Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg perindopril-arginint (amely megfelel 6,790 mg perindoprilnak) és 2,5 mg indapamidot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, körülbelül 8 mm átmérőjű, mindkét oldalán enyhén domború felületű tabletta, egyik oldalán A2 mélynyomású jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta helyettesítő kezelésként olyan essentialis hypertoniás betegek esetében javallott, akiknél az ugyanilyen dózisban együttesen alkalmazott perindopril- és indapamid kezelés megfelelő vérnyomáskontrollt biztosított.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A szokásos adag naponta egyszer egy Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta, amit lehetőleg reggel, étkezés előtt javasolt bevenni.

Idősek (lásd 4.4 pont)

Idősek esetében a plazma kreatinin értékének megítélésekor figyelembe kell venni a kort, a testtömeget és a nemet. Az időskorú betegeket csak abban az esetben szabad kezelni, ha normális a vesefunkciójuk és mérlegeltük a várható vérnyomáscsökkenést.

Vesekárosodás (lásd 4.4 pont)

Súlyos és mérsékelten károsodott vesefunkciójú betegek esetében (60 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance), a kezelés ellenjavallt.

A szokásos orvosi utánkövetés során gyakran kell ellenőrizni a szérum kreatinin- és a szérum káliumszinteket.

Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Súlyos májkárosodás esetén ellenjavallt a készítmény alkalmazása.

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nem szükséges módosítani a dózist.

Gyermekek és serdülők

A perindopril-arginin/indapamid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem áll rendelkezésre adat.

Gyermekek és serdülők esetében a Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta nem alkalmazható.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra

4.3 Ellenjavallatok

A perindoprilra vonatkozóan:

a készítmény hatóanyagával vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni túlérzékenység;

korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggésben jelentkező angiooedema (Quincke-ödéma) a kórtörténetben (lásd 4.4 pont);

örökletes vagy idiopathiás angiooedema;

a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

a Perindopril arginine/indapamide Krka egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);

szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont);

extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont);

jelentős kétoldali veseartéria-stenosis vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

a készítmény hatóanyagával, vagy bármely más szulfonamiddal szembeni túlérzékenység;

hepaticus encephalopathia;

súlyos májkárosodás;

hypokalaemia.

A Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tablettára vonatkozóan:

A készítmény, 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

súlyos vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodás (60 ml/perc alatti kreatinin-clearance).

Elegendő terápiás tapasztalat hiányában a Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta nem alkalmazható:

dializált betegek esetében,

kezeletlen dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan:

Lítium

A lítium együttes alkalmazása a perindopril és az indapamid kombinációjával általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

A perindoprilra vonatkozóan:

A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril kombinálása káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal, illetve káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

Az ACE-gátlókat szedő betegek esetében beszámoltak neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia előfordulásáról. Ép veseműködésű betegeknél és ha egyéb komplikáló tényezők nem állnak fenn, ritkán fordul elő neutropenia. A perindoprilt fokozott óvatossággal kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik kollagén-érbetegségben szenvednek, immunszuppresszív terápiában részesülnek, allopurinol- vagy prokainamid-kezelést kapnak, illetve ezen komplikáló tényezők együttes fennállásakor, különösen akkor, ha a vesefunkciójuk előzőleg már károsodott volt. Ezen betegek közül némelyeknél súlyos fertőzés alakult ki, amely néhány esetben nem reagált az intenzív antibiotikum kezelésre sem. Amennyiben a perindoprilt ilyen betegnél alkalmazzák, akkor a fehérvérsejtek számának időszakos ellenőrzése javasolt, és figyelmeztetni kell a beteget, hogy jelentsen bármilyen fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Renovascularis hypertonia

Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikumokkal végzett kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció elvesztése még az egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is előfordulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett.

Túlérzékenység/angiooedema

Angiotenzin-konvertáló enzimgátlókat, köztük a perindoprilt szedő betegeknél ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a hangrés és/vagy a gége angiooedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor jelentkezhet. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni és megfelelő monitorozásról kell gondoskodni, hogy megbizonyosodhassunk a tünetek teljes megszűnéséről a beteg elbocsátása előtt. Az olyan esetekben, amikor a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódik, az állapot általában kezelés nélkül rendeződik, azonban az antihisztaminok hasznosak a tünetek enyhítésére.

A gégeödémával járó angiooedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a glottis vagy a gége is érintett, az valószínűleg légúti obstrukciót okoz, ilyenkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve 0,3-0,5 ml 1:1000 hígítású adrenalin-oldat subcutan adását és/vagy a beteg légutainak biztosítását.

Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátlókat szedő fekete bőrű betegek körében nagyobb gyakorisággal fordult elő angiooedema, mint a nem fekete bőrűeknél.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől független angiooedema szerepel, az ACE-gátlók szedésekor fokozott az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlókkal kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányingerrel és hányással vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc ödémája, és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Neutrális endopeptidáz (NEP)-gátlók (például racekadotril) és ACE-gátlók együttes alkalmazása szintén az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatával járhat (lásd 4.5 pont). Ezért perindoprillal kezelt betegek esetében körültekintő előny/kockázat-értékelésre van szükség a NEP-gátlók (például racekadotril) alkalmazásának megkezdése előtt.

