Paliperidone Zentiva 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Paliperidone Zentiva 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Zentiva 75 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Zentiva 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

Paliperidone Zentiva 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Paliperidone Zentiva 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

50 mg paliperidonnak megfelelő paliperidon-palmitátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Zentiva 75 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

75 mg paliperidonnak megfelelő paliperidon-palmitátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Zentiva 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

100 mg paliperidonnak megfelelő paliperidon-palmitátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Zentiva 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

150 mg paliperidonnak megfelelő paliperidon-palmitátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Ismert hatású segédanyag

Paliperidone Zentiva 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

6 mg poliszorbátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Zentiva 75 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

9 mg poliszorbátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Zentiva 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

12 mg poliszorbátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

Paliperidone Zentiva 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

18 mg poliszorbátot tartalmaz előretöltött fecskendőnként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben.

Fehér vagy csaknem fehér szuszpenzió. A szuszpenzió pH-ja semleges (körülbelül pH 7,0).

Szuszpenziós injekció

Intramuszkuláris (im.)

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Paliperidone Zentiva paliperidonnal vagy riszperidonnal stabilizált, felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott.

Az orális paliperidon- vagy a riszperidon-kezelésre korábban reagáló, válogatott felnőtt szkizofrén betegeknél a Paliperidone Zentiva akkor is alkalmazható, ha megelőzően nem történt stabilizálás orális antipszichotikummal, és a pszichotikus tünetek enyhék vagy közepesen súlyosak, valamint hosszú hatású injekciós kezelés szükséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ajánlott a Paliperidone Zentiva alkalmazását a kezelés 1. napján 150 mg-os dózissal elkezdeni, amelyet egy héttel később (8. nap) 100 mg dózis kövessen. A terápiás koncentráció gyors elérése céljából a gyógyszert mindkét esetben a deltaizomba kell injektálni (lásd 5.2 pont). A harmadik dózist egy hónappal a második kezdő dózist követően kell alkalmazni. A javasolt havi fenntartó dózis 75 mg. Néhány betegnél azonban az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság alapján a javasolt 25‑150 mg-os tartományon belül előnyösebb lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis alkalmazása. Ebből a készítményből 25 mg-os hatáserősség nem áll rendelkezésre, ezért a 25 mg esetében egyéb paliperidon-tartalmú készítményt kell alkalmazni. A túlsúlyos vagy elhízott betegeknél a felső tartományba eső dózisok alkalmazása lehet indokolt (lásd 5.2 pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok vagy a deltaizomba vagy a gluteális izomba adhatók.

A fenntartó dózis havonta módosítható. Dózismódosításnál a Paliperidone Zentiva nyújtott hatóanyag-leadású tulajdonságát figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont), mivel a fenntartó dózisok teljes hatása néhány hónapos viszonylatban nem minden esetben nyilvánvaló.

Átállás szájon át alkalmazott nyújtott hatóanyag-leadású paliperidonról vagy szájon át alkalmazott riszperidonról Paliperidone Zentiva-ra

A Paliperidone Zentiva alkalmazását a fenti 4.2 pont elején leírtaknak megfelelően kell elkezdeni. A korábban nyújtott hatóanyag-leadású paliperidon tabletták különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Paliperidone Zentiva-val történő fenntartó kezelés alatt hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót érhetnek el az injekcióval. A Paliperidone Zentiva fenntartó dózisai, melyekkel hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérni a következők:

A korábbi orális paliperidon vagy riszperidon alkalmazását a Paliperidone Zentiva-kezelés megkezdésének időpontjában lehet megszakítani. Néhány beteg esetében előnyös lehet a fokozatos leállítás. Néhány betegnél, akik az orális paliperidon magasabb dózisairól (például 9-12 mg naponta) állnak át gluteális injekcióra, előfordulhat, hogy a Paliperidone Zentiva-val alacsonyabb plazmaexpozíció alakul ki az átállást követő első 6 hónapban. Ezért, alternatívaként megfontolandó az injekció deltaizomba történő adása az első 6 hónapban.

