztályba tartozó antiaritmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid), a III. osztályba sorolt antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol), néhány antihisztamin, néhány egyéb antipszichotikum és néhány maláriaellenes készítmény (pl. meflokin). Ez a lista tájékoztató jellegű, nem tekinthető teljesnek.

A paliperidon potenciális hatása más gyógyszerekre

A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak.

Elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8 pont) a paliperidont óvatosan kell alkalmazni más, központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolítikumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hipnotikumokkal, ópiátokkal stb., vagy alkohollal együtt adva.

A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen végstádiumú Parkinson‑kórban, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos adagját kell elrendelni.

Potenciálisan orthostaticus hypotensiót okozó (lásd 4.4 pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a paliperidont más, ilyen hatású készítményekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.

Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más, olyan gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (úgymint fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotoninvisszavétel‑gátlók [SSRI‑k], tramadol, meflokin stb.).

Az orális paliperidon retard tabletta dinamikus egyensúlyi állapotban (12 mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a divalproex‑nátrium retard tablettával (500 mg‑2000 mg naponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.

A paliperidon és a lítium interakcióját nem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű.

Más gyógyszerek potenciális hatása a paliperidonra

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro, sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az orális paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6‑gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára.

Az orális paliperidon retard tabletta napi egyszeri és 200 mg karbamazepin napi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%‑kal csökkentette a paliperidon átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax- és AUC‑értékét.

Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance‑ének 35%‑os növekedése okozta, valószínűleg a renális P‑glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. Karbamazepin nagyobb dózisainál a paliperidon-plazmakoncentrációk nagyobb mértékű csökkenése alakulhat ki.

Karbamazepin‑kezelés megkezdésekor a paliperidon dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell.

Fordítva is igaz, a karbamazepin-kezelés abbahagyásakor a paliperidon dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell.

Az egyszeri dózisban alkalmazott 12 mg‑os dózisú orális paliperidon retard tabletta és divalproex‑nátrium retard tabletták (két 500 mg‑os tabletta naponta egyszer) egyidejű alkalmazása a növekvő orális felszívódás valószínűsíthető eredményeként kb. 50%‑kal növelte a paliperidon Cmax‑ és AUC‑értékét. Mivel a szisztémás clearance‑re gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető, a divalproex‑nátrium retard tabletta és a paliperidon intramuscularis injekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót paliperidonnal nem vizsgálták.

A paliperidon-injekció riszperidonnal vagy orális paliperidonnal egyidejű alkalmazása

Mivel a paliperidon a riszperidon fő aktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges, amikor a paliperidon injekciót tartósan riszperidonnal vagy orális paliperidonnal adják együtt.

A paliperidon más antipszichotikumok együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak.

A paliperidon egyidejű alkalmazása pszichostimulánsokkal

A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A paliperidon terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. Állatokon végzett kísérletekben az intramuscularisan befecskendezett paliperidon‑palmitátnak és az orálisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reprodukcióra gyakorolt toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3 pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében paliperidon expozíciónak voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A paliperidont nem szabad alkalmazni a terhesség ideje alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. A paliperidon alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokban releváns hatásokat nem figyeltek meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, pl. szedáció, álmosság, syncope, homályos látás (lásd 4.8 pont) miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a paliperidon iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: insomnia, fejfájás, szorongás, felső légúti fertőzés, reakció az injekció beadási helyén, parkinsonismus, testtömeg‑növekedés, akathisia, agitatio, sedatio/somnolentia, hányinger, székrekedés, szédülés, csont‑ és izomrendszeri fájdalom, tachycardia, tremor, hasi fájdalom, hányás, hasmenés, fáradtság és dystonia. Ezek közül az akathisia és sedatio/somnolentia tűnt dózisfüggőnek.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggő összes jelentett mellékhatás, a paliperidon-palmitát klinikai vizsgálataiból becsült gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

a A mellékhatások gyakorisága „nem ismert” minősítésű, mert nem a paliperidon‑palmitáttal végzett klinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája), illetve az orális paliperidon klinikai vizsgálati adataiból és/vagy a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak.

b Lásd alább: „hyperprolactinaemia”.

c Lásd alább: „extrapiramidális tünetek”.

d Placebokontrollos vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek 0,32%‑ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebocsoport 0,39%‑os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz‑incidencia 0,65% volt, minden paliperidon‑palmitáttal kezelt betegnél.

e Az insomniába beletartoznak a következők: elalvási és átalvási probléma; a convulsioba beletartoznak a következők: grand mal convulsio; az oedemaba beletartoznak a következők: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema; a menstruáció zavarba beletartoznak a következők: menstruáció késése, rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.

