Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Portiron HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta

Portiron HCT 100 mg/12,5 mg filmtabletta

Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Portiron HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta:

Hatóanyaga tablettánként 50 mg lozartán-kálium és 12,5 mg hidroklorotiazid (HCT).

Portiron HCT 100 mg/12,5 mg filmtabletta:

Hatóanyaga tablettánként 100 mg lozartán-kálium és 12,5 mg hidroklorotiazid (HCT).

Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtabletta:

Hatóanyaga tablettánként 100 mg lozartán-kálium és 25 mg hidroklorotiazid (HCT).

Ismert hatású segédanyagok:

Portiron HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 63,00 mg laktóz-monohidrátot és Sunset yellow (E 110) színezőanyagot tartalmaz.

Portiron HCT 100 mg/12,5 mg filmtabletta: 126,00 mg laktóz-monohidrátot és Sunset yellow (E 110) színezőanyagot tartalmaz.

Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtabletta: 126,00 mg laktóz-monohidrátot és Sunset yellow (E 110) színezőanyagot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Portiron HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta:

Narancssárga, kerek, minkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „C23” bevéséssel.

Átmérője kb. 9 mm.

Portiron HCT 100 mg/12,5 mg filmtabletta:

Sárga színű, ovális, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán “C25” bevéséssel. Hossza kb. 15,5 mm, szélessége 8 mm.

Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtabletta:

Narancssárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „C24” bevéséssel. Hossza kb. 15,5 mm, szélessége 8 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Portiron HCT filmtabletta olyan betegek esszenciális hypertoniájának kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Hypertonia

A lozartán és a hidroklorotiazid nem használhatóak kezdő terápiaként, hanem olyan betegeknél alkalmazandók, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal.

Ajánlott a dózistitrálás az összetevőkkel (lozartán és hidroklorotiazid) külön-külön elvégezni.

Ha klinikailag indokolt, a monoterápiáról közvetlenül a kombinált készítményre történő átállítás is megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kielégítően kontrollált.

A Portiron HCT filmtabletta szokásos fenntartó dózisa egy Portiron HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a Portiron HCT 50 mg/12,5 mg filmtablettára, a dózis megemelhető napi egy Portiron HCT 100 mg/12,5 mg filmtablettára, vagy napi egy Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtablettára. A maximális dózis napi egy Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtabletta. Az antihipertenzív hatás általában a kezelés megkezdését követő három-négy héten belül alakul ki.

Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél

Nem szükséges kezdeti dózismódosítás a közepesen súlyos vesekárosodásban (azaz a kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél. A lozartán és a hidroklorotiazid tabletta nem ajánlott hemodializált betegek részére. A Portiron HCT filmtablettákat tilos súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél

A térfogat- és/vagy nátriumhiányt helyre kell állítani a Portiron HCT filmtabletták adása előtt.

Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A Portiron HCT filmtabletta ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Alkalmazása időseknél

Időseknél általában nem szükséges a dózismódosítás.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél (betöltött 18 éves kor alatt) nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ennek megfelelően a Portiron HCT filmtabletta nem adható gyermekeknek és serdülőknek.

Az alkalmazás módja

A Portiron HCT filmtabletta bevehető egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel együtt.

A Portiron HCT filmtablettát egy pohár vízzel, egészben kell lenyelni.

A Portiron HCT filmtabletta bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, szulfonamid-származékokkal (mint a hidroklorotiazid) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terápiarezisztens hypokalaemia vagy hypercalcaemia.

Súlyos májkárosodás; cholestasis és biliaris obstruktív megbetegedések.

Refrakter hyponatraemia.

Tüneteket okozó hyperuricaemia/köszvény.

Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Súlyos vesekárosodás (azaz a kreatinin-clearance < 30 ml/perc).

Anuria.

A Portiron HCT egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Lozartán

Angiooedema

Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Intestinalis angiooedema

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval, többek között a lozartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominális fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a Portiron HCT filmtabletta adását le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

Hypotonia és intravascularis volumenhiány

Egyes betegeknél, akik erőteljes vízhajtó terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt volumenhiányban és/vagy nátriumhiányban szenvednek, tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első dózis bevétele után. Ezeket az állapotokat helyre kell állítani a Portiron HCT filmtabletta adása előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Az elektrolit-egyensúly zavara

Az elektrolit-egyensúly zavara gyakori cukorbetegséggel társult vagy anélkül fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél és ez az állapot kezelésre szorul. Így a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance-értékeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani; különösen azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek és akik kreatinin-clearance értéke 30-50 ml/perc közé esik.

Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet (például a trimetoprimtartalmú készítmények) együttes alkalmazása lozartán/hidroklorotiaziddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Farmakokinetikai adatok alapján, amelyek szignifikánsan megnövekedett lozartán plazmakoncentrációt jeleztek májcirrózisban szenvedő betegeknél, a Portiron HCT filmtabletta óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében enyhe-közepes májkárosodás szerepel. Nincs terápiás tapasztalat olyan betegekkel, akik súlyos májkárosodásban szenvednek. Ennek megfelelően a Portiron HCT filmtabletta ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegeknél). A veseműködésben bekövetkezett ezen változások a veseműködésben a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid és szérum kreatinin szintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria‑szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén.

Vesetranszplantáció

Nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban.

Primaer hyperaldosteronismus

A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a Portiron HCT filmtabletta alkalmazása nem ajánlott.

Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség

Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomás-csökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet.

Szívelégtelenség

A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata.

Aorta- és mitralis billentyűszűkület, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia

Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek.

Etnikai különbségek

Amint azt az angiotenzin-konvertáló enziminhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik a lozartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomás csökkenését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem-feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint.

Terhesség

ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII‑receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Hidroklorotiazid

Hypotonia és a só-/vízháztartás egyensúlyzavara

Az egyéb antihipertenzív terápiákhoz hasonlóan egyes betegeknél tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a só-/vízháztartás-egyensúlyzavar klinikai jeleinek (pl. volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) észlelése érdekében, amely tünet egyidejű hasmenés vagy hányás esetén alakulhat ki. Az ilyen betegeknél a szérum elektrolitok szintjét megfelelő időközönként meg kell határozni. Dilutios hyponatraemia fordulhat elő az ödémás betegeknél, meleg időjárás esetén.

Metabolikus és endokrin hatások

A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Az antidiabetikus szerek, köztük az inzulin, dózismódosítására lehet szükség (lásd 4.5 pont). A tiazid-terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat.

A tiazidok csökkenthetik a vese kalcium-exkrécióját, valamint a szérum kalcium átmeneti és enyhe emelkedését okozhatják. A jelentős hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni.

A koleszterin- és trigliceridszint emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával.

A tiazid-kezelés hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél. Mivel a lozartán csökkenti a húgysav mennyiségét, a hidroklorotiaziddal kombinált lozartán mérsékli a diuretikum‑indukálta hyperuricaemia kialakulását.

Szembetegségek

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma:

A szulfonamid vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akutan fellépő csökkent látásélesség vagy a szemfájdalom, melyek a gyógyszer szedésének megkezdését követően alakulnak ki, általában néhány órától néhány hétig terjedő időszakon belül. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének mielőbbi abbahagyása. Sürgős gyógyszeres kezelés vagy sebészeti beavatkozás válhat szükségessé, ha a szembelnyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórtörténetben szereplő szulfonamid‑ vagy penicillinallergia.

Akut légzőszervi toxicitás

Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között acut respiratios distress szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonalis oedema jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Portiron HCT filmtabletta adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Májkárosodás

A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel intrahepaticus cholestasist okozhatnak és a só-/vízháztartás egyensúlyában történő kisebb változások májkómát idézhetnek elő.

A Portiron HCT filmtabletta ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Nem melanómatípusú bőrrák

A nem melanómatípusú bőrrák (NMSC) [bazálsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.

A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket – különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra – és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV‑sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Egyéb

Tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a kórtörténetben szereplő allergia vagy asthma bronchiale esetén, illetve akkor is, ha korábban nem szenvedtek ezekben a betegségekben. Tiazidok alkalmazásakor beszámoltak szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Portiron HCT filmtabletta Sunset yellow (E 110) színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Lozartán

Beszámoltak arról, hogy a rifampicin és a flukonazol csökkenti az aktív metabolit szintjét. E kölcsönhatások klinikai konzekvenciáit nem értékelték.

