Plagrel 75 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Plagrel 75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg klopidogrel (klopidogrel-hidrogén-szulfát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 48,8 mg vízmentes laktóz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Vörösesbarna, kerek, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán mélynyomású „CL”, másik oldalán „75” jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Atherothromboticus események másodlagos prevenciója:

A klopidogrel az alábbi esetekben javallott:

​ myocardialis infarctusban (néhány nappal az eseményt követően, de legfeljebb 35 napon belül elkezdve a kezelést), ischaemiás stroke‑ban (7 nappal az eseményt követően, de legfeljebb 6 hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő felnőtt betegeknél.

​ akut coronaria szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél:

-​ ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus) - beleértve a percutan coronaria-beavatkozást követő stent‑beültetésen átesett betegeket - acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva.

-​ ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctusban, acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva, trombolitikus kezelésre alkalmas, kezelt betegeknél.

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (transiens ischaemiás attack) vagy minor ischaemiás stroke‑ban (IS) szenvedő betegeknél

A klopidogrel+ASA kombináció indikációja:

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD21 pontszám ≥ 4) vagy minor IS-ban (NIHSS2 ≤ 3) szenvedő, felnőtt betegeknél javallott a TIA vagy az IS esemény után 24 órán belül.

Atherothromboticus és thromboemboliás események prevenciója pitvarfibrilláció fennállása esetén

Klopidogrel+ASA kombináció javasolt az atherothromboticus, illetve thromboemboliás események, köztük a stroke prevenciójára, azoknál a pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akik a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeznek, továbbá akiknél nem alkalmazható K‑vitamin‑antagonista‑kezelés és akiknél alacsony a vérzés kialakulásának kockázata.

1 Életkor, vérnyomás, klinikai jellemzők, időtartam és cukorbetegség diagnózisa

2 National Institutes of Health Stroke Scale

Részletesebb ismertetést lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és idősek

A klopidogrel adagja naponta egyszer 75 mg.

Akut coronaria szindrómában szenvedő betegek:

-​ ST‑eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non‑Q myocardialis infarctus): a klopidogrel‑kezelést egyszeri 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni (napi 75‑325 mg acetilszalicilsavval [ASA] kombinálva).

Tekintettel arra, hogy az ASA magasabb adagjai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100 mg napi ASA dózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont).

-​ ST‑elevációval járó akut myocardialis infarctus: a klopidogrel‑kezelést 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni, ASA‑val kombinálva, trombolitikummal vagy anélkül. 75 év feletti betegeknek a klopidogrel‑kezelést telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrel+ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont)

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban vagy minor IS-ban szenvedő, felnőtt betegeknél:

Közepes vagy magas kockázatú TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy minor IS-ban (NIHSS ≤ 3) szenvedő, felnőtt betegeknél telítő adagként 300 mg klopidogrelt kell adni, ezt követően naponta egyszer 75 mg klopidogrelt és (naponta egyszer 75-100 mg) ASA-t. A klopidogrel+ASA kezelést az esemény után 24 órán belül el kell kezdeni és 21 napig folytatni kell, majd ezt követően egyszeres thrombocyta-aggregáció-gátló kezeléssel kell folytatni.

Pitvarfibrillációban szenvedő betegek:

A klopidogrelt napi egyszeri 75 mg‑os dózisban kell adni. A klopidogrellel egyidejűleg ASA (75‑100 mg/nap) kezelést kell kezdeni, és tartósan alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Ha kimaradt egy adag:

- A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán belül: a beteg azonnal vegye be az adagot, majd a következő dózist a szokásos időben kell bevennie.

- Több mint 12 óra elteltével: a betegnek a következő adagot a szokásos időpontban kell bevennie; nem szabad kétszeres adagot alkalmazni a kihagyott adag pótlására.

Gyermekek és serdülők

A hatásossági aggályokra való tekintettel, a klopidogrel gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 5.1 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottak a terápiás tapasztalatok (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan ‑ akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő ‑ korlátozottak a terápiás tapasztalatok (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Táplálékkal együtt vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

​ A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

​ Súlyos májkárosodás.

​ Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés és hematológiai betegségek, illetve tünetek

A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Ugyanúgy, mint az egyéb thrombocyta‑aggregációt gátló gyógyszereket, a klopidogrelt is óvatosan kell alkalmazni trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél, valamint egyidejű ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa‑blokkoló, vagy nem‑szteroid gyulladásgátló (NSAID) (beleértve a COX‑2‑gátlókat) vagy szelektív szerotonin-visszavételt gátló (SSRI), erős CYP2C19-induktor, illetve egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek (pl. pentoxifillin) adagolása esetén.

A vérzés – ideértve az okkult vérzést is – bármely tünetének megfigyelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani, főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrel és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont).

Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek és thrombocyta-aggregáció-gátlás átmenetileg nem kívánatos, a klopidogrel alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek minden tervezett sebészeti beavatkozás és minden új gyógyszer szedésének megkezdése előtt tájékoztatniuk kell orvosukat, fogorvosukat a klopidogrel szedéséről. A klopidogrel meghosszabbítja a vérzési időt, így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziók (főleg gastrointestinalis és intraocularis) fennállása esetén.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrel szedése esetén (önmagában vagy ASA‑val kombinálva) és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (annak helyéről és időtartamáról) be kell számolniuk orvosuknak.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renalis dysfunctióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, plazmaferezis alkalmazásával.

Szerzett haemophilia-A

Klopidogrel alkalmazását követően szerzett haemophilia-A eseteiről számoltak be. Igazolt izolált aktivált parciális thromboplasztinidő (aPTT) megnyúlás esetében, vérzéssel vagy anélkül, szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakorvosnak kell kezelnie és gondoznia, a klopidogrel‑kezelést pedig abba kell hagyni.

Friss ischaemiás stroke

 A kezelés megkezdése

o​ Akut, minor IS-ban vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél a kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelést (klopidogrel+ASA) az eseményt követő 24 órán belül el kell kezdeni.

o​ A rövidtávú, kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés előnyeiről és kockázatairól nem állnak rendelkezésre adatok akut, minor IS-ban vagy közepe vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében (nem traumás eredetű) intracranialis vérzés szerepel.

o​ A nem minor IS-ban szenvedő betegeknél a klopidogrel-monoterápiát kizárólag az eseményt követő 7 nap után szabad elkezdeni.

