Pazopanib Pharmascience 200 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmtabletta

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmtabletta

200 mg pazopanibot tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid formájában).

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmtabletta

400 mg pazopanibot tartalmaz filmtablettánként (hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmtabletta

Rózsaszín, kapszula alakú, kb. 14,3 mm × 5,7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „200” jelöléssel ellátva.

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmtabletta

Fehér, kapszula alakú, kb. 18,0 mm × 7,1 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „400” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vesesejtes carcinoma (RCC)

A Pazopanib Pharmascience filmtabletta előrehaladott vesesejtes carcinomában (renal cell carcinoma – RCC) szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, továbbá olyan felnőttek részére indikált, akik előrehaladott betegségük miatt korábban citokinterápiában részesültek.

Lágyrész sarcoma (STS)

A Pazopanib Pharmascience filmtabletta előrehaladott lágyrész-sarcoma (soft-tissue sarcoma – STS) szelektív altípusainak kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik metasztázisos betegség miatt előzetesen kemoterápiában részesültek, vagy akik progressziót mutattak a (neo)adjuváns terápiát követő 12 hónapon belül.

A hatásosságot és a biztonságosságot csak az STS bizonyos szövettanú tumoraltípusaiban igazolták (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Pazopanib Pharmascience-kezelést csak olyan orvos kezdheti el, aki gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.

Adagolás

Felnőttek

A pazopanib ajánlott adagja RCC, illetve STS kezelésére 800 mg naponta egyszer.

Dózismódosítás

A mellékhatások kontrollálása érdekében a dózismódosítás (csökkentés vagy növelés) – az egyéni tolerabilitás alapján – 200 mg-os csökkentéssel vagy emeléssel, lépésenként történhet. A pazopanib adagja nem haladhatja meg a 800 mg-ot.

Gyermekek és serdülők

A pazopanib nem alkalmazható 2 évnél fiatalabb gyermekeknél a szervnövekedéssel és -éréssel kapcsolatos biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont).

A pazopanib biztonságosságát és hatásosságát 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Idősek

Hatvanöt éves vagy ennél idősebb betegek esetében a pazopanib alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A pazopanibbal végzett RCC vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a pazopanib biztonságossága terén a legalább 65 éves és a fiatalabb betegek között. Klinikai tapasztalatok szerint nem találtak különbséget a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek nagyobb érzékenysége.

Vesekárosodás

A pazopanib és metabolitjai kismértékű renális kiválasztódása miatt nem valószínű, hogy a vesekárosodásnak klinikailag releváns hatása lenne a pazopanib farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezért nem szükséges az adag módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, mivel ebben a betegpopulációban nincs tapasztalat a pazopanibbal.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek számára a dózisajánlás olyan farmakokinetikai vizsgálatok eredményein alapul, melyeket különböző mértékben károsodott májfunkciójú betegeknél folytattak a pazopanibbal (lásd 5.2 pont). A pazopanib-kezelés megkezdése előtt és alatt minden betegnél májfunkciós vizsgálatot kell végezni annak megállapítására, hogy fennáll-e náluk májkárosodás (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a pazopanib óvatosan és a tolerálhatóság szoros, rendszeres ellenőrzése mellett adható. A szérum májfunkciós értékek enyhe eltérése esetén (definíció szerint vagy normál bilirubinszint és a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintjének bármilyen mértékű emelkedése, vagy a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb az 1,5-szeresére (> 35% direkt), tekintet nélkül a GPT-értékre) a javasolt dózis naponta egyszer 800 mg pazopanib. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (definíció szerint a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának > 1,5-3-szorosára, tekintet nélkül a GPT-értékekre) a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 5.2 pont).

Súlyos májkárosodásban (definíció szerint az összbilirubinszint normálértékének felső határát > 3-szoros mértékben meghaladó emelkedése, tekintet nélkül a GPT-értékekre) szenvedő betegeknél a pazopanib alkalmazása nem ajánlott.

A gyógyszer által okozott hepatotoxicitásban szenvedő betegek májműködésének rendszeres ellenőrzésére és az adagolás módosítására vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban.

Az alkalmazás módja

A pazopanibot szájon át kell alkalmazni. Étel nélkül kell bevenni, legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával utána (lásd 5.2 pont). A filmtablettát egészben kell vízzel bevenni, nem szabad széttörni vagy összezúzni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A májat érintő hatások

A pazopanib alkalmazása során beszámoltak májelégtelenségről (köztük néhány halálos kimenetelű esetről). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a pazopanib óvatosan és a beteg szoros megfigyelése mellett adható. A szérum májfunkciós értékek enyhe eltérése esetén (definíció szerint vagy normál bilirubinszint és a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintjének bármilyen mértékű emelkedése, vagy a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb az 1,5-szeresére, tekintet nélkül a GPT-értékre) a javasolt dózis naponta egyszer 800 mg pazopanib. Közepesen súlyos májkárosodásban (a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának > 1,5-3-szorosára, tekintet nélkül a GPT-értékekre) szenvedő betegeknél a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 4.2 és 5.2 pont). A pazopanib nem ajánlott súlyos májkárosodásban (az összbilirubinszint > 3-szoros mértékben meghaladja normálérték felső határát, tekintet nélkül a GPT-értékekre) szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az expozíció 200 mg dózisnál jelentősen csökkent mértékű ezeknél a betegeknél (bár nagymértékű változatosságot mutat), olyan értékekkel, amelyek nem elégségesek a klinikailag releváns terápiás hatás eléréséhez.

Pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázok (GPT, glutamát-oxálacetát transzamináz [GOT vagy ASAT]) és a bilirubin szintjének emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Az esetek többségében csak a GPT- és a GOT-szint egyedi emelkedéséről számoltak be, amit nem kísért az alkalikus foszfatáz- vagy a bilirubinszint emelkedése. A 60 évesnél idősebb betegeknél nagyobb a kockázata az enyhétől (a normálérték felső határát > 3-szoros mértékben meghaladó) a súlyos mértékűig terjedő (a normálérték felső határát > 8-szoros mértékben meghaladó) GPT-szint emelkedésnek. Azoknál a betegeknél, akik HLA-B*57:01 allél hordozók, nagyobb a kockázata pazopanib okozta GPT-szint emelkedésének. Az összes, pazopanibot kapó betegnél a kortól és genotípustól függetlenül ellenőrizni kell a májfunkciót (lásd 5.1 pont).

Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a pazopanib-kezelés előtt és a kezelés 3., 5., 7. és 9. hetében, azután a 3. és 4. hónapban, kiegészítő vizsgálatokkal, illetve ahogy klinikailag indokolt. Az időszakos vizsgálatokat a 4. hónap után is folytatni kell.

A dózismódosítási javaslatokat azon betegekre vonatkozóan, akiknél a kiindulási bilirubinszint a normálérték felső határának legfeljebb 1,5-szerese, illetve a GOT- és GPT érték a normálérték felső határának legfeljebb 2-szerese, lásd az 1. táblázatban:

1. táblázat Dózismódosítások gyógyszer által okozott hepatotoxicitás esetén

A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza a GPT-szint emelkedésének kockázatát (lásd 4.5 pont), és csak óvatosan, valamint szoros ellenőrzés mellett végezhető.

