1. A GYÓGYSZER NEVE
Pemetrexed Alvogen 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Pemetrexed Alvogen 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Pemetrexed Alvogen 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
100 mg, 500 mg, vagy 1000 mg pemetrexed (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként.
Feloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexed injekciós üvegenként.
Ismert hatású segédanyagok:
11 mg nátrium 100 mg‑os injekciós üvegenként (keveseb, mint 1 mmol).
54 mg nátrium 500 mg‑os injekciós üvegenként (2,35 mmol).
108 mg nátrium 1000 mg‑os injekciós üvegenként (4,70 mmol).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.
Fehér illetve világossárga por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Malignus pleuralis mesothelioma
A Pemetrexed Alvogen ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallt.
Nem-kissejtes tüdőkarcinóma
A Pemetrexed Alvogen ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
A Pemetrexed Alvogen monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).
A Pemetrexed Alvogen monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Pemetrexed Alvogen csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható.
Pemetrexed Alvogen ciszplatinnal kombinációban
A Pemetrexed Alvogen javasolt adagja 500 mg/testfelszín-m2 (body surface area, BSA) intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/m2 BSA, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is a speciális adagolásra vonatkozóan).
Pemetrexed Alvogen monoterápiában
A nem-kissejtes tüdőkarcinóma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a Pemetrexed Alvogen javasolt adagja 500 mg/m2 BSA, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján.
Premedikáció
A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont).
A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin-kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni szájon át folsavat vagy folsavtartalmú multivitamint (350-1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, és a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12-vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel egy napon.
Monitorozás
A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt laborvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a következő paraméterek szükségesek: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm3 és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3. A kreatinin-clearance legyen ≥ 45 ml/perc.
A teljes bilirubin legyen ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese. Az alkalikus foszfatáz (ALP), aszpartát-aminotranszferáz (ASAT vagy SGOT) és alanine-aminotranszferáz (ALAT vagy SGPT) legyen ≤ a normálérték felső határának háromszorosa. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, ASAT- és ALAT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.
Dózismódosítások
A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem-hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható a laboratóriumi értékek helyreállásának érdekében. Ezt követően a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott Pemetrexed Alvogen-ra is.
|
1. táblázat - Dózismódosítási táblázat pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra – hematológiai toxicitások |
|
|
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrofilszám) < 500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ≥ 50 000/mm3 |
A korábbi (pemetrexed és ciszplatin) adag 75%-a |
|
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül |
A korábbi (pemetrexed és ciszplatin) adag 75%-a |
|
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül |
A korábbi adag (pemetrexed és ciszplatin) 50%-a |
|
a A kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) [A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai] (2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥ CTC 2. fokú vérzés definíciójának |
|
Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem-hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani, amíg az értékek elérik a kezelés előtti szintet. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.
|
2. táblázat - Dózismódosítási táblázat pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra – nem-hematológiai toxicitások a,b |
||
|
A pemetrexed dózisa (mg/m2) |
A ciszplatin dózisa (mg/m2) |
|
|
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a mucositist kivéve |
A korábbi adag 75%-a |
A korábbi adag 75%-a |
|
Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3. illetve 4. fokú hasmenés |
A korábbi adag 75%-a |
A korábbi adag 75%-a |
|
3. vagy 4. fokú mucositis |
A korábbi adag 50%-a |
A korábbi adag 100%-a |
|
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai) b A neurotoxicitást kivéve |
||
Neurotoxicitás esetén a pemetrexed és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás alakul ki.
|
3. táblázat - Dózismódosítási táblázat pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra - neurotoxicitás |
||
|
CTCafokozat |
A pemetrexed dózisa (mg/m2) |
A ciszplatin dózisa (mg/m2) |
|
0–1. |
A korábbi adag 100%-a |
A korábbi adag 100%-a |
|
2. |
A korábbi adag 100%-a |
A korábbi adag 50%-a |
|
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; 2.0 verzió; NCI 1998) (A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai) |
||
A pemetrexed-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem-hematológiai mellékhatás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.
Speciális betegcsoportok
Idősek
A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozott lenne a nemkívánatos hatások kialakulásának veszélye a 65 évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva. Csak a minden betegre érvényes dóziscsökkentés javasolt szükség esetén.
Gyermekek és serdülők
A pemetrexed alkalmazása gyermekek és serdülők esetén malignus pleurális mesothelioma és nem‑kissejtes tüdőkarcinóma esetén nem releváns.
Vesekárosodás
(A standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomeruluss filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján): A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség az adagolás egyéb esetekben javasolttól eltérő módosítására. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Nem találtak összefüggést az ASAT- (SGOT), ALAT- (SGPT), vagy összbilirubin-érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Mindazonáltal azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgálták, akiknél a bilirubin nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese és/vagy az aminotranszferázok értéke nagyobb, mint a normálérték felső határának 3,0-szorosa (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy nagyobb, mint a normálérték felső határának 5,0-szöröse (májmetasztázisok jelenléte esetén).
Az alkalmazás módja
Az óvintézkedéseket a Pemetrexed Alvogen felhasználása vagy alkalmazása előtt lásd a 6.6 pontban.
A pemetrexedet 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján. A Pemetrexed Alvogen alkalmazása előtti feloldásra és hígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Szoptatás (lásd 4.6 pont).
