1. A GYÓGYSZER NEVE
Palonosetron Onkogen 250 mikrogramm oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldat 50 mikrogramm palonoszetront tartalmaz milliliterenként (hidroklorid formájában). Az injekciós üvegben lévő 5 ml oldat 250 mikrogramm palonoszetront tartalmaz (hidroklorid formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció.
Színtelen, átlátszó oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Palonosetron Onkogen felnőttek számára javallott:
erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése,
közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.
A Palonosetron Onkogen 1 hónapos és idősebb gyermekek számára javallott:
erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése és közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Palonosetron Onkogen kizárólag a kemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi szakembernek kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett.
Adagolás
Felnőttek
A 250 mikrogramm palonoszetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni.
Az erősen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg Palonosetron Onkogen-nel, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk.
Idős betegek
Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Gyermekek és serdülők
Gyermekek és serdülők (1 hónapostól 18 éves korig):
20 mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonoszetron egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni.
A Palonosetron Onkogen biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Palonosetron Onkogen 2 év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre.
Májkárosodás
Májfunkció zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Vesekárosodás
Vesefunkció zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.
Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mivel a palonoszetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, az obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket a Palonosetron Onkogen alkalmazását követően monitorozni kell. A 750 mikrogrammos palonoszetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, székletimpactatióval járó obstipációról.
A palonoszetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást. Azért, hogy a palonoszetron QT/QTc intervallumra gyakorolt hatását igazoló döntő adatokat nyerjenek, egészséges önkéntesek körében speciális, részletes QT/QTc-vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont).
Azonban a többi 5-HT3 antagonistához hasonlóan, óvatosan kell eljárni a palonoszetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél megnyúlt a QT-intervallum, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás szereket, illetve a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5‑HT3 antagonista alkalmazása előtt rendezni kell.
Az 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI)) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre.
A Palonosetron Onkogen a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható a hányinger és a hányás megelőzésére és kezelésére, kivéve, ha az egy újabb kemoterápiás kezelés miatt válik szükségessé.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A palonoszetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján elmondható, hogy a palonoszetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.
Kemoterápiás szerek
Preklinikai vizsgálatokban a palonoszetron nem gátolta a tesztelt öt kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását.
Metoklopramid
Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonoszetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6 inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között.
CYP2D6 indukáló szerek és inhibitorok
Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonoszetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonoszetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin és terbinafin) való együttadása.
Kortikoszteroidok
A palonoszetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták.
Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k)
5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be.
Egyéb gyógyszerek
A palonoszetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A palonoszetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban (lásd 5.3 pont) csak kevés számú, állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre.
Nincs tapasztalat a palonoszetron humán terhesség során történő alkalmazására. Ezért a palonoszetron terhes nők esetén nem alkalmazható, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.
Szoptatás
Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a palonoszetron anyatejbe történő kiválasztódásáról, a szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni.
Termékenység
A palonoszetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincs adat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
Mivel a palonoszetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot eredményezhet, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250 mikrogrammos dózis mellett (összesen 633 betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, melyeket legalább valószínűsíthetően a Palonosetron Onkogen okozott, a fejfájás (9%) és az obstipáció (5%) voltak.
A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően a palonoszetronnal járó mellékhatásokat figyelték meg. Ezeket gyakori (≥1/100 – <1/10), illetve nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) mellékhatásokként kategorizálták. Nagyon ritka (<1/10 000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
° A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján
* Beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom
Gyermekek és serdülők
A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 402 beteg kapott palonoszetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20 µg/kg). A palonoszetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelentették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az 1%-ot.
A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél vizsgálták, akik palonoszetront kaptak legfeljebb 4 kemoterápiás ciklusban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 6 mg-ig terjedő adagokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a többi dózis-csoportnál jelentett adatokhoz, és semmilyen dózis-válasz összefüggést nem figyeltek meg. Bár a Palonosetron Onkogen túladagolása nem valószínű, azonban, ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, azonban a nagyméretű megoszlási volumenre való tekintettel valószínűsíthető, hogy a dialízis kezelés nem bizonyul hatásosnak a Palonosetron Onkogen túladagolása esetén.