Hypertonia

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult hypertonia, beleértve az emelkedett vérnyomás újonnan diagnosztizált, tünetekkel járó epizódjait is (hypertoniás krízis). A vérnyomást a pazopanib-kezelés előtt megfelelően be kell állítani. A hypertonia jelenlétét a kezelés megkezdését követően rövidesen (a pazopanib adásának megkezdését követő legfeljebb egy héten belül), majd ezt követően gyakran kell ellenőrizni a vérnyomáskontroll biztosítása érdekében. Emelkedett vérnyomásértékek (≥ 150 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy ≥ 100 Hgmm diasztolés vérnyomás) a kezelés korai szakaszában fordultak elő (az esetek kb. 40%-a a 9. napig, és az esetek kb. 90%-a az első 18 hétben jelentkezett). A vérnyomást rendszeresen ellenőrizni, és ha magas, a vérnyomáscsökkentő terápia mellett a pazopanib-dózis módosításával (a klinikai megítélés alapján a kezelés megszakításával, majd csökkentett dózis melletti újrakezdésével) azonnal kezelni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). A pazopanib-kezelést fel kell függeszteni hypertoniás krízis vagy olyan súlyos hypertonia esetén, amely a magasvérnyomás elleni kezelés és a pazopanib dóziscsökkentése ellenére is fennáll.

Posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES)/Reversibilis posterior leukoencephalopathia

szindróma (RPLS)

A pazopanib alkalmazásával összefüggésben PRES-t/RPLS-t jelentettek. A PRES/RPLS jelentkezhet fejfájással, magas vérnyomással, görccsel, levertséggel, zavartsággal, vaksággal és egyéb látási és neurológiai zavarokkal, és halálos kimenetelű is lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES/RPLS alakul ki, végleg be kell fejezni a pazopanib-kezelést.

Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis

A pazopanib alkalmazása során beszámoltak ILD-ről (interstitial lung disease), mely esetenként halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket, és abba kell hagyni a pazopanib alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknél ILD vagy pneumonitis alakul ki.

Cardialis diszfunkció/szívelégtelenség

Korábbról fennálló cardialis diszfunkció esetén, a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a pazopanib kockázatait és előnyeit. A pazopanib biztonságosságát és farmakokinetikáját nem vizsgálták közepesen súlyos, illetve súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, valamint olyanoknál, akiknél a balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction – LVEF) érték a normálisnál alacsonyabb.

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordultak cardialis diszfunkció esetek, pl. pangásos szívelégtelenség és csökkent LVEF értékek (lásd 4.8 pont). Egy randomizált vizsgálatban, amelyikben a pazopanibot és a szunitinibet hasonlították össze RCC-ben (VEG108844), a betegeknél mérték a kiindulási és a követési LVEF értékeket. A pazopanibot szedő vizsgálati kar betegeinek 13%-ánál (362 beteg közül 47-nél) fordult elő myocardialis dysfunctio, szemben a szunitinib-kar betegeinek 11%-ával (369 beteg közül 42-nél). Pangásos szívelégtelenséget figyeltek meg a betegek 0,5%-ánál mindkét kezelési karon. Pangásos szívelégtelenséget jelentettek 240 személy közül 3 esetében (1%) a VEG110727 III. fázisú STS vizsgálatban. A kiindulási időpont utáni, valamint követési LVEF mérési adattal rendelkező személyek körében csökkent LVEF értéket jelentettek a pazopanib vizsgálati kar betegeinek 11%-ánál (15/140), szemben a placebo vizsgálati karban megfigyelt 3%-kal (1/39).

Kockázati tényezők

Az STS III. fázisú vizsgálat pazopanib-karának 15 betege közül 13 egyidejűleg hypertoniás volt, amely súlyosbíthatta a fokozott kockázatú betegek cardialis diszfunkcióját az utóterhelés (afterload) emelkedése révén. Az STS III. fázisú vizsgálatba beválogatott betegek 99%-a (243/246), beleértve a 15 beteget, antraciklin-kezelésben részesült. Az előzetes antraciklin-kezelés a cardialis diszfunkció kockázati tényezője lehet.

Kimenetel

A 15 személy közül 4 állapota teljes mértékben rendeződött (a kiindulási értékhez képest 5%-os eltérésen belül), míg 5 esetben részleges állapotjavulás történt (a normáltartományon belüli, de a kiindulási értékhez képest 5%-osnál nagyobb eltéréssel). Egy személynél nem következett be állapotrendeződés, és a másik 5 betegnél nem álltak rendelkezésre követési adatok.

Kezelés

A klinikai szükségletnek megfelelően a pazopanib-kezelés megszakítását és/vagy dóziscsökkentést kell kombinálni a hypertonia kezelésével (ilyen esetben kérjük, olvassa a hypertoniára vonatkozó fenti figyelmeztetéseket) olyan betegeknél, akiknél jelentős mértékű LVEF-csökkenés áll fenn.

A betegeket rendszeres, gondos megfigyelés alatt kell tartani a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek és tüneteinek szempontjából. A cardialis diszfunkció szempontjából fokozott kockázatú betegeknél ajánlott az LVEF értékének kiindulási időpontban és azt követően rendszeres időközönként történő kiértékelése.

QT-szakasz-megnyúlás és torsade de pointes

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult QT-szakasz-megnyúlás és torsade de pointes (lásd 4.8 pont). A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik anamnézisében előfordult QT-szakasz-megnyúlás, illetőleg akik antiaritmiás szereket vagy más olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják, vagy az erre hajlamosító szívbetegségben szenvedő betegeknél. A pazopanib alkalmazása során az EKG és az elektrolitháztartás (pl. kalcium, magnézium, kálium) kezelés előtti, majd rendszeres monitorozása javasolt.

Arteriás thromboticus események

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban myocardialis infarctust, myocardialis ischaemiát, ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás attackot figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű eseményeket is megfigyeltek. A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél nagy a thromboticus események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében thromboticus esemény fordult elő. A pazopanibot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a megelőző 6 hónapban thromboticus esemény fordult elő. A kezelésről az adott beteg számára várható előny/kockázat mérlegelése alapján kell dönteni.

Vénás thromboemboliás események

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordultak vénás thromboemboliás események, köztük vénás thrombosis és halálos kimenetelű tüdőembolia. Bár vénás thromboemboliás eseményeket mind az RCC, mind pedig az STS vizsgálatokban megfigyeltek, az incidencia nagyobb volt az STS populációban (5%), mint az RCC populációban (2%).

Thromboticus microangiopathia (TMA)

TMA-t jelentettek pazopanibot önmagában, bevacizumabbal, illetve topotekánnal való kombinációban alkalmazó klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél TMA alakul ki, végleg be kell fejezni a pazopanib-kezelést. A kezelés abbahagyását követően a TMA tüneteinek megszűnését figyelték meg. A pazopanib alkalmazása más gyógyszerekkel kombinációban nem javallott.

Vérzéses események

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak vérzéses eseményekről (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű haemorrhagiás események fordultak elő. A pazopanibot nem vizsgálták olyan betegeknél, akik anamnézisében vérköpés, cerebralis vérzés vagy klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) vérzés fordult elő a megelőző 6 hónapban. A pazopanibot megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél magas a vérzés kockázata.

Aneurysmák és arteriadissectiók

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. A pazopanib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysmák.

Gastrointestinalis (GI) perforációk és fisztulák

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult GI perforáció és fisztulaképződés (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű perforációs események fordultak elő. A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni GI perforáció vagy fisztula kockázata esetén.

Sebgyógyulás

Nem végeztek formális vizsgálatokat a pazopanib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Mivel a vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor – VEGF) inhibitorai akadályozzák a sebgyógyulást, a pazopanib-kezelést legalább 7 nappal a műtét tervezett időpontja előtt be kell fejezni. A műtétet követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében klinikai mérlegelés alapján kell dönteni a pazopanib-kezelés folytatásáról. A pazopanib adását be kell fejezni, ha a beteg sebe felnyílik.