- Egyidejű sárgaláz-vakcináció (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánulhat meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) vissza nem tér ≥ 1500 sejt/mm3 fölé és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm3 fölé. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC‑értéken, thrombocytaszámon és a maximális nem-hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).
Kisebb toxicitást, valamint a 3.-4. fokú hematológiai és nem-hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3.-4. fokú neutropéniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenését észlelték, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében, a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsavat és B12-vitamint kell kapnia (lásd 4.2 pont).
Bőrreakciók jelentkezését észlelték azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. A dexametazon- (vagy azzal ekvivalens) előkezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).
Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegek kerüljék a nemszteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).
Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed‑monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, mint a dehidráció, vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes. A pemetrexed forgalomba hozatala után az önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).
A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben lévő folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance‑ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.
A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.
Ritkán súlyos cardiovascularis események (köztük myocardialis infarctus és stroke) fordultak elő a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).
Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően még további 6 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt (lásd 4.6 pont).
Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitivizáló hatású anyagok használata esetén.
„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.
Segédanyagok
A Pemetrexed Alvogen 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A Pemetrexed Alvogen 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncntrátumhoz körülbelül 54 mg (2,35 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami az Egészségügyi Világszervezet (WHO) felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felel meg.
A Pemetrexed Alvogen 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz körülbelül 108 mg nátriumot (4,70 mmol) tartalmaz injekciós üvegenként, ami az Egészségügyi Világszervezet (WHO) felnőttek számára ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,4%-ának felel meg.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomerulus filtrációt követően. A nefrotoxikus szerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platinavegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.
A tubulárisan kiválasztódó szerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezeknek a szereknek pemetrexeddel együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan ellenőrizni kell.
Ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nemszteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges az NSAID-ok vagy az acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel együttes alkalmazásakor.
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed egyidejű alkalmazása kerülendő NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.4 pont).
A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor, a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).
Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.
A pemetrexed mérsékelt metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clearance-ét.
Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások
Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért gyakrabban kell ellenőrizni az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány), ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik.
Együttes alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vaccina: fatális generalizált vaccinaciós betegség veszélye (lásd 4.3 pont).
Együttes alkalmazás nem javasolt: Élő, attenuált vaccinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztemás, esetleg fatális betegség veszélye. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktív vaccina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt.
A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. Szexuálisan érett férfiaknak a kezelés alatt és azt követően még további 6 hónapig nem javasolt a gyermeknemzés. Fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy önmegtartóztatás javasolt.
Terhesség
Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan, a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, csak ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e az anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Mivel a pemetrexed-kezelés visszafordíthatatlan terméketlenséget okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek tanácsot és tájékozódjanak a spermatárolásra vonatkozó lehetőségekről.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A pemetrexednek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A jelentések szerint a pemetrexed okozhat fáradtságot. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió - amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg-, és a gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis .Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartoznak a vesetoxicitás, az aminotranszferáz-értékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/sepsis és neuropathia. A ritkán látott események közé tartonaik a Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbi táblázat azoknak a nemkívánatos hatásoknak a gyakoriságát és súlyosságát mutatja, amelyeket randomizációt követően ciszplatint és pemetrexedet kapó 168, illetve ciszplatint önmagában kapó 163, mesotheliomában szenvedő betegek > 5%-ánál észleltek. Ezek a korábban kemoterápiában nem részesülő betegek mindkét kezelési karban teljes folsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak.
Becsült gyakoriság: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100), ritka (≥ 1/10000 és < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Esemény* |
Pemetrexed/Ciszplatin |
Ciszplatin |
|||||||||
|
(N = 168) |
(N = 163) |
||||||||||||
|
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4.fokú toxicitás (%) |
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4.fokú toxicitás (%) |
||||||||||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Neutrofilek/ granulocyták száma csökkent |
56,0 |
23,2 |
13,5 |
3,1 |
|||||||
|
Leukocyták száma csökkent |
53,0 |
14,9 |
16,6 |
0,6 |
|||||||||
|
Csökkent hemoglobin-szint |
26,2 |
4,2 |
10,4 |
0,0 |
|||||||||
|
Thrombocyták száma csökkent |
23,2 |
5,4 |
8,6 |
0,0 |
|||||||||
|
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek |
Gyakori |
Dehidráció |
6,5 |
4,2 |
0,6 |
0,6 |
|||||||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Szenzoros neuropathia |
10,1 |
0,0 |
9,8 |
0,6 |
|||||||
|
Gyakori |
Ízérzés zavara |
7,7 |
0,0*** |
6,1 |
0,0*** |
||||||||
|
Szembetegségek és szemészeti tünetek |
Gyakori |
Conjunctivitis |
5,4 |
0,0 |
0,6 |
0,0 |
|||||||
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hasmenés |
16,7 |
3,6 |
8,0 |
0,0 |
|||||||
|
Hányás |
56,5 |
10,7 |
49,7 |
4,3 |
|||||||||
|
Stomatitis/ Pharyngitis |
23,2 |
3,0 |
6,1 |
0,0 |
|||||||||
|
Hányinger |
82,1 |
11,9 |
76,7 |
5,5 |
|||||||||
|
Étvágytalanság |
20,2 |
1,2 |
14,1 |
0,6 |
|||||||||
|
Székrekedés |
11,9 |
0,6 |
7,4 |
0,6 |
|||||||||
|
Gyakori |
Emésztési zavar |
5,4 |
0,6 |
0,6 |
0,0 |
||||||||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
Bőrkiütés |
16,1 |
0,6 |
4,9 |
0,0 |
|||||||
|
Hajhullás |
11,3 |
0,0*** |
5,5 |
0,0*** |
|||||||||
|
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Kreatinin emelkedés |
10,7 |
0,6 |
9,8 |
1,2 |
|||||||
|
Csökkent kreatinin-clearance** |
16,1 |
0,6 |
17,8 |
1,8 |
|||||||||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
Fáradtság |
47,6 |
10,1 |
42,3 |
9,2 |
|||||||
|
* Lásd a National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) 2. CTC verzióját minden fokozatú toxicitás esetében, kivéve a „csökkent kreatinin-clearance”-et. ** amely a „vese/húgyivarszervi egyéb” kifejezésből származik. *** A National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) CTC (2. verzió; NCI 1998) szerint az ízérzési zavar és a hajhullás csak 1. vagy 2. fokozatúként jelentendő. |
|||||||||||||
A táblázatba minden esemény csak 5%-os gyakoriság felett került be, ha feltételezhető volt az összefüggés a pemetrexeddel és ciszplatinnal.