Gyermekek és serdülők
A gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagolás esetéről nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA05
A palonoszetron egy nagy affinitású, szelektív 5HT3 receptor antagonista.
Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, melyekben 1132 olyan beteg vett részt, akik közepesen emetogén, ≤50 mg/m2 ciszplatint, 1500 mg/m2 karboplatint, ciklofoszfamidot és 25 mg/m2 doxorubicint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott palonoszetront (250, illetve 750 mikrogramm dózisban) 32 mg ondanszetronnal (felezési idő: 4 óra), illetve 100 mg dolazetronnal (felezési idő: 7,3 óra) hasonlították össze, dexametazon alkalmazása nélkül.
Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban, melyben 667 olyan beteg vett részt, akik erősen emetogén, ≥60 mg/m2 ciszplatint, >1500 mg/m2 ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, az első napon intravénásan beadott palonoszetront (250, illetve 750 mikrogramm dózisban) 32 mg ondanszetronnal hasonlították össze. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikus kezelésként.
A döntő fontosságú, ún. „pivotális” vizsgálatok nem tanulmányozták a palonoszetron hatásosságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0–24 órán, 24‑120 órán és 0–120 órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és az erősen emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze.
A palonoszetron a hányás akut fázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbé hatásosnak sem a közepesen, sem az erősen emetogén terápiában történő alkalmazás során.
Bár a palonoszetron komparatív hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három, III. fázisú vizsgálatba bevont 875 beteg belépett a folytatólagos nyílt biztonságossági vizsgálatba, és 750 mikrogrammos palonoszetron-kezelést kapott maximum 9 további kemoterápiás ciklusban. A palonoszetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.
1. táblázat A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az ondanszetronhoz viszonyítva
a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált szer nem kevésbé hatásos (non-inferiority). A ‑15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.
2. táblázat A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, a dolazetronhoz viszonyítva
a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált szer nem kevésbé hatásos (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.
3. táblázat A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként, az erősen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanszetronhoz viszonyítva
a A kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort
b A vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a vizsgált szer nem kevésbé hatásos (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a palonoszetron nem kevésbé hatásos az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.
c Khi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α = 0,05.
A palonoszetron vérnyomásra, pulzusszámra, valamint EKG-paraméterekre, köztük a QTc-intervallumra gyakorolt hatásai hasonlóak, mint az ondanszetroné és a dolazetroné a CINV klinikai vizsgálatban. Nem klinikai vizsgálatokban a palonoszetron képes blokkolni a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint képes növelni az akciós potenciál időtartamát.
A palonozteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo- és pozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyszeri 0,25; 0,75 és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonoszetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-, sem egyéb EKG-intervallum időtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.
Gyermekek és serdülők
Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) megelőzése:
A palonoszetron egyszeri, 3 µg/kg-os és 10 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap – 23 hónap (12 beteg), 2 – 11 év (31 beteg) és 12 – 17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és mentő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonoszetron 10 µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt, a 3 µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest.
Gyermekkorú rákos betegek esetében a Palonosetron Onkogen hatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonoszetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze egy iv. ondanszetron kezelési renddel. Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 µg/kg (maximum 0,75 mg) palonoszetronnal, 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) palonoszetronnal vagy ondanszetronnal (3 × 0,15 mg/kg, maximális összdózis: 32 mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint a hányás és az öklendezés elmaradását és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonoszetron intravénás ondanszetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonoszetron, illetve az intravénás ondanszetron mellett tapasztalt teljes válasz (arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. A CR0-24 h-t mutató betegek aránya a 10 µg/kg palonoszetron-csoportban 54,2%, a 20 µg/kg palonoszetron-csoportban 59,4%, az ondanszetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a 20 µg/kg palonoszetron és az ondanszetron CR0-24 h értéke közötti különbség 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel-Haenszel-próba) [11,7%, 12,4%] volt, a 20 µg/kg-os palonoszetron-adagra vonatkozóan igazolódott az ondanszetronhoz viszonyított non-inferioritiás.
Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonoszetronból a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, a biztonságossági profil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban vannak megadva.
Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV) megelőzése: Gyermekek bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonoszetron egyszeri, 1 µg/kg-os és 3 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (7 beteg), 2-11 év (96 beteg) és 12-16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0-72 órában a palonoszetron 1 µg/kg-os vagy 3 µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs. 84%).
A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportú, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az iv. palonoszetront (1 µg/kg, legfeljebb 0,075 mg) hasonlították össze iv. ondanszetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés elmaradása, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonoszetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanszetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24 órában. Az előre meghatározott 10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági aggályok egyik kezelési csoportban sem merültek fel.
A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd a 4.2 pontot.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az intravénás alkalmazás után a plazma-koncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek átlagos terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 40 óra. Az átlagos maximális plazmakoncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-) a 0,3 – 90 μg/kg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákbetegeknél is általában dózisarányos.
Minden másnap, egyszeri 0,25 mg dózisban, intravénásan adott palonoszetronból 3 adag alkalmazását követően a vizsgált 11, testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció átlagos (SD) növekedése az 1. és az 5. nap között 42 34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25 mg palonoszetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12 egészséges alany esetében a plazmakoncentráció átlagos (SD) növekedése az 1. és a 3. nap között 110 45% volt.
Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján a három egymást követő napon, naponta egyszer, intravénásan adott 0,25 mg palonoszetron mellett a teljes expozíció (AUC0-) hasonló volt, mint egyszeri 0,75 mg-os adag intravénás beadása esetén, a Cmax azonban magasabb volt az egyszeri 0,75 mg-os dózis mellett.
Eloszlás
A palonoszetron az ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, körülbelül 6,9 – 7,9 l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonoszetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A palonoszetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonoszetron 5HT3 receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonoszetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között. A palonoszetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.
Elimináció
Az egyszeri 10 mikrogramm/kg [14C]-palonoszetron-dózis intravénás beadását követően a dózis körülbelül 80%-a volt fellelhető a vizeletben 144 órán belül, és a beadott palonoszetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen változatlan hatóanyagként. Az egyszeri intravénás bolus injekció beadását követően egészséges alanyokban a palonoszetron teljes test clearance-e 173 73 ml/perc, vese clearance-e pedig 53 29 ml/perc volt. Az alacsony teljes test clearance és a nagyfokú eloszlás eredményeként a terminális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40 óra volt. A betegek tíz százalékánál a terminális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a 100 órát.
Farmakokinetika a speciális populációkban
Idős betegek
Az életkor nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.
A beteg neme
A beteg neme nem befolyásolja a palonoszetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása.
Gyermekek és serdülők
Az egyszeri adagban, iv. alkalmazott Palonosetron Onkogen farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában (n = 280) határozták meg, akik 10 µg/kg-os vagy 20 µg/kg-os adagot kaptak. Az adag 10 µg/kg-ról 20 µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos AUC-értékben. A Palonosetron Onkogen 20 µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15 perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (CT) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6 év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5 óra volt a korcsoportokban összesítve, és 20 µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a korcsoportokban.
A teljes test clearance (l/h/kg) 12 – 17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek.
4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél Palonosetron Onkogen 20 µg/kg-os adagjának 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bólusban beadott 3 és 10 µg/kg-os palonoszetron adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél
a Mértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a t½ esetében, ami medián.
b Számtani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek
c Gyermekkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 µg/kg-os, mind a 20 µg/kg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.
d A Vss-értékeket gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz-értékeket felnőtt rákos betegeknél jelentették.
Vesekárosodás
Az enyhe, illetve mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonoszetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese clearance-t, azonban a teljes test clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmokokinetikai adatok.