Hypothyreosis

A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult a pajzsmirigyműködés csökkenése (lásd 4.8 pont). A kezelés előtt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata javasolt, és a hypothyreosisban szenvedő betegeket a pazopanib adásának megkezdése előtt az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A pajzsmirigyműködés zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell minden pazopanib-kezelésben részesülő betegnél.

A pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálatát rendszeresen el kell végezni és az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni.

Proteinuria

Pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak proteinuriáról. A kezelés előtt, majd rendszeres időközönként ajánlott vizeletvizsgálatot végezni, és a betegeknél figyelni kell a proteinuria súlyosbodására utaló jeleket. A pazopanib adását be kell fejezni, ha a betegnél nephrosis-szindróma alakul ki.

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A pazopanib alkalmazását TLS előfordulásával hozták összefüggésbe, amely akár végzetes is lehetett (lásd 4.8 pont). A TLS kockázata azoknál a betegeknél nagyobb, akiknél gyorsan növekvő daganat, nagy méretű daganat, veseműködési zavar vagy kiszáradás áll fenn. A Pazopanib Pharmascience alkalmazásának megkezdése előtt mérlegelni kell megelőző intézkedések – például a magas húgysavszint kezelése és intravénás hidrálás – végrehajtását. A kockázatnak kitett betegeket szorosan monitorozni, valamint ha klinikailag szükséges, megfelelően kezelni kell.

Pneumothorax

Az előrehaladott lágyrész-sarcomában végzett klinikai vizsgálatokban pneumothorax esetek fordultak elő (lásd 4.8 pont). A pazopanibbal kezelt betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a pneumothorax jeleinek és tüneteinek mielőbbi felismerése érdekében.

Gyermekek és serdülők

Mivel a pazopanib hatásmechanizmusa súlyos mértékben érintheti rágcsálókban a korai postnatalis fejlődési fázisban a szervnövekedést és szervérést (lásd 5.3 pont), a pazopanib nem adható 2 évesnél fiatalabb gyermekeknek.

Fertőzések

Súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű fertőzéses eseteket jelentettek (neutropeniával vagy anélkül).

Kombináció egyéb szisztémás daganatellenes terápiákkal

A pazopanibot különféle daganatellenes kezelésekkel (köztük például pemetrexeddel, lapatinibbel vagy pembrolizumabbal) kombinációban alkalmazó klinikai vizsgálatokat idő előtt felfüggesztették a fokozott toxicitással és/vagy mortalitással kapcsolatos aggályok miatt, és ezeknél a terápiás rezsimeknél nem állapították meg a biztonságos és hatásos kombinációs dózisokat.

Terhesség

Az állatokon végzett preklinikai vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ha a pazopanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a pazopanibbal történő kezelés során esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges veszélyéről. Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy kerüljék a teherbeesést a pazopanib-kezelés alatt (lásd 4.6 pont).

Interakciók

A pazopanib-expozíció fokozódásának veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák rezisztens protein (breast cancer resistance protein – BCRP) erős inhibitoraival történő kezelést (lásd 4.5 pont). Egyidejű gyógyszeralkalmazás esetén megfontolandó olyan gyógyszereket választani alternatívaként, amelyeknek nincs, vagy alig van CYP3A4-, P-gp- vagy BCRP-gátló hatása.

A pazopanib-expozíció csökkenésének veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű kezelést (lásd 4.5 pont).

Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás során hyperglykaemiás eseteket figyeltek meg.

A pazopanib óvatosan adható együtt uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) szubsztrátokkal (pl. irinotekánnal), mivel a pazopanib az UGT1A1 gátlószere (lásd 4.5 pont).

A grépfrútlevet kerülni kell a pazopanib-kezelés ideje alatt (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pazopanibra

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pazopanib oxidatív metabolizmusa az emberi máj mikroszómákban döntően a CYP3A4 közvetítésével történik, a CYP1A2 és a CYP2C8 kisebb mértékű közreműködésével. Ezért a CYP3A4 inhibitorai és induktorai módosíthatják a pazopanib metabolizmusát.

CYP3A4-, P-gp-, BCRP-inhibitorok

A pazopanib a CYP3A4, a P-gp és a BCRP szubsztrátja.

A (naponta egyszer adott 400 mg) pazopanib 5, egymást követő napon át végzett egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor (naponta egyszer adott 400 mg) ketokonazollal a pazopanib átlagos AUC(0-24)-értékének 66%-os és Cmax-értékének 45%-os emelkedését eredményezte a pazopanib önmagában történő (7 napon át, napi egyszeri 400 mg-os adaggal végzett) alkalmazásához képest. A pazopanib Cmax (átlagérték-tartomány: 27,5 – 58,1 μg/ml) és AUC(0-24) (átlagérték-tartomány: 48,7 – 1040 μg×óra/ml) farmakokinetikai jellemzők összehasonlítása 800 mg pazopanib önmagában történő adása után és 400 mg pazopanib + 400 mg ketokonazol adása után (Cmax-átlagérték: 59,2 μg/ml, AUC(0-24)-átlagérték 1300 μg×óra/ml) azt jelezte, hogy egy erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor jelenlétében a dózis napi egyszeri 400 mg pazopanibra történő csökkentése a betegek többségénél olyan szisztémás expozíciót eredményez, amely hasonló az önmagában adott napi egyszeri 800 mg pazopanib esetében megfigyelthez. Egyes betegeknél azonban nagyobb szisztémás expozíció jöhet létre annál, mint amit a napi egyszeri 800 mg pazopanib esetében észleltek.

A pazopanib és a CYP3A4 család egyéb erős gátlószerei (pl. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) egyidejű alkalmazása megnövelheti a pazopanib koncentrációját. A grépfrútlé egy CYP3A-inhibitort tartalmaz, és szintén megnövelheti a pazopanib koncentrációját.

Amikor 800 mg pazopanibot 1500 mg lapatinibbel (amely a CYP3A4 és a P-gp szubsztrátja és gyenge inhibitora, és a BCRP erős inhibitora) együtt alkalmaztak, az önmagában adott 800 mg pazopanibhoz képest az átlagos AUC(0-24)- és Cmax-értékek kb. 50 – 60%-kal emelkedtek. A P-gp és/vagy a BCRP lapatinib általi gátlása valószínűleg hozzájárult a pazopanib-expozíció fokozódásához.

A pazopanib együttadása egy CYP3A4-, P-gp-, és BCRP-inhibitorral, pl. lapatinibbel, a pazopanib plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi. Az együttadás erős P-gp- vagy BCRP‑inhibitorokkal módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben történő eloszlást.

A pazopanib erős CYP3A4-inhibitorral való egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Amennyiben az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazásának nincs orvosilag elfogadható alternatívája, az egyidejű alkalmazás során a pazopanib dózisát napi 400 mg-ra kell csökkenteni. Ilyen esetekben különös figyelmet kell fordítani a mellékhatásokra, és további dóziscsökkentést kell mérlegelni, ha esetlegesen a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások jelentkeznek.

Az erős P-gp- vagy BCRP-inhibitorokkal történő kombináció ezért kerülendő, vagy egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszert javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van P-gp- vagy BCRP-gátló hatásuk.

CYP3A4-, P-gp- és BCRP-induktorok

A CYP3A4-induktorok, pl. a rifampin, csökkenthetik a pazopanib plazmakoncentrációját. A pazopanib együttadása erős P-gp- vagy BCRP-induktorokkal módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben történő eloszlást is. Egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszereket javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van enzim- vagy transzporter-indukciós hatásuk.