A véletlenszerűen ciszplatinnal és pemetrexeddel kezelt betegeknél az ≥ 1 és ≤ 5% közötti gyakorisággal észlelt, klinikailag jelentős CTC toxicitások közé a következők tartoztak: veseelégtelenség, infekció, lázas állapot, lázas neutropenia, ASAT-, ALAT- és GGT-emelkedés, urticaria és mellkasi fájdalom.
A véletlenszerűen ciszplatint és pemetrexedet kapó betegeknél a < 1% gyakorisággal észlelt, klinikailag jelentős CTC toxicitások közé tartoznak a ritmuszavarok és a motoros neuropathia.
Az alábbi táblázat azoknak a nemkívánatos hatásoknak a gyakoriságát és súlyosságát mutatja, amelyeket randomizációt követően pemetrexedet folsav- és B12-kiegészítéssel kapó 265, illetve monoterápiában docetaxelt kapó 276 beteg > 5%-ánál észleltek. Minden betegnél lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinómát diagnosztizáltak és a betegek előzetesen kemoterápiás kezelést kaptak.
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Esemény* |
Pemetrexed N = 265 |
Docetaxel N = 276 |
||
|
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4. fokú toxicitás (%) |
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4. fokú toxicitás (%) |
|||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Neutrofilek/ Granulocyták száma csökkent |
10,9 |
5,3 |
45,3 |
40,2 |
|
Leukocyták száma csökkent |
12,1 |
4,2 |
34,1 |
27,2 |
||
|
Csökkent hemoglobinszint |
19,2 |
4,2 |
22,1 |
4,3 |
||
|
Gyakori |
Thrombocyták száma csökkent |
8,3 |
1,9 |
1,1 |
0,4 |
|
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hasmenés |
12,8 |
0,4 |
24,3 |
2,5 |
|
Hányás |
16,2 |
1,5 |
12,0 |
1,1 |
||
|
Stomatitis/ Pharyngitis |
14,7 |
1,1 |
17,4 |
1,1 |
||
|
Hányinger |
30,9 |
2,6 |
16,7 |
1,8 |
||
|
Anorexia |
21,9 |
1,9 |
23,9 |
2,5 |
||
|
Gyakori |
Székrekedés |
5,7 |
0,0 |
4,0 |
0,0 |
|
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Gyakori |
SGPT- (ALAT) emelkedés |
7,9 |
1,9 |
1,4 |
0,0 |
|
SGOT- (ASAT) emelkedés |
6,8 |
1,1 |
0,7 |
0,0 |
||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
Bőrkiütés/ hámlás |
14,0 |
0,0 |
6,2 |
0,0 |
|
Gyakori |
Viszketés |
6,8 |
0,4 |
1,8 |
0,0 |
|
|
Hajhullás |
6,4 |
0,4** |
37,7 |
2,2** |
||
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
Fáradtság |
34,0 |
5,3 |
35,9 |
5,4 |
|
Gyakori |
Láz |
8,3 |
0,0 |
7,6 |
0,0 |
|
|
* Lásd a National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) 2. CTC verzióját minden fokozatú toxicitás esetében. ** A National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) CTC (2. verzió; NCI 1998) szerint a hajhullás csak 1. vagy 2. fokozatúként jelentendő. |
||||||
A táblázatba minden esemény csak 5%-os gyakoriság felett került be, ha feltételezhető volt az összefüggés a pemetrexeddel.
A véletlenszerűen pemetrexedet kapó betegeknél a ≥ 1 és ≤ 5% közötti gyakorisággal észlelt, klinikailag jelentős CTC toxicitások közé a következők tartoztak: infekció neutropenia nélkül, lázas neutropenia, allergiás reakció/túlérzékenység, emelkedett kreatininszint, motoros neuropathia, szenzoros neuropathia, erythema multiforme és hasi fájdalom.
A véletlenszerűen pemetrexeddel kezelt betegeknél a < 1% gyakorisággal észlelt, klinikailag jelentős CTC toxicitások közé tartoznak a supraventricularis ritmuszavarok.
