Pemetrexed Zentiva 10 mg/ml oldatos infúzió alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pemetrexed Zentiva 10 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrátot tartalmaz milliliterenként.

100 mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrátot tartalmaz 10 milliliter töltettérfogatú injekciós üvegben.

500 mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrátot tartalmaz 50 milliliter töltettérfogatú injekciós üvegben.

850 mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrátot tartalmaz 85 milliliter töltettérfogatú injekciós üvegben.

1000 mg pemetrexednek megfelelő pemetrexed-dinátrium-hemipentahidrátot tartalmaz 100 milliliter töltettérfogatú injekciós üvegben.

Ismert hatású segédanyagok:

Kb. 9 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió.

Tiszta, színtelen, illetve halványsárga vagy zöldessárga, látható részecskéktől mentes oldat, pH-ja 6,5‑8.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Malignus pleuralis mesothelioma

A Pemetrexed Zentiva ciszplatinnal kombinációban a nem reszekálható malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő, előzetes kemoterápiában nem részesült betegek kezelésére javallt.

Nem kissejtes tüdőkarcinóma

A Pemetrexed Zentiva ciszplatinnal kombinációban lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Zentiva monoterápiában, fenntartó kezelésként olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek kezelésére javallt (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével), akiknél a betegség nem progrediált közvetlenül a platinaalapú kemoterápiát követően (lásd 5.1 pont).

A Pemetrexed Zentiva monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegek második vonalbeli kezelésére javallt, a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek kivételével (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer egy azonnali felhasználásra kész infúziós oldat, ami nem tévesztendő össze egy hígítandó koncentrált oldattal. Ez az összetéveszthetőség a betegnél jelentős aluldozírozáshoz vezethet.

Adagolás

A pemetrexed csak a daganatellenes kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett alkalmazható.

Pemetrexed ciszplatinnal kombinációban

A pemetrexed javasolt adagja 500 mg/testfelszín-m2 intravénás infúzióban 10 perc alatt, minden 21 napos ciklus első napján beadva. A ciszplatin javasolt adagja 75 mg/testfelszín-m2, két óra alatt, körülbelül 30 perccel a pemetrexed infúzió befejezését követően beadva, minden 21 napos ciklus első napján. A betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és a szükséges folyadékbevitelről gondoskodni kell a ciszplatin adása előtt és/vagy után (a speciális adagolásra vonatkozóan lásd a ciszplatin alkalmazási előírását is).

Pemetrexed monoterápiában

A nem kissejtes tüdőkarcinóma miatt, előzetes kemoterápiát követően kezelt betegeknél a pemetrexed javasolt adagja 500 mg/testfelszín-m2, intravénás infúzióban 10 perc alatt beadva, minden 21 napos ciklus első napján.

Premedikáció

A bőrreakciók incidenciájának és súlyosságának csökkentése érdekében kortikoszteroidot kell adni a pemetrexed adása előtti, alatti és utáni napon. A kortikoszteroid adagjának ekvivalensnek kell lennie a naponta kétszer, szájon át adott 4 mg dexametazonnal (lásd 4.4 pont).

A toxicitás csökkentése érdekében a pemetrexeddel kezelt betegeknél vitamin-kiegészítést is kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A betegeknek naponta kell szedniük folsavat vagy folsavtartalmú multivitamint (350–1000 mikrogramm), szájon át. Legalább 5 adag folsavat kell a betegeknek bevenni a pemetrexed első dózisát megelőző 7 nap alatt, és az adagolást folytatni kell a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a pemetrexed utolsó dózisát követően 21 napig. A betegeknek intramuscularisan B12–vitamint (1000 mikrogramm) kell adni a pemetrexed első adagját megelőző héten, majd ezt követően minden 3. ciklusban. A további B12–vitamin injekciók ugyanazon a napon beadhatók, mint a pemetrexed.

Monitorozás

A pemetrexed-kezelésben részesülő betegeknél minden adag előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a kvalitatív fehérvérsejtszámot és a thrombocytaszámot. Minden egyes kemoterápia előtt vérvizsgálatot kell végezni a vese- és májfunkció ellenőrzésére. A kemoterápiás ciklus kezdete előtt a betegnél a következő paraméterek megléte szükséges: abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1500 sejt/mm3 és a thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/mm3.

A kreatinin–clearance-nek ≥ 45 ml/perc-nek kell lennie.

Az összbilirubin nem haladhatja meg a normálérték felső határának 1,5-szeresét. Az alkalikus foszfatáznak (AP), a glutamát-oxálacetát-transzamináznak (GOT vagy aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) és a glutamát-piruvát-transzamináznak (GPT vagy alanin-aminotranszferáz [ALAT]) a normálérték felső határának ≤ 3-szorosának kell lennie. A normálérték felső határának ötszörösét meg nem haladó alkalikus foszfatáz-, GOT- és GPT-érték elfogadható, ha a májban is van daganatáttét.

Dózismódosítások

A dózismódosítás a következő ciklus elején az előző kezelési ciklus során észlelt legrosszabb hematológiai értékek vagy a maximális nem hematológiai toxicitás alapján történjen. A kezelés halasztható a laboratóriumi értékek helyreállásának érdekében. A laboratóriumi értékek helyreállása után a betegeket az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett irányelvek alapján kell ismételten kezelni, melyek alkalmazhatók a monoterápiában és a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexedre is.

1. táblázat – A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – hematológiai toxicitások
Legalacsonyabb ANC (abszolút neutrofilszám) < 500/mm3 és legalacsonyabb thrombocytaszám ≥ 50 000/mm3	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 75%-a
Legalacsonyabb thrombocytaszám < 50 000/mm3 vérzéssela, a legalacsonyabb ANC-től függetlenül	A korábbi (mind a pemetrexed, mind a ciszplatin) adag 50%-a
a Ezek a kritériumok megfelelnek a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC [A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai] 2.0 verzió; NCI 1998) szerinti ≥ CTC 2. fokú vérzés definíciójának

Ha a betegeknél 3. fokú vagy annál súlyosabb nem hematológiai toxicitás alakul ki (a neurotoxicitást kivéve), a pemetrexed alkalmazását le kell állítani, amíg a toxicitás foka a kezelés előtti szintre vagy az alá csökken. A kezelést a 2. táblázatban található irányelvek alapján kell folytatni.

2. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – nem hematológiai toxicitások a,b
	A pemetrexed dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
Bármilyen 3. vagy 4. fokú toxicitás a mucositist kivéve	A korábbi adag 75%-a	A korábbi adag 75%-a
Kórházi kezelést szükségessé tevő hasmenés (a fokozattól függetlenül) vagy 3., illetve 4. fokú hasmenés	A korábbi adag 75%-a	A korábbi adag 75%-a
3. vagy 4. fokú mucositis	A korábbi adag 50%-a	A korábbi adag 100%-a
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC [A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai] 2.0 verzió; NCI 1998) b A neurotoxicitást kivéve.

Neurotoxicitás esetén a pemetrexed és ciszplatin javasolt dózismódosítását a 3. táblázat mutatja. A betegeknél le kell állítani a kezelést, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitást figyelnek meg.

3. táblázat - A pemetrexedre (monoterápiában vagy kombinációban) és ciszplatinra vonatkozó dózismódosítási táblázat – neurotoxicitás
CTCa fokozat	A pemetrexed dózisa (mg/m2)	A ciszplatin dózisa (mg/m2)
0–1.	A korábbi adag 100%-a	A korábbi adag 100%-a
2.	A korábbi adag 100%-a	A korábbi adag 50%-a
a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC [A Nemzeti Onkológiai Intézet Általános Toxicitási Kritériumai] 2.0 verzió; NCI 1998)

A pemetrexed-kezelést le kell állítani, ha a betegnél bármilyen 3. vagy 4. fokú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás jelentkezik 2 dóziscsökkentést követően, illetve azonnal le kell állítani, ha 3. vagy 4. fokú neurotoxicitás figyelhető meg.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A klinikai vizsgálatokban nem találtak arra vonatkozó adatot, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél fokozottabb lenne a nemkívánatos események kialakulásának kockázata, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Az időseknél nincs szükség külön dóziscsökkentésre, csak akkor, amikor az a többi betegnél is javasolt.

Gyermekek és serdülők

A pemetrexednek gyermekeknél és serdülőknél malignus pleuralis mesothelioma és nem kissejtes tüdőkarcinóma javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Vesekárosodás (a standard Cockcroft és Gault képlet vagy a Tc99m-DPTA-val mért glomerulus filtrációs ráta segítségével számított szérum clearance módszer alapján)

A pemetrexed döntően változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. Klinikai vizsgálatokban a ≥ 45 ml/perc vagy annál nagyobb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél nem volt szükség külön dózismódosításra, csak akkor, amikor az a többi betegnél is javasolt volt. Nem áll rendelkezésre a pemetrexed alkalmazására vonatkozó elegendő adat azon betegek esetében, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 45 ml/perc; ezért a pemetrexed alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Nem találtak összefüggést a GOT (ASAT), a GPT (ALAT), vagy az összbilirubin érték és a pemetrexed farmakokinetikája között. Ugyanakkor nem vizsgálták külön azokat a májkárosodásban szenvedő betegeket, akiknél a bilirubinszint nagyobb volt a normálérték felső határának 1,5-szeresénél és/vagy az aminotranszferázok értéke nagyobb volt a normálérték felső határának 3,0-szorosánál (májmetasztázisok hiánya esetén) vagy nagyobb volt a normálérték felső határának 5,0-szörösénél (májmetasztázisok jelenléte esetén).

Az alkalmazás módja

A pemetrexedet 10 perc alatt kell intravénás infúzióban beadni, minden 21 napos ciklus első napján.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Sárgaláz elleni vakcina egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pemetrexed gátolhatja a csontvelő működését, ami neutropenia, thrombocytopenia és anaemia (vagy pancytopenia) formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). Rendszerint a myelosuppressio a dózislimitáló toxicitás. A betegeknél a kezelés alatt figyelemmel kell kísérni a myelosuppressiót, és a pemetrexed nem adható a betegeknek addig, amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) újra el nem éri a ≥ 1500 sejt/mm3 értéket és a thrombocytaszám vissza nem tér ≥ 100 000 sejt/mm3 értékre. A további ciklusok során szükséges dóziscsökkentés a korábbi ciklusok során észlelt legalacsonyabb ANC‑értéken, thrombocytaszámon és a maximális nem hematológiai toxicitáson alapul (lásd 4.2 pont).

Kisebb toxicitásról, valamint a 3., illetve 4. fokú hematológiai és nem hematológiai toxicitás (mint amilyen a neutropenia, lázas neutropenia és 3., illetve 4. fokú neutropeniával járó fertőzések) kialakulásának csökkenéséről számoltak be, ha a betegeket előzetesen folsavval és B12–vitaminnal kezelték. Ezért a kezeléssel összefüggő toxicitás csökkentése érdekében, a pemetrexeddel kezelt valamennyi betegnek profilaktikus intézkedésként folsav és B12–vitamin szedését kell javasolni (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók jelentkezéséről számoltak be azoknál a betegeknél, akiket nem kezeltek előzetesen kortikoszteroiddal. Az előzetes dexametazon- (vagy azzal ekvivalens) kezelés csökkentheti a bőrreakciók incidenciáját és súlyosságát (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgáltak elegendő számú olyan beteget, akiknél a kreatinin-clearance < 45 ml/perc, ezért a pemetrexed alkalmazása a < 45 ml/perc kreatinin‑clearance‑szel rendelkező betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknek kerülniük kell a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), mint az ibuprofén és az acetilszalicilsav (> 1,3 g naponta), szedését a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig (lásd 4.5 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, pemetrexed-kezelésre alkalmas betegeknél a hosszú felezési idejű NSAID-ok szedését a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.5 pont).