Az angiotenzin II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprimtartalmú készítmények) együttes alkalmazása a szérum kálium szintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt.

A nátrium kiválasztódását befolyásoló egyéb készítményekhez hasonlóan, a lítium kiválasztódása csökkenhet. Ennélfogva, lítiumsók angiotenzin II-receptor-antagonistával történő együttes alkalmazásakor a szérum lítiumszintjeinek gondos monitorozására van szükség.

Angiotenzin II-antagonisták és nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok, azaz szelektív COX-2-gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav) vagy nemszelektív NSAID-ok együttes alkalmazásakor, az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID-k együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszintjének növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként idős betegeknél. A betegeknek megfelelően hidratált állapotban kell lenniük és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására.

Egyes csökkent vesefunkciójú betegeknél, akiket nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel, köztük szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókkal kezelnek, az angiotenzin II-receptor-antagonisták egyidejű alkalmazása tovább ronthatja a vesefunkciót. Ez a hatás általában reverzibilis.

Egyéb, hypotoniát előidéző hatóanyagok, mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin: ezekkel a – fő- vagy mellékhatásként a vérnyomás csökkentését kifejtő – gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A Portiron HCT filmtabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását.

Hidroklorotiazid

Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid diuretikumok és a következő gyógyszerek között gyógyszerkölcsönhatás léphet fel:

Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok

Potencírozhatják az orthostaticus hypotoniát.

Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin)

A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikum dózismódosítása. A metformin, a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott laktátacidózis kockázata miatt, óvatosan alkalmazandó.

Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

Additív hatás.

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták

Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol gyanták egyszeri dózisa is megköti a hidroklorotiazidot és 85, illetve 43%-kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából.

Kortikoszteroidok, ACTH

Fokozódik az elektrolit-, különösen a káliumvesztés.

Presszoraminok (pl.: adrenalin)

A presszoraminok hatása valószínűleg csökken, a csökkenés mértéke azonban nem olyan jelentős, hogy kizárná alkalmazásukat.

Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)

Az izomrelaxáns hatása fokozódhat.

Lítium

A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance-ét és jelentősen növelik a lítiumtoxicitás kockázatát. Egyidejű adásuk nem javasolt.

Köszvény kezelésére adott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol)

Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysavszintet. Szükségessé válhat a probenecid vagy szulfinpirazon adagjának emelése. Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási arányát.

Antikolinerg szerek (pl.: atropin, biperiden)

A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés mértékének csökkenése által a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulása növekszik.

Citotoxikus szerek (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát)

A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerkészítmények renalis kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait.

Szalicilátok

Nagy dózisú szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását.

Metildopa

Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemolyticus anaemiát jelentettek.

Ciklosporin

Ciklosporinnal történő együttes alkalmazás növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kockázatát.

Digitálisz glikozid

A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnaesemia elősegítheti a digitálisz kiváltotta arrhythmiák felléptét.

A szérum káliumszint-zavarok által befolyásolt gyógyszerek

A szérum káliumszintjének időnkénti monitorozása és EKG-vizsgálat javasolt, ha a lozartán/hidroklorotiazid kombinációját együttesen alkalmazzák a szérum káliumszint-zavarok által befolyásolt gyógyszerekkel (pl.: digitálisz glikozid és antiaritmiás szerek) és a következő torsades de pointes-t (kamrai tachycardia) előidéző gyógyszerekkel (ide értve néhány antiaritmiás szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointes-ra (kamrai tachycardia) hajlamosító tényező:

- Ia. osztályú antiaritmiás szerek (pl.: kinidin, hidrokinidin, dizopiramid).

- III. osztályú antiaritmiás szerek (pl.: amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid).

- Egyes antipszichotikumok (pl.: tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

- Egyéb készítmények (pl.: bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, iv. vinkamin).

Kálciumsók

A tiazid diuretikumok a csökkent kiválasztódás miatt növelhetik a szérium kálciumszintjét. Ha kálciumpótló készítmények felírására van szükség, a szérum kálciumszintjét monitorozni kell és a kálcium dózisát ennek megfelelően kell beállítani.