A klinikailag jelentős 3. és 4. fokú laboratóriumi toxicitás hasonló volt három, egyetlen szerként pemetrexedet alkalmazó II. fázisú vizsgálat összesített eredményei (N = 164) és a fent ismertetett III. fázisú pemetrexed vizsgálat eredményei szerint, a neutropeniát (12,8% illetve 5,3%) és az alanin‑aminotranszferáz-emelkedést (15,2% illetve 1,9%) kivéve. Ezek a különbségek valószínűleg a különböző betegcsoportokból származtak, mivel a II. fázisú vizsgálatokban kemoterápiával korábban nem kezelt, illetve korábban erőteljesen kezelt emlődaganatos betegek is szerepeltek, akiknek májmetasztázisaik és/vagy kóros kiindulási májfunkciós eredményei voltak.
Az alábbi táblázat azoknak a vizsgálati gyógyszerrel feltételezhetően összefüggő nemkívánatos hatásoknak a gyakoriságát és súlyosságát foglalja össze, amelyeket a randomizációt követően ciszplatin- és pemetrexed-kezelésben részesülő 839, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg, illetve ciszplatin- és gemcitabin-kezelésben részesülő 830, nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő beteg > 5%-ánál észleltek. Valamennyi beteg a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem‑kissejtes tüdőkarcinóma kezdeti kezeléseként kapta a vizsgálati terápiát, és mindkét kezelési csoport teljes folsav- és B12-vitamin-pótlásban részesült.
|
Szervrendszer |
Gyakoriság |
Esemény** |
Pemetrexed/ Ciszplatin (N = 839) |
Gemcitabin/ Ciszplatin (N = 830) |
||
|
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4. fokú toxicitás (%) |
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4. fokú toxicitás (%) |
|||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Csökkent hemoglobinszint |
33,0* |
5,6* |
45,7* |
9,9* |
|
Neutrofilek/ granulocyták száma csökkent |
29,0* |
15,1* |
38,4* |
26,7* |
||
|
Leukocyták száma csökkent |
17,8 |
4,8* |
20,6 |
7,6* |
||
|
Thrombocyták száma csökkenr |
10,1* |
4,1* |
26,6* |
12,7* |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Szenzoros neuropathia |
8,5* |
0,0* |
12,4* |
0,6* |
|
Ízérzés zavara |
8,1 |
0,0*** |
8,9 |
0,0*** |
||
|
Emésztő- rendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hányinger |
56,1 |
7,2* |
53,4 |
3,9* |
|
Hányás |
39,7 |
6,1 |
35,5 |
6,1 |
||
|
Anorexia |
26,6 |
2,4* |
24,2 |
0,7* |
||
|
Székrekedés |
21,0 |
0,8 |
19,5 |
0,4 |
||
|
Stomatitis/ pharyngitis |
13,5 |
0,8 |
12,4 |
0,1 |
||
|
Hasmenés colostomia nélküli esetben |
12,4 |
1,3 |
12,8 |
1,6 |
||
|
Gyakori |
Dyspepsia/ gyomorégés |
5,2 |
0,1 |
5,9 |
0,0 |
|
|
A bőr és bőr alatti kötőszövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
Hajhullás |
11,9* |
0*** |
21,4* |
0,5*** |
|
Gyakori |
Bőrkiütés/hám- lás |
6,6 |
0,1 |
8,0 |
0,5 |
|
|
Vese és húgyúti betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Kreatininszint emelkedése |
10,1* |
0,8 |
6,9* |
0,5 |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
Fáradtság |
42,7 |
6,7 |
44,9 |
4,9 |
|
* p-érték < 0,05 a pemetrexed – ciszplatin és a gemcitabin – ciszplatin kezelés összehasonlítására vonatkozóan a Fischer-féle egzakt teszt felhasználásával ** Minden toxicitási fokozat esetében lásd a National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) 2.0 CTC verzióját (NCI 1998) *** A National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) CTC 2. verzió; (NCI 1998) szerint az ízérzési zavar és a hajhullás csak 1. vagy 2. fokozatúként jelentendő. |
||||||
A táblázatba minden esemény csak 5%-os gyakoriság felett került be, ha a jelentést tevő feltételezi az összefüggést a pemetrexeddel és ciszplatinnal.
A randomizáció során pemetrexed+ciszplatin-kezelésre kijelölt betegek ≥ 1% és ≤ 5%-ában észlelt klinikai jelentőségű toxicitások között az ASAT és az ALAT emelkedése, infekció, lázas neutropenia, veseelégtelenség, lázas állapot, dehidráció, conjunctivitis és a kreatinin-clearance csökkenése szerepelt.A randomizáció során ciszplatin+pemetrexed-kezelésre kijelölt betegek < 1%-ában észlelt klinikai jelentőségű toxicitás közé a következők tartoznak: a gamma-GT emelkedése, mellkasi fájdalom, szívritmuszavar és motoros neuropathia.
Nemek szerint vizsgálva, a klinikailag jelentős toxicitások hasonlóak voltak a pemetrexed+ciszplatin kombinációval kezelt teljes betegpopulációban.