Vesét érintő súlyos mellékhatásokat, köztük akut veseelégtelenséget jelentettek, pemetrexed‑monoterápia vagy pemetrexed és egyéb kemoterápiás szer együttes alkalmazása esetén. Sok olyan betegnél, akinél ezek előfordultak, megtalálhatók voltak a vesét érintő mellékhatások kialakulásának rizikófaktorai, mint a dehidráció, vagy előzetesen fennálló magas vérnyomás vagy diabetes. A pemetrexed forgalomba hozatala után az önmagában vagy más kemoterápiás szerrel együtt végzett alkalmazás esetén nephrogen diabetes insipidust és renalis tubularis necrosist is jelentettek. Az említett események zöme a pemetrexed adásának leállítása után rendeződött. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell, hogy az akut tubularis necrosis, a csökkent vesefunkció, valamint a nephrogen diabetes insipidus jelei és tünetei (pl. hypernatraemia) mielőbb felismerésre kerüljenek.

A harmadik térben lévő folyadékok, például a pleurális folyadék vagy az ascites pemetrexedre kifejtett hatása nem teljesen tisztázott. Egy pemetrexeddel végzett II. fázisú vizsgálat, melybe 31 olyan szolid tumoros beteget vontak be, akiknél állandó volt a harmadik térben a folyadék jelenléte, nem mutatott ki különbséget a pemetrexed dózishoz normalizált plazmakoncentrációiban vagy clearance‑ében azokhoz a betegekhez képest, akiknél nem volt folyadékgyülem a harmadik térben. Így a harmadik térben lévő folyadékgyülem leszívása a pemetrexed-kezelés előtt megfontolandó, de nem feltétlenül szükséges.

A ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexed gastrointestinalis toxicitásának következtében súlyos dehidrációt figyeltek meg. Ezért a betegeket megfelelő antiemetikus kezelésben kell részesíteni és megfelelő folyadékpótlásról kell gondoskodni a kezelés előtt és/vagy azt követően.

Nem gyakran súlyos cardiovascularis eseményekről, köztük myocardialis infarctusról és cerebrovascularis eseményekről számoltak be a pemetrexeddel végzett klinikai vizsgálatok ideje alatt, többnyire más citotoxikus szerrel való együttes alkalmazás esetén. A legtöbb betegnél, akinél ilyen eseményeket figyeltek meg, előzetesen fennálltak cardiovascularis kockázati tényezők (lásd 4.8 pont).

Tumoros betegeknél gyakori az immunszupprimált állapot, ezért élő, attenuált vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. A szexuálisan érett férfiaknak nem javasolt a gyermeknemzés a kezelés alatt és azt követően még további 3 hónapig. Javasolt a fogamzásgátló módszerek alkalmazása vagy az önmegtartóztatás. Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, javasolt, hogy a férfiak a kezelés elkezdése előtt érdeklődjenek utána a spermatárolás lehetőségének.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig (lásd 4.6 pont).

Irradiációs pneumonitis eseteket jelentettek olyan betegeknél, akik a pemetrexed-kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően sugárkezelésben részesültek. Ezekre a betegekre különös figyelmet kell fordítani, és elővigyázatosság szükséges egyéb radioszenzitizáló hatású anyagok használata esetén.

„Radiation recall” esetekről (a korábbi irradiáció által okozott bőrreakcióról) számoltak be olyan betegeknél, akik hetekkel vagy évekkel korábban sugárkezelést kaptak.

Segédanyagok

Pemetrexed Zentiva 10 mg/ml oldatos infúzió (100 mg/10 ml)

Ez a gyógyszer 90 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 4,5%-ának felnőtteknél.

Pemetrexed Zentiva 10 mg/ml oldatos infúzió (500 mg/50 ml)

Ez a gyógyszer 450 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 22,5%-ának felnőtteknél.

Pemetrexed Zentiva 10 mg/ml oldatos infúzió (850 mg/85 ml)

Ez a gyógyszer 765 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 38,25%-ának felnőtteknél.

Pemetrexed Zentiva 10 mg/ml oldatos infúzió (1000 mg/100 ml)

Ez a gyógyszer 900 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 45%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pemetrexed főként a vesén keresztül ürül ki változatlan formában, tubuláris szekréciót, és kisebb mértékben glomerulusfiltrációt követően. A nefrotoxikus szerek (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok, platinavegyületek, ciklosporin) egyidejű adása potenciálisan késleltetheti a pemetrexed clearance-ét. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Szükség esetén a kreatinin-clearance-et szorosan monitorozni kell.

A pemetrexed OAT3- (szervesanion-transzporter-3) inhibitorokkal (pl. probenecid, penicillin, protonpumpa-gátlók) történő egyidejű alkalmazása a pemetrexed clearance-ének megnyúlását okozza. Ezeknek a gyógyszereknek pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥80 ml/perc) a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek nagy adagjai (NSAID-ok, mint az ibuprofén >1600 mg/nap) és az acetilszalicilsav nagyobb adagban (≥1,3 g naponta) csökkentheti a pemetrexed eliminációját és ennek következtében növelheti a pemetrexeddel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulását. Ezért ép vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance ≥80 ml/perc) óvatosság szükséges az NSAID-ok vagy az acetilszalicilsav nagyobb adagjainak pemetrexeddel való együttes alkalmazásakor.

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 45–79 ml/perc) szenvedő betegeknél a pemetrexed NSAID-okkal (pl. ibuprofénnel) vagy nagyobb adagú acetilszalicilsavval való egyidejű alkalmazása a pemetrexed alkalmazása előtt 2 nappal, a kezelés napján és azt követően 2 napig kerülendő (lásd 4.4 pont).

A hosszabb felezési idejű NSAID-okkal (mint a piroxikám vagy rofekoxib) való esetleges interakcióra vonatkozó adatok hiányában, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél pemetrexed egyidejű alkalmazásakor, a NSAID-ok alkalmazását a pemetrexed alkalmazása előtt legalább 5 nappal, a kezelés napján és azt követően legalább 2 napig fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont). Amennyiben NSAID-ok egyidejű alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, különösen a myelosuppressiót és a gastrointestinalis toxicitást.

A pemetrexed korlátozott mértékben metabolizálódik a májban. Az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a pemetrexed várhatóan nem gátolja klinikailag jelentős mértékben a CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, és CYP1A2 által metabolizált hatóanyagok metabolikus clearance-ét.