Együttes alkalmazás mTOR-inhibitorokkal (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz):

Azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor (mint például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (például a légutak vagy nyelv duzzanata, légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont).

Deszenzibilizáció alatt előforduló anafilaxiás reakciók

Egyedi esetekben beszámoltak olyan betegekről, akiknél ACE-gátló szedése mellett a hártyásszárnyúak (méh, darázs) mérgével végzett deszenzibilizáló kezelés során tartós, életveszélyes anafilaxiás reakciót tapasztaltak. A deszenzibilizáló kezelésben részesülő allergiás betegek esetében az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni, és kerülendő azoknál, akik méreg-immunterápiában részesülnek. Ugyanakkor azoknál a betegeknél, akiknek mind az ACE-gátló, mind pedig a deszenzibilizáló kezelésre szüksége van, ezek a reakciók megelőzhetők, ha az ACE-gátló-terápiát legalább 24 órával a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt időlegesen leállítják.

Az LDL-aferezis alatt előforduló anafilaxiás reakciók

Az ACE-gátlókat szedő betegeknél a dextrán-szulfátokkal végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)‑aferezis alatt életveszélyes anafilaxiás reakciókat tapasztaltak. Ezek a reakciók elkerülhetők, ha az egyes aferezis kezelések előtt időlegesen felfüggesztik az ACE-gátló-kezelést.

Hemodializált betegek

Anafilaxiás reakciókról számoltak be olyan betegek esetében, akiknél úgynevezett high-flux membránokat (például AN 69) használtak, és egyidejűleg ACE-gátló-kezelésben részesültek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú membrán, vagy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazását.

Primaer aldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a készítménynek az alkalmazása nem ajánlott.

Terhesség

Az ACE-gátló-kezelést nem szabad a terhesség alatt elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Hepaticus encephalopathia

Károsodott májfunkció esetén, a tiazid- és a tiazid-típusú diuretikumok – különösen az elektrolit-egyensúly felborulásakor – hepaticus encephalopathiát okozhatnak, amely akár májkómához is vezethet. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

Fényérzékenység

A tiazidok és a tiazidokkal rokon diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha a diuretikum újbóli adása szükséges, a napfénynek vagy mesterséges UVA‑sugárzásnak kitett testrészek védelme javasolt.

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan:

Vesekárosodás

Súlyos és közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc), a kezelés ellenjavallt.

Bizonyos esetekben, amikor a betegnek nem volt korábban nyilvánvaló vesekárosodása, és a vérvizsgálatok funkcionális veseelégtelenséget mutatnak, a kezelést abba kell hagyni, és esetleg kisebb dózissal, vagy csak a gyógyszer valamelyik összetevőjével újraindítani.

Ezeknél a betegeknél a szokásos orvosi ellenőrzésbe bele kell tartoznia a szérum kálium- és kreatininszintjének gyakori ellenőrzésének, amit két heti kezelés után, majd a már beállított kezelés mellett kéthavonta el kell végezni. Veseelégtelenségről főként olyan betegek esetében számoltak be, akiknek súlyos szívelégtelenségük vagy már fennálló vesekárosodásuk, például veseartéria-szűkületük volt.

A készítmény alkalmazása általában nem javasolt kétoldali veseartéria-szűkületben vagy egy működő vese esetén.

Hypotonia, folyadék- és elektrolithiány

Előzetesen meglévő nátriumhiány esetén (különösen olyan egyéneknél, akiknek veseartéria-szűkülete van) fennáll a hirtelen vérnyomásesés kockázata. Ezért ilyen betegek esetén módszeresen keresni kell a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleit, melyek például rövid ideig tartó hányás, hasmenés során is kialakulhatnak. Ezeknél a betegeknél a szérum elektrolitértékek rendszeres ellenőrzése javasolt.

Jelentős hypotonia esetén izotóniás sóoldat intravénás alkalmazására lehet szükség.

Átmeneti hypotonia nem zárja ki a kezelés folytatását. A megfelelő vértérfogat és vérnyomás elérése után a kezelést akár kisebb dózissal, akár csak az egyik hatóanyaggal ismét el lehet kezdeni.

Káliumszint

A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása – különösen cukorbetegek vagy veseelégtelenségben szenvedők esetében – nem előzi meg a hypokalaemia kialakulását. Mint bármilyen más vérnyomáscsökkentő szer és diuretikum kombinációja esetén, itt is el kell végezni a szérumkáliumszintek rendszeres ellenőrzését.

A perindoprilra vonatkozóan:

Köhögés

Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók alkalmazása kapcsán száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be. Ennek jellemzője, hogy tartós, és a kezelés abbahagyásakor megszűnik. Ezt a tünetet iatrogén eredetűnek kell tekinteni. Ha az angiotenzin-konvertáló enzimgátló adása ennek ellenére továbbra is indokolt, akkor mérlegelhető a kezelés folytatása.

Gyermekek és serdülők

A perindopril hatásosságát és tolerálhatóságát sem önmagában, sem kombinációban nem igazolták még gyermekek és serdülők esetében.