Az alábbi táblázat azoknak a vizsgálati gyógyszerrel feltételezhetően összefüggő nemkívánatos hatásoknak a gyakoriságát és súlyosságát foglalja össze, amelyeket a randomizációt követően a pemetrexed-monoterápiában részesült 800 beteg, illetve a placebo-kezelésben részesült 402 beteg > 5%-ánál észleltek a fenntartó pemetrexed-monoterápiával (JMEN-vizsgálat: N 663) és a folyamatos fenntartó („continuation maintenance”) pemetrexed-monoterápiával (PARAMOUNT vizsgálat: N = 539) végzett vizsgálatokban. Valamennyi betegnél a nem-kissejtes tüdőkarcinóma IIIB. vagy IV. stádiumát állapították meg, és mindannyian előzőleg platinaalapú kemoterápiában részesültek. A betegeknek mindkét vizsgálati karon teljes folsav- és B12-vitamin-pótlást adtak.
|
Szervrendszer |
Gyakoriság* |
Esemény** |
Pemetrexed*** (N = 800) |
Placebo*** (N = 402) |
||
|
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4. fokú toxicitás (%) |
Bármely fokú toxicitás (%) |
3–4. fokú toxicitás (%) |
|||
|
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hemoglobinszint-csökkenés |
18,0 |
4,5 |
5,2 |
0,5 |
|
Gyakori |
Leukocyták számának csökkenése |
5,8 |
1,9 |
0,7 |
0,2 |
|
|
Neutrofilek számának csökkenése |
8,4 |
4,4 |
0,2 |
0,0 |
||
|
Idegrendszeri betegségek és tünetek |
Gyakori |
Szenzoros neuropathia |
7,4 |
0,6 |
5,0 |
0,2 |
|
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek |
Nagyon gyakori |
Hányinger |
17,3 |
0,8 |
4,0 |
0,2 |
|
Anorexia |
12,8 |
1,1 |
3,2 |
0,0 |
||
|
Gyakori |
Hányás |
8,4 |
0,3 |
1,5 |
0,0 |
|
|
Mucositis/ stomatitis |
6,8 |
0,8 |
1,7 |
0,0 |
||
|
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek |
Gyakori |
ALAT- (SGPT) emelkedés |
6,5 |
0,1 |
2,2 |
0,0 |
|
ASAT- (SGOT) emelkedés |
5,9 |
0,0 |
1,7 |
0,0 |
||
|
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei |
Nagyon gyakori |
Bőrkiütés/ hámlás |
8,1 |
0,1 |
3,7 |
0,0 |
|
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók |
Nagyon gyakori |
Fáradtság |
24,1 |
5,3 |
10,9 |
0,7 |
|
Gyakori |
Fájdalom |
7,6 |
0,9 |
4,5 |
0,0 |
|
|
Ödéma |
5,6 |
0,0 |
1,5 |
0,0 |
||
|
Vese és húgyúti betegségek és tünetek |
Gyakori |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek**** |
7,6 |
0,9 |
1,7 |
0,0 |
|
Rövidítések: ALAT = alanin-aminotranszferáz; ASAT = aszpartát-aminotranszferáz; CTCAE = A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai; NCI = Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute); SGOT = szérum glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz; SGPT = szérum glutamát-piruvát-aminotranszferáz. * A gyakorisági kategóriák megnevezéseinek meghatározása: Nagyon gyakori - ≥ 10%; Gyakori - > 5% és < 10%. A táblázatba minden esemény csak 5%-os gyakoriság felett került be, amikor a bejelentő lehetséges összefüggést gondolt a pemetrexed adásával kapcsolatban. ** Minden toxicitási fokozat esetében lásd a National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) 3.0 CTCAE verzióját (NCI 2003). A bejelentések gyakoriságát a CTCAE 3.0 verziója szerint tüntették fel. *** Az integrált mellékhatásokat tartalmazó táblázat a JMEN pemetrexed fenntartó kezeléssel (N=663) és a PARAMOUNT folyamatos pemetrexed fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatok (N=539) eredményeit összesíti. **** Az összetett kifejezés tartalma: emelkedett szérum/vér kreatininszint, csökkent glumeruláris filtrációs ráta, veseelégtelenség és vese/genitourináris egyéb tünetek. |
||||||
A randomizáció során a pemetrexed-kezelésre kijelölt betegek ≥ 1% és ≤ 5%-ánál észlelt klinikai jelentőségű CTC toxicitások között lázas neutropenia, fertőzés, a thrombocytaszám csökkenése, hasmenés, székrekedés, alopecia, viszketés, láz (neutropenia nélkül), a szem felszínének betegsége (beleértve a conjunctivitist), fokozott könnyezés, szédülés és motoros neuropathia szerepelt.
A randomizáció során a pemetrexed-kezelésre kijelölt betegek < 1%-ánál észlelt klinikai jelentőségű CTC toxicitások között allergiás reakció/túlérzékenység, erythema multiforme, supraventricularis arrhythmia és pulmonalis embolizáció szerepelt.
A biztonságosságot azoknál a betegeknél értékelték, akiket a pemetrexed-csoportba randomizáltak (N = 800). A mellékhatások incidenciáját azoknál a betegeknél értékelték, akik ≤ 6 ciklus fenntartó pemetrexed-kezelésben részesültek (N = 519) és azokhoz a betegekhez hasonlították, akik > 6 ciklus pemetrexed-kezelést kaptak (N = 281). Hosszabb expozíció esetén a mellékhatások minden súlyossági foka gyakoribbá vált. Hosszabb pemetrexed-expozíció esetén a vizsgálati készítménnyel valószínűleg összefüggő, 3-4. fokú neutropenia előfordulásának szignifikáns emelkedését észlelték (≤ 6 ciklus: 3,3%, > 6 ciklus: 6,4%: p = 0,046). A 3-4-5. toxicitási fokú egyéb mellékhatások egyéni előfordulásában nem láttak statisztikailag szignifikáns eltéréseket hosszabb expozíció esetén.