 Nem minor IS-ban szenvedő betegek (NIHSS>4)

Tekintettel arra, hogy nincsenek rendelkezésre álló adatok, a kettős thrombocyta‑aggregációgátló kezelés nem ajánlott (lásd 4.1 pont).

 A közelmúltban minor IS-en átesett, vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő olyan betegek, akiknél intervenció indikált vagy tervezett

Nincsenek a kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelést alátámasztó adatok olyan betegek esetében, akiknél carotis endarterectomia vagy intravascularis thrombectomia indikált, vagy olyan betegek esetében, akiknél trombolízist vagy thrombocyta-aggregáció-gátló kezelést terveznek. A kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés ezekben az esetekben nem ajánlott.

Citokróm P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: A gyenge CYP 2C19‑metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt adagban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrel‑metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocyta‑funkcióra. Vizsgálati módszerek állnak rendelkezésre a beteg CYP 2C19‑genotípusának meghatározására.

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP 2C19‑en alakul át aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb gyógyszerszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége. Óvatosságból nem javasolt erős vagy közepesen erős CYP 2C19‑inhibitorok egyidejű alkalmazása (a CYP 2C19‑gátlók listáját lásd a 4.5 és 5.2 pontokban).

A CYP2C19 aktivitást indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan növeli a klopidogrel aktív metabolitjának szintjét és fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból, az erős CYP2C19‑induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

CYP2C8-szubsztrátok

Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrel‑ és CYP2C8‑szubsztrát-kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont).

Allergiás keresztreaktivitás a tienopiridinek között

Vizsgálni kell a betegek kórelőzményében a tienopiridinekkel (például klopidogrel, tiklopidin, prazugrel) szembeni túlérzékenységet, mivel beszámoltak tienopiridinek közötti allergiás keresztreaktivitásról (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, angiooedema vagy hematológiai keresztreakciók, mint pl. thrombocytopenia, neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, a klopidogrel szedése esetén javasolt a túlérzékenység jeleinek monitorozása, mivel nagyobb lehet ugyanezen reakciók kialakulásának kockázata.

Vesekárosodás

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrel alkalmazása esetén óvatosság ajánlott ezen betegek esetében (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél ‑ akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő ‑ korlátozottak a terápiás tapasztalatok (lásd 4.4 pont). A klopidogrelt ezért ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

A Plagrel 75 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz‑intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérzési kockázattal járó gyógyszerek

A potenciális additív hatás miatt megnő a vérzés kockázata, ezért klopidogrellel történő egyidejű alkalmazásuk esetén fokozott óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Orális antikoagulánsok

Klopidogrel és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelhetik a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg‑os dózisban alkalmazott klopidogrel nem módosította az S‑warfarin farmakokinetikáját vagy az INR‑t (Nemzetközi Normalizált Ráta) a hosszú távú warfarin‑kezelésben részesülő betegeknél, a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében azonban a klopidogrel és warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát.

Glikoprotein IIb/IIIa‑blokkolók

A klopidogrelt óvatosan kell alkalmazni glikoprotein IIb/IIIa‑blokkoló‑kezelésben részesülő betegeknél, a fokozott vérzés kockázat miatt (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav (ASA)

Az ASA nem változtatja meg az ADP‑indukálta thrombocyta‑aggregáció klopidogrel által közvetített gátlását, azonban a klopidogrel fokozta az ASA kollagén‑indukálta thrombocyta‑aggregációra kifejtett hatását. Mindamellett az 1 napig együtt adott 2×500 mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrel által meghosszabbított vérzési időt.

Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak klopidogrelt és ASA‑t (lásd 5.1 pont).

Heparin

Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását.

Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocyta‑aggregáció‑gátló hatását.

Farmakodinámiás interakció lehetséges a heparin és a klopidogrel között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Trombolitikumok

A klopidogrel, fibrin‑ vagy nem‑fibrinspecifikus trombolitikus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor trombolitikus szereket és heparint ASA‑val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont).

Nem‑szteroid gyulladásgátlók (NSAID‑ok)

Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel egyéb NSAID‑okkal kölcsönhatás vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll‑e a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata minden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID‑okat ‑ beleértve a COX‑2‑gátlókat ‑ és a klopidogrelt csak megfelelő körültekintés mellett szabad együtt adagolni (lásd 4.4 pont).

Szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors = SSRI-k):

Mivel az SSRI-k hatást gyakorolnak a thrombocyta-aktivációra és növelik a vérzés kockázatát, az SSRI-k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel.

CYP 2C19‑inhibitorok

Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP 2C19‑en alakul át aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését gátló gyógyszerek alkalmazása várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának alacsonyabb szérumszintjét eredményezi. Ennek az interakciónak bizonytalan a klinikai jelentősége, ezért elővigyázatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP 2C19‑inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2 pont). A CYP2C19-gátlók közé tartoznak például az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin és efavirenz.

CYP2C19-induktorok

Mivel a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan magasabb klopidogrel aktív metabolitszintet eredményez.

A rifampicin erős CYP2C19-induktor, ami emelkedett klopidogrel aktív metabolitszintet és fokozott thrombocyta-aggregáció-gátlást eredményez, amely még inkább fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).

Protonpumpa-gátlók (PPI)

A klopidogrellel egyidőben vagy 12 órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol csökkentette az aktív metabolit expozícióját (telítő adag esetén 45%‑kal, fenntartó adag esetén pedig 40%‑kal). A csökkenés a thrombocyta‑aggregáció‑gátlás 39%‑os (telítő dózis), ill.21%‑os (fenntartó dózis) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogrellel.

Ennek a farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről mind a megfigyeléses, mind a klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek; elővigyázatosságból ezért az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogrellel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Pantoprazol és a lanzoprazol esetében a metabolit‑expozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg. A napi egyszeri 80 mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazmakoncentrációja 20%‑kal (telítő adag), ill. 14%‑kal (fenntartó adag) csökkent. Ez az átlagos thrombocyta‑aggregáció‑gátlás sorrendben 15%‑os, ill. 11%‑os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt.

Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H2‑blokkolók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrel thrombocyta‑aggregációt gátló hatását.

Hatásfokozott antiretrovirális terápia (ART): a hatásfokozott antiretrovirális terápiával (ART) kezelt HIV-betegeknél nagy a vascularis történések kockázata.