Átállás tartós hatású riszperidon-injekcióról Paliperidone Zentiva-ra

A tartós hatású riszperidon-injekcióról történő átállásnál a Paliperidone Zentiva-terápia a következő tervezett injekció időpontjában kezdhető el. Ezután a Paliperidone Zentiva adását havi rendszerességgel kell folytatni. A 4.2 pontban leírt egyhetes kezdő adagolási séma, beleértve az intramuszkuláris injekciókat (1. nap és 8. nap) alkalmazása nem szükséges. A korábban tartós hatású riszperidon-injekciók különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Paliperidone Zentiva fenntartó kezelés során hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót érhetnek el, a következők szerint:

Az antipszichotikus kezelések megszakítása a megfelelő alkalmazási előírásokban foglaltak szerint történjen. Ha a Paliperidone Zentiva alkalmazását megszakítják, nyújtott hatóanyag-leadású tulajdonságát figyelembe kell venni. Az extrapiramidális tünetekre (EPS – extrapyramidal symptoms) adott gyógyszerelés folytatásának szükségességét időszakonként újra kell értékelni.

Kimaradt dózisok

A dózisok kihagyásának elkerülése

A Paliperidone Zentiva második kezdő dózisát egy héttel az első dózist követően ajánlott alkalmazni. A dózis kimaradásának elkerülése céljából a betegek a második dózist az egyhetes (8. nap) időpontot 4 nappal megelőzően vagy azt követően is megkaphatják. A harmadik és további injekciókat hasonló módon a kezdeti dózistitrálás után havonta ajánlott beadni. A betegek a kimaradt havi dózis kiküszöbölése céljából legfeljebb 7 nappal a havi beadási időpont előtt vagy után kaphatják meg az injekciót.

Ha a második Paliperidone Zentiva injekció tervezett napja (8. nap ± 4 nap) kimarad, a javasolt újrakezdés az első injekció beadásától eltelt időszak hosszától függ.

Kimaradt második kezdő dózis (< 4 héttel az első injekció után)

Ha az első injekció beadása óta kevesebb mint 4 hét telt el, akkor a második 100 mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a beteg deltaizmába. A harmadik, 75 mg-os Paliperidone Zentiva injekciót 5 héttel az első injekciót követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba kell beadni (a második injekció tervezett időpontjától függetlenül). Ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150 mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényében folytatható.

Kimaradt második kezdő dózis (4-7 héttel az első injekció után)

Ha az első Paliperidone Zentiva injekció beadása óta 4-7 hét telt el, akkor az adagolást két 100 mg-os injekcióval kell folytatni a következő módon:

egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltaizomba

egy másik injekciót ugyancsak a deltaizomba egy héttel később

ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150 mg dózisú, injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.

Kimaradt második kezdő dózis (> 7 héttel az első injekció után)

Ha az első Paliperidone Zentiva injekció beadása óta több mint 7 hét telt el, akkor a Paliperidone Zentiva kezdő dózisára a fent javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.

Kimaradt havi fenntartó dózis (1 hónap-6 hét)

A bevezetést követően havi egyszeri Paliperidone Zentiva injekció javasolt. Ha az utolsó injekció beadása óta kevesebb, mint 6 hét telt el, akkor a korábban alkalmazott, beállított dózist haladéktalanul be kell adni, amit a havi egyszeri injekciók követnek.

Kimaradt havi fenntartó dózis (> 6 hét-6 hónap)

Ha az utolsó Paliperidone Zentiva injekció beadása óta több mint 6 hét telt el, a teendők az alábbiak:

25-100 mg dózissal stabilizált betegeknél

egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltaizomba, ugyanabban a dózisban, mint amivel a beteget korábban stabilizálták

egy másik injekciót a deltaizomba (ugyanabban a dózisban) egy héttel később (8. napon)

ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150 mg dózisú, injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.

150 mg dózissal stabilizált betegeknél

egy 100 mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a deltaizomba

egy másik 100 mg-os injekciót a deltaizomba egy héttel később (8. napon)

ezt követően a deltaizomba vagy a gluteális izomba beadott 25-150 mg dózisú, injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.

Kimaradt havi fenntartó dózis (> 6 hónap)

Ha az utolsó Paliperidone Zentiva injekció beadása óta több mint 6 hónap telt el, akkor a Paliperidone Zentiva kezdő dózisára a fentiekben javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

65 éves kor felett a hatásosság és a biztonságosság nem bizonyított.

A Paliperidone Zentiva normál vesefunkciójú, idősek számára javasolt dózisai általában megegyeznek a normál vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idősek veseműködése csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd lent a „Vesekárosodás" című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat).

Vesekárosodás

A Paliperidone Zentiva-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél szisztematikusan nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Az enyhe vesekárosodásban (50 ≤kreatinin-clearance < 80 ml/perc) szenvedő betegek számára a Paliperidone Zentiva javasolt kezdő dózisa a kezelés 1. napján 100 mg, egy héttel később 75 mg, mindkét esetben a deltaizomba alkalmazva. A javasolt havi fenntartó dózis egy 25-100 mg-os intervallumon belül 50 mg a beteg tolerálhatósága és/vagy a hatásosság alapján.

