Pioglitazone / Metformin Genepharm 15 mg/850 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Pioglitazone / Metformin Genepharm 15 mg/850 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

15 mg pioglitazont (hidroklorid formájában) és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán ’15/850’ mélynyomású felirattal ellátva. A tabletta névleges méretei: hosszúsága 18,2 mm, a magassága 10,1 mm.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Pioglitazone / Metformin Genepharm 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek második vonalbeli kezelésére javallott, különösen túlsúlyos betegeknek, amikor a legnagyobb tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c-érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akiknél nem alakul ki megfelelő terápiás válasz, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert rendelő orvosnak rendszeres felülvizsgálat során ellenőriznie kell, hogy a pioglitazon továbbra is előnyös-e a beteg számára (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű (GFR ≥90 ml/perc) felnőttek

A Pioglitazone / Metformin Genepharm javasolt dózisa általában napi 30 mg pioglitazon és napi 1700 mg metformin–hidroklorid (naponta kétszer egy Pioglitazone / Metformin Genepharm 15 mg/850 mg tablettát bevéve).

A Pioglitazone / Metformin Genepharm-ra való áttérés előtt megfontolandó a pioglitazon dózisának fokozatos beállítása (az optimális metformin-dózishoz hozzáadva).

Amikor klinikailag lehetséges, szóba jöhet a közvetlen áttérés a metformin monoterápiáról a Pioglitazone / Metformin Genepharm terápiára.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Mivel a metformin a vesén keresztül ürül, és az idős betegeknél gyakori a károsodott veseműködés, a Pioglitazone / Metformin Genepharm–ot szedő idősek esetében szükséges a veseműködés rendszeres ellenőrzése (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az orvosnak a rendelkezésre álló legkisebb dózissal kell kezdeni a kezelést és a dózist fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).

Vesekárosodás

A GFR-értéket a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi dózisát lehetőleg napi 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR <60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Pioglitazone / Metformin Genepharm megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az önálló monokomponenseket kell alkalmazni.

Májkárosodás

Májkárosodás esetében a Pioglitazone / Metformin Genepharm nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az pioglitazone/metformin-hidroklorid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 éves kor alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. A Pioglitazone / Metformin Genepharm étkezés közbeni vagy közvetlenül étkezés utáni bevétele csökkentheti a metforminnal kapcsolatos gastrointestinalis panaszokat.

Ellenjavallatok

A Pioglitazone / Metformin Genepharm ellenjavallt a következő esetekben:

túlérzékenység a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben;

szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I–IV. stádium);

húgyhólyag-carcinoma vagy húgyhólyag-carcinoma a kórtörténetben;

kivizsgálatlan makroszkópos haematuria;

szöveti hipoxiához vezető akut vagy krónikus betegség, mint például szív- vagy légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott szívinfarktus, shock;

májkárosodás;

akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus;

akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);

diabeteses precoma;

súlyos vesekárosodás (GFR <30 ml/perc);

akut állapotok, amelyek potenciálisan megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

dehidratáció;

súlyos fertőzés;

shock;

jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis beadása (lásd 4.4 pont);

szoptatás (lásd 4.6 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nincsenek klinikai tapasztalatok a pioglitazonnak más orális antidiabetikus gyógyszerekkel hármas kombinációban történő alkalmazásáról.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a nem megfelelően kontrollált diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a Pioglitazone / Metformin Genepharm szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát-piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Az idős betegeknél a károsodott veseműködés gyakori és nem jár tünetekkel. Különös elővigyázatosság szükséges minden olyan esetben, ahol károsodhat a veseműködés, mint például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó-kezelés indításakor és nem-szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazásának az elején.

Folyadékretenció és szívelégtelenség

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, ami kiválthatja vagy súlyosbíthatja a szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. korábbi myocardialis infarctus vagy tüneteket okozó koszorúér-betegség vagy idős életkor), a rendelkezésre álló legkisebb dózissal kell kezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testtömeg-növekedésre vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezervkapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén, vagy akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazásához egyaránt folyadékretenció társul, inzulin és Pioglitazone / Metformin Genepharm egyidejű adása fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem-szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot bármely romlása esetén a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Egy kardiovaszkuláris kimenetelt elemző pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

Idős kor

A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkalmazást alaposan meg kell fontolni.