A thrombocyta-gátlás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a ritonavirrel vagy kobicisztáttal hatásfokozott antiretrovirális terápiával (ART) kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Bár ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége bizonytalan, spontán jelentések érkeztek olyan esetekről, amelyek során a hatásfokozott ART-vel kezelt HIV-fertőzött betegeknél az érelzáródás megszüntetése után ismételt okklúzió alakult ki, vagy trombotikus esemény következett be a klopidogrel-kezelés telítő szakaszában. A thrombocyta-gátlás átlagos szintje csökkenhet a ritonavir és klopidogrel egyidejű alkalmazásakor. Ennek megfelelően kerülni kell a klopidogrel egyidejű alkalmazását a hatásfokozott ART-vel.

Egyéb gyógyszerek

Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogrellel és egyéb együtt adott gyógyszerekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan a fenobarbitál vagy ösztrogén együttadása.

A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogrellel történő együttadás nem változtatta meg.

Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét.

A CAPRIE vizsgálat adatai szerint a CYP 2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel.

CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: a klopidogrel egészséges önkénteseknél igazoltan növeli a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrel glükuronid-metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. A plazmakoncentráció megnövekedésének kockázata miatt a klopidogrel óvatosan alkalmazható olyan gyógyszerekkel, melyek elsődlegesen CYP2C8-metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont).

A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel.

Ugyanakkor a klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg bizonyítottan klinikailag jelentős, nemkívánatos interakciókat, amikor klopidopgrellel együtt adagoltak különféle gyógyszereket, pl. diuretikumokat, béta‑blokkolókat, ACE‑gátlókat, kalcium‑antagonistákat, koleszterinszint‑csökkentő gyógyszereket, coronaria vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat és GP IIb/IIIa‑antagonistákat.

Ugyanúgy, mint más orális P2Y12-gátlók esetén, az opioid-agonsiták együttes alkalmazás késleltetheti és csökkentheti a klopidogrel felszívódását, feltehetően a lassult gyomorürülés miatt. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Megfontolandó a thrombocyta-aggregáció-gátló parenterális formájának alkalmazása akut coronaria szindróma esetén olyan betegeknél, akiknél morfin vagy más opioid‑agonista alkalmazására is szükség van.

Grépfrútlé: A klopidogrel-kezeléssel egyidejűleg fogyasztott grépfrútlé ronthatja a kezelés hatékonyságát.

Rozuvasztatin: A rozuvasztatin-expozíció emelkedését figyelték meg klopidogrelt szedő betegeknél. A klopidogrel 300 mg-os dózisa esetén a rozuvasztatin AUC értéke 2-szeresére, Cmax értéke pedig 1,3‑szorosára emelkedett, míg a 75 mg-os dózis ismételt alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke 1,4-szeresére emelkedett a Cmax értéke pedig nem változott.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Mivel a klopidogrel terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, ezért elővigyázatosságból a klopidogrel alkalmazása a terhesség időszakában nem javasolt.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a klopidogrel kiválasztódik‑e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a klopidogrel kiválasztódik az anyatejbe. Elővigyázatosságból a szoptatást fel kell függeszteni a Plagrel‑kezelés ideje alatt.

Termékenység

Állatkísérletes adatok nem utalnak arra, hogy a klopidogrel befolyásolná a termékenységet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A klopidogrel nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klopidogrel biztonságosságát több mint 44 000, klinikai vizsgálatokban részt vett betegnél vizsgálták, közülük 12 000 beteget egy évig, vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE vizsgálatban a 75 mg/nap klopidogrel‑ és a 325 mg/nap ASA‑kezelés biztonságossága összességében hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT és ACTIVE‑A vizsgálatok során észlelt klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.

Mind a klinikai vizsgálatok, mind a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok szerint a vérzés a leggyakoribb mellékhatás, amit leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentettek.

A CAPRIE vizsgálatban a klopidogrellel vagy ASA‑val kezelt betegeknél a vérzések össz‑előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a klopidogrel és az ASA esetében.

A CURE vizsgálatban, a coronaria arteria bypass graft (CABG) műtétet követő 7 napon belül a klopidogrel+ASA‑kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napban is kapták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel+ASA‑, és 6,3% a placebo+ASA-csoportban.

A CLARITY vizsgálatban a klopidgrel+ASA-csoportban a vérzések általános növekedését észlelték a placebo+ASA-csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a két csoportban. Ugyanez volt tapasztalható az alapvető jellemzők és a fibrinolitikus‑ vagy heparin‑kezelés alapján meghatározott beteg‑alcsoportokon belül is.

A COMMIT vizsgálatban a cerebralis vagy nem‑cerebralis súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban.

Az ACTIVE‑A vizsgálatban a jelentős vérzéses szövődmények kialakulásának aránya a klopidogrel+ASA-csoportban nagyobbnak bizonyult, mint a placebo+ASA-csoportban (6,7% vs. 4,3%). A jelentős vérzéses események a legtöbb esetben mindkét csoportban extracranialis eredetűek voltak (5,3% a klopidogrel+ASA-csoportban; 3,5% a placebo+ASA-csoportban), és főként a tápcsatornából származtak (3,5% vs. 1,8%). Több volt az intracranialis vérzés a klopidogrel+ASA terápiás csoportban, mint a placebo+ASA-csoportban (1,4% vs. 0,8%). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyes csoportok között a fatális vérzések (1,1% a klopidogrel+ASA‑csoportban illetve 0,7% a placebo+ASA-csoportban), valamint a vérzéses stroke (0,8% és 0,6%) kialakulásának arányában.

A TARDIS vizsgálatban a közelmúltban ischaemiás stroke-on átesett betegeknél, akik intenzív, hármas thrombocyta-aggregáció-gátló terápiában részesülnek (klopidogrel+ASA+dipiridamol), gyakrabban fordult elő vérzés és a vérzés súlyosabb volt, mint amikor a klopidogrelt önmagában, vagy az ASA-t dipiridamollal kombinálva alkalmazták (korrigált közös esélyhányados [adjusted common OR]: 2,54, 95%-os CI: 2,05-3,16, p < 0,0001).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat tünteti fel, amelyeket klinikai vizsgálatok során vagy spontán módon jelentettek. Gyakoriságuk az alábbi megállapodás szerint került meghatározásra: gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben kerülnek megadásra.