Nem gyakori esetekben súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust, angina pectorist, stroke-ot és transiens ischaemiás attackot jelentettek a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más cytotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb ilyen betegnél előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők.
A pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok során jelentettek ritkán hepatitist, mely esetleg súlyos is lehet.
Pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok során nem gyakran pancytopeniát jelentettek.
Klinikai vizsgálatok során nem gyakran colitises eseteket (beleértve intestinalis és rectalis vérzést, néha fatális intestinalis perforatiót, intestinalis necrosist és typhlitist) jelentettek pemetrexeddel kezelt betegeknél.
Klinikai vizsgálatok során nem gyakran légzési elégtelenséggel járó (néha fatális) interstitialis pneumonitis eseteket jelentettek pemetrexeddel kezelt betegeknél.
Nem gyakran ödéma eseteket jelentettek pemetrexeddel kezelt betegeknél.
A pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok során nem gyakran, de jelentettek oesophagitist/irradiációs oesophagitist.
Pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok során gyakran jelentettek sepsist, mely néha fatális volt.
A forgalomba hozatalt követően a pemetrexeddel kezelt betegeknél a következő mellékhatásokat jelezték:
Nem gyakran akut veseelégtelenség eseteit jelentették pemetrexed-monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatal után nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist jelentettek, ismeretlen gyakorisággal.
Nem gyakran irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed‑kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően részesültek sugárkezelésben (lásd 4.4 pont).
Ritkán „radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak (lásd 4.4 pont).
Nem gyakran jelentettek perifériás ischaemia eseteket, melyek néha az acrákon kialakuló necrosishoz vezettek.
Bullosus állapotok ritka eseteit jelentették, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát és a toxicus epidermális necrolysist, melyek néhány esetben fatálisak voltak.
Ritkán immunmediált haemolyticus anaemiát jelentettek pemetrexeddel kezelt betegeknél.
Anaphylaxiás shock ritka eseteit jelentették.
Gyakran számoltak be hyperpigmentatióról.
Elsősorban az alsó végtagok erythemás oedemájáról számoltak be, nem ismert gyakorisággal.
A dermis, a hypodermis és/vagy a bőr alatti szövetek fertőzéses és nem fertőzéses eredetű betegségeit (pl. akut bakteriális dermo-hypodermitis, pseudocellulitis, dermatitis) jelentették, nem ismert gyakorisággal.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni calcium-folinát/folsav alkalmazását.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, folsav-analógok. ATC kód: L01BA04.
A pemetrexed több támadáspontú folsav-anatgonista daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsavdependens anyagcsere folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.
Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsavellenes szerként gátolja a timidilát-szintetázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR) és a glicinamid‑ribonukleotid‑formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsavdependens enzimek a timidin és purin-nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsavhordozó és a membrán folsavkötő fehérjetranszport rendszereivel jut be a sejtbe. A sejtben a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát-szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-ot. A poliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexedtartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Klinikai hatásosság
Mesothelioma
Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat - amelyben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében - azt igazolta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké.
A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin-pótlást adtak a betegeknek a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték, akik a vizsgálati gyógyszert kapták. Alcsoport-elemzést azokkal a betegekkel végeztek, akik folsav- és B12-vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes pótlás). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:
A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis mesotheliomában
|
Randomizált és kezelt betegek |
Teljesen szupplementált betegek |
|||||
|
Hatásossági paraméter |
Pemetrexed/ Ciszplatin (N = 226) |
Ciszplatin (N = 222) |
Pemetrexed/ Ciszplatin (N = 168) |
Ciszplatin (N = 163) |
||
|
Teljes túlélés mediánja (hónap) |
12,1 |
9,3 |
13,3 |
10,0 |
||
|
(95% CI) |
(10,0-14,4) |
(7,8-10,7) |
(11,4-14,9) |
(8,4-11,9) |
||
|
Log rank p-érték* |
0,020 |
0,051 |
||||
|
A daganat progressziójáig eltelt |
5,7 |
3,9 |
6,1 |
3,9 |
||
|
medián idő (hónap) | ||||||
|
(95% CI) |
(4,9-6,5) |
(2,8-4,4) |
(5,3-7,0) |
(2,8-4,5) |
||
|
Log rank p-érték* |
0,001 |
0,008 |
||||
|
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő |
4,5 |
2,7 |
4,7 |
2,7 |
||
|
(hónapok) | ||||||
|
(95% CI) |
(3,9-4,9) |
(2,1-2,9) |
(4,3-5,6) |
(2,2-3,1) |
||
|
Log-rank p-érték* |
0,001 |
0,001 |
||||
|
Összesített válaszarány** |
41,3% |
16,7% |
45,5% |
19,6% |
||
|
(95% CI) |
(34,8-48,1) |
(12,0-22,2) |
(37,8-53,4) |
(13,8-26,6) |
||
|
Fisher-féle egzakt p-érték* |
< 0,001 |
< 0,001 |
||||
|
Rövidítés: CI = konfidencia intervallum * p-érték a szárnyak közötti összehasonlításra vonatkozik. ** A pemetrexed/ciszplatin szárnyon, randomizált és kezelt (N = 225) és teljes pótlást kapó (N = 167). |
||||||
A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin-karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin-karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőkarcinóma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin-karon észlelt légzésfunkció javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkcióromlás tette lehetővé.
Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.