Májkárosodás
Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonoszetron teljes test clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonoszetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.
Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint nagyon magas koncentrációk mellett előfordulhat, hogy a palonoszetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és megnyújtja az akciós potenciál időtartamát.
Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. A placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6 pont) csak kevés számú, állatkísérletből származó adat áll rendelkezésre.
A palonoszetron nem mutagén. A palonoszetron két éven át naponta nagy dózisban (minden dózis a humán terápiás expozíció legalább 30-szorosát eredményezte) alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hipofízisben, a pajzsmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem teljesen ismertek, de mivel az itt alkalmazott dózisok nagyon magasak voltak, és mert a Palonosetron Onkogen humán alanyok esetén csakis egyszeri alkalmazásra szánt, ezek az adatok a klinikai gyakorlatban nem tekinthetők relevánsnak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit
dinátrium-edetát
citromsav-monohidrát
nátrium-citrát
nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
sósav (a pH beállításához)
injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
Az injekciós üveg felnyitása után azonnal fel kell használni, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
5 ml oldat szilikonizált klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal lezárt, PP lepattintható védőkupakkal ellátott, átlátszó I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.
1 darab injekciós üveg dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Egyszer használatos készítmény. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./3. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Onkogen Kft.
1037 Budapest, Bécsi út 77-79.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
OGYI-T-23829/01 1×5 ml I-es típusú injekciós üveg
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 16.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. december 05.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2025. december 05.
| Szervrendszerenkénti csoportosítás | Gyakori mellékhatások (1/100 – <1/10) | Nem gyakori mellékhatások (1/1000 – <1/100) | Nagyon ritka mellékhatások (<1/10 000) |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység, anaphylaxia, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók és shock | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Hyperkalaemia, anyagcserezavarok, hypocalcaemia, hypokalaemia, anorexia, hyperglykaemia, csökkent étvágy | ||
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás, eufóriás állapot | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás, szédülés | Álmosság, insomnia, paraesthesia, hypersomnia, perifériás szenzoros neuropathia | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szemirritáci, amblyopia | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Kinetosis, tinnitus | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia, bradycardia, extrasystole, myocardialis ischaemia, sinus tachycardia, sinus arrhythmia, supraventricularis extrasystole | ||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotensio, hypertensio, véna elszíneződés, vénatágulat | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Csuklás | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Obstipáció, diarrhoea | Dyspepsia, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, szájszárazság, flatulencia | |
