Plerixafor MSN 20 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Plerixafor MSN 20 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg plerixafort tartalmaz milliliterenként.

24 mg plerixafort tartalmaz injekciós üvegenként, 1,2 ml oldatban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen vagy halványsárga, pH 6,0–7,5 kémhatású és 260–320 mOsm/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

A Plerixafor MSN granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, olyan lymphomás vagy myeloma multiplexes felnőtt betegeknél, akiknél a sejtek mobilizációja nem megfelelő (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők (1 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők)

A Plerixafor MSN granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, lymphomás vagy myeloma multiplexes gyermekeknél:

megelőző jelleggel, ha a megfelelő, G-CSF-fel történő mobilizáció után (kemoterápiával vagy anélkül), a keringő őssejtek száma, a levétel napján várhatóan alacsonyabb lesz a kívánt őssejtszámnál, vagy

akiknél korábban nem tudtak megfelelő számú haemopoeticus őssejtet gyűjteni (lásd. 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Plerixafor MSN-kezelést kizárólag az onkológiában és/vagy hematológiában jártas orvos kezdheti meg és felügyelheti. A mobilizációs és aferezis eljárásokat az e területen kellő tapasztalattal rendelkező olyan onkológiai-hematológiai központtal együttműködve kell elvégezni, ahol a haemopoeticus progenitorsejtek monitorozása megfelelően elvégezhető.

A 60 év feletti életkort és/vagy a megelőző myelosupressiv kemoterápiát és/vagy az extenzív előzetes kemoterápiát és/vagy a 20 őssejt/mikroliternél kevesebb keringő őssejtszám-csúcsértéket a rossz mobilizáció előrejelzőjeként azonosították.

Adagolás

Felnőttek

A plerixafor javasolt napi dózisa subcutan (sc.) injekcióban adva:

20 mg fix dózis vagy 0,24 mg/ttkg a ≤ 83 kg testtömegű betegek esetében (lásd 5.2 pont).

0,24 mg/ttkg a > 83 kg testtömegű betegek esetében.

Gyermekek és serdülők (1 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők)

A plerixafor ajánlott napi dózisa subcutan (sc.) injekcióban adva:

0,24 mg/ttkg (lásd 5.1 pont).

Mindegyik plerixafort tartalmazó injekciós üvegben 1,2 ml (20 mg/ml koncentrációjú), azaz 24 mg plerixafor beadásához alkalmas oldat van.

A beadandó plerixafort a beteg testtömege alapján meghatározott méretű fecskendőbe kell felszívni.

Alacsony, legfeljebb 45 kg testtömegű betegeknél, 1 ml-es, csecsemőknél alkalmazott fecskendő is használható. Ezen a típusú fecskendőn nagyobb, 0,1 ml-es és kisebb, 0,01 ml-es osztások is vannak, ezért alkalmasabb a 240 mikrogramm/ttkg plerixafor-dózis beadására a legalább 9 kg testtömegű gyermekeknél.

45 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a 0,1 ml-es mennyiség kimérésére is alkalmas osztásokkal rendelkező, 1 vagy 2 ml-es fecskendő alkalmazható.

A G-CSF-rel történő, 4 napos előkezelést követő mindegyik aferezis megkezdése előtt 6–11 órával, subcutan injekció formájában kell beadni. A klinikai vizsgálatokban a plerixafort általában 2–4 (maximum 7) egymást követő napon át alkalmazták.

A plerixafor dózisának kiszámításához szükséges testtömeget a plerixafor első dózisának beadását megelőző egy hétben kell megállapítani. A klinikai vizsgálatokban a plerixafor dózisát olyan betegek testtömege alapján számították ki, akiknek a testtömege nem haladta meg az ideális testtömeg 175%-át. Az ideális testtömeg 175%-ánál nagyobb testtömegű betegeknél a plerixafor adagolását és az azzal történő kezelést nem vizsgálták. Az ideális testtömeg az alábbi egyenletekkel számítható ki:

férfiaknál (ttkg): 50 + 2,3 × {[magasság (cm) × 0,394] – 60};

nőknél (ttkg): 45,5 + 2,3 × {[magasság (cm) × 0,394] – 60}.

A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján a plerixafor dózisa nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot.

Ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

A plerixafor-kezelés alkalmazását alátámasztó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban a plerixafor első dózisa előtt 4 egymást követő napon, valamint az aferezist megelőző minden reggel, az összes beteg napi 10 mikrogramm/ttkg-os reggeli G-CSF-dózist kapott.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

20–50 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél a plerixafor dózisát az egyharmadával, vagyis napi 0,16 mg/ttkg-ra kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Ezzel a dózismódosítással kapcsolatban csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre.

