Pemetrexed Mylan 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pemetrexed Mylan 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Pemetrexed Mylan 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Pemetrexed Mylan 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pemetrexed Mylan 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

100 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Pemetrexed Mylan 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

500 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Pemetrexed Mylan 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

1000 mg pemetrexedet tartalmaz (pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrát formájában) injekciós üvegenként.

Feloldás után (lásd 6.6 pont) 25 mg/ml pemetrexedet tartalmaz injekciós üvegenként.

Ismert hatású segédanyag:

Pemetrexed Mylan 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Mintegy 11 mg nátriumot tartalmaz 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként.

Pemetrexed Mylan 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Mintegy 54 mg nátriumot tartalmaz 500 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként.

Pemetrexed Mylan 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Mintegy 108 mg nátriumot tartalmaz 1000 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér, illetve világossárga por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma

A Pemetrexed Mylan ciszplatinnal kombinációban a nem rezekálható, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallott.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma

A Pemetrexed Mylan ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Mylan monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallott (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Mylan monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallott, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Pemetrexed Mylan csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható.

Pemetrexed Mylan ciszplatinnal kombinációban

A Pemetrexed Mylan javasolt adagja 500 mg/testfelszín-m2, intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/testfelszín-m2, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolási javaslatra vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is).

Pemetrexed Mylan monoterápiában

A nem kissejtes tüdőkarcinóma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a Pemetrexed Mylan javasolt adagja 500 mg/testfelszín-m2 intravénás infúzióban, 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján.

Premedikáció

A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, per os 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont).

A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitaminkiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedni per os folsavat vagy folsavtartalmú multivitamint (350–1000 mikrogramm). Legalább öt adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző hét nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12-vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden harmadik ciklusban. A további B12-vitamin injekciók adhatók a pemetrexeddel azonos napon.

Monitorozás

A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a minőségi fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegeknél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm3 és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3. A kreatinin-clearance-nek ≥ 45 ml/percnek kell lennie.

Az összbilirubin nem haladhatja meg a normálérték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), a glutamát-oxálacetát-transzamináznak (GOT vagy ASAT) és a glutamát-piruvát-transzamináznak (GPT vagy ALAT) a normálérték felső határának ≤ 3-szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, GOT- és GPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.

Dózismódosítások

A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható, hogy elegendő idő legyen a laboratóriumi értékek rendeződésére. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is.

1. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrophilszám) < 500 /mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ≥ 50 000/mm3	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 50%-a

a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥ CTC 2. fokú vérzés definíciójának.

Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitásoka, b
	A pemetrexed dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a mucositist kivéve	A korábbi adag 75%-a	A korábbi adag 75%-a
Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3. vagy 4. fokú hasmenés	A korábbi adag 75%-a	A korábbi adag 75%-a
3. vagy 4. fokú mucositis	A korábbi adag 50%-a	A korábbi adag 100%-a

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)

b A neurotoxicitást kivéve

Neurotoxicitás esetén a pemetrexed és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg.

3. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat - neurotoxicitás
CTCa fokozat	A pemetrexed dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
0-1	A korábbi adag 100%-a	A korábbi adag 100%-a
2	A korábbi adag 100%-a	A korábbi adag 50%-a

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC; A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai; 2.0 verzió; NCI 1998)

A pemetrexed-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a mellékhatások kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Nem szükséges egyéb adagolás módosítás, mint ami minden beteg esetén javasolt.

Gyermekek és serdülők

A Pemetrexed Mylan-nek gyermekek és serdülők esetén malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőkarcinóma esetén nincs releváns alkalmazása.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomerulus filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján): a pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknek ≥ 45 ml/perc volt a kreatinin-clearance-e, nem volt szükség más adagolás módosításra, mint ami minden beteg esetén javasolt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek: Nem találtak összefüggést a GOT- (ASAT), a GPT- (ALAT) vagy az összbilirubin‑érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint magasabb a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy a transzaminázok értéke magasabb a normálérték felső határának 3,0-szorosánál (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy magasabb a normálérték felső határának 5,0-szörösénél (májmetasztázisok jelenléte esetén).