A pazopanib hatása más gyógyszerekre

Emberi májmikroszómákkal folytatott in vitro vizsgálatokban a pazopanib gátolta a CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, és 2E1 enzimeket. Egy in vitro humán PXR vizsgálatsorozat emberben a CYP3A4-indukció lehetőségét jelezte. Napi egyszeri 800 mg pazopanibbal folytatott klinikai farmakológiai vizsgálatokban a pazopanib nem mutatott klinikailag releváns hatást a koffein (CYP1A2 teszt szubsztrát), a warfarin (CYP2C9 teszt szubsztrát), vagy az omeprazol (CYP2C19 teszt szubsztrát) farmakokinetikájára rákbetegekben. A pazopanib közel 30%-kal növelte a midazolám (CYP3A4 teszt szubsztrát) átlagos AUC- és Cmax-értékeit, és 33 – 64%-kal növelte meg a dextrometrofán – dextrofán koncentráció arányát a vizeletben a dextrometorfán (CYP2D6 teszt szubsztrát) per os alkalmazása után. Napi egyszeri 800 mg pazopanib és heti egyszeri 80 mg/m2 paklitaxel (CYP3A4 és CYP2C8 szubsztrát) együttes adásakor 26%-kal emelkedett a paklitaxel AUC‑értéke és 31%-kal a Cmax-értéke.

In vitro IC50- és in vivo plazma Cmax-értékek alapján a pazopanib GSK1268992 és GSK1268997 metabolitjai felerősíthetik a pazopanib BCRP-re gyakorolt gátló hatását. Továbbá nem zárható ki, hogy a pazopanib gátolja a BCRP-t és aP-gp-t a gyomor- és béltraktusban. A pazopanib csak óvatosan adható együtt más oralis BCRP- és P-gp-szubsztrátokkal.

In vitro a pazopanib gátolta a humán szervesanion-transzporter polipeptidet (OATP1B1). Nem zárható ki, hogy pazopanib befolyásolja az OATP1B1-szubsztrátok (pl. a sztatinok) farmakokinetikáját (lásd alább: „A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásának hatása”).

A pazopanib az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) enzim inhibitora in vitro. Az irinotekán aktív metabolitja, az SN-38 az OATP1B1 és az UGT1A1 szubsztrátja. Naponta egyszer 400 mg pazopanib egyidejű alkalmazása 250 mg/m2 cetuximabbal és 150 mg/m2 irinotekánnal az SN‑38 szisztémás expozíciójának kb. 20%-os emelkedését eredményezte. A pazopanibnak nagyobb hatása lehet az SN‑38 diszpozícióra az UGT1A1*28 polimorfiával rendelkező betegeknél, a vad típusú alléllel rendelkezőkhöz képest. Azonban az UGT1A1 genotípus nem volt mindig prediktív értékű a pazopanib SN‑38 diszpozícióra gyakorolt hatása szempontjából. Óvatosság szükséges, amikor a pazopanibot egyidejűleg alkalmazzák UGT1A1 szubsztrátokkal.

A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazásának hatása

A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza a GPT‑szint emelkedésének gyakoriságát. Egy, a pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatok összesített adatainak felhasználásával készült metaanalízis eredményei szerint a normálérték felső határának 3‑szorosát meghaladó GPT‑szint‑emelkedéseket jelentettek 126/895 olyan betegnél (14%), akik nem szedtek sztatinokat, szemben a 11/41 olyan beteggel (27%), akik egyidejűleg szimvasztatint szedtek (p = 0,038). Ha egy olyan betegnél, aki egyidejűleg szimvasztatint szed, GPT-szint-emelkedés alakul ki, követni kell a pazopanib-adagolásra vonatkozó útmutatásokat, és abba kell hagyni a szimvasztatin alkalmazását (lásd 4.4 pont). Ezen felül a pazopanib és az egyéb sztatinok egyidejű alkalmazásánál óvatosság szükséges, mivel jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a GPT-szintre gyakorolt hatásuk értékeléséhez. Nem zárható ki, hogy a pazopanib befolyásolja egyéb sztatinok (pl. atorvasztatin, fluvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin) farmakokinetikáját.

Az étel hatása a pazopanibra

A pazopanib magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele esetében közel 2-szeresére emelkedik az AUC‑ és a Cmax‑értéke. Ezért a pazopanibot legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után kell bevenni.

A gyomor pH-ját növelő gyógyszerek

A pazopanib ezomeprazollal történő egyidejű alkalmazása hozzávetőleg 40%-kal (AUC és Cmax) csökkenti a pazopanib biohasznosulását, emiatt a pazopanib együttadása a gyomor pH-ját növelő gyógyszerekkel kerülendő. Ha orvosszakmailag szükséges protonpumpagátló egyidejű alkalmazása, a pazopanib adagját ajánlott éhgyomorra naponta egyszer, este bevenni, egyidejűleg a protompumpagátlóval. Ha orvosszakmailag szükséges H2‑receptor‑antagonista egyidejű alkalmazása, a pazopanibot éhgyomorra, a H2‑receptor‑antagonista adagolása előtt legalább 2 órával, vagy az után legalább 10 órával javasolt bevenni. A pazopanibot rövid hatástartamú antacidok alkalmazása előtt legalább 1 órával vagy az utána legalább 2 órával javasolt bevenni. A protonpumpagátlók és H2‑receptor‑antagonisták egyidejű alkalmazására vonatkozó ajánlások fiziológiai szempontokon alapulnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A pazopanib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberre nézve a potenciális veszély nem ismert.

A pazopanibot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nőbeteg klinikai állapota szükségessé teszi a pazopanib-kezelést. Ha a pazopanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a pazopanibbal történő kezelés során esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges veszélyéről.

A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és a pazopanib utolsó adagja után legalább 2 hétig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék a teherbeesést a pazopanib-kezelés ideje alatt.

A férfi betegeknek (beleértve azokat is, akiknél vasectomiát végeztek) gumióvszert kell alkalmazniuk a nemi érintkezés során, a pazopanib szedése alatt és a pazopanib utolsó dózisa után legalább 2 hétig, hogy ezzel elkerüljék az esetleges gyógyszer-expozíciót a terhes, illetve reprodukcióra alkalmas nőpartnereiknél.

Szoptatás

A pazopanib szoptatás idején történő biztonságos alkalmazhatóságát nem állapították meg. Nem ismert, hogy a pazopanib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nincsenek állatkísérletes adatok pazopanib állatok tejébe történő kiválasztódásával kapcsolatban. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A pazopanib-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Állatkísérletek arra utalnak, hogy a pazopanibbal történő kezelés befolyásolhatja a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pazopanib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A pazopanib farmakológiai hatásaiból nem lehet arra következtetni, hogy hátrányosan befolyásolná a fenti képességeket. Annak megítélésénél azonban, hogy a beteg képes-e a döntéshozatalt, motoros vagy kognitív funkciókat igénylő feladatok ellátására, figyelembe kell venni a beteg általános állapotát és a pazopanib mellékhatásprofilját. Ha a beteg szédül, fáradt, vagy erőtlen, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A pivotális RCC vizsgálat (VEG105192, n=290), a kibővített vizsgálat (VEG107769, n=71), a szupportív II. fázisú vizsgálat (VEG102616, n=225) és a randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, III. fázisú non-inferioritási vizsgálat (VEG108844, n=557), ahol az összesített adatokat értékelték RCC-ben szenvedő betegeknél a pazopanib biztonságosságának és tolerálhatóságának teljes körű értékelése során (összes n=1149) (lásd 5.1 pont).

A pivotális STS vizsgálat (VEG110727, n=369) és a támogató II. fázisú vizsgálat (VEG20002, n=142) összesített adatait a pazopanib biztonságosságának és tolerabilitásának általános értékelése keretében elemezték (összesített biztonságossági populáció: n=382) az STS betegek körében (lásd 5.1 pont).