Idős betegek esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag-carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembevételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni.

Húgyhólyag-carcinoma

Egy kontrollos klinikai vizsgálatokon alapuló metaanalízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezeltek körében (12506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontrollcsoportban (10212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11–6,31; p=0,029). Azon betegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb mint egy évig kapták, a pioglitazon-csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontrollcsoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést.

A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag-carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás hatóanyagok expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén. A pioglitazon-kezelés megkezdése előtt minden makroszkópos haematuriát ki kell vizsgálni.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkópos haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.

A májfunkció monitorozása

A pioglitazon forgalomba hozatala után ritka előfordulással a májenzimszintek emelkedéséről és hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont). Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jelentés, ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg.

Ezért ajánlott a Pioglitazone / Metformin Genepharm-ot szedő betegek májenzimszintjeinek rendszeres monitorozása. A májenzimek szintjét a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (GPT >2,5-szerese a normálérték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.

A Pioglitazone / Metformin Genepharm terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha a GPT-szint a normál tartomány háromszorosa fölé emelkedik a Pioglitazone / Metformin Genepharm-terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha a GPT a normál tartomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést le kell állítani. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimszinteket ellenőrizni kell. A Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értékelésekig a klinikai állapot alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszert le kell állítani.

Hízás

A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő testtömeg-gyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a testtömeg-gyarapodás a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőrzése szükséges.

Hematológia

A pioglitazon-kezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokritérték kismértékű csökkenését (4%, ill. 4,1% relatív csökkenés) figyelték meg, ami hemodilúcióval magyarázható. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a metforminnal (3-4%-os relatív csökkenés a hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os a hematokritérték esetében) is.

Hypoglykaemia

A pioglitazont egy szulfonilurea-készítménnyel kettős orális kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea dózisának csökkentése.

Látászavarok

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint kiújuló vagy rosszabbodó diabeteses maculaoedema lépett fel látásélesség-csökkenéssel tiazolidindionok, pl. pioglitazon esetében. A legtöbb beteg egyidejű perifériás oedema tüneteiről is beszámolt. Nem világos, hogy van-e közvetlen összefüggés a pioglitazon és a maculaoedema között, a gyógyszert rendelő orvosnak azonban ügyelnie kell arra, hogy fennáll a maculaoedema kialakulásának lehetősége, ha a beteg látásélesség-zavart panaszol, gondoskodni kell megfelelő szemészeti kontrollvizsgálatról.

Műtét

Mivel a Pioglitazone / Metformin Genepharm metformin-hidrokloridot tartalmaz, ezért általános, spinális vagy epidurális érzéstelenítésben végzett műtét idejére a kezelést fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyag adása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag kiváltotta nephropathiához vezethet, ami a Pioglitazone / Metformin Genepharm felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Policisztás ovarium szindróma

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a policisztás ovarium szindrómás betegeknél újra megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhat a teherbe esés kockázata. A betegnek tudnia kell a teherbe esés kockázatáról, és ha a beteg gyermeket kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

Egyéb

A randomizált, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték (lásd 4.8 pont).

A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 betegév, míg a komparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 betegév volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 betegév.

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és nőknél. A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a csonttörések kockázatát (lásd 4.8 pont).

Citokróm P450 2C8-inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy -induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén körültekintéssel kell eljárni. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon dózisának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont).