Az artériás hypotonia és/vagy a veseelégtelenség kockázata (szívelégtelenség, víz- és elektrolithiány, stb. esetén)

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer fokozott működését figyelték meg, különösen kifejezett víz- és elektrolithiány esetén (szigorú sószegény étrend vagy hosszú távú diuretikus kezelés), olyan betegeknél, akiknek kezdetben alacsony volt a vérnyomása, valamint veseartéria-szűkületben, pangásos szívelégtelenségben, vagy ödémával és ascitesszel járó májcirrózisban szenvedő betegeknél.

Ennek a rendszernek az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók által történő blokkolása ezért – különösen az első alkalmazáskor és a kezelés első két hetében – a vérnyomás hirtelen esését és/vagy a szérum kreatininszintjének növekedését okozhatja, ami funkcionális veseelégtelenségre utal. Esetenként, bár ritkán, ez jelentkezhet akutan, és változó lehet a jelentkezéséig eltelt idő. Ilyen esetekben a kezelést kisebb dózissal kell kezdeni, és azt fokozatosan kell növelni.

Idősek

A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a szérum káliumszintjét meg kell határozni. Ezt követően a kezdődózist a vérnyomás-válasznak megfelelően kell módosítani – különösen víz- és elektrolithiány esetén – azért, hogy elkerüljük a hirtelen kialakuló hypotoniát.

Atherosclerosis

A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de odafigyelés szükséges azoknál a betegeknél, akiknek ischaemiás szívbetegsége vagy agyi keringési zavara van. Ilyen esetben a kezelést kisebb dózissal kell kezdeni.

Renovascularis hypertonia

A renovascularis hypertonia megfelelő kezelése a revaszkularizáció. Mindazonáltal, az angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok előnyösek lehetnek azoknál a renovascularis hypertoniával jelentkező betegeknél akik rekonstruktív műtétre várnak, vagy akkor, ha a műtét elvégzése nem lehetséges.

A Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tablettával történő kezelés nem megfelelő azon betegek számára, akiknek ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, mert a kezelést kórházi körülmények között, a Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg-nál kisebb dózisban kell elkezdeni.

Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség

Súlyos (IV. fokú) szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta nem alkalmas, mert a kezelést orvosi felügyelet mellett, csökkentett kezdődózis adásával kell elkezdeni. Coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek esetén a béta-blokkoló-kezelést nem szabad abbahagyni: az ACE-gátlót kell hozzáadni a béta-blokkolóhoz.

Cukorbetegek

Inzulin-dependens diabetes mellitusban szenvedő betegek (spontán hajlam a káliumszint emelkedésére) esetén a kezelést orvosi felügyelettel és csökkentett kezdő dózis adásával kell elkezdeni, emiatt a Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta nem alkalmas a kezelésre.

Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzésére van szükség, főként az ACE-gátló-kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Etnikai különbségek

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril is láthatóan kevésbé csökkenti a feketebőrű betegek vérnyomását, mint a nem-fekete bőrűekét, feltehetően azért, mert a feketebőrűek hypertoniában szenvedő populációjában az alacsony reninszinttel járó állapot prevalenciája nagyobb.

Sebészeti beavatkozás/anesztézia

Általános érzéstelenítés során az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók vérnyomásesést okozhatnak, különösen, ha vérnyomáscsökkenést okozó anesztetikumokkal együtt adják őket.

Ezért a hosszú hatástartamú angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, így a perindopril adását, a műtét előtt lehetőleg egy nappal ajánlott felfüggeszteni.

Aorta vagy mitralis stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia

Az ACE-gátlókat óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akiknek balkamra kiáramlási pálya szűkülete van.

Májelégtelenség

Az ACE-gátlók alkalmazását ritkán egy olyan tünetegyüttessel hozták összefüggésbe, amely cholestaticus sárgasággal kezdődik, majd fulmináns májnekrózishoz, illetve (néha) halálhoz vezet. Ennek a tünetegyüttesnek a mechanizmusa nem ismert. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki vagy a májenzimek szintje jelentősen emelkedik, az ACE-gátló-kezelést abba kell hagyni, és megfelelő orvosi ellenőrzésüket biztosítani kell (lásd 4.8 pont)

Hyperkalaemia

Néhány ACE-gátlóval – a perindoprilt is beleértve – kezelt beteg esetében a szérum káliumszintjének emelkedését figyelték meg. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartozik a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, a 70 év feletti életkor, diabetes mellitus, interkurrens történések, különösen a dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis; káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), káliumpótlók, ill. káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása; továbbá a szérum káliumszintjének emelkedését okozó gyógyszerek alkalmazása (például heparinok, ko-trimoxazol, ami trimetoprim/szulfametoxazol néven is ismert, egyéb ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-antagonisták, acetilszalicilsav 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban, COX‑2‑gátlók és nem szelektív NSAID-ok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim).

A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, illetve a káliumtartalmú sópótlók alkalmazása különösen a károsodott veseműködésű betegek esetében, a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Amennyiben a fent említett gyógyszerek egyidejű alkalmazása szükséges, akkor csak elővigyázatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók (lásd 4.5 pont).