Minden citotoxikus szer esetében gyakori kölcsönhatások

Mivel a thrombosis kockázata minden daganatos betegnél fokozott, az antikoaguláns kezelés alkalmazása gyakori. Az alvadási státusz egyénenként nagyon változó a betegség ideje alatt, továbbá kölcsönhatás lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, ezért ha úgy döntenek, hogy a beteget orális antikoagulánssal kezelik, az INR-t (International Normalised Ratio, nemzetközi normalizált arány) gyakrabban kell ellenőrizni.

Együttes alkalmazás ellenjavallt

Sárgaláz elleni vakcina: fatális generalizált vakcinációs betegség kockázata miatt (lásd 4.3 pont).

Együttes alkalmazás nem javasolt

Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz elleni vakcinát, melynek egyidejű alkalmazása ellenjavallt): szisztémás, esetleg fatális betegség kockázata miatt. A kockázat magasabb azoknál, akik az alapbetegség következtében immunszupprimált állapotban vannak. Amennyiben rendelkezésre áll, inaktivált vakcinát kell alkalmazni (poliomyelitis) (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A pemetrexednek genetikai károsító hatásai lehetnek. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemetrexed-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig.

Szexuálisan érett férfiaknak javasolt, hogy a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket és tartózkodjanak a gyermeknemzéstől.

Terhesség

Nincsenek adatok a pemetrexed terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan, de az egyéb antimetabolitokhoz hasonlóan, a pemetrexed valószínűleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A pemetrexed nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha feltétlenül szükséges, és csak az anyai szükséglet és a magzati kockázat gondos megfontolását követően (lásd 4.4 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pemetrexed kiválasztódik-e a humán anyatejbe, és a szoptatott gyermekre kifejtett mellékhatások nem zárhatók ki. A szoptatást a pemetrexed-kezelés alatt fel kell függeszteni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Mivel a pemetrexed-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat, a kezelés megkezdése előtt a férfibetegeknek javasolni kell, hogy spermiumaik eltároltatásával kapcsolatban kérjenek tanácsot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal beszámoltak arról, hogy a pemetrexed fáradtságot okozhat. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha ez előfordul, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Akár monoterápiában, akár kombinációban alkalmazva, a pemetrexeddel kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: a csontvelő-szuppresszió, amely anaemia, neutropenia, leukopenia és thrombocytopenia formájában nyilvánul meg, és a gastrointestinalis toxicitás, melynek előfordulási formái az anorexia, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, pharyngitis, mucositis és stomatitis. Az egyéb mellékhatások közé tartozik a vesetoxicitás, a transzaminázértékek emelkedése, alopecia, fáradtság, dehidráció, kiütés, infekció/sepsis és neuropathia. A ritkán tapasztalt események közé tartozik a Stevens–Johnson-szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat felsorolja a kulcsfontosságú (pivotális) törzskönyvezési célú vizsgálatok (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN és PARAMOUNT) során a monoterápiás kezelésként vagy a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott pemetrexeddel összefüggésben levő, illetve a forgalomba hozatalt követő időszakból származó mellékhatásokat, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől.

A mellékhatások a MedDRA által javasolt szervrendszeri kategóriánként vannak feltüntetve. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <  1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat A kulcsfontosságú (pivotális), törzskönyvezési célú vizsgálatokból: JMEI (pemetredex vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed és ciszplatin versus gemcitabin és ciszplatin, JMCH (pemetrexed plusz ciszplatin versus ciszplatin), JMEN és PARAMOUNT (pemetrexed plusz a legjobb szupportív kezelés versus placebo plusz a legjobb szupportív kezelés), valamint a forgalomba hozatalt követő időszakból származó valamennyi fokozatú mellékhatás gyakorisága az ok-okozati összefüggéstől függetlenül

Szervrend​szer (MedDRA)	Nagyon gyakori	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Fertőző betegségek és parazitafertő​zések	infekcióa pharyngitis	sepsisb			dermo-hypodermitis
Vérképző​szervi és nyirokrend​szeri betegségek és tünetek	neutropenia leukopenia haemoglobin​szint csökkenése	lázas neutropenia thrombocytaszám csökkenése	pancytopenia	autoimmun haemolyticus anaemia
Immunrend​szeri betegségek és tünetek		túlérzékenység		anaphylaxiás sokk
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek		dehidráció
Idegrendszeri betegségek és tünetek		ízérzés zavara perifériás motoros neuropathia perifériás szenzoros neuropathia szédülés	acut cerebrovascularis esemény ischaemiás stroke intracranialis vérzés
Szembeteg​ségek és szemészeti tünetek		conjunctivitis szemszárazság fokozott könnyezés keratocon​junctivitis sicca szemhéj oedema a szem felszínének betegsége
Szívbetegsé​gek és a szívvel kapcsolatos tünetek		szívelégtelenség arrhythmia	angina myocardialis infarctus coronaria betegség supraventricu-laris arrhythmia
Érbeteg​ségek és tünetek			perifériás ischaemiac
Légzőrend​szeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek			pulmonalis embolizáció interstitialis pneumonitisb,d
Emésztőrend​szeri beteg​ségek és tüne​tek	stomatitis étvágytalanság hányás hasmenés hányinger	emésztési zavar székrekedés hasi fájdalom	rectalis vérzés gastrointestina-lis vérzés intestinalis perforáció oesophagitis colitise
Máj- és epebetegsé-gek, illetve tünetek		Glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése Glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése		hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés bőrhámlás	hyperpigmen-tatio viszketés erythema multiforme hajhullás urticaria		erythema	Stevens–Johnson-szindrómab toxicus epidermalis necrolysisb pemphigoid hólyagos dermatitis szerzett epidermolysis bullosa erythematosus oedemaf pseudocellulitis dermatitis ekzema prurigo
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	kreatinin-clearance csökkenése szérumkreatinin-szint emelkedésee	vese-elégtelenség glomerulus filtrációs ráta csökkenése				nephrogen diabetes insipidus renalis tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	fáradtság	láz fájdalom oedema mellkasi fájdalom nyálkahártya-gyulladás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Gamma-glutamil-transzferázszint emelkedése
Sérülés, mérgezés és a beavatkozás​sal kapcsolatos szövődmé​nyek			Irradiációs oesophagitis irradiációs pneumonitis	a besurgázott bőr túlérzékeny​sége (ún. recall jelenség)

a neutropeniával és anélkül

b néhány esetben halálos kimenetelű

c időnként a végtagok necrosisához vezet

d légzési elégtelenséggel

e kizárólag ciszplatinnal való kombináció esetén látható

f elsősorban az alsó végtagok esetén

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás jelentett tünetei közé tartozik a neutropenia, az anaemia, a thrombocytopenia, a mucositis, a sensoros polyneuropathia és a bőrkiütés. A túladagolás várható szövődményei közé tartozik a neutropenia, a thrombocytopenia és az anaemia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Ezeken kívül lázzal vagy anélkül jelentkező infekció, hasmenés és/vagy mucositis fordulhat elő.