Nincs elegendő klinikai tapasztalat alternatív adagolási javaslat adásához 20 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű, valamint hemodialízis-kezelésben részesülő betegek esetében.

A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján 50 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance esetén a dózis nem haladhatja meg a napi 27 mg-ot.

Gyermekek és serdülők

A plerixafor-kezelés biztonságosságát és hatásosságát (1 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők esetében egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban igazolták (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

Normál veseműködésű idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az ≤ 50 ml/perc kreatinin-clearance-ű idős betegek esetén javasolt a dózis módosítása (lásd fent: Vesekárosodás). Idős betegek esetében az adagolás meghatározásakor általában elővigyázatosságra van szükség, mivel az idősek körében gyakoribb a vesekárosodás előfordulása.

Az alkalmazás módja

A Plerixafor MSN-t subcutan injekcióban kell beadni. Minden injekciós üveg csak egyszer használható fel.

Beadás előtt az injekciós üvegeket szabad szemmel meg kell vizsgálni, és szilárd részecskék vagy elszíneződés észlelése esetén nem szabad felhasználni. Mivel a Plerixafor MSN steril, tartósítószer-mentes készítményként kerül forgalomba, a subcutan alkalmazáshoz az injekciós üveg tartalmának a megfelelő fecskendőbe történő felszívásakor az aszeptikus technika szabályai szerint kell eljárni (lásd 6.3 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A daganatos sejtek mobilizációja lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél

Amennyiben a plerixafort G-CSF készítménnyel együtt alkalmazzák a haemopoeticus őssejtek mobilizációjára lymphomás vagy myeloma multiplexes betegeknél, a daganatos sejtek kiszabadulhatnak a csontvelőből, ezt követően pedig begyűjtésre kerülhetnek a leukaferezissel kapott készítménybe. Az eredmények azt mutatták, hogy a daganatos sejtek mobilizációja esetén a mobilizált daganatsejtek száma nem nőtt a plerixafor és G-CSF együttes alkalmazásakor a G-CSF önmagában történő alkalmazásához képest.

Daganatos sejtek mobilizációja leukaemiás betegeknél

Egy méltányossági (compassionate use) programban plerixafort és G-CSF-et adtak akut myelogen leukaemiában és plazmasejtes leukaemiában szenvedő betegeknek. Bizonyos esetekben ezeknél a betegeknél megemelkedett a keringő leukaemiás sejtek száma. A haemopoeticus őssejtek mobilizációja érdekében adott plerixafor a leukaemiás sejtek mobilizációját, ezáltal az aferezis készítmény szennyeződését idézheti elő. Ezért a plerixafor leukaemiás betegeknél nem ajánlott a haemopoeticus őssejtek mobilizációjához és begyűjtéséhez.

Hematológiai hatások

Hyperleukocytosis

A plerixafor és a G-CSF együttes alkalmazása fokozza a keringő leukociták, valamint a haemopoeticus őssejt-populációk számát. A Plerixafor MSN-terápia alatt monitorozni kell a fehérvérsejtszámot. A Plerixafor MSN-kezelés alkalmazását klinikai szempontok alapján kell mérlegelni olyan betegeknél, akiknél a perifériás vérben a neutrofilszám 50 × 109/l felett van.

Thrombocytopenia

A thrombocytopenia az aferezis egyik ismert szövődménye, amelyet a plerixaforral kezelt betegeknél is megfigyeltek. Plerixafor-terápia és aferezis esetén valamennyi beteg thrombocytaszámát monitorozni kell.

Allergiás reakciók

A plerixafor subcutan injekcióban történő alkalmazása nem gyakran potenciális szisztémás reakciókkal, például urticariával, szem körüli duzzanattal, dyspnoeval vagy hypoxiával járt (lásd 4.8 pont). A tünetek reagáltak a kezelésre (pl. antihisztaminok, kortikoszteroidok, folyadékpótlás vagy kiegészítő oxigénkezelés) vagy spontán megszűntek. Anaphylaxiás reakciókat, többek között anaphylaxiás sokkot is jelentettek világszerte, a forgalomba hozatalt követő időszakban. Ezen reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség.

Vasovagalis reakciók

A subcutan injekció beadását követően vasovagalis reakciók, orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség.

A lépre gyakorolt hatás

A preklinikai vizsgálatokban patkányoknál a lép extramedulláris haemopoesissel összefüggő abszolút és relatív megnagyobbodását figyelték meg a plerixafor hosszú távú (2–4 hetes), napi subcutan alkalmazását követően, a javasolt humán dózis körülbelül 4-szeresének megfelelő dózisok alkalmazása esetén.