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pioglitazone/metformin-hidroklorid kombinációval interakciós klinikai vizsgálatokat nem végeztek. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (pioglitazon és metformin) vonatkoznak.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények és a Pioglitazone / Metformin Genepharm együttes alkalmazásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A vesén keresztül kiválasztódó kationos gyógyszerek (pl. cimetidin) a metforminnal kompetetíven használják a vese tubuláris szállítórendszerét. Hét egészséges önkéntessel végzett vizsgálat kimutatta, hogy a cimetidin, napi kétszer 400 mg dózisban 50%-kal növelte a metformin szisztémás expozícióját (AUC), a Cmax-értéket pedig 81%-kal. Ezért a vese tubuláris szekréciójával ürülő kationos gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor a glikémiás kontroll szoros ellenőrzése, az ajánlott adagolási rend felülvizsgálata, valamint a diabetes kezelésének módosítása szükséges.

Pioglitazon

Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon dózisának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8-induktor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon dózisának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

A glükokortikoidok (szisztémásan és helyileg alkalmazva), a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglikaemiás aktivitással rendelkeznek. Erről a beteget tájékoztatni kell, és gyakrabban kell a vércukorszintet ellenőrizni, főleg a kezelés kezdeti szakában. Amennyiben szükséges, az antihyperglikaemiás gyógyszer dózisát folyamatosan igazítani kell, amíg a másik gyógyszeres kezelés folyik, illetve a kezelés befejezésekor.

Az ACE-gátlók a vércukorszint csökkenését okozhatják. Amennyiben szükséges, az antihyperglikaemiás gyógyszer dózisát folyamatosan igazítani kell, amíg a másik gyógyszeres kezelés folyik, illetve a kezelés befejezésekor.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást a leginkább indukálható citokróm P450-izoemzimek, tehát az 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450-izoenzim esetében sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz-inhibitorok) kölcsönhatások nem várhatók.

Termékenység, terhesség és szoptatás

A pioglitazone/metformin-hidroklorid kombináció terhes nőknél vagy szoptatás alatt történő alkalmazásáról sem preklinikai, sem klinikai adat nem áll rendelkezésre.

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A Pioglitazone / Metformin Genepharm alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Amennyiben a beteg teherbe kíván esni, a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Terhesség

A pioglitazonnal kapcsolatos kockázatok

A pioglitazon terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő humán adat. Az állatkísérletek rákkeltő hatást nem mutattak ki, de a farmakológiai hatással kapcsolatos fötotoxicitást igen (lásd. 5.3 pont).

A metforminnal kapcsolatos kockázatok

Az állatkísérletek nem mutattak ki rákkeltő hatást. Kis volumenű klinikai vizsgálatok nem mutattak ki malformatív hatásokat a metformin esetében.

A Pioglitazone / Metformin Genepharm nem alkalmazható terhesség alatt. Amennyiben a beteg teherbe esne, a Pioglitazone / Metformin Genepharm-kezelést fel kell függeszteni.

Szoptatás

A pioglitazont és a metformint kimutatták patkányok anyatejében. Nem tudni, hogy a szoptatás során a gyógyszer bejut-e a csecsemő szervezetébe. Ezért a Pioglitazone / Metformin Genepharm szoptatás ideje alatt nem adható (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Pioglitazonnal végzett fertilitási állítkísérletekben nem tapasztaltak a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre gyakorolt hatást.

A metformin 600 mg/kg/nap dózisban, ami a testfelületeket összehasonlítva a maximális ajánlott humán dózis háromszorosa, nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét.

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az pioglitazone/metformin-hidroklorid nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokat tapasztaló betegeknek azonban óvatosaknak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közben.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokat végeztek mind pioglitazone/metformin-hidroklorid tablettákkal, mind az együtt alkalmazott pioglitazonnal és metforminnal (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdésekor hasi fájdalom, hasmenés, étvágycsökkenés, hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek a reakciók nagyon gyakoriak, de általában a legtöbb esetben maguktól megszűnnek. A laktátacidózis súlyos reakció, ami nagyon ritkán (<1/10 000) fordulhat elő (lásd 4.4 pont) és az egyéb reakciók, mint a csonttörés, a testtömeg-növekedés és az ödéma gyakran (≥ 1/100 – < 1/10) fordulhat elő (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Kettős vak vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszeri kategóriák és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság, majd súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A kiválasztott mellékhatások leírása

1 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.