A Paliperidone Zentiva közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Az orális paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Mivel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidont nem vizsgálták, az ilyen betegek kezelésekor óvatosság ajánlott (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Paliperidone Zentiva biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Paliperidone Zentiva kizárólag intramuszkulárisan adható. Tilos bármilyen más módon alkalmazni! Lassan, mélyen a delta- vagy gluteális izomba kell fecskendezni. Minden injekciót csak képzett egészségügyi szakember adhat be. A beadás egyszeri injekció formájában történik. A dózis nem adható be megosztott injekciókként!

Az 1. és a 8. napi kezdő dózisokat a terápiás koncentráció gyors elérése céljából mindkét esetben a deltaizomba kell beadni (lásd 5.2 pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok a deltaizomba vagy a gluteális izomba is adhatók. Az injekció beadási helyén kialakuló fájdalom esetén megfontolandó a gluteális izomról a deltaizomra (illetve fordítva) történő áttérés, ha a beadási helyen fellépő kellemetlen érzés rosszul tolerálható (lásd 4.8 pont). A bal és a jobb oldal váltogatása szintén ajánlott (lásd lent).

A Paliperidone Zentiva alkalmazására és a készítmény kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban (Fontos információ egészségügyi szakemberek részére).

Deltaizomba történő alkalmazás

A Paliperidone Zentiva kezdő és fenntartó dózisának a deltaizomba történő beadásához javasolt tűméretet a beteg testtömege határozza meg. A 90 kg vagy a feletti testtömegű betegek számára a 22G × 1½ hüvelyk (38,1 mm × 0,72 mm) tűméret javasolt. A 90 kg alatti testtömegű betegek számára a 23G × 1 hüvelyk (25,4 mm × 0,64 mm) tűméret javasolt. Az injekciók deltaizomba történő beadását a két deltaizom között váltogatni kell.

Gluteális izomba történő alkalmazás

A Paliperidone Zentiva gluteális izomba történő fenntartó alkalmazásához javasolt tűméret 22G × 1½ hüvelyk (38,1 mm × 0,72 mm). Az injekciót a gluteális terület külső felső negyedébe kell beadni. A gluteális izomba történő injekciók beadását a két gluteális izom között váltogatni kell.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél

A Paliperidone Zentiva nem alkalmazható akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.

QT-távolság

Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi anamnézisükben QT-szakasz-megnyúlás fordult elő, továbbá, ha egyidejűleg más, feltételezetten QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak.

Neuroleptikus malignus szindróma

Neuroleptikus malignus szindrómát (NMS) – melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin-foszfokináz-szint – jelentettek paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidon adását meg kell szakítani.

Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek

A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha a tardív dyskinesia-ra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, valamennyi antipszichotikum, köztük a paliperidon adásának megszakítása megfontolandó.

Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (például metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5 pont).

Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis

Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis eseményeket jelentettek a paliperidon alkalmazása mellett. Nagyon ritkán (< 1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli, klinikailag jelentős csökkenése első jelénél meg kell fontolni a Paliperidone Zentiva alkalmazásának abbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy jeleket körültekintően kell monitorozni, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy jelek előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút neutrofilszám < 1 × 109/l) betegeknél a Paliperidone Zentiva-kezelést abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell.

Túlérzékenységi reakciók

Olyan betegeknél, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagy a szájon át adott paliperidont, ritkán anaphylaxiás reakciókat jelentettek a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.1 és 4.8 pont).

Ha túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, a Paliperidone Zentiva alkalmazását abba kell hagyni, a klinikai gyakorlatnak megfelelő, általános szupportív kezelést kell kezdeni, és a beteget a jelek és tünetek megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.3 és 4.8 pont).

Hyperglykaemia és diabetes mellitus

Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be, beleértve a diabeteses kómát és ketoacidózist is. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Paliperidone Zentiva-val kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükózkontroll.

Testtömeg-gyarapodás

Paliperidon alkalmazásakor jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrizni kell.

Alkalmazása prolaktinfüggő daganatokban szenvedő betegeknél

Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlődaganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával való egyértelmű összefüggést, a releváns anamnézissel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a már meglévő daganata prolaktin-függő lehet.

Ortosztatikus hypotensio

A paliperidon alfa-blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél ortosztatikus hypotensiót válthat ki.