A plerixafor a betegek lépméretére gyakorolt hatását a klinikai vizsgálatok során külön nem értékelték.

Lépmegnagyobbodás és/vagy lépruptura eseteit jelentették plerixafor és G-CSF együttes alkalmazását követően. Azoknál a betegeknél, akik a plerixafort és a G-CSF-et egyidejűleg kapják, és a has bal felső részén jelentkező fájdalomra és/vagy lapocka-, illetve vállfájdalomra panaszkodnak, vizsgálni kell a lép integritását.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a plerixafort a CYP450 enzimek nem metabolizálják, illetve a plerixafor nem gátolja vagy indukálja a CYP450 enzimeket. Egy in vitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként.

Non-Hodgkin lymphomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a rituximab hozzáadása a plerixaforral és G-CSF-fel végzett mobilizációs kezeléshez nem befolyásolta a betegek biztonságát vagy a CD34+ sejthozamot.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A plerixafor terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.

A farmakodinámiás hatásmechanizmus alapján, a terhesség idején alkalmazott plerixafor vélhetően fejlődési rendellenességeket okoz. Az állatokon végzett kísérletek teratogenitást mutattak (lásd 5.3 pont). A plerixafort terhesség idején nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota feltétlenül szükségessé teszi a plerixafor-kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a plerixafor kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Plerixafor MSN-kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Nem ismert, hogy a plerixafor milyen hatást gyakorol a férfiak és a nők termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A plerixafor befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegek szédülést, kimerültséget vagy vasovagalis reakciókat észleltek, ezért gépjárművezetés és gépek kezelése esetén fokozott körültekintéssel kell eljárni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A lymphomás és myeloma multiplexes daganatos betegeknél a G-CSF-kezeléssel együtt alkalmazott plerixafor biztonságosságát két III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban (301 beteg) és tíz, II. fázisú, nem kontrollos vizsgálatban (242 beteg) értékelték. A betegeket elsősorban napi 0,24 mg/ttkg dózisú, subcutan injekcióban alkalmazott plerixaforral kezelték. Ezekben a vizsgálatokban a plerixafor-expozíció időtartama 1–7 egymást követő nap közé esett (átlag = 2 nap).

A két, III. fázisú, non-Hodgkin lymphomás, illetve myeloma multiplexes betegeket értékelő (AMD3100-3101 és AMD3100-3102) vizsgálatban összesen 301 beteget kezeltek plerixaforral és G‑CSF készítménnyel, és 292 beteget kezeltek placebóval és G-CSF készítménnyel. A betegek a plerixafor vagy a placebo első dózisának beadása előtt 4 napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10 mikrogramm/ttkg G-CSF készítményt kaptak. Az 1. táblázatban találhatóak azok a mellékhatások, amelyek a plerixafor és a G-CSF alkalmazásakor gyakrabban fordultak elő, mint a G‑CSF és a placebo alkalmazásakor, és amelyeket a plerixafort kapó betegek ≥ 1%-ánál jelenetettek a haemopoeticus őssejt-mobilizáció és aferezis során, valamint a transzplantációra előkészítő kemoterápiás/ablációs kezelés előtt.

A transzplantációt előkészítő kemoterápiás/ablációs kezeléstől a transzplantációt követő 12. hónap végéig terjedő időszakban nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a kezelési csoportok között a mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok a következő kategóriák szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebocsoporthoz képest a plerixafor-csoportban gyakrabban előforduló és a plerixaforral összefüggőnek tekintett, a mobilizáció és aferezis során fellépő mellékhatások a III. fázisú vizsgálatokban

* Az allergiás reakciók gyakoriságát az onkológiai vizsgálatokban (679 beteg) előfordult mellékhatások alapján számították. Az események egy vagy több tünetet foglaltak magukba az alábbiak közül: urticaria (n = 2), szemkörnyéki duzzanat (n = 2), dyspnoe (n = 1) vagy hypoxia (n = 1). Ezek az események általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és körülbelül 30 perccel a plerixafor beadása után jelentkeztek.