2 A hosszú távú metformin kezelést összefüggésbe hozták a B12 -vitamin felszívódásának és szérumszintjének csökkenésével. Az etiológiát ajánlatos figyelembe venni, ha a betegnél megaloplastic anémia észlelhető.

3 Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgorában és törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások következménye.

4 Az emésztőrendszeri betegségek és tünetek leggyakrabban a kezelés megkezdése során lépnek fel, és a legtöbb esetben spontán módon eltűnnek.

5 Elszigetelt jelentések: májfunkció rendellenességek vagy hepatitisz, melyek a metformin kezelés megszüntetése után eltűntek.

6 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések nagyobb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor–csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%).

A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés 100 betegévenként), míg a 905 komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés 100 betegévenként) szenvedett törést. A pioglitazonnal kezelt nőknél megfigyelt kockázattöbblet ebben a vizsgálatban tehát 0,5 törés 100 betegévenként. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%). A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4 pont).

7 Oedemát a metforminnal és pioglitazonnal kezelt betegek 6,3%-ánál jeleztek az aktív komparátorral végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, míg szulfonilurea adása a metformin kezelés mellett az oedema 2,2%-os előfordulásához vezetett. A jelentett oedema esetek általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, és rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.

8 Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon-monoterápia esetén az átlagos testtömeg-növekedése egy év alatt 2-3 kg volt. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg-os testtömeg-növekedéssel járt.

9 A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó mértékű GPT-szint-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint amit az összehasonlító metformin-, ill. a szulfonilurea-csoportokban megfigyeltek. A pioglitazon kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azonos volt a placebocsoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek körében megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinkezeléssel együtt alkalmazták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal nagyobb volt pioglitazon esetében, mint a placebocsoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták.

Mindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt a 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták, vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legnagyobb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sem.

A metformin jelentős túladagolása (vagy a lactacidaemia egyéb meglévő rizikótényezői) laktátacidózishoz vezethet, amely egy vészhelyzetet jelent és kórházi kezelést igényel.

A laktát és a metformin eltávolításának leghatásosabb módja a hemodialízis.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikumok, oralis antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD05

A Pioglitazone / Metformin Genepharm két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglikaemiás hatóanyag kombinációja, a 2-es típusú cukorbetegség glikémiás kontrolljának javítására: pioglitazon, mely a tiazolidin-dionok, és metformin-hidroklorid, mely a biguanidok osztályába tartozik. A tiazolidin-dionok elsősorban az inzulinérzékenység csökkentésével fejtik ki a hatásukat, a biguanidok pedig főként azáltal, hogy csökkentik a máj endogén glükóztermelését.

Pioglitazon és metformin kombinációja

Naponta kétszer alkalmazott fix dózisú pioglitazon 15 mg/metformin 850 mg kombinációt tartalmazó tablettát (N = 201), naponta kétszer alkalmazott 15 mg pioglitazont (N = 189) és naponta kétszer alkalmazott 850 mg metformint (N = 210) vizsgáltak egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportokkal végzett vizsgálatban olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknek az átlagos kiindulási HbA1c-értéke 9,5% volt. A korábbi antidiabetikus kezelést a kiindulási értékek mérése előtt 12 héttel megszakították. Huszonnégy hetes kezelést követően az elsődleges végpont, vagyis a HbA1c átlagos változása a kiindulási értékhez képest –1,83% volt a kombinációt szedő csoportban, a pioglitazon–csoportban mért –0,96%-os (p < 0,0001) és a metformin csoportban mért-0,99%-os (p<0,0001) változással szemben.

A fenti vizsgálatban látott biztonságossági profil az egyes hatóanyagok esetében tapasztalt ismert mellékhatásokat tükrözte, és nem utalt újabb biztonságossági problémákra.