Az orális paliperidon nyújtott hatóanyag-leadású tablettával (3 mg, 6 mg, 9 mg és 12 mg) végzett három, placebokontrollos, 6 hetes, fix dózisú vizsgálat összesített adatai alapján az orális paliperidonnal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek ortosztatikus hypotensiót, szemben a placebóval kezeltek 0,8%-ával. A Paliperidone Zentiva-t óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségben (például szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra teszik hajlamossá (például dehidráció és hypovolaemia).

Görcsrohamok

A Paliperidone Zentiva-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek anamnézisében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentik a görcsküszöböt.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedett, ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás ajánlott. A Paliperidone Zentiva közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.

Demenciában szenvedő idősek

A paliperidont nem vizsgálták demenciában szenvedő időseken. A Paliperidone Zentiva óvatosan alkalmazható stroke szempontjából veszélyeztetett idős, demens betegeknél.

Az alábbi, riszperidonról összegyűjtött tapasztalatok érvényesnek tekinthetők a paliperidonra is.

Összmortalitás

Más atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő idősek 17, kontrollos klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás placebóhoz viszonyított, megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%.

Cerebrovascularis mellékhatások

Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert.

Parkinson-kór és Lewy-testes demencia

A Paliperidone Zentiva felírásakor az orvosoknak a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában (DLB – Dementia with Lewy Bodies) szenvedő betegeknél mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl ennek a megnövekedett érzékenységnek a megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.

Priapismus

Beszámoltak arról, hogy az alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a riszperidont is) priapismust okozhatnak. A forgalomba hozatalt követően orális paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4 órán belül nem múlik el.

A testhőmérséklet szabályozása

Az antipszichotikumoknak tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a Paliperidone Zentiva-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint például kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság.

Vénás thromboembólia

Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a Paliperidone Zentiva-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Antiemetikus hatás

Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Amennyiben ez a hatás előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.

Alkalmazás

Ügyelni kell rá, hogy a Paliperidone Zentiva injekciót véletlenül se adjuk az erekbe.

Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)

Kataraktaműtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg alfa1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a paliperidonnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett alfa1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A kataraktaműtét előtt megszakított alfa1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Ez a gyógyszer 12 mg poliszorbátot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 12 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Óvatosság ajánlott, ha a Paliperidone Zentiva-t olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint például az IA osztályba tartozó antiaritmikum (például kinidin, dizopiramid), a III. osztályba sorolt antiaritmikum (például amiodaron, szotalol), antihisztaminok, más antipszichotikumok és maláriaellenes készítmények (például meflokin). Ez a lista csak tájékoztató jellegű és nem tekinthető teljesnek.

A Paliperidone Zentiva potenciális hatása más gyógyszerekre

A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak.

A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8 pont) a Paliperidone Zentiva-t más, központi idegrendszerre ható készítményekkel például anxiolitikumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hipnotikumokkal, ópiátokkal stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.

A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen a Parkinson-kór végstádiumában, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos dózisát kell elrendelni.

Potenciális ortosztatikus hypotensiót okozó (lásd 4.4 pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a Paliperidone Zentiva-t más, ilyen hatású készítményekkel, például egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.

Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más, olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (például fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokin stb.).

A nyújtott hatóanyag-leadású, orális paliperidon-tabletta egyensúlyi állapotban (12 mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a nyújtott hatóanyag-leadású divalproex-nátrium tablettával (500 mg–2000 mg naponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.

A paliperidon és a lítium interakcióját nem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű.

Más gyógyszerek potenciális hatása a Paliperidone Zentiva-ra

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro, sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az orális paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára.

A nyújtott hatóanyag-leadású, orális paliperidon-tabletta napi egyszeri és 200 mg karbamazepin napi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos steady-state Cmax- és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. Karbamazepin nagyobb dózisainál a paliperidon plazmakoncentrációk nagyobb mértékű csökkenése alakulhat ki.

Karbamazepin‑kezelés megkezdésekor a Paliperidone Zentiva dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell.

Ezzel szemben a karbamazepin-kezelés abbahagyásakor a Paliperidone Zentiva dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell.

Az egyszeri dózisban alkalmazott 12 mg nyújtott hatóanyag-leadású, orális paliperidon-tabletta divalproex-nátrium nyújtott hatóanyag-leadású tablettával való egyidejű alkalmazása (két 500 mg-os tabletta egyszer naponta) a növekvő orális felszívódás valószínűsíthető eredményeként kb. 50%-kal növelte a paliperidon Cmax- és AUC-értékét. Mivel a szisztémás clearance-re gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető, a divalproex-nátrium nyújtott hatóanyag-leadású tabletta és a Paliperidone Zentiva intramuszkuláris injekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót paliperidonnal nem vizsgálták.