Az alkalmazás módja

A Pemetrexed Mylan intravénás alkalmazásra való. A Pemetrexed Mylan-t 10 perces intravénás infúzióban kell alkalmazni minden 21 napos ciklus első napján.

A Pemetrexed Mylan felhasználása vagy alkalmazása előtti óvintézkedéseket, valamint a Pemetrexed Mylan alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Egyidejű vakcináció sárgaláz ellen (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrophilszám (ANC) újra el nem éri a ≥ 1500 sejt/mm3 értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm3 értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC értéken, thrombocytaszámon és maximális nem hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).

Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12-vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12-vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon- (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknek kerülniük kell a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén, és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta) szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed‑monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás gyógyszer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, beleértve a dehidrációt vagy az előzetesen fennálló magas vérnyomást vagy diabetest. A pemetrexed forgalomba hozatala után az önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy fennáll-e akut tubularis necrosis, csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia).

A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleuralis folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen körülírt. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációjában vagy clearance-ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.

A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni, és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.

Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről (köztük myocardialis infarctus és cerebrovascularis események) számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus gyógyszerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akiknél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vaccinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés ideje alatt és azt követően még további 6 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt (lásd 4.6 pont).

Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed​kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén.

„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

A Pemetrexed Mylan 100 mg kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A Pemetrexed Mylan 500 mg megközelítőleg 54 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,7%-ának felnőtteknél.

A Pemetrexed Mylan 1000 mg megközelítőleg 108 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,4%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed túlnyomórészt a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomerulus filtrációt követően. A nefrotoxikus gyógyszerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platina vegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.

A szintén tubulárisan kiválasztódó gyógyszerek (pl. probenecid, penicillin) egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének esetleges megnyúlását eredményezheti. Ezeknek a gyógyszereknek pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szükség esetén a kreatinin‑clearance-et szorosan monitorozni kell.

Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok, mint az ibuprofén > 1600 mg/nap) nagy adagjai és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥ 1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját, és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos mellékhatások előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥ 80 ml/perc) óvatosság szükséges NSAID-ok vagy acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor.

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance: 45-79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont).

A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.

A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. Az emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 és CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Minden citotoxikus gyógyszer esetében gyakori kölcsönhatások:

Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) gyakrabban kell ellenőrizni.

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt: Sárgaláz vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt: élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Inaktivált vakcina alkalmazása javasolt, amennyiben lehetséges (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt.

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. Szexuálisan érett férfiaknak a kezelés alatt és azt követően további 6 hónapig nem javasolt a gyermeknemzés. Fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy önmegtartóztatás javasolt.

Terhesség

Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Az állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt kérjenek tanácsot és tájékozódjanak a spermiumtárolásra vonatkozó lehetőségekről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos hatások (akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazták) a következők: csontvelő-szuppresszió, amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg, és gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a vesetoxicitás, az transzaminázértékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/sepsis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.

A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat Valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokból: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin), JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követő időszakból.