Kezelés

Túladagolás gyanúja esetén a betegnél ellenőrizni kell a vérképet és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A pemetrexed-túladagolás kezelése esetén meg kell fontolni kalcium-folinát/folinsav alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, folsav-analógok. ATC kód: L01BA04.

A pemetrexed egy több támadáspontú, folsav-antagonista daganatellenes szer, amely hatását a sejt replikációja szempontjából alapvető fontosságú folsavdependens anyagcsere-folyamatok megszakításán keresztül fejti ki.

Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a pemetrexed több támadáspontú folsavellenes szerként gátolja a timidilát-szintázt (TS), a dihidrofolát-reduktázt (DHFR) és a glicinamid‑ribonukleotid‑formil​transzferázt (GARFT), amelyek a legfontosabb folsavdependens enzimek a timidin és purin-nukleotidok de novo bioszintézisében. A pemetrexed a redukált folsavhordozó (carrier) és a folsavkötő fehérjén keresztüli membrántranszport rendszeren keresztül jut be a sejtbe. A sejtbe jutva a pemetrexed gyorsan és hatékonyan alakul át a folilpoliglutamát-szintetáz enzim segítségével poliglutamát-származékká. A poliglutamát-származékok a sejtben maradnak, és még hatékonyabban gátolják a TS-t és a GARFT-ot. A poliglutamáció egy idő- és koncentrációfüggő folyamat, amely a tumorsejtekben, és kisebb mértékben a normál szövetekben is végbemegy. A poliglutamált metabolitok intracelluláris felezési ideje hosszabb, ami nyújtott gyógyszerhatást eredményez a malignus sejtekben.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pemetrexedtartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az engedélyezett indikációkban (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság

Mesothelioma

Az EMPHACIS – egy multicentrikus, randomizált, egyszeres vak, III. fázisú vizsgálat –, amiben a pemetrexed és ciszplatin kombinációt hasonlították össze ciszplatinnal, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegek kezelésében, kimutatta, hogy a pemetrexeddel és ciszplatinnal kezelt betegek medián túlélési ideje klinikailag jelentős mértékben, 2,8 hónappal hosszabb volt, mint a csak ciszplatin-kezelésben részesülőké.

A vizsgálat során kis dózisú folsav- és B12–vitamin-pótlást adtak a betegeknek a kezelés toxicitásának csökkentése érdekében. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges elemzését a vizsgálati szert kapó kezelési karba randomizált összes beteget magában foglaló populáción végezték el (randomizált és kezelt betegek). Alcsoportelemzést azoknál a betegeknél végeztek, akik folsav- és B12–vitamin-pótlást kaptak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt (teljes szupplementációban részesült betegek). Ezeknek a hatásossági elemzéseknek az eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

5. táblázat A pemetrexed plusz ciszplatin hatásossága a ciszplatinéval szemben malignus pleuralis mesothelioma kezelésében

	Randomizált és kezelt betegek			Teljes szupplementációban részesült betegek
Hatásossági paraméter	Pemetrexed/ Ciszplatin (N = 226)	Ciszplatin (N = 222)		Pemetrexed/ Ciszplatin (N = 168)	Ciszplatin (N = 163)
Teljes túlélés mediánja (hónap)	12,1	9,3		13,3	10,0
(95%-os CI)	(10,0–14,4)	(7,8–10,7)		(11,4–14,9)	(8,4–11,9)
Log rank p-érték*	0,020			0,051
A daganat progressziójáig eltelt medián idő (hónap)	5,7	3,9		6,1	3,9
(95%-os CI)	(4,9–6,5)	(2,8–4,4)		(5,3–7,0)	(2,8–4,5)
Log rank p-érték*	0,001			0,008
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónap)	4,5		2,7	4,7		2,7
(95%-os CI)	(3,9–4,9)		(2,1–2,9)	(4,3–5,6)		(2,2–3,1)
Log-rank p-érték*	0,001			0,001
Összesített válaszarány**	41,3%		16,7%	45,5%		19,6%
(95%-os CI)	(34,8–48,1)		(12,0–22,2)	(37,8–53,4)		(13,8–26,6)
Fisher-féle egzakt p-érték*	< 0,001			< 0,001
Rövidítés: CI = konfidencia intervallum (confidence interval) * p-érték a kezelési karok közötti összehasonlításra vonatkozik. ** A pemetrexed/ciszplatin karon, randomizált és kezelt betegek (N = 225) és teljes szupplementációban részesültek (N = 167).

A malignus pleuralis mesotheliomához kapcsolódó klinikailag jelentős tünetek (fájdalom és dyspnoe) statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a pemetrexed/ciszplatin-karon (212 beteg) szemben az önmagában alkalmazott ciszplatin-karral (218 beteg). Ezeket a tüneteket a tüdőkarcinóma tüneti skála (Lung Cancer Symptom Scale) alkalmazásával értékelték. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg a légzésfunkciós vizsgálatok során is. A kezelési karok elkülönítését a pemetrexed/ciszplatin-karon észlelt légzésfunkció-javulás és a kontrollkaron észlelt légzésfunkció-romlás tette lehetővé.

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a malignus pleuralis mesothelioma miatt csak pemetrexeddel kezelt betegekre vonatkozóan. Az 500 mg/m2 dózisban, monoterápiában adott pemetrexedet 64, korábban kemoterápiával nem kezelt, malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegnél vizsgálták. A teljes válaszarány 14,1% volt.