Szervrendszer	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka, nem ismert*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek		Thrombocytopenia, leukopenia, eosinophilia	Neutropenia, beleértve a súlyos neutropeniát is	Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) (lásd 4.4 pont), aplasticus anaemia, pancytopenia, súlyos thrombocytopenia, szerzett haemophilia-A, granulocytopenia, anaemia
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek				Klopidogrellel szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló Kounis‑szindróma (allergiás eredetű vasospasticus angina/allergiás eredetű myocardialis infarctus)
Immunrendszeri betegségek és tünetek				Szérumbetegség, anaphylactoid reakciók, tienopiridinek (pl. tiklopidin, prazugrel) közötti allergiás keresztreakciók (lásd 4.4 pont)*, inzulin autoimmun szindróma, ami súlyos hypoglycaemiához vezethet, különösen HLA-DRA4 altípusú betegeknél (gyakoribb a japán populációban)*
Pszichiátriai kórképek				Hallucinációk, confusio
Idegrendszeri betegségek és tünetek		Intracranialis vérzés (néhány esetben halálos kimenetelt jelentettek) fejfájás, paraesthesia, szédülés		Az ízérzés zavara, vagy hiánya
Szembetegségek és szemészeti tünetek		Szemvérzés (kötőhártya, szem, retina)
A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei			Forgó jellegű szédülés
Érbetegségek és tünetek	Haematoma			Súlyos vérzés, műtéti sebek vérzése, vasculitis, hypotensio
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek	Orrvérzés			Légzőrendszeri vérzés (vérköpés, tüdővérzés), bronchospasmus, interstitialis pneumonitis eosinophil pneumonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Gastronitestinalis vérzés, hasmenés, hasi fájdalom, emésztési zavar	Gyomrofekély és nyombélfekély, gastritis, hányás, hányinger, székrekedés, flatulentia	Retroperitonealis vérzés	Gastrointestinalis és retroperitonealis vérzés (néhány esetben halálos kimenetellel), pancreatitis, colitis (beleértve az ulceratív és lymphocytás colitist), stomatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek				Akut májelégtelenség, hepatitis, kóros májfunkciós vizsgálati eredmény
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei	Bőrvérzés	Bőrkiütés, viszketés, bőrvérzés (purpura)		Dermatitis bullosa (toxicus epidermalis necrolysis, Stevens‑Johnson szindróma, erythema multiforme, akut generalizált exanthemás pustulosis /AGEP/), angiooedema, gyógyszer-okozta túlérzékenységi szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer-okozta bőrkiütés (DRESS), erythematosus vagy exfoliativ kiütés, urticaria, eczema és lichen planus
A nemi szervek és az emlő betegségei és tünetek			Gynecomastia
A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei				Mozgásszervi vérzés (haemarthros), arthritis, arthralgia, myalgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		Haematuria		Glomerulonephritis, a szérum kreatininszint emelkedése
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Vérzés a szúrás helyén			Láz
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		Megnyúlt vérzési idő, csökkent neutrophil‑ és thrombocytaszám

*A klopidogrellel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klopidogrel‑kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés szükséges az alkalmazott kezelési mód megválasztásához.

A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocytatranszfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocyta‑aggregáció-gátlók, kivéve a heparint, ATC: B01A C04.

Hatásmechanizmus

A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik metabolitja a thrombocyta‑aggregációt gátolja. A klopidogrelt a CYP 450 enzimeknek kell lebontaniuk ahhoz, hogy a thrombocyta‑aggregációt gátló aktív metabolit kialakuljon. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin‑difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12‑receptorához, és az ezt követő ADP‑közvetített glikoprotein GP Iib/IIIa‑komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocyta‑aggregációt. Az irreverzíbilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel‑hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra (kb. 7‑10 nap) a hatás megmarad, így a normál thrombocyta‑funkció a thrombocyta‑turnovernek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP‑n kívül, egyéb agonisták által okozott thrombocyta‑aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP thrombocyta‑aktivációt fokozó hatásának gátlásával.

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP 450‑enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve egyéb gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta‑gátlás.

Farmakodinámiás hatások

Napi 75 mg dózisok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP‑indukálta thrombocyta‑aggregációt. E hatás fokozatos növekedésével a dinamikus egyensúlyi állapot a 3‑7. napon alakult ki, amikor az átlag gátlási szint – 75 mg napi adag mellett – 40% és 60% között volt. A thrombocyta‑aggregáció és a vérzési idő fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát 7, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, több mint 100 000 beteg bevonásával. A CAPRIE vizsgálatban a klopidogrel és az ASA összehasonlítását, míg a CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT és az ACTIVE‑A vizsgálatokban a klopidogrel placebóval történő összehasonlítását, illetve mindkét gyógyszer ASA‑val és más standard terápiákkal kombinált alkalmazását értékelték.

Friss myocardialis infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség

A CAPRIE vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (< 35 nap), ischaemiás stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg/nap klopidogrellel vagy 325 mg/nap ASA‑val kezelték és 1‑3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA‑t kapott.

A klopidogrel szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA‑val összehasonlítva. Az „intention to treat” analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrelcsoportban és 1020 eseményt az ASA‑val kezelteknél [relatív rizikócsökkenés (RRR) 8,7%; 95%-os CI: 0,2‑16,4; p = 0,045], ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0‑20] betegnél megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrel‑ (5,8%) és az ASA‑csoport (6,0%) között.

Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p = 0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9‑36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA‑tól) stroke‑os betegekben (RRR = 7,3%; CI: -5,7‑18,7; p = 0,258) volt. Azoknál a betegeknél, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrel kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA‑tól (RRR = -4,0%; Cl: -22,5‑11,7; p = 0,639). Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport‑értékelés alapján a 75 év feletti betegek esetében a klopidogrel alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤ 75 éves betegeknél.

Mivel a CAPRIE vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut coronaria szindróma

A CURE vizsgálatban 12 562 ST‑elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non‑Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik, új ischaemiára utaló EKG‑eltéréssel vagy legalább a normál felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim vagy troponin I‑ vagy T‑szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg/nap, n = 6259) vagy placebóval (n = 6303), és mindkét csoportot ASA‑val (75‑325 mg/nap), illetve más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE‑ban 823 (6,6%) beteg kapott GP Iib/IIIa‑receptor antagonistát is. A betegek több mint 90%‑a részesült heparin‑kezelésben, és az együtt adott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrel- és placebocsoportokban bekövetkező vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpont (cardiovascularis halál, myocardialis infarctus [MI] vagy stroke) a klopidogrelcsoportban 582 (9,3%) míg a placebocsoportban 719 (11,4%) betegnél következett be. Ez a klopidogrelcsoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelentett (95%‑os CI: 10%‑28%; p = 0,00009) (17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegek esetében, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica [PTCA] és 10% a coronaria arteria bypass graft [CABG]) esetén. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0‑1 hónapban 22%‑os (CI: 8,6, 33,4); az 1.‑3. hónapban 32%‑os (CI: 12,8, 46,4); a 3.‑6. hónapban 4%‑os (CI: -26,9, 26,7); a 6.‑9. hónapban 6%‑os (CI: -33,5, 34,3) és a 9.‑12. hónapban 14%‑os (CI: ‑31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel+ASA‑csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont).