Indapamidra vonatkozóan:

Folyadék- és elektrolitegyensúly

Nátriumszint

A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően szabályos időközönként meg kell mérni. A szérum nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintjét (lásd 4.8 és 4.9 pont).

Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami néha nagyon súlyos következményekkel járhat. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet: ennek incidenciája és mértéke csekély.

Káliumszint

A hypokalaemiához vezető káliumszint-csökkenés a tiazid és rokon diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, főleg súlyos hypokalaemiával összefüggésben. A hypokalaemia (< 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni bizonyos, magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek és/vagy alultápláltak– függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e –, asciteses és ödémás cirrhosisos betegek, szívkoszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők esetében.

Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a szívglikozidok kardiotoxicitását és a ritmuszavarok kockázatát.

A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén kockázati tényező. A hypokalaemia, mint a bradycardia, is hajlamosít a súlyos szívritmuszavarok (különösen a potenciálisan végzetes „torsades de pointes”) kialakulására.

Minden ilyen esetben gyakrabban kell ellenőrizni a szérum káliumszintjét. Az első káliumszint-mérést a kezelés megkezdése utáni első héten kell elvégezni. Alacsony szérum káliumszintek esetén, azokat korrigálni kell.Ha a hypokalaemia a magnézium alacsony szérumkoncentrációjával összefüggésben alakul ki, akkor terápiarezisztens lehet, ha a magnézium szérumszintjét nem korrigálják.

Magnéziumszint

A tiazidok és a velük rokon diuretikumok – többek között az indapamid – bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Kalciumszint

A tiazid- és a tiazidokkal rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a szérum kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Kifejezett hypercalcaemia nem diagnosztizált hyperparathyreosis jele lehet. Ilyen esetben a kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni.

Vércukor

Diabeteses betegek esetében fontos a vércukorszint gyakori ellenőrzése, különösen akkor, ha a káliumszint alacsony.

Húgysav

Hyperuricaemias betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Vesefunkció és diuretikumok

A tiazid- és a tiazidokkal rokon diuretikumok hatásossága csak akkor teljes, ha a vesefunkció normális vagy csak enyhén károsodott (ha felnőttek esetében a szérum kreatininszintje alacsonyabb mint körülbelül 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l).

Idősek esetében a szérum kreatinin értékét korrigálni kell a Cockroft-képlet szerint, ami figyelembe veszi a beteg életkorát, testtömegét és nemét:

ClKR = (140 – életkor) × testtömeg / 0,814 × plazma kreatininszintje

(melyben az életkor években, a testtömeg kg-ban, a plazma kreatininszintje mikromol/l-ben van kifejezve)

Ez a képlet idős férfiakra érvényes, nők esetében az eredményt 0,85-tel kell szorozni.

A kezelés kezdetén a diuretikum okozta víz- és nátriumvesztés következtében kialakuló hypovolaemia a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ez utóbbi a vér karbamid- és kreatininszintjének emelkedését eredményezi. Ennek az átmeneti funkcionális veseelégtelenségnek ép vesefunkciójú betegek esetében nincsenek káros következményei, azonban a már meglévő vesekárosodást ronthatja.

Sportolók

A sportolók figyelmét fel kell hívni arra, hogy ez a gyógyszer olyan hatóanyagot tartalmaz, amely doppingteszt esetén pozitív eredményt adhat.

Choroidealis effusio, akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon - heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látáskárosodáshoz vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának azonnali megszakítása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben előforduló szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan:

Nem ajánlott kombinációk:

Lítium: A szérum lítiumkoncentrációk reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be a lítium és az ACE-gátlók egyidejű alkalmazásánál. Az indapamid-perindopril kombináció lítiummal való együttes alkalmazása nem javasolt, de ha ez az együttes alkalmazás mégis szükséges, akkor a szérum lítiumszintjét gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk:

- Baklofén: fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

- Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) (beleértve az acetilszalicilsavat is, 3 g/nap vagy annál nagyobb dózisban): az ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (például gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE‑gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Ez a kombináció fokozott körültekintéssel alkalmazható, különösen időseknél. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen.

Óvatosságot igénylő kombinációk:

- Imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok: a vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik és fokozott az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás).

Perindoprilra vonatkozóan:

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek

Egyes gyógyszerek vagy terápiás csoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumsók, káliummegtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor-antagonisták, NSAID‑ok, heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például ciklosporin vagy takrolimusz, trimetoprim. Ezeknek a gyógyszereknek a kombinációja fokozza a hyperkalaemia kockázatát.

Ellenjavalt kombinációk (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén: diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegek esetén a hyperkalaemia és a romló vesefunkció kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott.