** A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.

A III. fázisú kontrollos vizsgálatokban és a nem kontrollos vizsgálatokban, beleértve a plerixafor monoterápia haemopoeticus őssejt-mobilizációra alkalmazott II. fázisú vizsgálatát is, a plerixafort kapó lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél megfigyelt mellékhatások hasonlók voltak. A daganatos betegek betegsége, életkora vagy neme függvényében nem figyeltek meg jelentős különbségeket a mellékhatások tekintetében.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Myocardialis infarctus

A klinikai vizsgálatokban 679 daganatos betegből 7-nél fordult elő myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel történő haemopoeticus őssejt-mobilizációt követően. Mindegyik esemény legalább 14 nappal a plerixafor utolsó alkalmazását követően lépett fel. Emellett a méltányossági (compassionate use) programban két daganatos nőbetegnél lépett fel myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel történő haemopoeticus őssejt mobilizációt követően. Az egyik esemény 4 nappal a plerixafor utolsó alkalmazása után fordult elő. A 9 betegből 8 esetében az időbeni összefüggés hiánya, valamint a myocardialis infarctuson átesett betegek kockázati profilja alapján nem valószínű, hogy a plerixafor önmagában fokozná a myocardialis infarctus kockázatát az egyidejűleg G-CSF készítményt is kapó betegeknél.

Hyperleukocytosis

A III. fázisú vizsgálatokban a plerixafort kapó betegek 7%-ánál, és a placebót kapó betegek 1%-ánál 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot észleltek az aferezis előtti napon, vagy az aferezis bármely napján. A leukostasisnak szövődményei vagy klinikai tünetei nem voltak.

Vasovagalis reakciók

A daganatos betegek és egészséges önkéntesek részvételével, a plerixafor alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban a ≤ 0,24 mg/ttkg dózisban alkalmazott plerixafor subcutan beadását követően az alanyok kevesebb mint 1%-ánál jelentkeztek vasovagalis reakciók (orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás). Az ilyen események többsége a plerixafor beadását követő 1 órán belül történt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A daganatos betegek részvételével, a plerixafor alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokban súlyos gastrointestinalis eseményekről (hasmenés, hányinger, hányás és hasi fájdalom) ritkán számoltak be.

Paraesthesia

Az autológ transzplantáción áteső daganatos betegeknél gyakran jelentkezik paraesthesia a betegség elleni többszörös beavatkozásokat követően. A III. fázisú placebokontrollos vizsgálatokban a paraesthesia előfordulási gyakorisága a plerixafor-csoportban 20,6%, a placebocsoportban pedig 21,2% volt.

Idősek

A plerixaforral végzett két placebokontrollos klinikai vizsgálatban a betegek 24%-a volt 65 éves vagy annál idősebb. A mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében nem figyeltek meg említésre méltó különbségeket ezeknél az idősebb betegeknél a fiatalabbakhoz képest.

Gyermekek és serdülők

Harminc beteget kezeltek 0,24 mg/ttkg dózisú plerixaforral egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban (DFI 12860) (lásd 5.1 pont).

Ebben a gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban a plerixafor biztonságossági profilja megegyezett a felnőtteknél megfigyelttel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. Az ajánlott dózisnál nagyobb, legfeljebb 0,48 mg/ttkg dózisok alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján a gastrointestinalis betegségek és tünetek, a vazovagális reakciók, az orthostaticus hypotonia és/vagy az ájulás gyakorisága magasabb lehet.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX16

Hatásmechanizmus

A plerixafor egy biciklám-származék, a CXCR4 kemokin receptor szelektív és reverzibilis gátlója, amely blokkolja a rokon ligand, a stromasejt eredetű faktor-1α (SDF-1α) – más néven CXCL12 – kötődését. A plerixafor által kiváltott leukocytosis és a keringésben lévő haemopoeticus őssejtszintek emelkedése a feltevések szerint a CXCR4-nek a rokon ligandhoz való kötődésének gátlása miatt alakul ki, ennek következtében pedig érett és pluripotens sejtek egyaránt megjelennek a szisztémás keringésben. A plerixafor által mobilizált CD34+ sejtek működőképesek, és hosszú távú repopulációs kapacitásuk révén képesek a megtapadásra (engraftment).

Farmakodinámiás hatások

Egészséges önkéntesekkel, az önmagában alkalmazott plerixaforral végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a CD34+ maximális mobilizációját a beadás után 6–9 órával figyelték meg. Egészséges önkéntesekkel részvételével, a betegekkel végzett vizsgálatokban alkalmazott dózisokkal azonos dózisokban adott G-CSF és plerixafor kombinációval végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a perifériás vér CD34+ sejtszámának tartós emelkedését figyelték meg a plerixafor beadása után 4–18 órával; a maximális hatás 10–14 óra múlva alakult ki.