A Paliperidone Zentiva riszperidonnal vagy orális paliperidonnal történő egyidejű alkalmazása

Mivel a paliperidon a riszperidon fő aktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges, amikor a Paliperidone Zentiva tartósan riszperidonnal vagy orális paliperidonnal kerül együttadásra. A paliperidon más antipszichotikummal történő együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak.

A Paliperidone Zentiva pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása

A pszichostimulánsok (például metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a paliperidon tekintetében. Állatokon végzett kísérletekben az intramuszkulárisan adagolt paliperidon-palmitátnak és az orálisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3 pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében paliperidonnak voltak kitéve, születésük után mellékhatások (például extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezhetnek, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A Paliperidone Zentiva-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. A Paliperidone Zentiva nem alkalmazható a szoptatás időszakában.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokban releváns hatásokat nem figyeltek meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, például szedáció, álmosság, syncope, homályos látás miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Paliperidone Zentiva iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: insomnia, fejfájás, szorongás, felső légúti fertőzés, reakció az injekció beadási helyén, parkinsonismus, testtömeg-növekedés, akathisia, agitatio, szedáció/somnolentia, hányinger, constipatio, szédülés, csont- és izomrendszeri fájdalom, tachycardia, tremor, hasi fájdalom, hányás, diarrhoea, fáradtság és dystonia. Ezek közül az akathisia és szedáció/somnolentia tűnt dózisfüggőnek.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggésben jelentett összes mellékhatás, a paliperidon-palmitát klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A mellékhatásoknak a gyakorisága „nem ismert” minősítésű, mert nem a paliperidon-palmitáttal végzett klinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája), illetve az orális paliperidon klinikai vizsgálati adataiból és/vagy a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak.

Lásd alább: „hyperprolactinaemia”.

Lásd alább: „extrapiramidális tünetek”.

Placebokontrollos vizsgálatokban a paliperidonnal kezelt betegek 0,32%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebocsoport 0,39%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,65% volt az összes paliperidon-palmitáttal kezelt betegnél.

Az insomniába beletartozik: elalvási és átalvási probléma. A convulsioba beletartozik: grand mal convulsio; az oedemába beletartoznak: generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A menstruáció zavarába beletartoznak: menstruáció késése, rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.

A riszperidon-gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások

A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós gyógyszerformát) a mellékhatásprofilja egymásnak megfelelő.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Anaphylaxiás reakció

Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anaphylaxiás reakciót jelentettek a paliperidon-injekció beadását követően olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett riszperidont vagy szájon át szedett paliperidont (lásd 4.4 pont).

Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók

A jelentések szerint a fájdalom volt a leggyakoribb, az injekció beadási helyén fellépő mellékhatás. A jelentések szerint ezen reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A vizsgálati alanyok vizuális analóg skála alapján történő értékelései szerint az injekció beadási helyén fellépő fájdalom gyakorisága és intenzitása a paliperidonnal végzett II. fázisú és III. fázisú vizsgálatok során időben csökkenő tendenciát mutatott. A betegek a deltaizomba alkalmazott injekciókat némileg fájdalmasabbnak ítélték, mint a megfelelő gluteális izomba alkalmazott injekciókat. Az egyéb, az injekció beadási helyén fellépő reakciók, beleértve az indurációt (gyakori), a pruritust (nem gyakori) és a csomókat (ritka), többnyire enyhébb intenzitásúnak bizonyultak.

Extrapiramidális tünetek (EPS)

Extrapiramidális tünetek a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (tartalmazza: fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (tartalmazza: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalanláb‑szindróma), dyskinesia (dsykinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (tartalmazza: dystonia, fokozott izomtónus, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, az arc görcse, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.

Testtömeg-gyarapodás

A 13 hetes, 150 mg kezdő dózisú vizsgálat során szokatlan testtömeg-növekedést elért betegek aránya ≥ 7% volt, ami dózisfüggő tendenciára utal, a placebocsoportnál 5%-os előfordulási aránnyal, míg a paliperidon-injekció alkalmazása során a 25 mg-os dózisnál 6%, a 100 mg-os dózisnál 8% és a 150 mg-os dózisnál 13% volt ez az arány.