A CURE vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a trombolitikus kezelés (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) és GP Iib/IIIa‑inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

A kiegészített (co‑primary) elsődleges végpont előfordulását (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegnél tapasztalták a klopidogrelcsoportban és 1187 betegnél (18,8%) a placebocsoportban. Ez a klopidogrelcsoportban 14%‑os relatív rizikócsökkenés (95%‑os CI: 6%‑21%; p = 0,0005). Az előny főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrelcsoportban és 363 (5,8%) a placebocsoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non‑Q myocardialis infarctus, alacsony vagy magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent‑beültetésen átesett betegre (Stent‑CURE) (ami 17%‑a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post‑hoc értékelés a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%‑os RRR‑t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns, 23,9%‑os RRR‑t mutatott a második kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Továbbá, a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogrellel tapasztalt előnyök nem függtek az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GP Iib/IIIa antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerek, béta‑blokkolók és ACE‑gátlók). A klopidogrel hatásossága az alkalmazott ASA dózisától (75‑325 mg/nap) függetlenül megfigyelhető volt.

ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus

A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST‑elevációval járó akut myocardialis infactusban (STEMI) szenvedő betegeknél, 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY, a CLARITY prospektív alcsoport analízisében (CLARITY PCI) és a COMMIT vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST‑elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és trombolitikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap, n = 1752) vagy placebót (n = 1739) kaptak, mindkettőt ASA‑val (150‑325 mg telítő adag, majd 75‑162 mg/nap), fibrinolitikus szerrel és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek utánkövetése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt arteria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a coronarographia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiographia, az elsődleges végpont a halál, vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8. napig, vagy a kórházi elbocsátás előtt. A betegpopuláció 19,7%‑a nő volt és 29,2%‑a ≥ 65 éves. Összesen a betegek 99,7%‑a részesült fibrinolitikus‑ (fibrinspecifikus: 68,7%, nem‑fibrinspecifikus:31,1%), 89,5% heparin‑, 78,7% béta‑blokkoló‑, 54,7% ACE‑gátló‑ és 63% sztatin‑kezelésben.

A klopidgrelcsoport betegeinek 15%‑a és a placebocsoport betegeinek 21,7%‑a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95%-os CI: 24‑47%; p < 0,001) jelenti, ami főként az infarctus következtében elzárt arteriák számának csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott, a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolitikus vagy heparin‑kezelés szerinti alcsoportokon belül is megegyezett.

A CLARITY PCI alcsoport analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI beteg vett részt. A betegeknél, akik a klopidogrelt 300 mg telítő dózisban (LD) kapták (n = 933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n = 930) (3,6% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35-0,85; p = 0,008). A klopidogrelt 300 mg telítő adagban kapó betegeknél a PCI-t követő 30 nap során szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%-os CI: 0,43‑0,81; p = 0,001). Ugyanakkor ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve, nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% a klopidogrel előkezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén, p > 0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben, és a klopidogrel előkezelés rutinszerű kezelési stratégiáját PCI-n áteső betegeknél.

A 2×2 faktoriális COMMIT vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG‑eltérésekkel (úgymint ST‑eleváció, ST‑depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n = 22 961) vagy placebót (n = 22 891) kaptak, ASA‑val (162 mg/nap) kombinálva 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co‑primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%‑a nő volt, 58,8%‑a ≥ 65 éves (26% ≥ 70 év) és 54,5% részesült fibrinolitikus kezelésben.

A klopidogrel szignifikánsan, 7%‑kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p = 0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%‑kal (p = 0,002), ami sorrendben 0,5%‑os, illetve 0,9%‑os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolitikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt.

P2Y12-gátló szerek deeszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában

Egy erősebb P2Y12-receptor-gátlóról klopidogrelre való váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az akut coronaria szindróma (ACS) akut fázisát követően, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – TOPIC és a TROPICAL-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt.

Az erősebb P2Y12‑gátló, tikagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent-trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revaszkularizáció] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12-gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő egy hónap után. A TOPIC és TROPICAL-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome - Akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése)

Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba percutan coronaria intervenciót (PCI‑t) igénylő ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y12-gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav+klopidogrel fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésre (DAPT - dual antiplatelet therapy)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT).

A 646, ST-elevációval járó myocardialis infarctusban (STEMI-ben), vagy ST-eleváció nélküli myocardialis infarctusban (NSTEMI-ben), vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n = 322); változatlan DAPT (n = 323)]. Egyéves utánkövetést a deeszkalált DAPT-csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT-csoportban 318 betegnél (98,5%) végeztek. Az utánkövetési idő mediánja 359 nap volt mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban.

Az elsődleges kimenetel, a szív-érrendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revaszkularizáció, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43 betegnél (13,4%) fordult elő a de-eszkalált DAPT-csoportban és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p = 0,36), míg a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT‑csoportban (4,0%) a változatlan DAPT-csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p < 0,01). BARC‑kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3%) jelentkeztek a deeszkalált DAPT‑csoportban és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT-csoportban (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes - A thrombocyta-gátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocyta‑aggregáció-gátló-kezelés során akut coronaria szindrómában)

Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2610 biomarker-pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val kombinációban (< 100 mg/nap), randomizáltan vagy 5 vagy 10 mg/nap prazugrelt (0-14 napig) (n = 1306), vagy 5 vagy 10 mg/nap prasugrelt (0-7 napig) majd 75 mg/napra deeszkalált adag klopidogrelt (8-14 napig) (n = 1 304) kaptak. A 14. napon thrombocyta-funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig.