A 0,24 mg/ttkg alapú és a fix (20 mg) dózisban adagolt plerixafor farmakokinetikájának és farmakodinámiájának összehasonlítására egy vizsgálatot végeztek a 0,24 mg/ttkg és a 20 mg plerixaforral kezelt non-Hodgkin lymphomás felnőtt betegek (n = 61) körében. A vizsgálatot 70 kg vagy annál alacsonyabb testtömegű (átlag: 63,7 kg , min: 34,2 kg, max: 70 kg) betegekkel végezték. A fix 20 mg-os dózis esetében az expozíció (AUC0–10 óra) 1,43-szor magasabb volt, mint a 0,24 mg/ttkg dózis esetén (2. táblázat). A ≥ 5 × 106 CD34+ sejt/ttkg-ot célzó válaszarány a fix 20 mg-os adag esetén számszerűen is nagyobb volt, mint a mg/ttkg alapú dózis esetében (5,2% [60,0% vs. 54,8%] a helyi laboratóriumi adatok alapján, és 11,7% [63,3% vs. 51,6%] a központi laboratóriumi adatok alapján). A ≥ 5 × 106 CD34+ sejt/ttkg sejtszám elérésének medián időtartama mindkét kezelési csoportban 3 nap volt, és a biztonságossági profil hasonló volt a csoportok között. A 83 kg-os testtömeget választották határértéknek a betegek fix dózisról a testtömeg alapú adagolásra (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/ttkg) történő átállításához.

2. táblázat: A szisztémás expozíciók (AUC0–10 óra) összehasonlítása a fix dózisú és a testtömeg alapú adagolási rend esetén

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A két III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban a non-Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek minden este, az aferezis előtt 0,24 mg/ttkg plerixafort vagy placebót kaptak. A betegek a plerixafor vagy a placebo első dózisának beadása előtt 4 napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10 mikrogramm/ttkg G-CSF készítményt kaptak. Az adott számú napon belül kialakult optimális (5 vagy 6 × 106 sejt/ttkg) és minimális (2 × 106 sejt/ttkg) CD34+ sejtszámot, valamint az elsődleges összetett végpontokat (amely magában foglalta sikeres megtapadást) a 3. és 5. táblázat, az optimális CD34+ sejtszámot aferezissel elérő betegek arányát (az aferezis napjainak bontásában) pedig a 4. és 6. táblázat mutatja be.

3. táblázat: Az AMD3100-3101 vizsgálat hatásossági eredményei – CD34+ sejt-mobilizáció non-Hodgkin lymphomás betegeknél

a A p-érték számítása Pearson-féle Chi-négyzet próbával történt.

b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥ 5 × 106 sejt/ttkg sejtszámot ≤ 4 napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n = 89; 59,3%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n = 29; 19,6%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥ 2 × 106 sejt/ttkg sejtszámot ≤ 4 napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n = 130; 86,7%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n = 70; 47,3%), p < 0,001.

4. táblázat: AMD3100-3101 vizsgálat – Azon non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték az ≥ 5 × 106 CD34+ sejt/ttkg sejtszámot

a A százalék meghatározása Kaplan–Meier-módszerrel történt.

b n = minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben.

5. táblázat: Az AMD3100-3102 vizsgálat hatásossági eredményei – CD34+ sejt-mobilizáció myeloma multiplexes betegeknél

a A p-érték kiszámítása a kiindulási thrombocytaszámmal blokkolt Cochran–Mantel–Haenszel-statisztika alkalmazásával történt.

b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥ 6 × 106 sejt/ttkg sejtszámot ≤ 2 napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n = 106; 71,6%) mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n = 53; 34,4%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥ 6 × 106 sejt/ttkg sejtszámot ≤ 4 napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n = 112; 75,7%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n = 79; 51,3%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ≥ 2 × 106 sejt/ttkg sejtszámot ≤ 4 napi aferezis után a plerixafor- és G-CSF-csoportban (n = 141; 95,3%), mint a placebo- és G-CSF-csoportban (n = 136; 88,3%), p = 0,031.

6. táblázat: AMD3100-3102 vizsgálat – Azon myeloma multiplexben szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték a ≥ 6 × 106 CD34+ sejt/ttkg sejtszámot

a A százalék meghatározása Kaplan–Meier-módszerrel történt.

b n = minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben.