A hosszú távú, rekurrencia-prevenciós vizsgálat 33 hetes nyílt átmeneti/fenntartó szakaszban a paliperidon-injekcióval kezelt betegek 12%-a felelt meg ezen kritériumnak (≥ 7%-os testtömeg-gyarapodás a kettős vak fázistól a végpontig); az átlagos (SD) testtömegváltozás a nyílt szakasz kiindulási szintjéhez képest + 0,7 (4,79) kg volt.

Hyperprolactinaemia

Klinikai vizsgálatokban a paliperidon-injekcióval kezelt mindkét nem alanyainál a szérumprolaktinszint mediánértékének emelkedését figyelték meg. Prolaktinszint-növekedést jelző mellékhatásokat (például amenorrhoea, galactorrhoea, menstruáció zavarai és gynaecomastia) az alanyok összesen < 1%-ánál jelentettek.

A gyógyszer osztályára jellemző hatások

QT-szakasz-megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor.

Vénás thromboembóliát, köztük tüdőembóliát és mélyvénás trombózist is jelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor (gyakorisága ismeretlen).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A várható jelek és tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak, vagyis álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-szakasz-megnyúlás és extrapiramidális tünetek lehetnek. Orális paliperidonnal túladagolt betegeknél torsade de pointes és ventricularis fibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer bevételére is gondolni kell.

Kezelés

A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer nyújtott hatóanyag-leadású tulajdonságát és a paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidótuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenn kell tartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett.

Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Psycholepticumok, egyéb antipszichotikumok, ATC-kód: N05AX13

A Paliperidone Zentiva a (+)- és (-)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.

Hatásmechanizmus

A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5-HT2- és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1 adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2 adrenerg receptorokat. A (+)- és (-)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.

A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy megszünteti a szkizofrénia pozitív tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.

Klinikai hatásosság

A szkizofrénia akut kezelése

A paliperidon hatásosságát a szkizofrénia akut kezelésében négy rövid ideig tartó (egy 9 hetes és három 13 hetes) kettős vak, randomizált, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálattal igazolták, amelyeket olyan, akutan visszaeső felnőtt, fekvőbeteg intézetekben kezelteken végeztek el, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak. A fix dózisú paliperidon-injekciót a 9 hetes vizsgálat során az 1., 8. és 36. napon, ezen felül a 13 hetes vizsgálatban a 64.  napon alkalmazták. A szkizofrénia paliperidon-injekcióval végzett akut kezelése során nem volt szükség további, orális antipszichotikummal történő kiegészítésre. Az elsődleges hatásossági végpont a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) teljes pontszámának csökkenése volt, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy validált, sok adatot tartalmazó becslőskála, amely öt faktort alkalmaz a pozitív és negatív tünetek, a dezorganizált gondolatok, a kontrollálatlan ellenséges érzelem/izgalmi állapot és a szorongás/depresszió értékelésére. A funkciók értékelése a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével történt. A PSP egy validált, klinikai orvosok által értékelt skála, amely személyes és szociális funkciókat mér négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, illetve zavaró és agresszív viselkedésformák.

Egy 13 hetes vizsgálat során (n = 636) a paliperidon-injekció három fix dózisát (ahol a 150 mg-os kezdő dózisú, deltaizomba alkalmazott injekciót három, 25 mg/4 hét, vagy 100 mg/4 hét vagy 150 mg/4 hét dózisú gluteális vagy deltaizomba alkalmazott injekció követett) hasonlították össze placebóval, mindhárom vizsgálatban a paliperidon-injekció jobb volt a placebónál a PANSS-összpontszám emelkedését tekintve. Ebben a vizsgálatban a 100 mg/4 hét és a 150 mg/4 hét dózissal kezelt csoportok (kivéve a 25 mg/4 hét dózissal kezeltek) a PSP-pontszám tekintetében statisztikailag jobbnak bizonyultak a placebónál. Ezek az eredmények alátámasztják a hatásosságot a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a PANSS javulását, illetve a placebóhoz képest szignifikáns különbséget figyeltek meg már a 4. napon a 25 mg-os, valamint a 8. napon a 150 mg-os paliperidon-injekciót kapó csoportoknál.

Más vizsgálatok eredményei statisztikailag szignifikáns, a paliperidon-injekciónak kedvező eredményeket szolgáltattak, kivéve egy vizsgálatban, az 50 mg-os dózis esetében (lásd alábbi táblázat).