NSCLC, második vonalbeli kezelés

A pemetrexedet docetaxellel összehasonlító, multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőkarcinómában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő, előzetes kemoterápiában részesült betegeknél a medián túlélési idő a pemetrexeddel kezelt betegeknél 8,3 hónap volt (beválogatás szerinti [intent-to-treat, ITT] populáció N = 283), míg a docetaxellel kezelteknél 7,9 hónap volt (ITT N = 288). Az előzetes kemoterápia nem tartalmazta a pemetrexedet. Egy elemzés, amely azt vizsgálta, hogy az NSCLC szövettani típusa hogyan befolyásolja a kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatását, kimutatta, hogy a döntően nem laphámsejtes szövettani típus esetében a pemetrexed kedvezőbb a docetaxelnél (N = 399, 9,3 versus 8,0 hónap, korrigált relatív kockázat (hazard ratio, HR) = 0,78; 95%-os CI = 0,61–1,00, p = 0,047), míg a laphámsejtes szövettani típusokban a docetaxel eredménye volt kedvezőbb (N = 172, 6,2 versus 7,4 hónap, korrigált HR = 1,56; 95%-os CI = 1,08–2,26, p = 0,018). A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag releváns eltérés a szövettani alcsoportok között.

Egy különálló, randomizált, III. fázisú, kontrollos vizsgálatból származó korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pemetrexed hatásossági adatai (teljes túlélés, progressziómentes túlélés) hasonlóak a korábban docetaxellel előzetesen kezelt (N = 41) és korábbi docetaxel-kezelésben nem részesült (N = 540) betegeknél.

6. táblázat A pemetrexed hatásossága a docetaxellel szemben NSCLC-ben – ITT populációban

	Pemetrexed	Docetaxel
Túlélési idő (hónap) •​ Medián (hónap) •​ A mediánra vonatkozó 95%-os CI •​ HR •​ A HR-re vonatkozó 95%-os CI •​ Nem gyengébb hatás (non-inferiority) p-értéke (HR)	(N = 283) 8,3 (7,0–9,4)	(N = 288) 7,9 (6,3–9,2)
	0,99
	(0,82–1,20)
	0,226
Progresszió mentes túlélés (hónap)	(N = 283) 2,9	(N = 288) 2,9
•​ Medián •​ HR (95%-os CI)
	0,97 (0,82–1,16)
A kezelés sikertelenségéig eltelt idő (hónap)	(N = 283) 2,3	(N = 288) 2,1
•​ Medián •​ HR (95%-os CI)
	0,84 (0,71-0,997)
Válasz (n: a válasz szempontjából minősítettek száma)	(N = 264)	(N = 274)
•​ Válaszarány (%) (95% CI) •​	9,1 (5,9–13,2)	8,8 (5,7–12,8)
•​ Stabil betegség (%)	45,8	46,4
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív kockázat (hazard ratio); ITT = beválogatás szerinti; N = a teljes populáció mérete.

NSCLC, első vonalbeli kezelés

Egy multicentrikus, randomizált, nyílt, III. fázisú vizsgálat – amelyben a pemetrexed+ciszplatin- és a gemcitabin+ciszplatin-kezelést hasonlították össze korábban kemoterápiával nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (IIIB. vagy IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél – azt mutatta, hogy a pemetrexed+ciszplatin (beválogatás szerinti [ITT] populáció N = 862) elérte az elsődleges végpontját, és a teljes túlélést tekintve hasonló klinikai hatásosságú volt, mint a gemcitabin+ciszplatin kombináció (ITT N = 863) (korrigált relatív kockázat (HR) 0,94; 95%-os CI = 0,84–1,05). A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG-státusza 0 vagy 1 volt.

Az elsődleges hatásossági analízis alapjául az ITT populáció szolgált. A fő hatásossági végpontok szenzitivitási elemzéseit szintén a protokoll szempontjából minősített (protocol qualified, PQ) populáció értékelésével végezték. A PQ populáció értékelésével végzett hatásossági analízisek összhangban vannak az ITT populáció analíziseivel, és a pemetrexed+ciszplatin versus gemcitabin+ciszplatin vonatkozásában alátámasztják a non-inferioritást.

A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes válaszarány hasonló volt a kezelési karok között: a PFS medián a pemetrexed+ciszplatin esetében 4,8 hónap volt, míg a gemcitabin+ciszplatin kombinációnál 5,1 hónap (korrigált HR 1,04; 95%-os CI = 0,94–1,15), és a teljes válaszarány a pemetrexed+ciszplatin esetében 30,6% volt (95%-os CI = 27,3–33,9), míg a gemcitabin+ciszplatin kombinációnál 28,2% (95%-os CI = 25,0–31,4). A progressziómentes túlélés adatait egy független értékelés részben megerősítette (az értékelésbe 400/1725 beteget választottak be véletlenszerűen).

Az NSCLC szövettani típusának teljes túlélésre gyakorolt hatásának elemzése klinikailag releváns eltéréseket mutatott a túlélés tekintetében a különböző szövettani típusok között, lásd az alábbi táblázatot.

7. táblázat A pemetrexed+ciszplatin hatásossága a gemcitabin+ciszplatin kombinációval szemben a nem kissejtes tüdőkarcinóma első vonalbeli kezelésében – ITT populáció és szövettani alcsoportok.

ITT populáció és szövettani alcsoportok	A teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI)				Korrigált relatív kockázat (HR) (95%-os CI)	Szuperiori​tás p-érték
	Pemetrexed+Ciszplatin		Gemcitabin +Ciszplatin
ITT populáció (N = 1725)	10,3 (9,8–11,2)	N = 862	10,3 (9,6–10,9)	N = 863	0,94a (0,84–1,05)	0,259
Adenocarcinoma (N = 847)	12,6 (10,7–13,6)	N = 436	10,9 (10,2–11,9)	N = 411	0,84 (0,71–0,99)	0,033
Nagysejtes (N = 153)	10,4 (8,6–14,1)	N = 76	6,7 (5,5–9,0)	N = 77	0,67 (0,48–0,96)	0,027
Egyéb (N = 252)	8,6 (6,8–10,2)	N = 106	9,2 (8,1–10,6)	N = 146	1,08 (0,81–1,45)	0,586
Laphámsejtes (N = 473)	9,4 (8,4–10,2)	N = 244	10,8 (9,5–12,1)	N = 229	1,23 (1,00–1,51)	0,050
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; ITT = beválogatás szerinti; N = a teljes populáció elemszáma.
a A non-inferioritás tekintetében statisztikailag szignifikáns, a HR-re vonatkozó teljes konfidencia intervallum jóval a non-inferioritási határérték (1,17645) alatt van (p< 0,001)

A szövettan szerinti teljes túlélés Kaplan–Meier görbéi

A pemetrexed+ciszplatin biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag releváns különbség a szövettani alcsoportok között.