Kiegészítő kezelésre szoruló betegek

Az AMD3100-3101 vizsgálat keretében 62 olyan beteg kapott plerixafor és G-CSF alkalmazásával végzett, nyílt, kiegészítő kezelést (10 beteg a plerixafor + G-CSF-csoportban, 52 beteg pedig a placebo + G-CSF-csoportban), akiknek szervezete nem tudott elegendő számú CD34+ sejtet mobilizálni, így az átültetést nem lehetett elvégezni náluk. Ezen betegek 55%-ánál (62-ből 34 esetben) sikerült ≥ 2 × 106/ttkg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikerrel járt. Az AMD3100-3102 vizsgálat keretében 7 beteg (mind a placebo + G-CSF-csoportból) részesült kiegészítő kezelésben. Ezen betegek 100%-ánál (7-ből 7 esetben) sikerült ≥ 2 × 106/ttkg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikeres volt.

Az egyes átültetések során felhasznált haemopoeticus őssejtek mennyiségét a vizsgáló határozta meg; nem feltétlenül használták fel az összes levett haemopoeticus őssejtet. A III. fázisú vizsgálatokban az átültetésen átesett betegeknél a neutrofil-megtapadásig eltelt idő mediánja (10–11 nap), a thrombocyta-megtapadásig eltelt idő mediánja (18–20 nap) és a graft megmaradása a transzplantációt követően legfeljebb 12 hónapig hasonló volt a plerixafor- és a placebocsoportban.

A II. fázisú igazoló vizsgálatokból származó mobilizációs és megtapadási adatok (plerixafor 0,24 mg/ttkg az aferezis előtti nap este vagy reggel) non-Hodgkin lymphomás, Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek esetében hasonlóak voltak a III. fázisú vizsgálatok adataihoz.

A placebokontrollos vizsgálatokban az első aferezist megelőző nap 24 órájában – az előző naptól egészen az első aferezisig – értékelték, hogy hányszorosára emelkedik a perifériás vér CD34+ sejtszáma (sejt/mikroliter) (7. táblázat). Ebben a 24 órás időszakban az első 0,24 mg/ttkg-os plerixafor-dózis beadására 10–11 órával az aferezis előtt került sor.

7. táblázat: A perifériás vér CD34+ sejtszámának nagyságrendi növekedése a plerixafor beadását követően

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség 0 és 1 éves kor közötti gyermekek esetén eltekint a plerixafor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmazott kemoterápia okozta, vérképző őssejtek autológ transzplantációját szükségessé tevő myelosuppressio indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A plerixafor hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, szolid daganatos betegeknél (beleértve a neuroblastomát, sarcomát, Ewing sarcomát), vagy olyan lymphomában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, akik alkalmasak voltak autológ őssejt transzplantációra (DFI12860).

A leukaemiás, az őssejtmobilizáció előtt tartósan magas százalékos csontvelő-érintettséget mutató, vagy korábban őssejt-transzplantáción átesett betegeket kizárták a vizsgálatból.

Negyvenöt (legalább 1 éves, de 18 évesnél fiatalabb) gyermeket és serdülőt randomizáltak 2:1 arányban 0,24 mg/ttkg dózisú plerixafor + standard mobilizációra (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül), vagy kontrollra (kizárólag standard mobilizáció). A medián életkor 5,3 év (min:max 1:18) volt a plerixafor-karon, míg 4,7 év (min:max 1:17) a kontrollkaron.

Csak egyetlen, 2 évesnél fiatalabb beteget randomizáltak a plerixafor kezelési karra. A kezelési karok között nem volt egyensúly a perifériás vér első aferezis előtti (azaz a plerixafor alkalmazása előtti) CD34+ sejtszámának tekintetében; a perifériás vérben keringő CD34+ sejtszám alacsonyabb volt a plerixafor-karon. A perifériás vér CD34+ sejtszám kiindulási értéke 15 sejt/mikroliter volt a plerixafor-karon, szemben a kontrollkaron megfigyelt 35 sejt/mikroliter értékkel. Az elsődleges elemzések a perifériás vér CD34+ sejtszámának legalább a megduplázódását mutatták a plerixafor-karon a betegek 80%-ánál (amelyet az első tervezett aferezist megelőző nap reggelétől az aferezis napjának reggeléig figyeltek meg), szemben a kontrollkarnál megfigyelt 28,6%-os értékkel (p = 0,0019). A perifériás vér CD34+ sejtszám-emelkedés medián értéke a kiindulástól az aferezis napjáig 3,2-szeres volt a plerixafor-karon és 1,4-szeres a kontrollkaron.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A plerixafor farmakokinetikáját lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél 0,24 mg/ttkg klinikai dózisszint alkalmazásakor, G-CSF-kezelést követően (4 napon át naponta egyszer 10 mikrogramm/ttkg) vizsgálták.