Szervrendszer (MedDRA)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem is-mert
Fertőző betegségek és parazitafertőzések	infekcióa, pharyngitis	sepsisb			dermo-hypoder-mitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	neutropenia, leukopenia, haemoglobin-szint csökkenése	lázas neutropenia, thrombocyta-szám csökkenése	pancytopenia	autoimmun haemolyti-cus anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek		túlérzékeny-ség		anaphylaxi-ás sokk
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		ízérzés zavara, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, szédülés	acut cerebrovas-cularis esemény, ischaemiás stroke, intracranialis vérzés
Szembetegségek és szemészeti tünetek		conjunctivi-tis, szemszáraz-ság, fokozott könnyezés, keratocon-junctivitis sicca, szemhéj oedema, a szem felszínének betegsége
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		szívelégtelen-ség, arrhythmia	angina, myocardialis infarctus, coronaria-betegség, supraventricu-laris arrhythmia
Érbetegségek és tünetek			perifériás ischaemiac
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			pulmonalis embólia, interstitialis pneumonitisbd
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	stomatitis, étvágytalan-ság, hányás, hasmenés, hányinger	emésztési zavar, székrekedés, hasi fájdalom	rectalis vérzés, gastrointestina-lis vérzés, intestinalis perforáció, oesophagitis, colitise
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		GPT-szint emelkedése, GOT-szint emelkedése		hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés, bőrhámlás	hyperpig-mentation, viszketés, erythema multiforme, hajhullás, urticaria		erythema	Stevens–Johnson-szindró-mab, toxicus epiderma-lis necroly-sisb, pemphigo-id, hólyagos dermatitis, szerzett epidermo-lysis bullosa, erythema-tosus oedemaf, pseudo-cellulitis dermatitis, ekzema, prurigo
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	kreatinin-clearance csökkenése, szérum-kreatininszint emelkedésee	veseelég-telenség, glomerulus-filtrációs ráta csökkenése				neph-rogen diabe-tes insip-idus, rena-lis tubu-laris nec-rosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	láz, fájdalom, oedema, mellkasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Gamma-glu-tamiltranszfe-ráz-szint emelkedése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények			irradiációs oesophagitis, irradiációs pneumonitis	a besurgázott bőr túlérzé-kenysége (ún. recall phenome-non)

a neutropeniával és anélkül

b néhány esetben halálos kimenetelű

c időnként a végtagok necrosisához vezet

d légzési elégtelenséggel

e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható

f elsősorban az alsó végtagok esetén

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás jelentett tünetei közé tartoznak a neutropenia, anaemia, thrombocytopenia, mucositis, sensoros polyneuropathia és bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél monitorozni kell a vérképet, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Folsav analógok, ATC kód: L01BA04.

A Pemetrexed Mylan (pemetrexed) több támadáspontú folsav-antagonista daganatellenes gyógyszer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsavdependens anyagcsere‑folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsavellenes gyógyszerként gátolja a timidilát-szintetázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR), és a glicinamid-ribonukleotid‑formiltranszferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsavdependens enzimek a timidin és purin nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a csökkent folsavhordozó és a membrán folsavkötő fehérje transzportrendszereivel jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a poliglutamát vegyületté a folilpoliglutamát-szintetáz enzim segítségével. A poliglutamát vegyületek a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-ot. A poliglutamáció idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a daganatos sejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok intracellularis felezési ideje hosszabb, ami hosszabb hatástartamot eredményez a malignus sejtekben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexed vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság

Mesothelioma

Az EMPHACIS - egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed és ciszplatinkombinációt hasonlították össze ciszplatinnal a korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében – azt mutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek átlagos túlélése klinikailag jelentősen, átlagosan 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin​kezelésben részesülőké.

A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12-vitamin-pótlást vezettek be a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. A vizsgálat elsődleges elemzését az összes randomizált és kezelt betegen elvégezték. Alcsoportelemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav- és B12‑vitamin‑pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementáció). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin vs. ciszplatin hatásossága malignus pleuralis mesotheliomában

Hatásossági paraméter	Randomizált és kezelt betegek		Teljesen szupplementációban részesült betegek
	Pemetrexed/ ciszplatin N = 226	Ciszplatin N = 222	Pemetrexed/ ciszplatin N = 168	Ciszplatin N = 163
Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI)	12,1 (10,0-14,4)	9,3 (7,8-10,7)	13,3 (11,4-14,9)	10,0 (8,4-11,9)
Log rank p-értéka	0,020		0,051
A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap) (95%-os CI)	5,7 (4,9-6,5)	3,9 (2,8-4,4)	6,1 (5,3-7,0)	3,9 (2,8-4,5)
Log rank p-értéka	0,001		0,008
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónapok) (95%-os CI)	4,5 (3,9-4,9)	2,7 (2,1-2,9)	4,7 (4,3-5,6)	2,7 (2,2-3,1)
Log rank p-értéka	0,001		0,001
Összesített válaszarányb (95%-os CI)	41,3% (34,8-48,1)	16,7% (12,0-22,2)	45,5% (37,8-53,4)	19,6% (13,8-26,6)
Fisher-féle egzakt p-értéka	< 0,001		< 0,001