A riszperidont tartalmazó gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások

A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós gyógyszerformát) a mellékhatás profilja egymásnak megfelelő.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Anafilaxiás reakció

Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anafilaxiás reakciót jelentettek a paliperidon injekció beadását követően olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett riszperidont vagy szájon át szedett paliperidont (lásd 4.4 pont).

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók

A jelentések szerint a fájdalom volt a leggyakoribb, az injekció beadási helyén fellépő mellékhatás. A jelentések szerint ezen reakciók többsége enyhe vagy közepes fokú volt. A vizsgálati alanyok vizuális analóg skála alapján történő értékelései szerint az injekció beadási helyén fellépő fájdalom gyakorisága és intenzitása a paliperidonnal végzett II. fázisú és III. fázisú vizsgálatok során időben csökkenő tendenciát mutatott. A betegek a deltaizomba adott injekciókat kissé fájdalmasabbnak ítélték, mint azokat, amelyeket a megfelelő gluteális izomba adtak be. Az egyéb, az injekció beadási helyén fellépő reakciók, beleértve az indurációt (gyakori), a pruritust (nem gyakori) és a csomókat (ritka), többnyire enyhébb intenzitásúnak bizonyultak.

Extrapiramidális tünetek (EPS)

Az EPS a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (beleértve a következőket: fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella‑reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (beleértve a következőket: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dsykinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (beleértve a következőket: dystonia, fokozott izomtónus, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, az arc görcse, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.

Testtömeg‑gyarapodás

A 13 hetes, 150 mg kezdő dózisú vizsgálat során szokatlan testtömeg‑növekedést elért betegek aránya ≥ 7% volt, ami dózisfüggő tendenciára utal, a placebocsoportnál 5%‑os előfordulási aránnyal, míg a paliperidon‑kezelés során a 25 mg‑os, 100 mg‑os és 150 mg‑os dózisoknál ez az arány sorrendben 6%, 8% és 13% volt.

A hosszú távú, recurrencia‑prevenciós vizsgálat 33 hetes nyílt átmeneti/fenntartó szakaszában a paliperidonnal kezelt betegek 12%‑a felelt meg ezen kritériumnak (≥ 7%‑os testtömeg‑gyarapodás a kettős vak fázistól a végpontig); az átlagos (SD) testtömeg‑változás a nyílt szakasz kiindulási szintjéhez képest + 0,7 (4,79) kg volt.

Hyperprolactinaemia

Klinikai vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt mindkét nem alanyainál a szérum prolaktinszint medián értékének emelkedését figyelték meg. Prolaktinszint‑növekedést jelző mellékhatásokat (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruáció zavarai és gynaecomastia) az alanyok összesen < 1%‑ánál jelentettek.

A gyógyszercsoportra jellemző hatások

QT‑megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor.

Vénás thromboembóliát, köztük tüdőembóliát és mélyvénás trombózist is jelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor (gyakorisága nem ismert).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A várható jelek és tünetek, mint pl. álmosság és sedatio, tachycardia és hypotensio, QT‑megnyúlás és extrapiramidális tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak. Orális paliperidonnal túladagolt betegeknél torsade de pointes és ventricularis fibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer bevételének a lehetőségére is gondolni kell.

Kezelés

A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer nyújtott felszabadulású karakterisztikáját és a paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenn kell tartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett.

Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG‑monitorozást is. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok.

ATC-kód: N05AX13

A Paliperidone Stada a (+)- és (-)‑paliperidon racém keverékét tartalmazza.

Hatásmechanizmus

A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2‑ és a dopaminerg D2‑receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa1‑adrenerg‑receptorokat is, és kisebb mértékben a H1‑hisztaminerg, valamint alfa2‑adrenerg‑receptorokat. A (+)- és (‑)‑paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.