Extrakorporális kezelések: Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Szakubitril/valzartán: A perindopril és szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angiooedema kockázatát. A szakubitril/valzartán‑kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó adagját követő 36 órán belül. A perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Nem ajánlott kombinációk:

Aliszkirén: azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia és a vesefunkció-romlás kockázata, valamint a cardiovascularis morbiditás és mortalitás egyaránt fokozott (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása: atheroscleroticus betegségben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél, ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása esetén a szakirodalomban nagyobb gyakorisággal számoltak be hypotonia, syncope, hyperkalaemia és vesefunkció-romlás (beleértve az akut veseelégtelenséget is) előfordulásáról, mint a renin‑angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható monoterápia esetén. A kettősblokád-kezelés (például egy ACE-inhibitor és egy angiotenzin II‑receptor-antagonista kombinációja) alkalmazását egyedi esetekre kell korlátozni, a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont).

Esztramusztin: mellékhatások, mint például angioneuroticus oedema (angiooedema) előfordulásának kockázata fokozódik.

Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol): Egyidejű ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)-kezelés alatt álló betegek esetében a hyperkalaemia kockázata fokozódhat (lásd 4.4 pont).

Káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid), kálium(sók): hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással egyidejűleg (additív hyperkalaemizáló hatások). A perindoprilnak a fent említett gyógyszerekkel történő kombinációja nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett történjen. Spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazásáról lásd a “Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk” című részt.

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk:

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok): epidemiológiai vizsgálatok arra utaltak, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikumok (inzulinok, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása fokozhatja a vércukorszint-csökkentő hatást és a hypoglykaemia kockázatát. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinációs kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegek esetén.

Nem káliummegtakarító diuretikumok: diuretikus terápiában részesülő betegeknél – különösen azoknál, akiknél volumen- és/vagy sóhiányos állapot áll fenn – kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-kezelés megkezdését követően. A hipotenzív hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés kis és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával.

Artériás hypertoniában, ha a korábbi diuretikus terápia volumen-/sóhiányos állapotot okozott, vagy a diuretikus kezelést kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, ebben az esetben egy nem-káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni, vagy az ACE‑gátló-kezelést kell kis és fokozatosan emelkedő dózisokkal elkezdeni.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell megkezdeni, lehetőség szerint az egyidejűleg alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentését követően.

A vesefunkciót (szérum kreatininszintjét) minden esetben rendszeresen ellenőrizni kell az ACE‑gátló-kezelés első heteiben.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton): napi 12,5 mg – 50 mg eplerenon vagy spironolakton és kis dózisú ACE-gátló:

A NYHA szerinti II.-IV. stádiumú szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE-gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén fennáll a hyperkalaemia kockázata (potenciálisan halálos), különösen a kombinációra vonatkozó előírási ajánlások be nem tartása esetében.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn hyperkalaemia és vesekárosodás. A kezelés első hónapjában a kálium- és kreatininszint gondos ellenőrzése ajánlott hetente egyszer, majd havonta.

Racekadotril: ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angiooedemát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során ez a kockázat emelkedhet.

mTOR-inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz): azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor-terápiát alkalmaznak, az angiooedema megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont).

Óvatosságot igénylő kombinációk:

Vérnyomáscsökkentők és értágítók: ezeknek a szereknek az egyidejű alkalmazása a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatja. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal vagy egyéb értágítókkal való együttadásuk további vérnyomáseséshez vezethet.

Allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid: ACE-gátlóval való együttadásuk növelheti a leukopenia kialakulásának kockázatát (lásd 4.4 pont).

Anesztetikumok: az ACE-gátlók bizonyos típusú anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják (lásd 4.4 pont).

Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin): ACE-gátlóval együtt alkalmazva fokozódik az angiooedema kockázata, a dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gliptinek által csökkentett aktivitásán keresztül.

Szimpatomimetikumok: a szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Arany: Ritkán nitritoid rekciókról (amelynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be parenterális arany-készítmények (nátrium-auro-tiomaleát) és ACE‑gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén.

Indapamidra vonatkozóan:

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk:

Torsades de pointes típusú ritmuszavart kiváltó gyógyszerek: a hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan szerekkel, amelyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például az IA. típusú antiaritmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), a III. típusú antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretílium, szotalol); bizonyos fenotiazin neuroleptikumok (pl. klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (pl. amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (pl. droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pl. pimozid), továbbá egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin). Az alacsony káliumszint megelőzése, szükség szerinti korrigálása és a QT‑intervallum rendszeres ellenőrzése javasolt.

Káliumszintet csökkentő gyógyszerek: amfotericin B (iv.), glüko- és mineralokortikoidok (szisztémásan alkalmazva), tetrakozaktid, bélizgató hatású laxatívumok: az alacsony káliumszint kockázata fokozódik (additív hatás). Rendszeresen ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell a káliumszintet. Fokozott körültekintés szükséges egyidejű digitálisz-terápia esetén. Nem bélizgató hatású hashajtókat kell alkalmazni.

Szívglikozidok: a hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz toxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a plazma kálium- és magnéziumszintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést.

Allopurinol: indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását.

Óvatosságot igénylő kombinációk:

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren): jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, és ha szükséges, a terápián változtatni kell.

Metformin: diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin okozta tejsavas acidózis kockázata. Metformin nem alkalmazható, ha a szérum kreatininszintje meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) férfiaknál, ill. 12 mg/l-t (110 mikromol/l) nőknél.

Jódtartalmú kontrasztanyagok: diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálás szükséges.