Rövidítés: CI = konfidencia intervallum

a p-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik.

b A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (n = 225) és teljes szupplementációban részesültek (n = 167).

A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőkarcinóma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontroll karon észlelt légzésfunkció‑romlás tette lehetővé.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. Az teljes válaszarány 14,1% volt.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma (NSCLC), második vonalbeli kezelés

A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában (NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap (vizsgálatba bevont [ITT] populáció n = 283), míg a docetaxellel kezelteknél (ITT n = 288) 7,9 hónap volt. Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Az NSCLC szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatását vizsgálva, az elemzés szerint a döntően nem laphámsejtes NSCL-ben az eredmény a pemetrexedcsoportban volt kedvezőbb a docetaxellel szemben (n = 399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív hazárd = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,0, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (n = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált relatív hazárd = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

Egy különálló randomizált, III. fázisú kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (n = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (n = 540) betegeknél.

6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben szenvedő ITT populációban

	Pemetrexed	Docetaxel
Túlélési idő (hónapok)	(n = 283)	(n = 288)
​ Medián (hónap)	8,3	7,9
​ Az átlagra vonatkozó 95%-os CI	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
​ HR	0,99
​ A HR-re vonatkozó 95%-os CI	(0,82-1,20)
​ Nem rosszabb hatásosság (non​inferiority) p-értéke (HR)	0,226
Progressziómentes túlélés (hónapok)	(n = 283)	(n = 288)
​ Átlag	2,9	2,9
​ HR (95%-os CI)	0,97 (0,82-1,16)
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (TTTF - ​hónapok)	(n = 283)	(n = 288)
​ Medián	2,3	2,1
​ HR (95%-os CI)	0,84 (0,71-0,997)
Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma)	(n = 264)	(n = 274)
​ Válaszarány (%) (95%-os CI)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
​ Stabil betegség (%)	45,8	46,4

Rövidítés: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = vizsgálatba bevont; n = a teljes populáció mérete.

NSCLC, első vonalbel ikezelés

Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed-ciszplatin- és a gemcitabin-ciszplatin-kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (III.B vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed-ciszplatin (vizsgálatba bevont populáció [ITT] n = 862) elérte elsődleges végpontját és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin-ciszplatin kombináció (ITT n = 863) (korrigált relatív hazárd 0,94; 95%-os CI 0,84-1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt.

Az elsődleges hatásossági analízis alapjául a vizsgálatba bevont populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified, PQ) populáció értékelésével végezték. A protokoll szempontjából minősített populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek konzisztensek a vizsgálatba bevont populáció analíziseivel, és azt támasztják alá, hogy a pemetrexed-ciszplatin hatásossága nem rosszabb (non-inferior), mint a gemcitabin-ciszplatin-kezelésé.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: PFS medián 4,8 hónap a pemetrexed-ciszplatin vs. 5,1 hónap a gemcitabin‑ciszplatin esetében (korrigált relatív hazárd 1,04; 95%-os CI: 0,94-1,15), a teljes válaszarány 30,6% (95%-os CI: 27,3–33,9) a pemetrexed-ciszplatin vs. 28,2% (95%-os CI: 25,0–31,4) gemcitabin‑ciszplatin esetében. A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen).

A nem kissejtes tüdőkarcinóma szövettani típusának a teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése statisztikailag szignifikáns eltéréseket mutatott ki a túlélésben a kezelési karok szerint, lásd az alábbi táblázatban.