A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Annak ellenére, hogy a paliperidon erős D2‑antagonista, amelyről feltételezik, hogy megszünteti a szkizofrénia pozitív tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.

Klinikai hatásosság

A szkizofrénia akut kezelése

A paliperidon hatásosságát a szkizofrénia akut kezelésében négy rövid ideig tartó (egy 9 hetes és három 13 hetes) kettős vak, randomizált, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálattal igazolták, amelyeket olyan akutan visszaeső felnőtt, fekvőbeteg intézményekben kezelt betegek bevonásával végeztek el, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM‑IV kritériumainak. A fix dózisú paliperidont a 9 hetes vizsgálat során az 1., 8. és 36. napon, ezen felül a 13 hetes vizsgálatban a 64. napon alkalmazták. A szkizofrénia paliperidonnal végzett akut kezelése során nem volt szükség további orális antipszichotikum pótlásra. Az elsődleges hatásossági végpont a pozitív és negatív tüneteket becslő skála (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS) összpontszámának csökkenése volt, ahogyan azt az alábbi táblázat mutatja.

A PANSS egy validált, több elemet tartalmazó felmérés, amely öt faktort alkalmaz a pozitív és negatív tünetek, a dezorganizált gondolkodás, a kontrollálatlan ellenségesség/izgatottság és a szorongás/depresszió értékelésére. A funkcionalitás értékelése a Személyes és Szociális Teljesítmény Skála (Personal and Social Performance – PSP) segítségével történt.

A PSP egy validált, orvosok által értékelt skála, amely a személyes és szociális funkcionalitást méri négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, ill. zavaró és agresszív viselkedésformák.

Egy 13 hetes vizsgálat során (n = 636), melyben a paliperidon három fix dózisát (ahol a 150 mg‑os kezdő dózisú, deltaizomba alkalmazott injekciót három, 25 mg/4 hét, vagy 100 mg/4 hét vagy 150 mg/4 hét dózisú gluteális vagy deltaizomba alkalmazott injekció követte) hasonlították össze placebóval, a paliperidon mindhárom dózisban jobb volt a placebónál a PANSS‑összpontszám javulását tekintve. Ebben a vizsgálatban a 100 mg/4 hét és a 150 mg/4 hét dózissal kezelt csoportok (kivéve a 25 mg/4 hét dózissal kezeltek) statisztikailag jobbnak bizonyultak a placebónál a PSP‑pontszám tekintetében.

Ezek az eredmények alátámasztják a hatásosságot a kezelés teljes időtartama alatt, és a PANSS javulását figyelték meg már a 4. napon, továbbá a placebóhoz képest szignifikáns különbséget figyeltek meg már a 8. napon a 25 mg‑os és a 150 mg‑os paliperidon-csoportoknál.

Más vizsgálatok eredményei statisztikailag szignifikáns, a paliperidonnak kedvező eredményeket szolgáltattak, kivéve egy vizsgálatban, az 50 mg‑os dózis esetében (lásd alábbi táblázat).

* Az R092670‑PSY‑3007 vizsgálatban az első napon a paliperidon‑kezelés minden résztvevője 150 mg kezdő dózist kapott, majd ezt követően a megjelölt dózist.

Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal.

A tünetkontroll fenntartása és a szkizofrénia relapszus késleltetése

A paliperidon hatásosságát szkizofréniában a tünetkontroll fenntartására és a relapszus késleltetésére egy hosszan tartó, kettősvak, placebokontrollos, flexibilis dózisú vizsgálatban állapították meg, amelyben 849 nem időskorú, a szkizofrénia DSM‑IV kritériumainak megfelelő felnőtt vett részt. Ez a vizsgálat egy 33 hetes nyílt, akut kezelést és stabilizációs fázist, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, a relapszus megfigyelésére szolgáló fázist, és egy 52 hetes, nyílt, kiterjesztett időszakot foglalt magába. Ebben a vizsgálatban a paliperidon havonta alkalmazott dózisai 25, 50, 75 és 100 mg voltak; a 75 mg‑os dózist csak az 52 hetes nyílt kiterjesztés során engedélyezték. A betegek a 9 hetes átmeneti időszak során kezdetben változó paliperidon-dózisokat (25‑100 mg) kaptak, ezt követte egy 24 hetes fenntartó időszak, amikor a betegeknek ≤ 75 PANSS‑értéket kellett elérniük. Dózisváltoztatást csak a fenntartó időszak első 12 hetében engedélyeztek. Összesen 410 stabilizált beteget randomizáltak vagy paliperidonra (medián időtartam 171 nap [1‑407 napos tartomány]) vagy placebóra (medián időtartam 105 nap [8‑441 napos tartomány]), amíg a változtatható hosszúságú, kettős vak fázisban a szkizofréniás tünetek kiújulását nem tapasztalták. A vizsgálatot hatásossági okokból korán megszakították, mivel a paliperidonnal kezelt betegeknél jelentősen hosszabb volt a relapszusig eltelt idő (p < 0,0001, 1. ábra), mint a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 4,32; 95%‑os CI: 2,4–7,7).