A pemetrexed+ciszplatin-kezelésben részesült betegek kevesebb transzfúzióra (16,4% vs. 28,9%, p < 0,001), vörösvértest-transzfúzióra (16,1% vs. 27,3%, p < 0,001) és thrombocyta-transzfúzióra (1,8% vs. 4,5%, p = 0,002) szorultak. A betegeknek kevesebb eritropoetin/darbopoetin (10,4% vs. 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM–CSF (3,1% vs. 6,1%, p = 0,004) és vaskészítmény (4,3% vs. 7,0%, p = 0,021) alkalmazására volt szüksége.

NSCLC, fenntartó kezelés

JMEN vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat (JMEN) hasonlította össze a pemetrexed és a legjobb szupportív kezelés (best supportiv care, BSC) (N = 441) alkalmazásával végzett fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo+BSC (N = 222) alkalmazásáéval, olyan lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akiknél nem lépett fel progresszió a 4 cikluson át adott első vonalbeli, kettős kombinációt (ciszplatin vagy karboplatin kombinációja gemcitabinnal, paklitaxellel vagy docetaxellel) tartalmazó kezelést („doublet” terápiát) követően. Pemetrexedet tartalmazó első vonalbeli „doublet”-kezelés nem szerepelt a vizsgálatban. A vizsgálatba bevont valamennyi beteg ECOG performance-státusza 0 vagy 1 volt. A betegek a betegség progressziójának fellépéséig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után, a randomizáció időpontjától kezdték mérni. A fenntartó kezelés medián ciklusszáma 5 volt a pemetrexed esetében és 3,5 ciklus a placebo-terápia esetében. Összesen 213 beteg (48,3%) fejezett be ≥ 6 ciklust és összesen 103 beteg (23,4%) fejezett be ≥ 10 ciklus pemetrexed-kezelést.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a PFS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a pemetrexed-karon a placebokarhoz képest (N = 581, függetlenül vizsgált populáció; medián 4,0 hónap, illetve 2,0 hónap) (relatív kockázat = 0,60, 95%-os CI: 0,49–0,73, p <  0,00001). A betegek képalkotóvizsgálati eredményeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS értékelésének eredményeit. A teljes populációra nézve (N = 663) a medián teljes túlélés 13,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,6 hónap a placebokaron, relatív kockázat = 0,79 (95%-os CI: 0,65–0,95; p = 0,01192).

Más pemetrexed-vizsgálatokkal megegyezően, a JMEN vizsgálatban is megfigyelhető volt a hatásosságbeli különbség az NSCLC szövettani típusok között. NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (N = 430, függetlenül vizsgált populáció) a medián PFS 4,4 hónap volt a pemetrexed-karon és 1,8 hónap a placebokaron; relatív kockázat = 0,47, 95%-os CI: 0,37–0,60, p = 0,00001. NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) (n = 481) a medián OS 15,5 hónap volt a pemetrexed-karon és 10,3 hónap a placebokaron; relatív kockázat = 0,70, 95% CI: 0,56–0,88, p = 0,002). Az indukciós kezelési fázist is figyelembe véve, az NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) a medián OS 18,6 hónap volt a pemetrexed-karon és 13,6 hónap a placebokaron; relatív kockázat = 0,71, 95%-os CI: 0,56–0,88, p = 0,002).

A laphámsejtes hisztológiájú betegeknél a PFS és OS eredmények nem utaltak arra, hogy a pemetrexed előnyösebb lenne a placebóval szemben.

A pemetrexed biztonságossági profilját tekintve nem volt klinikailag releváns eltérés a szövettani alcsoportok között.

JMEN: NSCLC-s betegek (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinómában szenvedők kivételével) progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéinek összehasonlítása a pemetrexed és a placebo esetén

PARAMOUNT vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat (PARAMOUNT) hasonlította össze a pemetrexed+BSC (N = 359) alkalmazásával végzett folyamatos fenntartó kezelés hatásosságát és biztonságosságát a placebo+BSC (N = 180) kezelésével az olyan, lokálisan előrehaladott (IIIB. stádiumú) vagy metasztatizáló (IV. stádiumú) NSCLC-s betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinóma kivételével), akiknél nem lépett fel progresszió a pemetrexed és ciszplatin kombinációjával 4 cikluson át végzett első vonalbeli “doublet”-kezelést követően. Az indukció során pemetrexed+ciszplatin kombinációval kezelt 939 betegből 539 beteget randomizáltak pemetrexeddel vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre. A randomizált betegek 44,9%-ánál észleltek teljes vagy részleges remissziót és 51,9%-ánál stabil betegséget a pemetrexed+ciszplatin indukciós kezelésre adott válaszként. A fenntartó kezelésre randomizált betegek ECOG performance‑státuszának elvárt értéke 0 vagy 1 volt. A pemetrexed+ciszplatin indukciós kezelés elkezdésétől a fenntartó terápia elindításáig eltelt medián idő 2,96 hónap volt mind a pemetrexed-, mind pedig a placebokaron. A randomizált betegek a betegség progressziójáig kaptak fenntartó kezelést. A hatásosságot és biztonságosságot az első vonalbeli (indukciós) kezelés befejezése után végzett randomizáció időpontjától kezdték mérni. A betegek a fenntartó kezelést 4 cikluson (medián érték) át kapták a pemetrexed és a placebo esetében is. Összesen 169 beteg (47,1%) fejezett be ≥ 6 ciklus fenntartó kezelést pemetrexeddel, ami összesen legalább 10 pemetrexed kezelési ciklust jelent.