7. táblázat A pemetrexed-ciszplatin hatásossága a gemcitabin-ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdőkarcinóma elsővonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok

ITT populáció és szövettani alcsoportok	A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI)				Korrigált relatív hazárd (HR) (95%-os CI)	Kedvezőbb hatás p-érték
	Pemetrexed + ciszplatin		Gemcitabin + ciszplatin
ITT populáció (N = 1725)	10,3 (9,8-11,2)	N = 862	10,3 (9,6-10,9)	N = 863	0,94a (0,84-1,05)	0,259
Adenocarcinoma (N = 847)	12,6 (10,7-13,6)	N = 436	10,9 (10,2-11,9)	N = 411	0,84 (0,71-0,99)	0,033
Nagy sejt (N = 153)	10,4 (8,6-14,1)	N = 76	6,7 (5,5-9,0)	N = 77	0,67 (0,48-0,96)	0,027
Egyéb (N = 252)	8,6 (6,8-10,2)	N = 106	9,2 (8,1-10,6)	N = 146	1,08 (0,81-1,45)	0,586
Laphámsejt (N = 473)	9,4 (8,4-10,2)	N = 244	10,8 (9,5-12,1)	N = 229	1,23 (1,00-1,51)	0,050

Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = vizsgálatba bevont; n = a populáció elemszáma.

a Statisztikailag szignifikáns a “nem rosszabb” (non​inferiority) típusú vizsgálatban, a relatív hazárd teljes konfidencia intervalluma jóval az 1,17645 “nem rosszabb” (non-inferiority) határ alatt (p < 0,001).

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi

A pemetrexed-ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag jelentős különbség a szövettani alcsoportok között. A pemetrexed és ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p < 0,001), vörösvértest-transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p < 0,001) és thrombocyta-transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs. 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% vs. 1%, p = 0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p = 0,021) alkalmazására volt szüksége.

NSCLC, fenntartó kezelés:

JMEN vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (n = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo + BSC (n = 222) alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió az első vonalbeli, ciszplatin vagy karboplatin plusz gemcitabin, paklitaxel vagy docetaxel 4 ciklusát követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli kettős kombinációval („doublet”) kezelt beteget nem vontak be a vizsgálatba. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus volt placebo esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed-kezelést és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést.

A vizsgálat elérte elsődleges végpontját, és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélésben (progression free survival, PFS) a pemetrexed kezelési karon a placebokarhoz képest (n = 581, populáció független értékelése; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív hazárd = 0,60, 95%-os CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-sel kapcsolatos értékelésének megállapításait. A teljes populációra nézve (n = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexedkaron és 10,6 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,79 (95%-os CI: 0,65​0,95; p = 0,01192).

Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN vizsgálatban is a hatásosság NSCLC szövettani típusa szerinti különbséget észleltek. Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (n = 430, populáció független értékelése) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexedkaron és 1,8 hónap a placebokaron, relatív hazárd = 0,47, 95%-os CI: 0,37​0,60, p = 0,00001. Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (n = 481) a medián teljes túlélés 15,5 hónap volt a pemetrexedkaron és 10,3 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56​0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek medián teljes túlélése 18,6 hónap volt a pemetrexedkaron és 13,6 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,71, 95%-os CI: 0,56​0,88, p = 0,002).

Laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) eredményei nem utalnak a pemetrexed előnyére a placebóval szemben.