A randomizáció óta eltelt napok száma

1. ábra: A relapszusig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje – időközi analízis (Intent-to-Treat, [beválasztás szerinti] időközi analízis)

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a paliperidon tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szkizofrénia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

A paliperidon‑palmitát a paliperidonnak a palmitát‑észter előanyaga (prodrugja). A paliperidon‑palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuscularis injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálna, és felszívódna a szisztémás keringésbe. Egyszeri intramuscularis dózis beadását követően a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd 13 napos medián tmax-értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A hatóanyag felszabadulása már az 1. napon megkezdődik, és legalább 4 hónapig tart.

A deltaizomba beadott injekció egyetlen dózisát (25‑150 mg) követően átlagosan 28%‑kal magasabb Cmax‑értéket figyeltek meg a gluteális izomba beadott injekcióhoz képest. Az első napon beadott kezdeti 150 mg dózisú, valamint a 8. napon beadott 100 mg dózisú intramuszkuláris injekciók segítségével a terápiás koncentráció gyorsan elérhető. A paliperidon felszabadulási profilja és adagolási sémája hosszan tartó terápiás koncentrációkat eredményez. A paliperidon adagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 25‑150 mg‑os tartományban dózisarányos volt, és 50 mg felett a Cmax kisebb arányban nőtt, mint a dózisok. A paliperidon 100 mg‑os dózisa esetén az átlagos dinamikus egyensúlyi csúcs/mélyponti koncentrációk aránya a gluteális adagolást követően 1,8, míg a deltaizomba történő adagolás után 2,2 volt. A paliperidon 25‑150 mg‑os dózistartományban történő alkalmazását követően a paliperidon látszólagos felezési idejének medián értéke 25‑49 nap közötti.

A paliperidon alkalmazását követően a paliperidon‑palmitát abszolút biohasznosulása 100%.

A paliperidon‑palmitát alkalmazását követően a (+)- és (-)‑enantiomerek átalakulnak egymásba, megközelítőleg AUC(+):AUC(-) = 1,6‑1,8 arányt elérve.

A racém paliperidon plazmafehérje‑kötődése 74%‑os.

Biotranszformáció és elimináció

Egy héttel az azonnali hatóanyag‑leadású orális 14C‑paliperidon 1 mg‑os dózisának alkalmazását követően az adag 59%‑a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon hepaticus metabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%‑a volt kimutatható a vizeletben és 11%‑a a székletben. In vivo négy metabolikus utat azonosítottak, egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%‑a: dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol‑hasadás. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepük lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az orális paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance‑ében az extenzív és a lassú CYP2D6 metabolizálók között. Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.

In vitro vizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P‑glikoprotein szubsztrátja, és nagy koncentrációknál a P‑glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.

A tartós hatású paliperidon‑palmitát injekció és az orális retard paliperidon összehasonlítása

A Paliperidone Stada‑val havonta ciklikusan történik a paliperidon‑adagolás, míg az orális retard paliperidon naponta kerül alkalmazásra. A paliperidon kezdő adagolási sémája (150 mg/100 mg a deltaizomba az 1./8. napon) a dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon‑koncentrációk gyors elérésére szolgál az orális kiegészítés nélkül alkalmazott terápia megkezdésekor.