A tünetkontroll fenntartása és a szkizofrénia relapszus késleltetése

A paliperidon-injekció hatásosságát szkizofréniában a tünetkontroll fenntartására és a relapszus késleltetésére egy hosszan tartó, kettős vak, placebokontrollos, flexibilis dózisú vizsgálatban állapították meg, amelyben 849, nem időskorú, a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak megfelelő felnőtt vett részt. Ez a vizsgálat egy 33 hetes nyílt, akut kezelést és stabilizációs fázist, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, a relapszus megfigyelésére szolgáló fázist és egy 52 hetes, nyílt, kiterjesztett időszakot foglalt magába. Ebben a vizsgálatban a paliperidon-injekció havonta alkalmazott dózisai 25 mg, 50 mg, 75 mg és 100 mg voltak, a 75 mg-os dózist csak az 52 hetes nyílt kiterjesztett időszak során engedélyezték. A betegek a 9 hetes átmeneti időszak során kezdetben változó paliperidon-injekció-dózisokat (25–100 mg) kaptak, ezt követte egy 24 hetes fenntartó időszak, amikor a betegeknek ≤ 75 PANSS-értéket kellett elérniük. Dózisváltoztatást csak a fenntartó időszak első 12 hetében engedélyeztek. A stabilizált 410 beteget randomizáltak vagy paliperidon‑injekcióra (átlagos időtartam 171 nap [1-407 napos tartomány]) vagy placebóra (átlagos időtartam 105 nap [8-441 napos tartomány]), amíg a változtatható hosszúságú, kettős vak fázisban a szkizofréniás tünetek hanyatlását nem tapasztalták. A vizsgálatot hatásossági okokból korán megszakították, mivel a paliperidon-injekcióval kezelt betegeknél jelentősen hosszabb volt a relapszus eléréséhez szükséges idő (p < 0,0001, 1. ábra), mint a placebóval kezelteknél (kockázati arány = 4,32; 95%-os CI: 2,4–7,7).

1.ábra: A relapszus eléréséig eltelt idő Kaplan–Meier görbéje – időközi analízis (Intent-to-Treat átmeneti analízis elrendezés)

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a paliperidon vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

A paliperidon-palmitát a paliperidon palmitát-észter prodrugja. A paliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuszkuláris injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálna, és felszívódna a szisztémás keringésbe. Egyszeri intramuszkuláris dózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd 13 napos tmax medián értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A hatóanyag felszabadulása már az 1. napon megkezdődik, és legalább 4 hónapig tart.

A deltaizomba beadott intramuszkuláris injekció egyetlen dózisát (25–150 mg) követően átlagosan 28%-kal magasabb Cmax-értéket figyeltek meg a gluteális izomba beadott injekcióhoz képest. A deltaizomba beadott intramuszkuláris injekció két kezdeti dózisa (150 mg az első napon, valamint 100 mg a 8. napon) segítségével a terápiás koncentráció gyorsan elérhető. A paliperidon-injekció felszabadulási profilja és adagolási sémája hosszantartó terápiás koncentrációkat eredményez. A paliperidon-injekció adagolását követően a 25–150 mg-os tartományban a teljes paliperidon-expozíció dózisfüggő volt, és az 50 mg-ot meghaladó dózisok esetén megközelítőleg dózisfüggő volt a Cmax-érték tekintetében. A paliperidon-injekció 100 mg-os dózisa esetén az átlagos egyensúlyi állapot csúcs/minimális koncentráció aránya a gluteális adagolást követően 1,8, míg a deltaizomba történő beadás után 2,2 volt. A paliperidon-injekció 25–150 mg-os dózistartományt meghaladó alkalmazását követően a paliperidon látszólagos felezési idejének medián értéke a 25–49 nap közötti.

A paliperidon-injekció alkalmazását követően a paliperidon-palmitát abszolút biohasznosulása 100%.

A paliperidon-palmitát alkalmazását követően a (+)- és (-)-enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(-) = 1,6–1,8 arányt elérve.

A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os.

Biotranszformáció és elimináció

Egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású orális 14C-paliperidon 1 mg-os dózisának alkalmazását követően, a dózis 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon hepaticus metabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a: dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az orális paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-ében az extenzív és a lassú CYP2D6 metabolizálók között. Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.

In vitro vizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja, és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.