A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikai jelentőségű eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: Nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival) (PFS) és teljes túlélés (Overall Survival) Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén

Progressziómentes túlélés (PFS) Teljes túlélés

PARAMOUNT vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (Best Supportive Care, BSC) (n = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo és BSC (n = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinóma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációjával végzett első vonalbeli kettős („doublet”) kezelés 4 ciklusát követően. A pemetrexed‑ciszplatin indukciós terápiával kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexed- vagy placebo fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes/parciális választ, és 51,9%-ánál észlelték a stabil betegségnek a pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelésre adott reakcióját. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance-státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed-​ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind a placebokaron. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelésként kapott ciklusok számának medián értéke 4 volt mind a pemetrexed, mind a placebo esetén. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus pemetrexed fenntartó kezelést, ami összesen legalább 10 pemetrexed kezelési ciklust jelent.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a pemetrexed kezelési karon a placebokarhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) tekintetében (n = 472, bevont populáció független értékelése; a PFS medián értéke 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív hazárd = 0,64, 95%-os CI = 0,51​0,81, p = 0,0002). A betegek felvételeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS-re vonatkozó megállapításait. A randomizált betegeknél (a pemetrexed-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől mérve) a vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 6,9 hónap volt a pemetrexedkaron és 5,6 hónap a placebokaron (relatív hazárd = 0,59 95%-os CI = 0,47-0,74).

A pemetrexed-ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően a pemetrexed-kezelés statisztikailag előnyösebb volt a placebónál a teljes túlélés tekintetében (medián érték 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relativ hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64​0,96, p = 0,0195). A végső túlélési analízis idején a pemetrexedkaron a betegek 28,7%-a volt életben vagy kimaradt a követésből, míg a placebokaron 21,7% volt ez az arány. A pemetrexed relativ terápiás hatása konzisztens volt minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG PS-t, a dohányzást, nemet, szövettant és életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nemkorrigált teljes túlélés és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed​-ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexedkaron és 14,0 hónap volt a placebokaron (relatív hazárd = 0,78, 95%-os CI = 0,64​0,96). Azon betegek aránya, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexedkaron és 71,7% volt a placebokaron.

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS) Kaplan–Meier-görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia, illetve placebo-kezelés esetén nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinóma kivételével) (a randomizációtól mérve)

Progressziómentes túlélés Teljes túlélés

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN, mind a PARAMOUNT vizsgálatban hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait monoterápiában történő alkalmazását követően 426, különböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed egyensúlyi megoszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed korlátozott metabolizmuson megy keresztül a májban. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, az alkalmazott adag 70–90%-a az adást követő 24 órában a vizeletben változatlan formában jelenik meg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexedet az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normál vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance: 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc, és a plazma eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája változatlan a többszörös kezelési ciklusok során is.

A pemetrexed farmakokinetikai paramétereit a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav- és az intramuscularis B12-vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pemetrexed vemhes egereknél csökkent magzati életképességet, csökkent magzati súlyt, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.

A pemetrexed hím egereknél reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és testisatrophia jellemzett. Egy beagle kutyákon 9 hónapon keresztül intravénás bólus injekciókkal végzett vizsgálatban hereelváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.

A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovariumsejteken végzett in vitro kromoszóma‑aberrációs tesztben, sem az Ames-tesztben. A pemetrexed klasztogén az in vivo micronucleus tesztben egereknél.

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit

Sósav (pH beállításhoz)

Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

6.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú oldószerekkel, például a Ringer-laktát és Ringer-oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban említetteket.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg: 3 év.

Elkészített és infúzió beadására kész oldatok:

Az utasításnak megfelelően elkészítve a pemetrexed elkészített és infúziós beadására kész oldatai nem tartalmaznak antimikrobiális tartósítószert. A pemetrexed por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz elkészített és infúzió beadására kész oldatainak kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben 2 °C – 8 °C-on, 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig eltelt idő és a felhasználási körülmények a felhasználó felelőssége, és a tárolás nem lehet több 24 óránál 2 °C – 8 °C-on.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

I-es típusú, 10 ml-es injekciós üvegben, gumidugóval (brómbutil vagy klórbutil elasztomer, pl. teflon bevonattal), rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható elefántcsont színű védőlappal.

I-es típusú, 25 ml-es injekciós üvegben, gumidugóval (brómbutil vagy klórbutil elasztomer, pl. teflon bevonattal), rollnizott alumíniumkupakkal és lepattintható kék színű védőlappal.