A legfontosabb súlyos, RCC, illetve STS vizsgálatban észlelt mellékhatások a következők voltak: tranziens ischaemiás attack, ischaemiás stroke, myocardialis ischaemia, myocardialis és cerebralis infarctus, cardialis diszfunkció, gastrointestinalis perforáció és fisztulaképződés, QT‑szakasz-megnyúlás, torsade de pointes, valamint pulmonalis, gastrointestinalis és cerebralis vérzés, az összes mellékhatást a kezelt betegek <1%-ánál jelentették. Az STS vizsgálatban észlelt egyéb fontos, súlyos mellékhatások közé tartoznak a thromboemboliás események, a bal kamrai diszfunkció és a pneumothorax.

A pazopanibbal valószínűleg összefüggésbe hozható fatális események közé tartozott a gastrointestinalis vérzés, a pulmonalis vérzés/vérköpés, a kóros májfunkció, a bélperforáció és az ischaemiás stroke.

Az RCC és az STS vizsgálatban a leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló), bármilyen súlyossági fokú mellékhatások a következők voltak: hasmenés, a hajszín megváltozása, bőr hypopigmentatio, exfoliatív bőrkiütés, magasvérnyomás, hányinger, fejfájás, fáradtság, anorexia, hányás, ízérzékelési zavar, stomatitis, testtömegcsökkenés, fájdalom, emelkedett glutamát‑piruvát-transzamináz- és emelkedett glutamát‑oxálacetát-transzaminázszint.

Az RCC-ben és STS-ben szenvedőknél, illetve a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett, bármilyen fokozatú mellékhatások az alábbi táblázatban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban, gyakoriság és súlyossági fok szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák egyezményes meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A kategóriákat a klinikai vizsgálati adatokból megállapított abszolút gyakoriság szerint határozták meg. A forgalomba hozatal után az összes klinikai vizsgálatban észlelt és spontán bejelentésekből származó, a biztonságossággal és tolerabilitással kapcsolatos adatokat is értékelték. Minden szervrendszeren belül az azonos gyakoriságú mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

2. táblázat A kezeléssel összefüggésben jelentett mellékhatások az RCC vizsgálatokban (n=1149) vagy a forgalomba hozatal utáni időszakban

Neutropeniát, thrombocytopeniát és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindrómát gyakrabban figyeltek meg kelet-ázsiai származású betegeknél.

3. táblázat. A kezeléssel összefüggésben jelentett mellékhatások az STS vizsgálatokban (n=382) vagy a forgalomba hozatal utáni időszakban

Neutropeniát, thrombocytopeniát és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindrómát gyakrabban figyeltek meg kelet-ázsiai származású betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A pazopanib gyermekek és serdülők esetében észlelt biztonságossági profilja hasonló volt ahhoz a biztonságossági profilhoz, amelyet felnőtteknél jelentettek a pazopanib engedélyezett indikációkban történő alkalmazásakor. Ez 44 olyan gyermekgyógyászati beteg adatain alapszik, akik az ADVL0815 számú I. fázisú vizsgálatban vettek részt, valamint 57 olyan gyermekgyógyászati beteg adatain, akik a PZP034X2203 számú II. fázisú vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 2000 mg-os pazopanib-adagokat értékeltek. Minden harmadik betegnél 3. fokozatú fáradtságot (dózislimitáló toxicitás) figyeltek meg napi 2000 mg, és 3. fokozatú hypertoniát napi 1000 mg szedése esetén.

A pazopanib túladagolásának nincs specifikus antidotuma, és túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, egyéb proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EX03

Hatásmechanizmus

A pazopanib szájon át alkalmazható, hatékony multitarget tirozinkináz-inhibitor (TKI), gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktor- (VEGFR) 1, 2, és 3 receptorokat, a vérlemezke-eredetű növekedési faktor- (PDGFR) α és β receptorokat, valamint az őssejt faktor receptort (c-KIT), 10, 30, 47, 71, 84 és 74 nM IC50 értékek mellett, ebben a sorrendben. Preklinikai vizsgálatokban a pazopanib dózisfüggően gátolta a VEGFR-2, c-Kit és PDGFR- β receptorok ligandumindukált autofoszforilációját a sejtekben. In vivo, a pazopanib gátolta a VEGF-indukált VEGFR-2 foszforilációt egértüdőben, az angiogenezist több állatmodellben, és számos humán tumor xenograf növekedését egérben.

Farmakogenomika

Egy farmakogenetikai metaanalízisben, ami 31 olyan klinikai vizsgálat alapján készült, amelyekben a betegeknek monoterápiaként vagy más szerekkel együtt pazopanibot adagoltak, a HLA-B*57:01 allélt hordozó betegek 19%-ánál, az allélt nem hordozó betegek 10%-ánál volt megfigyelhető a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GPT-szint (NCI CTC szerinti 3. fokozat). Ebben az adatbázisban 2235-ből 133 (6%) beteg volt HLA-B*57:01 allél hordozó (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatok

Vesesejtes carcinoma (RCC)

A pazopanib biztonságosságát és hatásosságát RCC-ben egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatizáló RCC-ben szenvedő betegeket (N=435) randomizáltak napi egyszeri 800 mg pazopanibot vagy placebót kapó csoportba. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) értékelése és összehasonlítása volt a két kezelési kar között, a fő másodlagos végpont pedig a teljes túlélés (overall survival, OS). További cél volt a teljes válaszadási arány és a válaszadás időtartamának meghatározása.

A vizsgálatban részt vevő összesen 435 beteg közül 233 korábban nem kapott kezelést, míg 202 második vonalbeli beteg volt, akik korábban IL‑2 vagy INFα-alapú kezelést kaptak. A teljesítmény státusz (ECOG) hasonló volt a pazopanib- és a placebocsoportban (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). A betegek többségénél jó (39%) vagy közepes (54%) volt az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer prognosztikai faktor. Minden betegnek szövettanilag világossejtes vagy túlnyomórészt világossejtes daganata volt. A betegek közel felének 3 vagy több szervét érintette a betegség, és legtöbbjüknél a tüdő (74%), és/vagy a nyirokcsomó (54%) volt az áttét helye a vizsgálatba lépéskor.

Mindkét karon hasonló arányban voltak korábban nem kezelt, illetve korábban citokinnel kezelt betegek (53% és 47% a pazopanib karon, 54% és 46% a placebokaron). A citokinnel előkezelt alcsoportban a többség (75%) interferonalapú kezelést kapott.

Mindkét karon hasonló arányban voltak korábban veseeltávolításon átesett (89% a pazopanib- és 88% a placebokaron) és/vagy korábban sugárkezelést kapó betegek (22% a pazopanib- és 15% a placebokaron).

Az elsődleges végpont, a PFS első értékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a teljes vizsgálati populáció (korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt betegek) tekintetében.

4. táblázat Független értékeléssel kapott teljes hatásossági eredmények RCC-ben (VEG105192)

1. ábra Kaplan-Meier görbe a teljes populáció (korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt betegek) progressziómentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján (VEG105192)

x tengely: Hónapok, y tengely: Progressziómentes arány, Pazopanib (N=290) medián: 9,2 hónap; Placebo (N=145) medián: 4,2 hónap; Relatív hazárd=0,46, 95%-os CI (0,34; 0,62), P < 0,0000001

2. ábra Kaplan-Meier görbe a korábban nem kezelt betegek progressziómentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján (VEG105192)

x tengely: Hónapok, y tengely: Progressziómentes arány, Pazopanib (N=155) medián: 11,1 hónap; Placebo (N=78) medián: 2,8 hónap; Relatív hazárd=0,40, 95%-os CI (0,27; 0,60), P<0,0000001

3. ábra Kaplan-Meier görbe a korábban citokinnel kezelt betegek progressziómentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján (VEG105192)

x tengely: Hónapok, y tengely: Progressziómentes arány, Pazopanib (N=135) medián: 7,4 hónap; Placebo (N=67) medián: 4,2 hónap; Relatív hazárd=0,54, 95%-os CI (0,35; 0,84), P<0,001

Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a kezelésre, a válaszadásig eltelt medián idő 11,9 hét volt és a válasz medián időtartama 58,7 hét volt a független értékelés szerint (VEG105192).