A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta-reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HPR eredmény ≥ 46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prazugrelre 11,5 hónapig, ha a HPR eredmény < 46 egység volt, a betegek folytatták a 75 mg/nap klopidogrel kezelést 11,5 hónapig. Ezért a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat és egy évig utánkövették őket.

Az elsődleges végpont (a szív-érrendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC‑kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, non-inferior volt. 95 betegnél (7%) a felügyelve deeszkalált csoportból és 118 betegnél (9%) a kontrollcsoportból (non-inferioritási p = 0,0004) volt esemény. A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p = 0,0115), sem a BARC-kritériumok szerinti ≥ 2 fokozatú vérzésekre vonatkozó fő másodlagos végpont [5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p = 0,23)] összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC-kritériumok szerinti 1-5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p = 0,14).

Kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés akut, minor IS-ban vagy közepes vagy magas kockázatú TIA-ban szenvedő betegeknél

Minor IS vagy közepes vagy nagy kockázatú TIA utáni stroke megelőzéseként klopidogrel+ASA kombinációval végzett, kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés klinikai biztonságossági és hatásossági kimenetelre vonatkozó adatait 2, randomizált, a vizsgáló által szponzorált vizsgálatban (CHANCE és POINT) értékelték.

CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events - Klopidogrel-kezelés akut, tartós károsodáshoz nem vezető, cerebrovascularis eseményt átélt, magas kockázatú betegeknél)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba 5170 olyan kínai beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤ 3) szenvedtek. Mindkét csoport betegei nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 75-300 mg) ASA-t kaptak az 1. napon. A klopidogrel+ASA kombinációra randomizált betegek 300 mg telítő adag klopidogrelt kaptak az 1. napon, melyet 75 mg klopidogrel követett a 2. naptól a 90. napig, és naponta 75 mg ASA-t kaptak a 2. naptól a 21. napig. Az ASA-csoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kapták az 1. naptól a 90. napig és naponta 75 mg ASA-t a 2. naptól a 90. napig.

Az elsődleges hatásossági végpont bármilyen új (ischaemias vagy vérzéses) stroke esemény előfordulása volt az akut, minor IS vagy magas kockázatú TIA utáni első 90 napon belül. Ez a klopidogrel+ASA-csoportban 212 betegnél (8,2%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 303 betegnél (11,7%), (relatív hazárd [RH]: 0,68; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,57‑0,81; p < 0,001). IS a klopidogrel+ASA-csoportban 204 betegnél (7,9%) jelentkezett, míg az ASA-csoportban 295 betegnél (11,4%), (RH: 0,67; 95%-os CI: 0,56-0,81; p < 0,001). Vérzéses stroke 8 betegnél (0,3%) jelentkezett mindkét csoportban. Közepesen súlyos vagy súlyos vérzés 7 betegnél (0,3%) jelentkezett a klopidogrel+ASA-csoportban és 8 betegnél (0,3%) az ASA-csoportban (p = 0,73). A bármilyen vérzéses esemény előfordulásának aránya 2,3% volt a klopidogrel+ASA-csoportban és 1,6% az ASA‑csoportban (RH: 1,41; 95%-os CI: 0,95-2,10; p = 0,09).

POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke - Thrombocyta-orientált gátlás újonnan jelentkező TIA és minor ischaemias stroke esetén)

Ebbe a randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatba nemzetközi szinten 4881 olyan beteget vontak be, akik akut TIA-ban (ABCD2 pontszám ≥ 4) vagy akut, minor stroke-ban (NIHSS ≤ 3) szenvedtek. Mindkét csoport minden betege nyílt módon (a kezelőorvos döntése alapján 50‑325 mg) ASA-t kaptott az 1. naptól a 90. napig. A klopidogrel-csoportba randomizált betegek 600 mg telítő adag klopidogrelt kaptak az 1. napon, melyet napi 75 mg klopidogrel követett a 2. naptól a 90. napig. A placebocsoportba randomizált betegek a klopidogrel placebóját kapták az 1. naptól a 90. napig.

Az elsődleges hatásossági végpont a major ischaemiás események (az IS, a MI, vagy a halál, melynek hátterében vascularis ischaemiás esemény állt) előfordulása volt a 90. napon. Ez a klopidogrel+ASA‑csoportban 121 betegnél (5,0%) fordult elő, míg az ASA-csoportban 160 betegnél (6,5%), (relatív hazárd [RH]: 0,75; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,59‑0,95; p = 0,02). Az IS, ami másodlagos végpont volt, a klopidogrel+ASA csoportban 112 betegnél (4,6%) jelentkezett, míg az ASA-csoportban 155 betegnél (6,3%), (RH: 0,72; 95%-os CI: 0,56-0,92; p = 0,01). Major vérzés, ami elsődleges biztonságossági végpont volt, a klopidogrel+ASA-csoportban 2432 betegből 23-nál (0,9%), míg az ASA-csoportban 2449 betegből 10-nél (0,4%) jelentkezett (RH: 2,32; 95%-os CI: 1,10-4,87; p = 0,02). Minor vérzéses esemény a klopidogrel+ASA-csoportban 40 betegnél (1,6%), míg az ASA-csoportban 13 betegnél (0,5%) jelentkezett (RH: 3,12; 95%-os CI: 1,67-5,83; p = 0,001).

A CHANCE és a POINT vizsgálat időközi elemzése

A kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés 21 napnál hosszabb ideig történő alkalmazása nem járt további előnyökkel a hatásosságra nézve. Az alkalmazott kezeléseknél előforduló major ischaemiás események és major vérzések előfordulásának időbeni megoszlását a rövidtávú kettős thrombocyta‑aggregáció-gátló kezelés hatása miatt elemezték.

1. táblázat – A major ischaemiás események és a major vérzések időbeni megoszlása az egyes kezelési csoportokban a CHANCE és a POINT vizsgálatban

		Események száma
A CHANCE és a POINT vizsgálat végpontjai	Kezelési csoport	Összesen	1. hét	2. hét	3. hét
Major ischaemiás események	ASA (n = 5035)	458	330	36	21
	KLP+ASA(n = 5016)	328	217	30	14
	Különbség	130	113	6	7
Major vérzés	ASA (n = 5035)	18	4	2	1
	KLP+ASA(n = 5016)	30	10	4	2
	Különbség	-12	-6	-2	-1

Pitvarfibrilláció

Az ACTIVE programon belül különálló ACTIVE‑W és ACTIVE‑A vizsgálatokba, olyan, pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akik a vascularis események kialakulásának legalább egy kockázati tényezőjével rendelkeztek. A beválogatási kritériumok alapján az orvosok azokat a betegeket válogatták be az ACTIVE‑W vizsgálatba, akik alkalmasak voltak K‑vitamin‑antagonista (pl. warfarin) terápiára. Az ACTIVE‑A vizsgálatba olyan betegeket válogattak be, akik nem részesülhettek K‑vitamin‑antagonista‑kezelésben, vagy mert nem voltak alkalmasak arra, vagy nem egyeztek bele a kezelésbe.