A tartós hatású paliperidon-palmitát-injekció és az orális nyújtott hatóanyag-leadású paliperidon összehasonlítása

A paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekcióval havonta ciklikusan történik a paliperidon-adagolás míg a nyújtott hatóanyag-leadású orális paliperidon naponta kerül alkalmazásra. A paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekció kezdő adagolási sémája (150 mg a deltaizomba az 1. napon és 100 mg a deltaizomba a 8. napon) az egyensúlyi állapotú paliperidon-koncentrációk gyors elérésére szolgál az orális kiegészítés nélkül alkalmazott terápia megkezdésekor.

Általában a paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekció alkalmazása utáni teljes kezdeti plazmaszintek a 6-12 mg dózisú nyújtott hatóanyag-leadású orális paliperidon alkalmazása után megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak. A paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekció kezdeti adagolási sémája lehetővé tette, hogy a betegek a 6‑12 mg dózisú nyújtott hatóanyag-leadású orális paliperidon expozíciós ablakában maradjanak még a következő dózis alkalmazását megelőző napokon is (8. és 36. nap). A két gyógyszer átlagos farmakokinetikai profiljában mutatkozó különbség miatt farmakokinetikai tulajdonságaik összehasonlításánál óvatosan kell eljárni.

Májkárosodás

A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Habár a paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekciót nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken, enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén dózismódosítás nem indokolt. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás

Az egyszeri orális dózisú paliperidon 3 mg-os nyújtott hatóanyag-leadású tablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance = 50–< 80 ml/perc), 64%-kal a közepes fokú (kreatinin-clearance = 30–50 ml/perc), 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance = 10–< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve 1,5-, 2,6-, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél elvégzett korlátozott számú paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekcióval végzett vizsgálat és farmakokinetikai szimulációk alapján csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont).

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis nem bizonyított életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.

Testtömegindex (body mass index, BMI)/testtömeg

A paliperidon-palmitáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél valamivel kisebb (10-20%) plazmakoncentrációt mutattak, mint a normál testtömegű betegek esetén (lásd 4.2 pont).

Rassz

Az orális paliperidonnal végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszfüggő különbségeket a paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekció alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.

Nem

Férfiak és nők között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket.

Dohányzási szokások

Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2-nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A paliperidon-tartalmú retard szuszpenziós injekciónál nem vizsgálták a dohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. Egy orális, nyújtott hatóanyag-leadású paliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Intramuszkulárisan bevitt paliperidon-palmitáttal (havi adagolású formuláció) és orális paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint például a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuszkuláris injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Időnként tályogképződést tapasztaltak.

Orális riszperidonnal – amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul – patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160 mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 150 mg-os dózis expozíciós szint 4,1-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.

A paliperidon-palmitát és a paliperidon sem volt genotoxikus. A riszperidon patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatai során (egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá vált az emlőmirigy-adenoma a 10, 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenoma és -karcinóma tekintetében 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 150 mg-os dózis expozíciós szint 1,2-, illetve 2,2-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával hozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

poliszorbát 20

makrogol

citromsav-monohidrát

dinátrium-hidrogén-foszfát

nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát

nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer más gyógyszerekkel nem keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött fecskendő (I-es típusú átlátszó üveg) gumidugattyúval, visszafutás gátlóval és védősapkával (brómbutil gumi), valamint két injekciós tűvel (22G×1 ½ hüvelyk, 38,1 mm× 0,72 mm-es biztonsági tű és 23G×1 hüvelyk, 25,4 mm× 0,64 mm-es biztonsági tű).

Kiszerelések:

A csomagolás 1 db előretöltött fecskendőt és 2 db tűt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130

Dolní Měcholupy

102 37, Prága 10

Csehország

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Paliperidone Zentiva 50 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben:

OGYI-T-24630/01 1×0,5 ml I-es típusú, átlátszó, előretöltött üvegfecskendőben,

gumidugattyúval, brómbutil gumi védősapkával, két injekciós tűvel

Paliperidone Zentiva 75 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24630/02 1×0,75 ml I-es típusú, átlátszó, előretöltött üvegfecskendőben,

gumidugattyúval, brómbutil gumi védősapkával, két injekciós tűvel

Paliperidone Zentiva 100 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben

OGYI-T-24630/03 1×1 ml I-es típusú, átlátszó, előretöltött üvegfecskendőben,

gumidugattyúval, brómbutil gumi védősapkával, két injekciós tűvel

Paliperidone Zentiva 150 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben:

OGYI-T-24630/04 1×1,5 ml I-es típusú, átlátszó, előretöltött üvegfecskendőben,

gumidugattyúval, brómbutil gumi védősapkával, két injekciós tűvel

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. október 13.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. október 13.