Kalcium(sók): a vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia kockázata.

Ciklosporin, takrolimusz: a keringő ciklosporinszintek változása nélkül, a szérum kreatininszint emelkedésének kockázata áll fenn, víz-, ill. sóhiány nélkül is.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémásan adagolva): csökken az antihipertenzív hatás (fokozott víz- és nátriumretenció a kortikoszteroid miatt).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A kombináció egyes összetevőinek terhességben és szoptatás ideje alatt kifejtett hatásai alapján a Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében.

A Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében.

A Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta a szoptatás ideje alatt nem javasolt. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a Perindopril arginine/indapamide Krka-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a terápia fontosságát az anya szempontjából.

Terhesség

Perindoprilra vonatkozóan:

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Terhesség megállapításakor az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, és egy másik, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

A terhesség második és harmadik trimeszterében történő ACE-inhibitor-kezelés bizonyítottan magzatkárosító hatású (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitáshoz (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) vezet (lásd 5.3 pont).

Abban az esetben, ha az ACE-inihibitor expozíció a második trimeszterben vagy később történt, a veseműködés és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit gondosan meg kell figyelni a hypotonia észlelése érdekében. (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhesség esetében) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatti elhúzódó tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentalis vérellátást, ami foetoplacentalis ischaemiát és a növekedés retardációját idézheti elő.

Állatokon végzett vizsgálatok során nem találtak közvetlen vagy közvetett káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása terhesség során kerülendő.

Szoptatás

A Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta alkalmazása a szoptatás ideje alatt nem ajánlott.

Perindoprilra vonatkozóan:

Tekintettel arra, hogy a perindopril szoptatás alatti alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ, a perindopril adása nem javasolt, helyette olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatásra vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ. Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység, hypokalaemia is előfordulhat. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet.

Az indapamid szoptatás alatt nem ajánlott.

Termékenység

A perindoprilra és az indapamidra vonatkozóan:

Reproduktív toxicitási vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet nőstény és hím patkányok esetén (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatás nem várható.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A perindoprilra, az indapamidra és a Perindopril arginine/indapamide Krka tablettára vonatkozóan

Bár sem a két hatóanyag, sem a Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta nem befolyásolja az éberséget, egyes betegeknél a vérnyomás csökkenése miatt felléphetnek egyedi reakciók, különösen a kezelés megkezdésekor vagy más vérnyomáscsökkentőkkel történő együttes kezelés során. Ezek következtében a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek károsodhatnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer gátlása révén csökkenti az indapamid által előidézett hypokalaemiát.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások:

a perindoprilra vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavarok, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök, és asthenia.

az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia, főleg bőrgyógyászati jellegű túlérzékenységi reakciók olyan személyeknél, akik allergiás, asztmatikus reakciókra és maculopapulosus kiütésekre hajlamosak.

b A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok alatt és/vagy a forgalomba hozatalt követően megfigyelt nemkívánatos hatások felsorolása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt:

Nagyon gyakori ( 1/10);

Gyakori ( 1/100 – < 1/10);

Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100);

Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000);

Nagyon ritka (< 1/10 000);

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

* A gyakoriság klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások spontán jelentéséből adódik.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki:

- 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt.

- 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint < 3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve < 3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia, jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt). Só- és vízháztartás zavarok (alacsony a szérum nátrium- és káliumszintje) jelentkezhetnek.

Kezelés

Első intézkedésként gyomormosással, illetve aktív szén adásával gyorsan csökkentjük a bevett gyógyszer további felszívódásának mértékét, majd a megfelelő szakintézményben helyre állítjuk a szervezet folyadék- és elektrolit-egyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normál értékre.

Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget le kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Szükség esetén izotóniás sóoldat adható infúzióban vagy egyéb volumenpótlás alkalmazható.

A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, ACE-gátlók és diuretikumok, ATC-kód: C09BA04

A Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta kombinált készítmény: perindopril-arginin sót (angiotenzin-konvertáló enzimgátlót) és indapamidot (klórszulfamoil-típusú diuretikumot) tartalmaz. Farmakológiai tulajdonságai hatóanyagainak egyedi sajátosságaiból, valamint a kombinálásuk következtében fellépő additív szinergista hatásból tevődik össze.

Hatásmechanizmus

A Perindopril arginine/indapamide Krka tablettára vonatkozóan

A Perindopril arginine/indapamide Krka a két komponens vérnyomáscsökkentő hatásának additív szinergiáját mutatja.

A perindoprilra vonatkozóan

A perindopril az angiotenzin-konvertáló enzim gátlója (ACE-gátló). Ez az enzim az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé alakítja át, ami egy vazokonstriktor hatású anyag; ezen kívül az enzim serkenti a mellékvesekéreg aldoszteron szekrécióját, és elősegíti a vazodilatátor hatású bradikinin lebontását inaktív heptapeptidekké.

Ezáltal:

csökken az aldoszteronszekréció,

nő a plazma reninaktivitása, mivel nem érvényesül az aldoszteron okozta negatív feedback hatás,

csökken a teljes perifériás ellenállás, elsődlegesen az izmok és a vesék ereire kifejtett hatás miatt, amit a tartós kezelés során nem kísér só- és vízretenció vagy reflex-tachycardia.