Pioglitazon

A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxiszómaproliferátor-aktivált gamma-receptor) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon-kezelés csökkenti a máj glükóztermelését és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glükózhasznosítás mértékét.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazmainzulin-koncentrációk. Egy, a pioglitazon-monoterápiát gliklazid-monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c ≥8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan–Meier-analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c<8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek 50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere állapota, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA1c-érték romlása kisebb mértékű volt a pioglitazonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében.

Egy placebokontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimalizált inzulinkezelés ellenére sem volt kielégítő a vércukorszint beállítás, és pioglitazon- vagy placebokezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazont kapó betegeknél 0,45%-os átlagos HbA1c -csökkenést mértek a továbbra is inzulin-monoterápiát kapókhoz képest, és a pioglitazon-csoportban az inzulin dózisát csökkentették.

A HOMA-analízis szerint a pioglitazon javítja a béta-sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták.

Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre szignifikáns mértékben csökkentette az albumin-kreatinin arányt a kiindulási érékhez képest.

A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását 2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban értékelték. A pioglitazon-kezelést szignifikáns testtömeg-növekedés kísérte. A visceralis zsírállomány szignifikánsan csökkent, míg az extraabdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterin szintek emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterin szintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével. Maximum két évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin- vagy gliklazid kezeléshez képest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabadzsírsav-szintet, és növelte a HDL-koleszterin-szintet. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL-koleszterin-szintet, míg metformin és gliklazid esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban – a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révén – az éhomi trigliceridszint csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szénhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától.

A PROactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebokontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt, a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: myocardialis infarctus, stroke, percutan coronariainterventio vagy coronariabypass graft, akut coronaria szindróma, koszorúér-betegség vagy perifériás verőérszűkület. A betegek majdnem felénél szerepelt az anamnézisben myocardialis infarctus, és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két, anamnesztikus cardiovascularis bevonási kritérium. Majdnem minden személy (95%) kapott cardiovascularis gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna-blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetil-szalicilsav, sztatinok, fibrátok).

Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (ami a bármely okú mortalitás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, a stroke, az akut coronaria szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koszorúér-revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú cardiovascularis problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testtömeg-növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését.

Metformin

A metformin antihyperglikaemiás hatással rendelkező biguanid, amely mind az éhgyomri, mind az étkezés utáni vércukorszinteket csökkenti. Nem stimulálja az inzulinszekréciót, és ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metforminnak három hatásmechanizmusa lehet:

a májban történő glükóztermelés csökkentése, a glükoneogenezis és glikogenolízis gátlása révén

az inzulinérzékenység enyhe fokú emelése az izmokban, a perifériás glükózfelvétel és - hasznosítás javítása

a glükóz felszívódásának lassítása a belekben.

A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist, a glikogén-szintetázra gyakorolt hatása révén. A metformin fokozza bizonyos membrán glükóz-transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzport kapacitását.

A metformin embernél a glykaemiára kifejtett hatásától függetlenül kedvezően befolyásolja a lipidanyagcserét. Terápiás dózisok mellett, kontrollos, közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDLc- és trigliceridszinteket.

Egy prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) kimutatta az intenzív vércukorkontroll hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta:

a diabetes okozta szövődmények abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), szemben a csak diétázó csoporttal (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és szemben a kombinált szulfonilurea, ill. inzulin-monoterápiás csoportokkal (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034

a diabetesszel kapcsolatos mortalitás abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7esemény/1000 betegév, p=0,017

az összmortalitás abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétával, 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), illetve a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiával, 18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021)

a szívinfarktus abszolút rizikójának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a pioglitazon/metformin-hidroklorid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitus esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Pioglitazon/metformin-hidroklorid

Egészséges önkénteseken végzett bioegyenértékűségi vizsgálatok során kimutatták, hogy a pioglitazon/metformin-hidroklorid bioegyenértékű a külön tablettaként beadott pioglitazonnal és metforminnal.