| Máj-, és epebetegségek, illetve tünetek | Hyperbilirubinaemia | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Allergiás dermatitis, viszkető kiütés | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Vizeletretenció, glycosuria | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Asthenia, láz, fáradékonyság, forróságérzet, influenzaszerű betegség | Az injekció beadási helyén fellépő reakció* | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Transzaminázszint emelkedés, elektrokardiogramm: megnyúlt QT-intervallum |
| Szervrendszerenkénti csoportosítás | Gyakori mellékhatások (≥1/100 - <1/10) | Nem gyakori mellékhatások (≥1/1000 – <1/100 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Szédülés, dyskinesia |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, ingervezetési zavarok, sinus tachycardia | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Köhögés, dyspnoe, epistaxis | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Allergiás dermatitis, pruritus, bőrproblémák, urticaria | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Láz, fájdalom az infúzió beadásának helyén, az infúzió beadásának helyén jelentkező reakció, fájdalom |
| Palonoszetron250 mikrogramm(n= 189) | Ondanszetron 32 milligramm(n= 185) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre) | 97,5%-os CIb | |||
| 0 – 24 óra | 81,0 | 68,6 | 12,4 | [1,8%, 22,8%] |
| 24 – 120 óra | 74,1 | 55,1 | 19,0 | [7,5%, 30,3%] |
| 0 – 120 óra | 69,3 | 50,3 | 19,0 | [7,4%, 30,7%] |
| Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc | ||||
| 0 – 24 óra | 76,2 | 65,4 | 10,8 | nem szignifikáns |
| 24 – 120 óra | 66,7 | 50,3 | 16,4 | 0,001 |
| 0 – 120 óra | 63,0 | 44,9 | 18,1 | 0,001 |
| Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc | ||||
| 0 – 24 óra | 60,3 | 56,8 | 3,5 | nem szignifikáns |
| 24 – 120 óra | 51,9 | 39,5 | 12,4 | nem szignifikáns |
| 0 – 120 óra | 45,0 | 36,2 | 8,8 | nem szignifikáns |
| Palonoszetron250 mikrogramm(n= 185) | Dolazetron 100 milligramm(n= 191) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre) | 97,5%-os CIb | |||
| 0 – 24 óra | 63,0 | 52,9 | 10,1 | [-1,7%, 21,9%] |
| 24 – 120 óra | 54,0 | 38,7 | 15,3 | [3,4%, 27,1%] |
| 0 – 120 óra | 46,0 | 34,0 | 12,0 | [0,3%, 23,7%] |
| Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc | ||||
| 0 – 24 óra | 57,1 | 47,6 | 9,5 | nem szignifikáns |
| 24 – 120 óra | 48,1 | 36,1 | 12,0 | 0,018 |
| 0 – 120 óra | 41,8 | 30,9 | 10,9 | 0,027 |
| Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc | ||||
| 0 – 24 óra | 48,7 | 41,4 | 7,3 | nem szignifikáns |
| 24 – 120 óra | 41,8 | 26,2 | 15,6 | 0,001 |
| 0 – 120 óra | 33,9 | 22,5 | 11,4 | 0,014 |
| Palonoszetron250 mikrogramm(n= 223) | Ondanszetron 32 milligramm(n= 221) | Delta | ||
| % | % | % | ||
| Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség mentő gyógyszerre) | 97,5%-os CIb | |||
| 0 – 24 óra | 59,2 | 57,0 | 2,2 | [-8,8%, 13,1%] |
| 24 – 120 óra | 45,3 | 38,9 | 6,4 | [-4,6%, 17,3%] |
| 0 – 120 óra | 40,8 | 33,0 | 7,8 | [-2,9%, 18,5%] |
| Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger) p-értékc | ||||
| 0 – 24 óra | 56,5 | 51,6 | 4,9 | nem szignifikáns |
| 24 – 120 óra | 40,8 | 35,3 | 5,5 | nem szignifikáns |
| 0 – 120 óra | 37,7 | 29,0 | 8,7 | nem szignifikáns |
| Nem lépett fel hányinger (Likert-skála) p-értékc | ||||
| 0 – 24 óra | 53,8 | 49,3 | 4,5 | nem szignifikáns |
| 24 – 120 óra | 35,4 | 32,1 | 3,3 | nem szignifikáns |
| 0 – 120 óra | 33,6 | 32,1 | 1,5 | nem szignifikáns |
| Gyermekkorú rákos betegeka | Felnőtt rákos betegekb | |||||
| < 2 év | 2 – < 6 év | 6 – < 12 év | 12 - <17 év | 3,0 μg/kg | 10 μg/kg | |
| N=3 | N=5 | N=7 | N=10 | N=6 | N=5 | |
| AUC0-, hμg/l | 69,0(49,5) | 103,5(40,4) | 98,7(47,7) | 124,5(19,1) | 35,8(20,9) | 81,8(23,9) |
| t1/2, óra | 24,0 | 28 | 23,3 | 30,5 | 56,4(5,81) | 49,8(14,4) |
| N=6 | N=14 | N=13 | N=19 | N=6 | N=5 | |
| Clearance c, l/h/kg | 0,31(34,7) | 0,23(51,3) | 0,19(46,8) | 0,16(27,8) | 0,10(0,04) | 0,13(0,05) |
| Eloszlási térfogat c, d, l/kg | 6,08(36,5) | 5,29(57,8) | 6,26(40,0) | 6,20(29,0) | 7,91(2,53) | 9,56(4,21) |