A teljes túlélés (overall survival, OS) medián értéke a vizsgálati terv által meghatározott túlélési analízisben 22,9 hónap volt a pazopanib-karra, és 20,5 hónap a placebokarra randomizált betegeknél [HR = 0,91 (95%-os CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)]. Az OS eredmények potenciális torzító hatásnak vannak kitéve, mivel a betegség progresszióját követően a placebokar betegeinek 54%-a ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában pazopanibot is kapott. A placebokar betegeinek 66%-a részesült a vizsgálatot követő kezelésben, szemben a pazopanib-kar betegeinek 30%-ával.

Az EORTC QLQ-C30 és az EuroQoL EQ-5D alapján statisztikai eltérés nem volt látható a kezelési csoportok között a globális életminőség (Global Quality of Life) tekintetében.

Egy II. fázisú vizsgálatban, melyben 225 lokálisan kiújult vagy áttétes világossejtes vesesejtes carcinomában szenvedő beteg vett részt, az objektív válaszadási arány 35%, a válasz medián időtartama 68 hét volt a független értékelés szerint. A medián PFS 11,9 hónap volt.

A pazopanib szunitinibbel szembeni biztonságosságát, hatásosságát és életminőségre gyakorolt hatását egy randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, III. fázisú, non‑inferioritási vizsgálatban (VEG108844) értékelték.

A VEG108844-ben olyan, lokálisan előrehaladott és/vagy metasztázisos RCC-ben szenvedő betegek (N=1110) vettek részt, akik korábban nem részesültek szisztémás kezelésben, és akiket vagy folyamatosan napi egyszer 800 mg pazopanibot vagy 6 hetes ciklusokban (4 hét kezelés és 2 hét kezelésmentes időszak) napi egyszer 50 mg szunitinibet kapó csoportba randomizáltak.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a PFS értékelése és összehasonlítása volt a pazopanibbal, illetve a szunitinibbel kezelt betegeknél. A demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a két vizsgálati karon. A betegség jellemzői a kiindulási diagnózis idején és a beválogatáskor kiegyensúlyozottak voltak a vizsgálati karok között. A betegek többségénél egyértelmű szövettani eredmények álltak rendelkezésre, és betegségük IV. stádiumú volt.

A VEG108844 elsődleges végpontja teljesült a PFS tekintetében, és igazolta a pazopanib non‑inferioritását a szunitinibbel szemben, mivel a relatív hazárd 95%-os CI-ának felső értéke kisebb volt, mint a protokollban rögzített 1,25-ös non‑inferioritási határérték. A teljes hatásossági értékeket az 5. táblázat összegzi.

5. táblázat Teljes hatásossági eredmények (VEG108844)

4. ábra A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier görbéje a teljes populáció (VEG108844) független értékelése alapján

PFS alcsoport analízist végeztek 20 demográfiai és prognosztikai tényezőre. A 95%-os konfidencia intervallum minden alcsoportra 1-es értékű relatív hazárdot foglalt magában. E 20 alcsoport közül a három legkisebben a relatív hazárd becsült pontértéke meghaladta az 1,25-öt, azaz előzetes nephrectomia nélküli betegeknél (n=186, HR=1,403, 95%-os CI [0,955; 2,061]) a kiindulási LDH nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese (n=68, HR=1,72, 95%-os CI [0,943; 3,139]) és MSKCC szerinti rossz prognózis esetén (n=119, HR=1,472, 95%-os CI [0,937; 2,313]).

Lágyrész-sarcoma (STS)

A pazopanib hatásosságát és biztonságosságát STS-ben egy pivotális, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrumos vizsgálatban értékelték (VEG110727). Összesen 369 előrehaladott STS-ben szenvedő beteget randomizáltak egy napi egyszeri 800 mg pazopanibot, illetve placebót szedő csoportba. Fontos, hogy csak az STS bizonyos szövettani altípusaiban szenvedő betegeknek engedték meg a vizsgálatban való részvételt, ezért a pazopanib hatásossága és biztonságossága csak az STS ezen alcsoportjaiban tekinthető megalapozottnak és a pazopanib-kezelést ezekre az STS-altípusokra kell korlátozni.

Az alábbi tumortípusokban szenvedők voltak beválogathatók:

Fibroblastos (felnőttkori fibrosarcoma, myxofibrosarcoma, szklerotizáló epithelioid fibrosarcoma, malignus soliter fibrosus tumor), úgynevezett fibrohistiocytás (pleomorf, malignus, fibrosus hystiocytoma [MFH], óriássejtes MFH, gyulladásos MFH), leiomyosarcoma, malignus glomus tumorok, vázizmok (pleomorf és alveolaris rhabdomyosarcoma), vascularis (epithelioid hemangioendothelioma, angiosarcoma), bizonytalan differenciáltságú (synovialis, epithelioid, alveolaris lágyrész, világossejtes, desmoplasztikus, kis kereksejtes, extrarenalis rhabdoid, malignus mesenchymoma, PEComa, intimalis indulású sarcoma), malignus perifériás ideghüvely tumorok, másként nem specifikált (NOS) differenciálatlan lágyrész-sarcomák és egyéb sarcoma típusok (amelyek nem szerepelnek a nem beválogatható esetek listájában).

Az alábbi tumortípusok voltak nem beválogathatóak:

Adipocytasarcoma (összes altípus), összes rhabdomyosarcoma, amely nem alveolaris vagy pleomorf, chondrosarcoma, osteosarcoma, Ewing tumorok/primitív neuroectodermalis tumorok (PNET), GIST, dermatofibrosarcoma protuberans, gyulladásos myofibroblastos sarcoma, malignus mesothelioma és kevert mesodermalis méhtumorok.

Megjegyzendő, hogy az adipocytasarcomás betegek azért kerültek kizárásra a pivotális III. fázisú vizsgálatból, mert az előzetes II. fázisú vizsgálatban (VEG20002) a pazopanibbal az adipocytasarcomában megfigyelt aktivitás (PFS a 12. héten) nem érte el azt az előfeltételként megjelölt szintet, amely lehetővé tette volna a további klinikai tesztelést.

A VEG110727 vizsgálat egyéb beválogatási kritériumai közé tartozott a magas, illetve közepes differenciáltságú malignus STS szövettani bizonyítéka és a metasztázisos betegség kezelése esetén 6 hónapon belül jelentkező progresszió, illetve a (neo)-/adjuváns kezelés esetén 12 hónapon belül jelentkező kiújulás.

A résztvevők 98%-a kapott előzetesen doxorubicint, 70%-a előzetesen ifoszfamidot és 65%-uk legalább három vagy több kemoterápiás szert kapott a vizsgálatba való beválogatást megelőzően.