Egészséges önkénteseknek adva a pioglitazon/metformin-hidrokloridot, az ételfogyaztás nem befolyásolta sem a pioglitazon AUC-értékét, sem a Cmax-értéket. A metformin esetén a táplálkozást követően a fő AUC és a Cmax alacsonyabb volt (13% és 28%). A Tmax ételfogyaztás esetén kb. 1,9 órát késett pioglitazonnál és 0,8 órát metforminnál.

A következő megállapítások a pioglitazon/metformin-hidroklorid egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkoznak.

Pioglitazon

Felszívódás

Az orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A változatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek 2 mg–60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A dinamikus egyensúlyi állapot 4-7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt dózisok nem vezetnek a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biológiai hozzáférhetősége nagyobb, mint 80%.

Eloszlás

Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0,25 l/kg.

A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (>99%).

Biotranszformáció

A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P450 2C8-izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontok figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális.

In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja.

Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5-6 óra, míg az összes aktív metabolitjaié 16-23 óra.

Idős kor

A dinamikus egyensúlyi farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében.

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik.

Májkárosodás

A pioglitazon plazmabeli összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez nagyobb fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul.

Metformin

Felszívódás

A metformin egy dózis per os bevétele után 2,5 órával éri el a Tmax-ot. Egészséges önkéntesekben egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása közel 50-60%. Egy oralis dózis után a székletben található fel nem szívódott rész 20-30% volt.

Az oralis adagolás után a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos dózisok és adagolási rend esetén a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki és általában kevesebb, mint 1 μg/ml. Kontrollált klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4 μg/ml-es értéket, még maximális dózisok esetén sem.

Az ételfogyasztás csökkenti és kismértékben megnyújtja a metformin felszívódását. Egy 850 mg-os dózis bevételét követően 40%-kal alacsonyabb plazma-csúcskoncentrációt, az AUC 25%-os csökkenését és a Tmax 35 perces megnyúlását észlelték. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin az eritrocitákban oszlik szét. A vérben a csúcsérték alacsonyabb, mint a plazmában, és közel azonos időben alakul ki. A vörösvértestek valószínűleg egy másodlagos eloszlási teret képeznek. Az átlag Vd 63–276 l között alakult.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem izoláltak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renalis clearance-e 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció révén eliminálódik. Egy oralis dózis után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Károsodott veseműködés esetén a renalis clearance a kreatinin clearance mértékével arányosan csökken, és ezáltal az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pioglitazon/metformin-hidrokloridban található gyógyszerek kombinációjával nem végeztek állatkísérleteket. A következő adatok külön pioglitazonnal, illetve metforminnal végzett klinikai vizsgálatok eredményeiből származnak.

Pioglitazon

Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiával és reverzibilis excentrikus cardialis hypertrophiával járó plazmatérfogat-expanzió következetesen kimutatható volt egereknek, patkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismételt dózisokat követően. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció mellett több fajon is megfigyelték. A pioglitazonnal végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét.

A pioglitazon esetében átfogó in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a

húgyhólyagepithelium-hyperplasia (hímek és nőstények), ill. daganatok (hímek) előfordulásának

fokozódását mutatták ki.

Feltehetően a húgykő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím patkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányokon végzett, 24 hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag hyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt.

Egereknél egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyák, sem majmok esetében nem tapasztaltak húgyhólyag-hyperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően.

A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidin-dion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz

povidon K30

kroszkarmellóz-nátrium

magnézium-sztearát.

Bevonat

hipromellóz 2910 (E464)

makrogol 8000 (E1521)

talkum (E553b)

titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3. év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletták OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180 és 196 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genepharm S.A.

18th Km Marathonos Avenue

Pallini Attiki 15351

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24091/01 14×

OGYI-T-24091/02 28×

OGYI-T-24091/03 30×

OGYI-T-24091/04 50×

OGYI-T-24091/05 56×

OGYI-T-24091/06 60×

OGYI-T-24091/07 90×

OGYI-T-24091/08 98×

OGYI-T-24091/09 112×

OGYI-T-24091/10 180×

OGYI-T-24091/11 196×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. július 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. január 27.