A perindopril vérnyomáscsökkentő hatása mind az alacsony, mind pedig a normális reninkoncentrációjú betegeknél jelentkezik.

A perindopril hatását aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki, a többi metabolit inaktív.

A perindopril csökkenti a szív munkáját,

a vénákra kifejtett vazodilatátor hatás révén (valószínűleg a prosztaglandinok metabolizmusának megváltoztatásával) csökkenti az előterhelést (preload).

csökkenti a teljes perifériás ellenállást, és így csökkenti az utóterhelést (afterload).

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatokban kimutatták:

- a bal és a jobb kamrai töltőnyomás csökkenését,

- a teljes perifériás rezisztencia csökkentését,

- a perctérfogat növekedését és a szívindex javulását,

- az izmok regionális véráramlásának növekedését.

A terheléses vizsgálatok eredményei szintén javulást mutattak.

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék, a tiazid csoportba tartozó diuretikumokkal rokon vegyület. Az indapamid a vesekéreg dilúciós szegmensében gátolja a nátrium visszaszívását. Fokozza a nátrium és a klór vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és a magnézium kiválasztását, így növeli a vizelet mennyiségét, és antihipertenzív hatása van.

Farmakodinámiás hatások

A Perindopril arginine/indapamide Krka tablettára vonatkozóan:

A Perindopril arginine/indapamide Krka dózisfüggően, az életkortól függetlenül csökkenti a hypertoniás betegek diasztolés és szisztolés artériás vérnyomását, mind fekvő, mind álló testhelyzetben.

A vérnyomáscsökkentő hatás 24 órán át fennáll. A vérnyomáscsökkentő hatás kevesebb mint 1 hónapon belül jelentkezik, és nem alakul ki tachyphylaxia. A kezelés abbahagyásakor nincs rebound jelenség. Klinikai vizsgálatokban a perindopril és az indapamid együttes alkalmazásakor a készítmények monoterápiában való alkalmazásához képest szinergista természetű vérnyomáscsökkentő hatást tapasztaltak.

A PICXEL, egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat echokardiográfiával értékelte a perindopril/indapamid-kombináció enalapril-monoterápiához viszonyított, balkamra-hypertrophiára gyakorolt hatását.

A PICXEL vizsgálatban a balkamra-hypertrophiás hypertoniás betegek [meghatározása szerint a bal kamrai tömegindex (left ventricular mass index – LVMI) férfiaknál > 120 g/m2 és nőknél > 100 g/m2] véletlen besorolással vagy napi egyszeri 2 mg perindopril-terc-butil-amin (2,5 mg perindopril-argininnek felel meg)/0,625 mg indapamid- vagy 10 mg enalapril‑kezelést kaptak egy éven keresztül. A dózist a vérnyomásválasznak megfelelően emelték, legfeljebb napi egyszeri 8 mg-os perindopril-terc-butil-amin (10 mg perindopril-argininnek felel meg) és 2,5 mg-os indapamid vagy 40 mg-os enalapril dózisig. A betegeknek mindössze 34%-a maradt a 2 mg perindopril-terc-butil-amin (2,5 mg perindopril-argininnek felel meg)/0,625 mg indapamid-kezelésen (ezzel szemben a betegek 20%-a maradt 10 mg enalapril‑kezelésen).

A kezelés végén a teljes randomizált betegpopulációban a LVMI szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a perindopril/indapamid- (‑10,1 g/m²), mint az enalapril-csoportban (‑1,1 g/m²). Az LVMI‑változásban mutatkozó csoportok közti különbség ‑8,3 volt [95%-os CI: (‑11,5, ‑5,0); p < 0,0001].

Az LVMI-re gyakorolt jobb hatást nagyobb perindopril/indapamid-dózisokkal érték el, mint ami a Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta esetén engedélyezett.

A vérnyomás tekintetében a randomizált populációban a csoportok közötti számított átlagos különbség ‑5,8 Hgmm volt [95%-os CI (‑7,9, ‑3,7); p < 0,0001] a szisztolés vérnyomás és ‑2,3 Hgmm [95%-os CI (‑3,6, ‑0,9); p = 0,0004] a diasztolés vérnyomás esetén, ami a perindopril/indapamid‑csoportnak kedvezett.

A perindoprilra vonatkozóan:

A perindopril a hypertonia minden stádiumában hatásos (enyhe, középsúlyos és súlyos). A szisztolés és a diasztolés vérnyomás csökkenését mind álló, mind fekvő testhelyzetben megfigyelték. Egyszeri dózis után a vérnyomáscsökkenés 4‑6 óra múlva maximális, és 24 órán keresztül fennáll. Az ACE‑gátlás reziduális mértéke is nagy, 24 óra múlva is körülbelül 80%-os. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónap múlva normalizálódik, és tachyphylaxia kialakulása nélkül fennmarad.

A kezelés abbahagyása nem jár rebound effektussal a vérnyomásban.