A betegeket a WHO performance státusz (WHO PS) kiindulási időpontbeli tényezői (0 vagy 1) és az előrehaladott betegség előzetes szisztémás kezelésének száma (0 vagy 1, illetve 2+) alapján csoportosították. Mindegyik kezelési csoportban kissé nagyobb arányban fordultak elő az előrehaladott betegség előzetes szisztémás kezelésének 2+ számával rendelkezők (58% a placebo, illetve 55% a pazopanib-kezelési karban), szemben az előzetes szisztémás kezelés 0, illetve 1 sorszámával rendelkezőkkel (42% a placebo, illetve 45% a pazopanib-kezelési karban). A betegek utánkövetési időtartamának medián értéke (definíciója szerint a randomizálás időpontja és az utolsó kapcsolat, illetve az elhalálozás időpontja között eltelt időtartam) mindkét kezelési karban hasonló volt (9,36 hónap a placebokarban [tartomány: 0,69–23,0 hónap], illetve 10,04 hónap a pazopanib-kezelési karban [tartomány: 0,2–24,3 hónap].

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a progressziómentes túlélési időtartam (független radiológiai értékeléssel meghatározott PFS) meghatározása volt: a másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), a teljes terápiás válaszarány és a terápiás válasz időtartama.

6. táblázat Független értékeléssel kapott teljes hatásossági eredmények STS-ben (VEG110727)

A PFS vizsgálatot végző orvosok értékelésén alapuló hasonló javulását figyelték meg a pazopanib-karban a placebokarral összehasonlítva (a teljes ITT populációban a HR: 0,39; 95%-os CI, 0,30; 0,52, p < 0,001).

5. ábra Kaplan-Meier görbe a teljes populáció progressziómentes túlélésének ábrázolására STS-ben, független értékelés alapján (VEG110727)

A teljes túlélésben nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a két kezelési kar között a teljes túlélés végső elemzése során, amelyet azután végeztek el, hogy az események 76%-a (280/369) bekövetkezett (HR 0,87, 95%-os CI 0,67; 1,12, p=0,256).

Gyermekek és serdülők

A pazopanib egy I. fázisú vizsgálatát (ADVL0815) 44 gyermekgyógyászati betegen végezték, akik különféle visszatérő vagy refrakter szolid daganatban szenvedtek. Az elsődleges cél a pazopanib maximális tolerált dózisának (MTD), biztonságossági profiljának és farmakokinetikai tulajdonságainak tanulmányozása volt gyermekeknél. Ebben a vizsgálatban az expozíció medián időtartama 3 hónap (1–23 hónap) volt.

A pazopanib egy II. fázisú vizsgálatát (PZP034X2203) 57 gyermekgyógyászati betegen végezték, akik refrakter szolid daganatban szenvedtek: rhabdomyosarcoma (N=12), non-rhabdomyosarcoma lágyrész sarcoma (N=11), Ewing-sarcoma/pPNET (N=10), osteosarcoma (N=10), neuroblastoma (N=8) és hepatoblastoma (N=6). A vizsgálat egyetlen hatóanyaggal végzett, kontrollcsoport nélküli, nyílt elrendezésű vizsgálat volt a pazopanib terápiás aktivitásának megállapítására 1–<18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A pazopanibot naponta alkalmazták tabletta formájában 450 mg/m2 dózisban, vagy belsőleges szuszpenzió formájában 225 mg/m2 dózisban. A megengedett maximális napi adag 800 mg volt a tabletta, valamint 400 mg a belsőleges szuszpenzió esetében. Az expozíció medián időtartama 1,8 hónap volt (1 naptól 29 hónapig).

E vizsgálat eredményei nem mutattak érdemi daganatellenes aktivitást a tanulmányozott gyermekgyógyászati populációban. Következésképpen a pazopanib nem javallott ezen daganatok kezelésére gyermekeknél és serdülőknél (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pazopanib-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől vese- és vesemedence carcinoma kezelésében (kivéve a nephroblastomát, a nephroblastomatosist, a világossejtes sarcomát, a mesoblastos nephromát, a medullaris carcinomát és a vese rhabdoid tumorát) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szolid tumoros betegeknél egyetlen 800 mg‑os pazopanib dózis per os alkalmazása után átlagosan 3,5 órával (1,0–11,9 óra között) körülbelül 19±13 μg/ml maximális plazmakoncentrációt (Cmax), és körülbelül 650±500 μg×óra/ml AUC0-∞‑értéket mértek. Naponkénti adagolás során az AUC0-T‑érték 1,23‑4-szeresére nő.

800 mg feletti pazopanib dózisoknál az AUC illetve a Cmax növekedése nem volt következetes.

Táplálékkal bevéve növekszik a pazopanib szisztémás expozíciója. A pazopanib magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele esetében közel 2‑szeresére emelkedik az AUC‑ és a Cmax‑értéke. Ezért a pazopanibot legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Összetört tabletta formájában alkalmazva 400 mg pazopanibot, az AUC(0-72) 46%-kal emelkedett, a Cmax közel kétszeresére nőtt, a tmax pedig körülbelül 2 órával csökkent az egész tabletta bevételéhez képest. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a pazopanib biohasznosulása és oralis felszívódási sebessége megnő, ha a tablettát összetörve veszik be, az egészben bevett tablettához képest (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A pazopanib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vivo nagyobb, mint 99%, és 10‑100 μg/ml fölött nem függ a koncentrációtól. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pazopanib a P-gp és a BCRP szubsztrátja.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a pazopanib elsősorban a CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, a CYP1A2 és a CYP2C8 kismértékű közreműködésével. A négy fő pazopanib metabolit csupán a plazma expozíció 6%-áért felelős. Ezen metabolitok egyike a pazopanibhoz hasonló hatékonysággal gátolja a VEGF-stimulált humán köldökvéna endothelialis sejtjeinek proliferációját, a többiek 10-20-szor kevésbé aktívak. Ezért a pazopanib aktivitása döntően a pazopanib anyavegyület expozíciójától függ.

Elimináció

A pazopanib lassan ürül, az átlagos felezési idő 30,9 óra a javasolt 800 mg-os adag bevétele után. Az elimináció elsősorban a széklettel történik, míg a vesén keresztül a beadott adag <4%‑a ürül.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Az oralisan alkalmazott pazopanib adag kevesebb, mint 4%-a ürül a vizelettel pazopanib és metabolitok formájában. Populációs farmakokinetikai modell elemzések (30,8 ml/perc ‑ 150 ml/perc kiindulási CLCR-értékekkel rendelkező betegek adataiból) arra utalnak, hogy a vesekárosodásnak valószínűleg nincs klinikailag releváns hatása a pazopanib farmakokinetikájára. Nincs szükség adagmódosításra 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, mivel nincs tapasztalat a pazopanibbal ebben a betegpopulációban (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodás

A medián dinamikus egyensúlyi Cmax- és AUC(0-24)‑értékek a májfunkciós értékek enyhe eltérése esetén (definíció szerint vagy normál bilirubinszint és a GPT szintjének bármilyen mértékű emelkedése, vagy a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának legfeljebb az 1,5‑szeresére, tekintet nélkül a GPT‑értékre) napi egyszeri 800 mg pazopanib adása után hasonlóak a normális májfunkciójú betegek medián értékeihez (lásd 7. táblázat). A szérum májfunkciós értékek enyhe eltérései esetén a javasolt dózis naponta egyszer 800 mg pazopanib (lásd 4.2 pont).

Közepesen súlyos májkárosodás

A pazopanib legnagyobb tolerált dózisa közepesen súlyos májkárosodás (definíció szerint a bilirubinszint emelkedése a normálérték felső határának >1,5‑3-szorosára, tekintet nélkül a GPT‑értékekre) esetén naponta egyszer 200 mg volt. Közepesen súlyos májkárosodás esetén, napi egyszeri 200 mg pazopanib alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért Cmax medián értéke kb. 44%‑át, az AUC(0-24) medián értéke pedig kb. 39%-át érte el a normális májfunkciójú betegeknél történő napi egyszeri 800 mg alkalmazását követően megfigyelt medián értékeknek (lásd 7. táblázat).