NSCLC, második vonalbeli kezelés
A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem-kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (vizsgálatba bevont [ITT] populáció N = 283) szemben a 7,9 hónappal a docetaxellel kezelteknél (ITT N = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának az átlagos túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva az elemzés szerint a döntően nem‑laphámsejtes NSCLC-ben az eredmény a pemetrexedcsoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (N = 399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd (HR) = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (N = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
Egy különálló, randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előkezelt (N = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (N = 540) betegeknél.
A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban
|
Pemetrexed |
Docetaxel |
|
|
Túlélési idő (hónapok) • Átlag (m) • Az átlagra vonatkozó 95%-os CI • HR • A HR-re vonatkozó 95% CI • Nem gyengébb hatás (non-inferiority) p-értéke (HR) |
(N = 283) 8,3 (7,0-9,4) |
(N = 288) 7,9 (6,3-9,2) |
|
0,99 |
||
|
(0,82-1,20) |
||
|
0,226 |
||
|
Progresszió mentes túlélés (hónapok) |
(N = 283) 2,9 |
(N = 288) 2,9 |
|
• Átlag • HR (95% CI) |
||
|
0,97 (0,82-1,16) |
||
|
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF – hónapok) |
(N = 283) 2,3 |
(N = 288) 2,1 |
|
• Átlag • HR (95% CI) |
||
|
0,84 (0,71-0,997) |
||
|
Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma) |
(N = 264) |
(N = 274) |
|
• Válaszarány (%) (95% CI) • |
9,1 (5,9-13,2) |
8,8 (5,7-12,8) |
|
• Stabil betegség (%) |
45,8 |
46,4 |
|
Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; N = a teljes populáció mérete. |
||
NSCLC, első vonalbeli kezelés
Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed+ciszplatin- és a gemcitabin+ciszplatin-kezelést hasonlították össze kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (IIIB. vagy IV. stádiumú) nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt igazolta, hogy a pemetrexed+ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció N = 862) elérte elsődleges végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatékonyságú volt, mint a gemcitabin+ciszplatin kombináció (ITT N = 863) (korrigált relatív hazárd (HR) 0,94; 95%-os CI = 0,84-1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt.
Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont (ITT) populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified: PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített (PQ) populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont (ITT) populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed+ciszplatin hatásossága legalább olyan jó (non‑inferior), mint a gemcitabin+ciszplatin kezelésé.
A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap pemetrexed+ciszplatin vs. 5,1 hónap gemcitabin+ciszplatin (korrigált relatív hazárd (HR) 1,04; 95%-os CI = 0,94-1,15), teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI = 27,3-33,9) pemetrexed+ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI = 25,0-31,4) gemcitabin+ciszplatin. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen az értékelésbe).
A nem-kissejtes tüdőkarcinóma szövettani típusának teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.
A pemetrexed+ciszplatin hatékonysága a gemcitabin+ciszplatin kombinációval szemben a nem‑kissejtes tüdőkarcinóma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.
|
ITT populáció és szövettani alcsoportok |
A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) |
Korrigált relatív hazárd (HR) (95%-os CI) |
Kedvezőbb hatás p-érték |
|||
|
Pemetrexed+ Ciszplatin |
Gemcitabin + Ciszplatin |
|||||
|
ITT populáció (N = 1725) |
10,3 (9,8-11,2) |
N = 862 |
10,3 (9,6-10,9) |
N = 863 |
0,94a (0,84-1,05) |
0,259 |
|
Adenocarcinoma (N = 847) |
12,6 (10,7-13,6) |
N = 436 |
10,9 (10,2-11,9) |
N = 411 |
0,84 (0,71-0,99) |
0,033 |
|
Nagy sejt (N = 153) |
10,4 (8,6-14,1) |
N = 76 |
6,7 (5,5-9,0) |
N = 77 |
0,67 (0,48-0,96) |
0,027 |
|
Egyéb (N = 252) |
8,6 (6,8-10,2) |
N = 106 |
9,2 (8,1-10,6) |
N = 146 |
1,08 (0,81-1,45) |
0,586 |
|
Laphámsejt (N = 473) |
9,4 (8,4-10,2) |
N = 244 |
10,8 (9,5-12,1) |
N = 229 |
1,23 (1,00-1,51) |
0,050 |
|
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; N = a populáció elemszáma. |
||||||
|
a Statisztikailag szignifikáns a „legalább olyan jó” (non-inferiority) vizsgálatban, a relatív hazard teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 „legalább olyan jó” (non-inferiority) határ alatt (p< 0,001) |
||||||
A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan—Meier görbéi
A pemetrexed+ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű különbség a szövettani alcsoportok között.
A pemetrexed+ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p < 0,001), vörösvértest-transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p < 0,001) és thrombocyte-transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb erythropoetin/darbopoetin (10,4% vs. 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 6,1%, p = 0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p = 0,021) alkalmazására volt szüksége.
NSCLC, fenntartó kezelés
JMEN vizsgálat
Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care – BSC) (N = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo+BSC (N = 222) alkalmazásáéval, a lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem‑kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. pemetrexed-et tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A páciensek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed‑kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést.
A vizsgálat elérte elsődleges végpontját és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed kezelési karon, a placebokarhoz képest (N = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (N = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexedkaron és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95% CI: 0,65 - 0,95; p = 0,01192).
Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN vizsgálatban is az NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek a hatásosságban. Nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (N = 430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexedkaron és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (n = 481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexedkaron és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazard = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével, a nem-kissejtes tüdőrákos betegek medián teljes túlélési ideje 18,6 hónap volt a pemetrexedkaron és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) eredményei nem vetik fel a pemetrexed előnyét a placebóval szemben.
A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.
JMEN: Nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) progressziómentes túlélés (Progression- Free Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) JMEN Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén
PARAMOUNT vizsgálat
Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed + a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care – BSC) (N = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo+BSC (N = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinóma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombináció („doublet”) + ciszplatin 4 ciklusát követően. A pemetrexed+ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo-fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális remissziót és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed+ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance‑státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed+ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebokaron. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot a randomizáció időpontjától kezdve az elsővonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának median értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed kezelési ciklust jelent.
A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed kezelési karon a placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (N = 472, bevont populáció független értékelése; PFS medián-értéke 3,9 hónap illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). A betegek radiológiai felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed+ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS median értéke 6,9 hónap volt a pemetrexedkaron és 5,6 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
A pemetrexed+ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (median érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexedkaron a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebokaron 21,7% volt az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és kort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált teljes túlélés- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed+ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexedkaron és 14,0 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96). Azon betegek százaléka, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexedkaron és 71,7% volt a placebokaron.
PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS) Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia versus placebo-kezelés nem‑kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinóma kivételével) (a randomizációtól mérve)
A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN mind a PARAMOUNT vizsgálatban hasonló volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait egyetlen szerként történő adást követően 426, különböző szolid daganatban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű veseelégtelenség nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizeletben választódik ki, az alkalmazott adag 70-90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.
A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav- és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A pemetrexed vemhes egerekben csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.
A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testisatrophia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül iv. bólus injekciókkal végzett vizsgálatban hereelváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.
A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma‑aberrációs tesztben, sem az Ames-tesztben. A pemetrexed klasztogén az in vivo micronucleus tesztben egereknél.
A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit (E421)
Sósav (pH beállításhoz)
Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)
6.2 Inkompatibilitások
A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú oldószerekkel, például a Ringer-laktát és Ringer oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg
100 mg: 3 év.
500 mg: 3 év.
1000 mg: 3 év.
Elkészített és infúziós oldatok
Az utasításnak megfelelően feloldott pemetrexed infúziós oldat nem tartalmaz antimikrobiális tartósítószert. A pemetrexed por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz elkészített és infúzió beadására kész oldat kémiai és fizikai stabilitását hűtőszekrényben 2 °C – 8 °C-on és 25 °C-on (szobahőmérsékleten) történő tárolás mellett, 24 órán át bizonyítottan megtartotta.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt tárolási időért és a tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C – 8 °C-on.
6.4 Különleges tárolási előírások
Bontatlan injekciós üveg
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
100 mg pemetrexedet tartalmazó, I-es típusú, 10 ml-es injekciós üveg gumidugóval (brómbutil vagy klórbutil elesztomer, pl. teflon bevonattal), rollnizott alumíniumkupakkal és lepattintható elefántcsont színű védőlappal.
500 mg pemetrexedet tartalmazó, I-es típusú, 25 ml-es injekciós üveg gumidugóval (brómbutil vagy klórbutil elesztomer, pl. teflon bevonattal), rollnizott alumíniumkupakkal és kék, lepattintható védőlappal.
1000 mg pemetrexedet tartalmazó, I-es típusú, 50 ml-es injekciós üveg gumidugóval (brómbutil vagy klórbutil elesztomer, pl. teflon bevonattal), rollnizott alumíniumkupakkal és lepattintható zöld védőlappal.
Csomagolásonként 1 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
1. A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.
2. Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Alvogen injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.
3. Pemetrexed Alvogen 100 mg
A 100 mg-os injekciós üveg tartalmát 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ami 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.
Testfelülettől függően, de legfeljebb 1700 mg dózisig a feloldott és tovább hígított oldat ozmolalítása 280 és 500 milliosmole/kg.közötti.
Pemetrexed Alvogen 500 mg
Az 500 mg-os injekciós üveg tartalmát 20 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ami 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.
Testfelülettől függően, de legfeljebb 1700 mg dózisig a feloldott és tovább hígított oldat ozmolalítása 280 és 500 milliosmole/kg.közötti.
Pemetrexed Alvogen 1000 mg
Az 1000 mg-os injekciós üveg tartalmát 40 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium‑klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ami 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldes-sárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a termék minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.
Testfelülettől függően, de legfeljebb 1700 mg dózisig a feloldott és tovább hígított oldat ozmolalítása 280 és 500 milliosmole/kg.közötti.
4. A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed oldatot tovább kell hígítani 100 ml-re tartósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.
5. A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat kompatibilis polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal.
6. A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.
7. A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes szer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző szerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
Megjegyzés: (két kereszt)
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Alvogen IPCo S.àr.l.
5, Rue Heienhaff, Senningerberg
L-1736 Luxemburg
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
Pemetrexed Alvogen 100 mg por oldatos infúzióhoz való
OGYI-T-22963/01 1× I-es típusú 10 ml-es injekciós üveg
Pemetrexed Alvogen 500 mg por oldatos infúzióhoz való
OGYI-T-22963/02 1× I-es típusú 25 ml-es injekciós üveg
Pemetrexed Alvogen 1000 mg por oldatos infúzióhoz való
OGYI-T-22963/03 1× I-es típusú 50 ml-es injekciós üveg
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2020. január 16.