Felszívódás

A plerixafor subcutan alkalmazást követően gyorsan felszívódik; a maximális koncentráció (tmax) körülbelül 30–60 percen belül alakul ki. Előzőleg 4 napon át G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél a 0,24 mg/ttkg-os dózis subcutan alkalmazását követően a plerixafor maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 887 ± 217 ng/ml, szisztémás expozíciója (AUC0–24) pedig 4337 ± 922 ng × óra/ml volt.

Eloszlás

A plerixafor közepes mértékben, legfeljebb 58%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A plerixafor látszólagos eloszlási térfogata embernél 0,3 l/ttkg, ami azt bizonyítja, hogy a plerixafor nagyrészt (de nem kizárólag) az extravascularis folyadéktérben oszlik el.

Biotranszformáció

A plerixafor in vitro humán májmikroszómák vagy humán elsődleges hepatocyták segítségével nem metabolizálódik, és in vitro nincs gátló hatással a főbb gyógyszermetabolizáló CYP450 enzimekre (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5). Humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatokban a plerixafor nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimek aktivitását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a plerixafor esetében kicsi az esélye a P450-függő gyógyszer-kölcsönhatásoknak.

Elimináció

A plerixafor legnagyobb részben a vizelettel ürül. Normál veseműködésű egészséges önkénteseknél a beadott 0,24 mg/ttkg-os dózis 70%-a a beadást követő 24 órában változatlan formában ürült a vizelettel. A plazmaeliminációs felezési idő (t1/2) 3–5 óra. Egy MDCKII és MDCKII-MDR1 sejtmodellekkel végzett in vitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Egyszeri 0,24 mg/ttkg-os plerixafor-dózis alkalmazása után a clearance lecsökkent a különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a csökkenés egyértelmű összefüggést mutatott a kreatinin-clearance-szel (CrCl). A plerixafor AUC0–24-értékének mediánja enyhe vesekárosodás (CrCl 51–80 ml/perc) esetén 5410 ng × óra/ml, közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl 31–50 ml/perc) 6780 ng × óra/ml, súlyos vesekárosodásban (CrCl ≤ 30 ml/perc) pedig 6990 ng × óra/ml volt, amely magasabb, mint a normál veseműködésű egészséges önkénteseknél megfigyelt expozíció (5070 ng × óra/ml). A vesekárosodás a Cmax értékét nem befolyásolta.

Nem

Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint a betegek neme nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját.

Idősek

Egy populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját.

Gyermekek és serdülők

A plerixafor farmakokinetikáját 48, szolid daganatos betegségben szenvedő (1 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb) gyermeknél és serdülőnél értékelték, 0,16, 0,24 és 0,32 mg/ttkg-os subcutan adagokat alkalmazva standard mobilizáció mellett (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül). Populációs farmakokinetikai modell alapján és a felnőttekhez hasonlóan, a mikrogramm/ttkg alapú adagolás gyermekeknél a plerixafor expozíció emelkedését eredményezi a testtömeg növekedésével arányosan. Ugyanazon 240 mikrogramm/ttkg-os kezelési rendnél, az átlagos plerixafor-expozíció (AUC0-24óra) a 2–< 6 éves (1410 ng × óra/ml), a 6–< 12 éves (2318 ng × óra/ml), és a 12–< 18 éves (2981 ng × óra/ml) gyermekeknél és serdülőknél alacsonyabb, mint a felnőtteknél (4337 ng × óra/ml). Populációs farmakokinetikai modell alapján a plerixafor-expozíció mediánja (AUC0-24óra) a 2–< 6 éves (1905 ng × óra/ml), a 6–< 12 éves (3063 ng × óra/ml), és a 12–< 18 éves (4015 ng × óra/ml) gyermekeknél és serdülőknél, 320 mikrogramm/ttkg dózis esetén közelebb van a 240 mikrogramm/ttkg-os dózist kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz. A CD34+ sejtek mobilizációját a perifériás vérben azonban a vizsgálat 2. szakaszában figyelték meg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokkal és egerekkel, egyszeri subcutan dózis alkalmazásával végzett vizsgálatok szerint a plerixafor átmeneti, de súlyos neuromuscularis hatásokat (koordinálatlan mozgás), szedatív hatásokat (hypoaktivitás), dyspnoét, hasi vagy oldal fekvést és/vagy izomgörcsöket okozhat. Az ismételt dózisú állatkísérletekben, a plerixafor rendszeresen megfigyelt egyéb hatásai közé tartozik az emelkedett fehérvérsejtszám a keringésben, és a fokozott kalcium- és magnéziumürülés a vizelettel patkányoknál és kutyáknál, az enyhén megnövekedett lépsúly patkányoknál, valamint a hasmenés és a tachycardia kutyáknál. A patkányok és/vagy a kutyák májában és lépében szövettanilag igazolt extramedullaris haemopoiesis előfordulását figyelték meg. A fenti hatások közül egyet vagy többet általában a humán klinikai expozíció nagyságrendjének megfelelő, vagy ezt csak kismértékben meghaladó szisztémás expozíció esetén figyelték meg.