Az ACTIVE‑W vizsgálat bizonyította, hogy a K‑vitamin‑antagonistával végzett antikoaguláns‑kezelés hatékonyabb, mint a klopidogrel‑ és ASA‑terápia.

Az ACTIVE‑A (n = 7554) egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyben napi 75 mg klopidogrel+ASA (n = 3772) hatásosságát hasonlították össze a placebo+ASA (n = 3782) hatásosságával. Az ASA javasolt napi dózisa 75‑100 mg volt. A betegeket legfeljebb 5 évig kezelték.

Az ACTIVE vizsgálatba olyan dokumentáltan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket randomizáltak, akiknél vagy állandósult pitvarfibrilláció állt fenn, vagy az utóbbi 6 hónap során legalább két alkalommal jelentkezett átmeneti pitvarfibrilláció, illetve anamnézisükben a következők közül még legalább egy kockázati tényező szerepelt: 75 éves vagy annál magasabb, illetve 55 és 74 év közötti életkor és emellett vagy gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegség, vagy korábbi, dokumentált myocardialis infarctus vagy dokumentált koszorúér‑betegség, kezelt szisztémás magas vérnyomás, korábbi stroke, átmeneti agyi keringészavar (TIA) vagy nem központi idegrendszeri szisztémás embolia; 45%‑nál kisebb balkamrai ejekciós frakcióval járó balkamra‑diszfunkció, valamint dokumentált perifériás érbetegség. Az átlagos CHADS2 (a pitvarfibrilláló betegeknél a stroke kockázatát jelző) pontszám 2,0 volt (tartomány: 0‑6).

A betegek elsődleges kizárási kritériumai: az utóbbi hat hónapban előforduló dokumentált pepticus fekélybetegség, korábbi intracerebralis vérzés, jelentős thrombocytopenia (vérlemezkeszám < 50×109/l), klopidogrel és orális antikoagulánsok alkalmazásának szükségessége, vagy a két összetevő bármelyikével szemben fennálló intolerancia.

Az ACTIVE-A vizsgálatba bevont betegek 73%‑a orvosi megítélés alapján az INR (Nemzetközi Normalizált Ráta) ellenőrzéshez szükséges együttműködési képtelenség, az elesés, valamint a fejsérülés veszélye, illetve speciális vérzési kockázat miatt volt alkalmatlan a K‑vitamin‑antagonista kezelésre, a betegek 26%‑ánál a kezelőorvos döntésének alapja az volt, hogy a beteg nem egyezett bele K‑vitamin‑antagonista szedésébe.

A vizsgált betegpopuláció 41,8%‑a nő volt. Az átlagéletkor 71 év volt, a páciensek 41,6%‑a volt 75 éven felüli. A betegek összesen 23%‑a részesült antiaritmiás kezelésben, 52,1% kapott béta‑blokkolót, 54,6% ACE‑gátlót, 25,4% pedig sztatint.

Azon betegek száma, akiknél bekövetkezett az elsődleges végpont (az első stroke, myocardialis infarctus, nem központi idegrendszeri szisztémás embolia vagy éreredetű halálozás bekövetkeztéig eltelt idő) 832 (22,1%) volt a klopidogrel+ASA kombinációval kezelt csoportban és 924 (24,4%) a placebo+ASA‑csoportban (11,1%‑os relatív kockázatcsökkenés; 95%‑os CI: 2,4%‑19,1%; p = 0,013).

Ennek hátterében elsősorban a stroke előfordulásának nagymértékű csökkenése áll.

A klopidogrel+ASA-kezelésben részesülő betegek között 296‑nál (7,8%), a placebo+ASA-kezelést kapó betegek közül 408‑nál (10,8%) következett be stroke (28,4%‑os relatív kockázatcsökkenés; 95%‑os CI: 16,8%‑38,3%; p = 0,00001).

Gyermekek és serdülők

Egy dózisemeléses vizsgálatban (PICOLO), amelyet a thrombosis kialakulása által veszélyeztetett 86 újszülött, illetve 24 hónaposnál fiatalabb csecsemő bevonásával végeztek, a klopidogrelt újszülötteknél és csecsemőknél 0,01; 0,1 majd 0,2 mg/ttkg‑os egymást követő dózisokkal, illetve csak újszülötteknél a 0,15 mg/ttkg‑os dózissal értékelték. A 0,2 mg/ttkg dózis 49,3%‑os középértékű gátlást ért el (5 mikromol ADP‑indukált thrombocyta‑aggregáció), amely hasonló volt ahhoz, amit a napi 75 mg klopidogrelt szedő felnőtteknél észleltek.

Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban (CLARINET), 906, veleszületett cyanoticus szívbetegségben szenvedő, palliatív szisztémás‑pulmonalis arteriás shunt‑műtéten átesett gyermekgyógyászati beteget (újszülöttet és csecsemőt) randomizáltak úgy, hogy a második műtétig 0,2 mg/ttkg klopidogrelt (n = 467) vagy placebót (n = 439) kapjanak a bázisterápiával egyidejűleg. A palliatív shunt‑műtét és a vizsgálati készítmény első alkalmazása között eltelt átlagos idő 20 nap volt. A betegek mintegy 88%‑a kapott egyidejűleg ASA‑t (1‑23 mg/ttkg/nap dózistartományban). Az elsődleges összetett végpontot tekintve, amelyet a halálozás, a shunt‑thrombosis vagy egy thromboticus természetű eseményt követően a 120 napos életkor előtti cardialis beavatkozás határozott meg, nem volt szignifikáns különbség a csoportok között (89 [19,1%] a klopidogrelcsoportban és 90 [20,5%] a placebocsoportban) (lásd 4.2 pont). Mind a klopidogrel‑, mind a placebocsoportban a vérzés volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás, azonban nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a vérzési arány tekintetében. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú biztonságossági utánkövetése során 26 beteg, akiknél még egyéves korukban sem távolították el a shuntöt, 18 hónapos koráig kapott klopidogrelt. A hosszú távú utánkövetés alatt nem merült fel új biztonságossági aggály.