A perindopril vazodilatátor hatású, helyreállítja a nagy artériás törzsek elaszticitását, javítja a rezisztencia artériák hisztomorfometriai elváltozásait, csökkenti a balkamra-hypertrophiát. Ha szükséges, a tiazid diuretikum hozzáadása additív szinergizmushoz vezet.

Az ACE-inhibitor és a tiazid-típusú diuretikum kombinációja csökkenti az önmagában adott diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Az indapamidra vonatkozóan:

Az indapamid antihipertenzív hatása monoterápiában 24 óráig fennáll. Ez a hatás már gyenge diuretikus hatású dózisok esetén is kimutatható.

Antihipertenzív hatása az arteriás compliance javulásával és a teljes és az arterioláris perifériás rezisztencia csökkenésével arányos. Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A tiazid és rokon diuretikumok egy adott dózisának túllépésekor a vérnyomáscsökkentő hatás egy platót ér el, miközben a mellékhatások folyamatosan tovább fokozódnak. Ha a kezelés hatástalan, a dózist nem szabad növelni.

Kimutatták továbbá, hogy a hypertoniás betegeknél az indapamid rövid, közép és hosszú távon:

nem befolyásolja a lipid-anyagcserét, a trigliceridek, az LDL-koleszterin és a HDL-koleszterin esetében;

nincs hatással a szénhidrát-anyagcserére, még a diabéteszes hypertoniás betegek esetében sem.

Gyermekek és serdülők

A Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tabletta gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Perindopril arginine/indapamide Krka 10 mg/2,5 mg tablettára vonatkozóan

A perindopril és az indapamid együttes alkalmazása nem változtatja meg külön-külön adott összetevők farmakokinetikai jellemzőit.

A perindoprilra vonatkozóan

Felszívódás és biohasznosulás

A perindopril per os adagolását követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül alakul ki. A perindopril plazmafelezési ideje körülbelül 1 óra.

Mivel a táplálékbevitel csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egy alkalommal, reggel, étkezés előtt kell bevenni.

Eloszlás

A megoszlási térfogat a nem kötött perindoprilát esetében hozzávetőleg 0,2 l/ttkg. A perindoprilát 20%-a kötődik plazmaproteinekhez, főleg az angiotenzin-konvertáló enzimhez, de ez koncentrációfüggő.

Biotranszformáció

A perindopril egy prodrug. Az alkalmazott perindopril dózis 27%-a jut be a vérkeringésbe aktív metabolit, perindoprilát formájában. Az aktív perindopriláton kívül a perindoprilból még 5 metabolit képződik, ezek mind inaktívak. A perindoprilát plazma csúcskoncentrációja 3‑4 órán belül alakul ki.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció eliminációs felezési ideje körülbelül 17 óra. A steady state (dinamikus egyensúlyi) plazmakoncentráció körülbelül 4 napon belül alakul ki.

Linearitás/nem-linearitás

Bizonyított, hogy a perindopril dózisa és a plazmaexpozíció között lineáris összefüggés van.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A perindoprilát eliminációja időseknél, szívelégtelenségben és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökken.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban a károsodás fokától (kreatinin-clearance) függően kívánatos a dózis módosítása.

Dializis esetén:

A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózis:

Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája megváltozik, az anyavegyület hepaticus-clearance a felére csökken. A képződő perindoprilát mennyisége azonban nem csökken, és ezért dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan:

Felszívódás

Az indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik a tápcsatornából.

Embernél per os alkalmazás után körülbelül 1 órával alakul ki a legmagasabb plazmaszintje.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése 79%-os.

Biotranszformáció és elimináció

Az eliminációs felezési idő 14 és 24 óra között van (átlagosan 18 óra). Az ismételt alkalmazás nem okoz akkumulációt. Kiválasztása inaktív metabolitok formájában főleg a vizelettel (a dózis 70%-a) és a széklettel (22%) történik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás:

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a farmakokinetika változatlan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Perindopril arginine/indapamide Krka tabletta toxicitása kismértékben haladja meg az egyes összetevők toxicitását. Úgy tűnik, hogy patkányoknál nem vált ki vesét érintő tüneteket. Azonban kutyáknál a kombináció gastrointestinalis toxicitást okoz, és az anyára gyakorolt toxikus hatás úgy tűnik, patkányoknál növekszik (a perindoprilhez képest).

Mindazonáltal ezek a mellékhatások olyan dózisszinten mutatkoznak, ami az alkalmazott terápiás dózishoz képest igen jelentős biztonsági zónát jelent.

A perindoprillel és az indapamiddal külön-külön elvégzett preklinikai vizságlatok során nem észleltek genotoxikus vagy rákkeltő hatást. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak sem embriotoxikus, sem teratogén hatást, és a termékenységet nem károsította.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kalcium-klorid-hexahidrát;

mikrokristályos cellulóz (E460);

szilikátos mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz (E460) és vízmentes, kolloid szilícium-dioxid);

hidegen duzzadó kukoricakeményítő;

nátrium-hidrogén-karbonát;

víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid;

magnézium-sztearát (E470b).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60, 90 vagy 100 tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-23986/06 10×

OGYI-T-23986/07 30×

OGYI-T-23986/08 60×

OGYI-T-23986/09 90×

OGYI-T-23986/10 100×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 21.