A fiatal törpemalacokkal végzett, dózistartományt megállapító vizsgálat, és a fiatal patkányokkal végzett, dózistartományt maghatározó végleges vizsgálatok eredményei azonosak voltak a felnőtt egereknél, patkányoknál és kutyáknál megfigyelt eredményekkel.

A fiatal patkányokkal végzett vizsgálatban a maximálisan tolerált adagoknál (maximum tolerated dose=MTD) az expozíciós határ ≥ 18-szorosa volt, a legfeljebb 18 éves gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott legmagasabb dózisnak.

Egy általános receptoraktivitásra vonatkozó in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a maximális humán szisztémás szint többszörösét kitevő koncentrációban (5 mikrogramm/ml) a plerixafor közepes vagy erős kötődési affinitással rendelkezik számos különböző receptorhoz, amelyek elsősorban a preszinaptikus idegvégződéseknél találhatók a központi idegrendszerben (central nervous system=CNS) és/vagy a perifériás idegrendszerben (peripheral nervous system=PNS) (N típusú kalciumcsatorna, SKCA káliumcsatorna, hisztamin H3, M1 és M2 muszkarinos acetilkolin, α1B és α2C adrenerg, neuropeptid Y/Y1 és glutamát-NMDA poliamin receptorok). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert.

Patkányokkal végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatok szerint az intravénásan alkalmazott plerixafor a humán klinikai expozíciónál kissé magasabb szisztémás expozíciók mellett légzésdepressziót és szívdepressziót okozott, míg a subcutan adagolás csak magasabb szisztémás expozíciós szinteknél váltott ki légzési és cardiovascularis hatásokat.

Az SDF-1α és CXCR4 jelentős szerepet játszik az embrionális/magzati fejlődésben. A plerixafor patkányoknál és nyulaknál emelkedett számú reszorpciót, csökkent magzati súlyt, késleltetett vázrendszer-fejlődést és a magzati rendellenességek emelkedett számát okozta. Az állati modellek alapján feltételezhető, hogy az SDF-1α és CXCR4 felelős a magzati vérképzés, a vascularisatio és az agyi fejlődés szabályozásáért is. Patkányoknál és nyulaknál a „Nincs megfigyelhető nemkívánatos hatás” szintnek (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) megfelelő szisztémás expozíció a teratogén hatások tekintetében azonos vagy kisebb nagyságrendű volt, mint a betegeknél alkalmazott terápiás dózisok esetében. Ez a teratogén potenciál feltehetőleg a farmakodinámiás hatásmechanizmusnak tudható be.

Patkányokkal végzett eloszlási vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt plerixafor kimutatható volt a reproduktív szervekben (herék, petefészkek, méh), hímeknél két héttel mind az egyszeri, mind a 7 naponta ismételt adagolás után, nőstényeknél pedig a 7 naponta ismételt adagolást követően. A szöveti elimináció lassú volt.

A plerixafor a férfi reprodukciós képességre és a postnatalis fejlődésre kifejtett potenciális hatását nem klinikai vizsgálatokban nem értékelték.

A pleraxiforral karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A plerixafor nem bizonyult genotoxikusnak a megfelelő genotoxicitási tesztek során.

In vivo vizsgálatokban a plerixafor szakaszosan alkalmazva non-Hodgkin lymphoma, glioblastoma, medulloblastoma és akut lymphoblastos leukaemia esetében gátolta a tumor növekedését. A plerixafor 28 napon át történő, folyamatos alkalmazása esetén a non-Hodgkin lymphoma növekedését figyelték meg. Az ezzel a hatással összefüggő lehetséges kockázat a plerixafor rövid időtartamú javasolt alkalmazása miatt embereknél várhatóan alacsony.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid

sósav (a pH beállításához)

nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

2 év.

Felbontás után

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal lezárt, műanyag lepattintható védőkupakkal ellátott színtelen I-es típusú injekciós üvegben és dobozban.

Kiszerelés: 1 db 1,2 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két kereszt jelzés)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Málta

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24222/01   1x2 ml    I-es típusú injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. április 18.