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, és a PFS tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a pemetrexed-karon a placebo‑karhoz képest (n=472, függetlenül vizsgált populáció; medián 3,9 hónap, illetve 2,6 hónap) (relatív kockázat = 0,64, 95%-os CI = 0,51–0,81, p = 0,0002). A betegek képalkotóvizsgálati eredményeinek független értékelése megerősítette a vizsgáló PFS értékelésének eredményeit. A randomizált betegeknél a vizsgáló által megállapított (a pemetrexed+ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől számított) PFS medián értéke 6,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 5,6 hónap a placebokaron (relatív kockázat = 0,59, 95%-os CI = 0,47–0,74).

A pemetrexed+ciszplatin indukciós kezelést (4 ciklus) követően, az OS tekintetében a pemetrexed-kezelés szuperioritása a placebóval szemben statisztikailag kimutatható volt (medián 13,9 hónap versus 11,0 hónap, relatív kockázat = 0,78, 95%-os CI = 0,64–0,96, p = 0,0195). Abban az időben, amikor ezt a végső túlélési analízist végezték, a pemetrexed-karon a betegek 28,7%-a volt életben vagy utánkövetésük lehetetlenné vált, míg a placebokaron ez az arány 21,7% volt. A pemetrexed relatív terápiás hatása belső konzisztenciát mutatott minden alcsoportban (beleértve a betegség stádiumát, az indukciós választ, az ECOG performance státuszt, a dohányzást, a nemet, a szövettant és az életkort), és hasonló volt ahhoz, amit a nem korrigált OS- és a PFS-analízisek során észleltek. A pemetrexeddel kezelt betegek 1 éves és 2 éves túlélési aránya 58%, illetve 32%, míg a placebóval kezelteké 45%, illetve 21% volt. A pemetrexed+ciszplatin első vonalbeli indukciós kezelés elkezdésétől számítva, a betegek teljes túlélésének medián értéke 16,9 hónap volt a pemetrexed-karon és 14,0 hónap a placebokaron (relatív kockázat = 0,78, 95%-os CI = 0,64–0,96). Azon betegek aránya, akik a vizsgálatot követően kezelésben részesültek, 64,3% volt a pemetrexed-karon és 71,7% a placebokaron.

PARAMOUNT: A progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier görbéje a pemetrexed folyamatos fenntartó terápia, illetve placebo-kezelés esetén, nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél (a szövettanilag döntően laphámsejtes karcinóma kivételével) (a randomizációtól mérve)

A pemetrexed fenntartó kezelés biztonságossági profilja mind a JMEN, mind a PARAMOUNT vizsgálatban hasonló volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait – egyedüli szerként történő beadása után – 426, különböző szolid tumorban szenvedő betegnél értékelték, akik 10 perc alatt 0,2-től 838 mg/m2-ig terjedő dózisokat kaptak infúzióban. A pemetrexed dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogata 9 l/m2. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a pemetrexed körülbelül 81%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A kötődést a különböző mértékű vesekárosodás nem befolyásolta lényegesen. A pemetrexed a májban korlátozott mértékben metabolizálódik. A pemetrexed elsősorban a vizelettel választódik ki, amiben a beadott adag 70–90%-a változatlan formában mutatható ki a beadást követő 24 órán belül. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemetrexed az OAT3 (organic anion transporter 3) aktívan szekretálja. Normális vesefunkciójú betegeknél (kreatinin-clearance 90 ml/perc) a pemetrexed teljes szisztémás clearance-e 91,8 ml/perc és a plazma-eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A clearance betegek közötti variabilitása mérsékelt, 19,3%-os. A pemetrexed teljes szisztémás expozíciója (AUC) és maximális plazmakoncentrációja a dózissal arányosan nő. A pemetrexed farmakokinetikája a többszörös kezelési ciklusok során változatlan marad.

A pemetrexed farmakokinetikai tulajdonságait a ciszplatin egyidejű adása nem befolyásolja. Az orálisan adott folsav és az intramuscularisan beadott B12–vitamin-pótlás nem befolyásolja a pemetrexed farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pemetrexed, vemhes egereknek történő beadás után, csökkent magzati életképességet, csökkent magzati testtömeget, bizonyos csontos struktúrák tökéletlen csontosodását és szájpadhasadékot okozott.

A pemetrexed hím egereknek történő beadása reproduktív toxicitást okozott, amit a fertilitási arány csökkenése és hereatrófia jellemzett. Egy beagle kutyákon végzett vizsgálatban, melynek során a kutyák 9 hónapon keresztül intravénás bolus injekciókat kaptak, hereelváltozásokat (tubuli seminiferi epithelium degenerációt/nekrózist) figyeltek meg. Ez arra utal, hogy a pemetrexed károsíthatja a férfi fertilitást. A női fertilitást nem vizsgálták.

A pemetrexed nem volt mutagén sem a kínai hörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma‑aberrációs tesztben, sem az Ames-tesztben. A pemetrexed klasztogénnek bizonyult az in vivo micronucleus tesztben egereknél.

A pemetrexed karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit

Nátrium-klorid

L-cisztein-hidroklorid-monohidrát

Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

Sósav (pH beállításhoz)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A pemetrexed fizikailag inkompatibilis a kalciumtartalmú hígítószerekkel, például a Ringer-laktát és a Ringer infúziós oldatokkal. Egyéb kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml infúziós oldat sötétszürke, flurotec bevonattal ellátott, klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és kék színű, lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben, dobozban.

50 ml infúziós oldat sötétszürke, flurotec bevonattal ellátott, klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és kék színű, lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben, dobozban.

85 ml infúziós oldat sötétszürke, flurotec bevonattal ellátott, klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és kék színű, lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben, dobozban.

100 ml infúziós oldat sötétszürke, flurotec bevonattal ellátott, klórbutil gumidugóval, alumínium kupakkal és kék színű, lepattintható védőlappal lezárt injekciós üvegben, dobozban.

Csomagolásonként 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./3. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130,

Dolní Měcholupy, 102 37,

Prága 10,

Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23996/01 1×10 ml injekciós üvegben

OGYI-T-23996/02 1×50 ml injekciós üvegben

OGYI-T-23996/03 1×100 ml injekciós üvegben

OGYI-T-23996/04 1× 85 ml injekciós üvegben

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 19.