Biztonságossági és tolerabilitási adatok alapján a pazopanib adagját közepesen súlyos májkárosodásban naponta egyszer 200 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

Súlyos májkárosodás

Súlyos májkárosodás esetén, napi egyszeri 200 mg pazopanib alkalmazása után a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért Cmax medián értéke kb. 18%-át, az AUC(0-24) medián értéke pedig kb. 15%-át érte el a normális májfunkciójú betegeknél történő napi egyszeri 800 mg alkalmazást követően megfigyelt medián értékeknek. A csökkent mértékű expozíció és a máj korlátozott rezervkapacitása alapján a pazopanib alkalmazása nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (definíció szerint az összbilirubinszint normálérték felső határát >3-szoros mértékben meghaladó emelkedése, tekintet nélkül a GPT-értékekre) (lásd 4.2 pont).

7. táblázat A pazopanib dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paramétereinek medián értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél

Gyermekek és serdülők

A pazopanib 225 mg/m2-es, belsőleges szuszpenzióban adott dózisának gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásakor a farmakokinetikai paraméterek (Cmax, tmax és AUC) hasonlóak voltak a 800 mg pazopanibbal kezelt felnőtt betegeknél korábban dokumentált farmakokinetikai paraméterekhez. Az eredmények nem utaltak arra, hogy a gyermekek és felnőttek között jelentősen eltérne a pazopanib testfelszín alapján normalizált clearance-e.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pazopanib preklinikai biztonságossági profilját egerekben, patkányokban, nyulakban és majmokban vizsgálták. A rágcsálókban végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a különböző szöveteket (csont, fog, körömágy, reprodukciós szervek, hematológiai szövetek, vese és hasnyálmirigy) érintő hatások a VEGFR gátlás és/vagy a VEGF jelátvitelező utak megszakadásának farmakológiájához kapcsolódtak, a legtöbb hatás a klinikai expozíciós szintek alatti plazma expozíciós szinteknél volt megfigyelhető. Más megfigyelt hatások a következők voltak: testsúlycsökkenés, hasmenés és/vagy olyan kóros állapotok, amelyek vagy az erős, helyi, a nyálkahártyát érintő gyógyszerexpozíció kiváltotta gastrointestinalis hatások (majmok), vagy farmakológiai hatások (rágcsálók) következtében alakultak ki. Nőstény egérben proliferatív májelváltozásokat (eozinofil gócokat és adenomát) figyeltek meg az AUC-érték alapján mért humán expozíció 2,5-szörösénél.

A fiatal állatokban végzett toxikológiai vizsgálatokban, amikor elválasztás előtti patkányoknak adták a pazopanibot a születés utáni 9. naptól a 14. napig, a pazopanib elhullást okozott és kóros szervnövekedést/-érést idézett elő a vesében, a tüdőben, a májban és a szívben, olyan dózisnál, amely kb. 0,1‑szerese volt a klinikai expozíciónak a felnőtt emberben mért AUC alapján. Amikor elválasztott patkányoknak a születést követő 21. naptól adagolták a hatóanyagot a születést követő 62. napig, összevethető expozíciók mellett a toxikológiai eredmények hasonlóak voltak azokhoz, mint amiket a felnőtt patkányoknál figyeltek meg. Humán vonatkozásban a gyermekbetegek a felnőttekhez képest a csontokra és fogakra gyakorolt hatások fokozott kockázatának vannak kitéve, mert e változások, köztük a növekedés gátlása (rövid végtagok), a törékeny csontok és a fogak remodelingje fiatal patkányoknál ≥10 mg/kg/nap dózisoknál (a klinikai expozíció kb. 0,1 – 0,2-szerese a felnőtt emberben mért AUC alapján) következett be (lásd 4.4 pont).

Reprodukciós, fertilitási és teratogén hatások

A pazopanib embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányok és nyulak esetében a humán expozíciónál több mint 300-szor alacsonyabb expozícióknál (az AUC-érték alapján). A hatások az alábbiak voltak: csökkent nőstény fertilitás, megnövekedett pre- és posztimplantációs veszteség, korai magzatfelszívódás, embrió letalitás, magzati testtömegcsökkenés és cardiovascularis malformatiók. Rágcsálókban a sárgatestek számának csökkenését, a ciszták számának növekedését és petefészek atrophiát is megfigyeltek. Egy hím patkány fertilitás vizsgálatban nem volt párosodásra vagy fertilitásra gyakorolt hatás, de az AUC-érték alapján a humán expozíció 0,3-szorosánál a herék és a mellékherék tömegének csökkenését, lassúbb spermaképződést és spermamotilitást, valamint a mellékherékben és a herékben csökkent spermakoncentrációt észleltek.

Genotoxicitás

Genotoxicitási vizsgálatokban (Ames teszt, humán perifériás lymphocyta kromoszómaaberráció teszt és in vivo patkány micronucleus teszt) a pazopanib nem volt genotoxikus. A pazopanib gyártási folyamat egyik szintetikus intermediere, amely a gyógyszer hatóanyagában kis mennyiségben szintén jelen van, nem volt mutagén az Ames tesztben, de genotoxikus volt egérlymphoma tesztben és in vivo egérmicronucleus tesztben.

Karcinogenitás

A pazopanibbal végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatokban egereknél megnövekedett számú májadenomát, patkányoknál pedig megnövekedett számú duodenalis adenocarcinomát figyeltek meg. A rágcsálókra jellemző patogenezis és a talált elváltozások mechanizmusa alapján úgy tartják, hogy a pazopanibot szedő betegeknél ezek nem képviselnek fokozott karcinogenitási kockázatot.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmtabletta:

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú)

Povidon K30 (E1201)

Magnézium-sztearát (E470b)

Tablettabevonat:

Hipromellóz (E464)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 400 (E1521)

Vörös vas-oxid (E172)

Poliszorbát 80 (E433)

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmtabletta:

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Karboximetilkeményítő-nátrium (A típusú)

Povidon K30 (E1201)

Magnézium-sztearát (E470b)

Tablettabevonat:

Hipromellóz (E464)

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 400 (E1521)

Poliszorbát 80 (E433)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmtabletta:

30 db, 90 db vagy 3 × 30 db (90 db‑os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta fehér polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal ellátott fehér HDPE tartályban, dobozban.

30 db, 60 db, 2 × 30 db (60 db‑os gyűjtőcsomagolás), 90 db vagy 3 × 30 db (90 db‑os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban, dobozban.

30 × 1 db, 60 ×1 db, 2 × 30 ×1 db (60×1 db‑os gyűjtőcsomagolás), 90×1 db vagy 3 × 30× 1 db (90 × 1 db‑os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC adagolási egységenként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmtabletta:

30 db vagy 60 db filmtabletta fehér polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal ellátott fehér HDPE tartályban, dobozban.

30 db, 60 db, 2 × 30 db (60 db‑os gyűjtőcsomagolás), 90 db vagy 3 × 30 db (90 db‑os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolásban, dobozban.

30 × 1 db, 60 ×1 db, 2 × 30 ×1 db (60×1 db‑os gyűjtőcsomagolás), 90×1 db vagy 3 × 30× 1 db (90 × 1 db‑os gyűjtőcsomagolás) filmtabletta átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED

Lampousas, 1

1095, Nicosia

Ciprus

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Pazopanib Pharmascience 200 mg filmtabletta

OGYI-T-24191/01 30× átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24191/02 30× HDPE tartály

Pazopanib Pharmascience 400 mg filmtabletta

OGYI-T-24191/03 30× átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24191/04 30× HDPE tartály

OGYI-T-24191/05 60× átlátszó alumínium-PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás

OGYI-T-24191/06 60× HDPE tartály

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2023. február 16.