I-es típusú, 50 ml-es injekciós üvegben, gumidugóval (brómbutil vagy klórbutil elasztomer, pl. teflon bevonattal), rollnizott alumíniumkupakkal és lepattintható zöld színű védőlappal.

Csomagolásonként 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

1.​ A pemetrexed intravénás infúzió céljára történő feloldását és további hígítását aszeptikus körülmények között kell végezni.

2.​ Ki kell számolni a dózist és az ehhez szükséges Pemetrexed Mylan injekciós üvegek számát. Minden injekciós üveg több pemetrexedet tartalmaz, hogy a címkén szereplő mennyiség kimérése könnyebb legyen.

3.​ [100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg]

A 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveget 4,2 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy zöldessárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.

A testfelület nagyságától függően, de legfeljebb napi 1700 mg-os dózis esetén, a feloldott és tovább hígított oldat ozmolalitása 280 és 500 mOsmol/kg között van.

[500 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg]

Az 500 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveget 20 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy a zöldessárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.

A testfelület nagyságától függően, de legfeljebb napi 1700 mg-os dózis esetén, a feloldott és tovább hígított oldat ozmolalitása 280 és 500 mOsmol/kg között van.

[1000 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg]

Az 1000 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveget 40 ml 9 mg/ml (0,9%), tartósítószer-mentes nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, ez 25 mg/ml-es pemetrexed oldatot eredményez. Óvatosan meg kell forgatni minden injekciós üveget, hogy a por teljesen feloldódjon. A létrejövő oldat átlátszó, a színe a színtelentől a sárgáig vagy a zöldessárgáig terjedhet anélkül, hogy ez károsan befolyásolná a készítmény minőségét. Az elkészített oldat pH-ja 6,6 és 7,8 között van. További hígítás szükséges.

A testfelület nagyságától függően, de legfeljebb napi 1700 mg-os dózis esetén, a feloldott és tovább hígított oldat ozmolalitása 280 és 500 mOsmol/kg között van.

4.​ A megfelelő mennyiségű feloldott pemetrexed-oldatot tartósítószer-mentes 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani 100 ml-re, és intravénás infúzióban 10 perc alatt kell beadni.

5.​ A fentiek szerint elkészített pemetrexed infúziós oldat polivinil-kloriddal és poliolefinnel bevont infúziós szerelékekkel és infúziós zsákokkal kompatibilis.

6.​ A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt szemmel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e bennük részecskék, illetve elszíneződés. Részecskék jelenléte esetén a készítmény nem adható be.

7.​ A pemetrexed oldatok egyszeri alkalmazásra szolgálnak. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Óvintézkedések az elkészítés és az alkalmazás során: Mint minden potenciálisan toxikus daganatellenes gyógyszer esetében, a pemetrexed infúziós oldat kezelése és elkészítése során is óvatosan kell eljárni. Javasolt kesztyű használata. Ha a pemetrexed oldat a bőrre kerül, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha a pemetrexed oldat a nyálkahártyákra kerül, alaposan le kell öblíteni vízzel. A pemetrexed nem hólyagképző hatású. Az érből kikerült pemetrexednek nincs specifikus antidotuma. Néhány esetben észlelték a pemetrexed extravasatióját, amit a vizsgáló nem ítélt súlyosnak. Az extravasatiót az egyéb nem hólyagképző hatású gyógyszerekre vonatkozó helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan Ireland Limited

35/36 Grange Parade

Baldoyle

Industrial Estate

Dublin 13

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Pemetrexed Mylan 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

OGYI-T-23065/01 l× I-es típusú, 10 ml-es injekciós üvegben

Pemetrexed Mylan 500 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

OGYI-T-23065/02 l× I-es típusú, 25 ml-es injekciós üvegben

Pemetrexed Mylan 1000 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

OGYI-T-23065/03 l× I-es típusú, 50 ml-es injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2021. július 9.