Általában a paliperidon alkalmazása utáni teljes kezdeti plazmaszintek a 6‑12 mg dózisú retard orális paliperidon alkalmazása után megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak. A paliperidon kezdeti adagolási sémája lehetővé tette, hogy a betegek a 6‑12 mg dózisú retard orális paliperidon expozíciós ablakában maradjanak még a következő dózis alkalmazását megelőző mélyponti napokon is (8. és 36. nap). A két gyógyszer medián farmakokinetikai profiljában mutatkozó különbség miatt farmakokinetikai tulajdonságaik direkt összehasonlításánál körültekintően kell eljárni.

Májkárosodás

A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Habár a paliperidont nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken, enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén dózismódosítás nem indokolt. Közepes fokú májkárosodásban (Child‑Pugh B stádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás

Az egyszeri orális dózisú paliperidon 3 mg‑os retard tablettájának kinetikáját különböző fokú vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin‑clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearance‑e átlagosan 32%‑kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance = 50‑ < 80 ml/perc), 64%‑kal a közepes fokú (kreatinin‑clearance = 30‑ < 50 ml/perc), 71%‑kal a súlyos (kreatinin‑clearance = 10‑ < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ami az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve 1,5‑, 2,6‑, illetve 4,8‑szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél elvégzett korlátozott számú paliperidon vizsgálat és farmakokinetikai szimulációk alapján csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont).

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis nem bizonyított életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.

Testtömeg‑index (body mass index – BMI)/testtömeg

A paliperidon‑palmitáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél valamivel kisebb (10‑20%) plazmakoncentrációt mutattak, mint a normál testtömegű betegeknél (lásd 4.2 pont).

Rassz

Az orális paliperidonnal végzett populációs farmakokinetikai elemzésből származó adatok értékelése nem talált rasszfüggő különbségeket a paliperidon alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.

Nem

Férfiak és nők között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket.

Dohányzási szokások

Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2‑nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A paliperidon esetében nem vizsgálták a dohányzásnak a paliperidon farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Egy orális paliperidon retard tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon‑expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Intramuscularisan beadott paliperidon‑palmitáttal (a havi adagolású formula) és orális paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktin‑mediált hatások. A paliperidon‑palmitáttal kezelt állatoknál az intramuscularis injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Esetenként tályogképződést tapasztaltak.

Orális riszperidonnal – amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul – patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nemkívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160 mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuscularisan beadott paliperidon‑palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 150 mg‑os dózis mellett tapasztalt expozíciós szint 4,1‑szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.

A paliperidon‑palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatai során (egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuscularisan beadott paliperidon‑palmitát karcinogén potenciálját patkányon vizsgálták. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikánsan gyakoribbá vált az emlőmirigy‑adenoma a 10, 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy‑adenoma és -karcinóma tekintetében a 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 150 mg‑os dózisnál kialakuló expozíciós szint 1,2‑, illetve 2,2‑szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós dopamin D2‑receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával hozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

poliszorbát 20 (E432)

makrogol

citromsav‑monohidrát (E330)

dinátrium‑hidrogén-foszfát (E339)

nátrium‑dihidrogén‑foszfát‑monohidrát

nátrium‑hidroxid (E542) (pH-beállításhoz)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer más gyógyszerekkel nem keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött fecskendő (ciklusos olefin kopolimer) dugattyúrúddal és meghosszabbított ujjtámasszal/ dugattyútalppal (bróm-butil gumi) ellátott visszahúzásgátlóval, a végén védőkupakkal, valamint két injekciós tűvel (22G × 1½ hüvelyk, 38 mm × 0,7 mm‑es biztonsági injekciós tű és 23G × 1 hüvelyk, 25 mm × 0,6 mm‑es biztonsági injekciós tű).

Kiszerelés:

Minden csomag 1 db előretöltött fecskendőt és 2 db tűt tartalmaz.

[A kezelés megkezdésére szolgáló kiszerelés:]

Minden kiszerelés egy Paliperidone Stada 150 mg‑os előretöltött fecskendőt és két tűt, valamint egy Paliperidone Stada 100 mg‑os előretöltött fecskendőt és két tűt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Paliperidone Stada 25 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24417/01 1× injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24417/02 1× injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 75 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24417/03 1× injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24417/04 1× injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24417/05 1× injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Stada 150 mg és Paliperidone Stada 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24417/06 1× injekció előretöltött fecskendőben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. július 11.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. július 11.