A CLARINET és PICOLO vizsgálatokat a klopidogrel elkészített oldatával végezték. A felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatok során a klopidogrel elkészített oldata hasonló mértékben, fő keringő (inaktív) metabolitja kissé magasabb arányban szívódott fel a jóváhagyott tablettával összehasonlítva.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A klopidogrel napi 75 mg‑os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2‑2,5 ng/ml egyszeri 75 mg‑os dózis beadását követően) mintegy 45 perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrel‑metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%.

Eloszlás

In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzíbilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (sorrendben 98% ill. 94%). In vitro, széles koncentrációhatárokon belül, a kötődés nem telíthető.

Biotranszformáció

A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsere úton metabolizálódik, az egyik egy észterázok‑mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav‑származék (85%‑a a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat több citokróm P450 izoenzim mediálja. A klopidogrel először egy 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2‑oxo‑klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiol‑származékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP 3A4, CYP 1A2 és CYP 2B6 közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiol‑származék gyorsan és irreverzíbilisen kötődik a vérlemezke‑receptorokhoz, ilyen módon gátolva a vérlemezke‑aggregációt.

Az aktív metabolit Cmax‑értéke 300 mg klopidogrel egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75 mg‑os fenntartó dózisénak. A Cmax 30‑60 perccel az alkalmazást követően alakul ki.

Elimináció

Embernél a 14C‑jelzett klopidogrel egyszeri per os adagja után, az adagolást követő 120 órán belül kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel. Egyszeri 75 mg‑os per os klopidogrel adag után a felezési idő kb. 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt.

Farmakogenetika

A CYP 2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2‑oxo‑klopidogrel intermedier kialakításában érintett. A klopidogrel aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocyta‑aggregáció‑gátló hatása, amint az ex vivo thrombocyta‑aggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP 2C19‑genotípustól.

A CYP 2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP 2C19*2 és a CYP 2C19*3 allélek a nem‑funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló fehér (85%) és ázsiai (99%) betegeknél jelenlévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP 2C19*2 és CYP 2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek - CYP 2C19*4, *5, *6, *7 és *8 - kevésbé gyakoriak. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a fehér populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Rendelkezésre állnak vizsgálati módszerek a CYP 2C19‑genotípus meghatározására.

Egy keresztezett elrendezésű, 40, egészséges személyen ‑ akik közül 10‑10 fő a négy CYP 2C19‑metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) ‑ végzett klinikai vizsgálatban a 300 mg‑os telítő dózist követő 75 mg/nap, illetve a 600 mg‑os telítő dózist követő 150 mg/nap adag 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP 2C19‑et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok között az aktív metabolit‑expozíció és az átlagos thrombocyta‑aggregáció‑gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63‑71%‑kal csökkent az aktív metabolit‑expozíció. A 300 mg/75 mg adagolási sémát követően, a gyengén metabolizálók esetén, az átlagos IPA‑ban kifejezett (5 mikromol ADP) thrombocyta‑gátló hatás 24%‑kal (24. óra) és 37%‑kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%‑kal (24. óra) és 58%‑kal (5. nap), ill. a közepesen metabolizálóknál 37%‑kal (24. óra) és 60%‑kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyéneknél nagyobb aktív metabolit‑expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetében. Továbbá, az IPA 32% (24. óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP 2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet.

A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogrellel kezelt, dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) lévő beteggel végzett 6 vizsgálat metaanalízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit‑expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%‑kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%‑kal, míg a thrombocyta‑aggregáció‑gátlás IPA‑ban kifejezve (5 mikromol ADP) sorrendben 5,9%-kal és 21,4%-kal csökkent.

A CYP 2C19‑genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorsz vizsgálat is van azonban, amely ezt a hatást olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY‑TIMI 28 (n = 227), TRITON‑TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE‑A (n = 601).

A TRITON‑TIMI 38 és 3 kohorsz vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a cardiovascularis események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent‑thrombosis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál.

A CHARISMA és egy kohorsz vizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát.

A CURE, CLARITY, ACTIVE‑A és az egyik kohorsz vizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizációtól függő eseményráta‑emelkedést.

Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között.

Speciális betegcsoportok

A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a speciális betegcsoportokban:

Vesekárosodás

A klopidogrel 75 mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin‑clearance: 5‑15 ml/perc) az ADP‑vel indukált thrombocyta‑aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségeseknél megfigyeltnél, azonban a vérzési idő megnyúlása hasonló volt a klopidogrel 75 mg napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

A klopidogrel napi 75 mg‑os dózisának 10 napon át folyó ismételt adagolása után, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, az ADP‑vel indukált thrombocyta‑aggregáció mértéke hasonló volt az egészségesekben megfigyeltekhez. A vérzési idő átlagos megnyúlása is hasonló volt a két csoportban.

Rassz

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP 2C19‑típusok kialakulásáért felelős CYP 2C19 allélek prevalenciája a rassztól/etnikumtól függően eltérő (lásd Farmakogenetika). Ezen CYP‑típus genotipizálásának a klinikai kimenetel eseményeire gyakorolt klinikai hatásainak megítéléséhez ázsiai populációk esetén korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal és majmokkal végzett nem‑klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg/nap humán adagot legalább 25‑szörösével meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrel terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.

Patkányoknál és majmoknál nagyon magas dózisok adásakor rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomor erosio és/vagy hányás).

Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg, amikor klopidogrelt 77 mg/ttkg napi adagig terjedő dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagoltak (ez legalább a 25‑szöröse annak, amit 75 mg/nap humán adagolás mellett megfigyeltek).

A klopidogrelt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban és nem mutatott genotoxikus hatást.

Nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban, sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrel enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogrellel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (ízérzés csökkenése) nem zárható ki.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Vízmentes laktóz

Metilcellulóz (15 CPS)

Kroszpovidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Cink-sztearát

Filmbevonat:

Hidroxipropilcellulóz

Hipromellóz

Makrogol 8000

Titán-dioxid (E 171)

Vörös vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28, 56 db filmtabletta, hidegen formázható PA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg‑ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Kéri Pharma Hungary Kft., 4032 Debrecen, Bartha B. u. 7.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20778/01 28×

OGYI-T-20778/02 56×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. március 5.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. augusztus 2.