A gyógyszerek és a laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai

A kálcium-metabolizmusra kifejtett hatásuk miatt a tiazidok megzavarhatják a mellékpajzsmirigy‑funkciós vizsgálatok eredményeit (lásd 4.4 pont).

Karbamazepin

A tüneti hyponatraemia kockázata. Klinikai és biológiai monitorozás szükséges.

Jódtartalmú kontrasztanyag

Diuretikum-indukálta dehidráció esetén megnő az akut veseelégtelenség kockázata, főként a jódkészítmény nagy dózisai mellett.

A betegeket a jód alkalmazása előtt rehidrálni kell.

Amfotericin B (parenterális), kortikoszteroidok, ACTH, bélfalizgató hatású hashajtók vagy (az édesgyökérben található) glicirrizin

A hidroklorotiazid felerősítheti az elektrolit-egyensúly megbomlását, főként a hypokalaemiát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Angiotenzin II-receptor-antagonisták

Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni.

Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatalis toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

ATII-receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont).

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentalis perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolit-egyensúly felborulását és thrombocytopeniát.

Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és a placenta hipoperfúziója miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül.

A hiroklorothiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség.

Szoptatás

Angiotenzin II-receptor-antagonisták

Mivel nem áll rendelkezésre adat a Portiron HCT szoptatás alatti alkalmazását illetően, a Portiron HCT adása nem ajánlott, inkább egy másik, bizonyítottan jobb biztonságossági profillal rendelkező alternatív kezelés javallt a szoptatás ideje alatt, különösen újszülött és koraszülött csecsemők szoptatása esetén.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A Portiron HCT alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Portiron HCT-t, a dózist a lehető legkisebbre kell csökkenteni.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítményeknek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén, vagy ha dózisemelés történik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi nemkívánatos hatások – ahol lehetséges – szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak felsorolva:

Nagyon gyakori: ≥ 1/10

Gyakori: ≥ 1/100 – < 1/10

Nem gyakori: ≥ 1/1000 – < 1/100

Ritka: ≥ 1/10 000 – < 1/1000

Nagyon ritka: < 1/10 000

Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

A lozartán-káliumsó és hidroklorotiazid kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak erre a kombinációra jellemző nemkívánatos hatásokat. A nemkívánatos események a lozartán-káliumsó és/vagy hidroklorotiazid alkalmazása mellett már megfigyelt nemkívánatos hatásokra korlátozódtak.

Az esszenciális hypertonia kontrolos klinikai vizsgálatai során a szédülés volt az egyetlen, hatóanyaggal összefüggésben jelentett olyan mellékhatás, mely a lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt betegek ≥ 1%-ában magasabb gyakorisággal fordult elő, mint a placebocsoportban.

Ezen hatások mellett a következő mellékhatásokat jelentették a termék forgalomba hozatalát követően:

A mellékhatások, melyeket a két hatóanyag valamelyikének alkalmazása mellett figyeltek meg, és amelyek a lozartán-kálium/hidroklorotiazid alkalmazása mellett potenciálisan felléphetnek, a következők:

Lozartán

Az alábbi mellékhatásokat jelentették a lozartán klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása során és a forgalomba hozatalt követő alkalmazása után:

Hidroklorotiazid

Kiválasztott mellékhatások leírása

Nem melanómatípusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Portiron HCT filmtabletta túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. A kezelés tüneti és szupportív. A Portiron HCT-terápiát abba kell hagyni és a beteget szigorú megfigyelés alá kell helyezni. A javasolt eljárások többek között: hányás indukálása, ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, valamint a dehidráció, az elektrolitzavarok, a coma hepaticum, ill. a hypotonia kezelése az ismert módszerekkel.

Lozartán

Humán túladagolást illetően kevés adat áll rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünetei a hypotonia és tachycardia; a bradycardia a paraszimpatikus (vagus) stimuláció következményeként jelenhet meg. Amennyiben tünetekkel járó hypotonia lépne fel, szupportív kezelést kell alkalmazni.

Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

Hidroklorotiazid

A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolithiány (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció okozza, melyek az excesszív diurézis következményei. Ha egyidejűleg digitáliszt is kap a beteg, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákat.

Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek; Angiotenzin II‑receptor-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok; ATC kód: C09DA01

Lozartán–hidroklorotiazid

Kimutatták, hogy a lozartán és HCT összetevők vérnyomáscsökkentő hatása additív, és így nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint a komponensek külön-külön alkalmazva. Feltételezik, hogy ez a hatás a két összetevő egymást kiegészítő hatásának tulajdonítható. Ezen kívül, diuretikus hatása következtében a hidroklorotiazid fokozza a plazma renin aktivitását és az aldoszteron‑elválasztást, csökkenti a szérum káliumkoncentrációját, növeli a plazma angiotenzin II szintjét. A lozartán gátolja az angiotenzin II minden élettanilag fontos hatását, valamint az aldoszteron gátlása révén mérsékelheti a diuretikum okozta káliumvesztést.

A lozartánról kimutatták, hogy átmenetileg, kismértékben fokozza a húgysavürítést.

A hidroklorotiazidról pedig, hogy mérsékelten emeli a húgysavszintet. A lozartán és a hidroklorotiazid kombinálásakor a diuretikum hatására kialakult hyperuricaemia csökkenő tendenciát mutat.

A lozartán és HCT együttes vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennáll. A legalább egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a folyamatos kezelés alatt az antihipertenzív hatás mindvégig megmaradt. A vérnyomás szignifikáns csökkenése ellenére a Portiron HCT-kezelés nem hatott klinikai szempontból jelentős mértékben a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban az 50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjával végzett, 12 hetes kezelés eredményeként a maradékhatás időpontjában, az ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan legfeljebb 13,2 Hgmm-rel csökkent.

A lozartán és HCT férfiaknál és nőknél, feketebőrű és nem-feketebőrű, fiatalabb (< 65 éves) és idősebb (≥ 65 éves) betegeknél, valamint a hypertonia valamennyi súlyossági foka esetén egyaránt hatékonyan csökkenti a vérnyomást.

Lozartán

A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin II-receptor- (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin II egy erős vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin II az AT1‑receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így például érszűkületet és aldoszteron‑kiáramlást. Az angiotenzin II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja.

A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptorokat. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind a farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára.

A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében nem emelkednek a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások.

A lozartán adagolása során az angiotenzin II reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazma reninaktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin II-receptor-blokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA- és az angiotenzin II‑értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza.

Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1‑receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40‑szer aktívabb a lozartánnál.

Egy olyan vizsgálatban, aminek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot szedő betegeknél a köhögés előfordulása hasonló és szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az ACE-gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenően, 4131 betegen végzett, 16, kettős vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán jelentett köhögés incidenciája (3,1%) hasonló volt ahhoz, amit a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél tapasztaltak, míg az ACE-gátlók alkalmazása esetén ez az arány 8,8% volt.

A nem-cukorbeteg, hypertoniás betegeknél, akiknél proteinuria áll fenn, a lozartán-kálium alkalmazása szignifikánsan csökkenti a proteinuriát, a frakcionált fehérje- és IgG-kiválasztást. A lozartán fenntartja a glomerulus filtrációs rátát és csökkenti a filtrációs frakciót. A lozartán általában csökkenti a szérum húgysavszintet (rendszerint < 0,4 mg/dl), ami krónikus kezelés esetén állandónak bizonyult.

A lozartán nem hat az autonóm reflexekre, és nincs tartós hatással a plazma noradrenalin szintjére sem.

Balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg-os és 50 mg-os dózisú lozartán pozitív keringési és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonális kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezen kívül ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintje. A vérnyomáscsökkenés előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Hypertonia vizsgálatok

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe, vagy közepes fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés, az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve, 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt.

A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára.

A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében.

LIFE vizsgálat

A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktívkontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol dózisát naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak.

A követés átlagos időtartama 4,8 év volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mértek. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p = 0,021, 95% konfidencia intervallum: 0,77‑0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p = 0,001, 95%-os konfidencia intervallum: 0,63‑0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II. típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II. típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, az akut veseelégtelenség és/vagy a hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel II. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid tiazid diuretikum. A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese distalis tubulusaiban zajló elektrolit-reabszorpcióra hatnak, közvetlenül és megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma reninaktivitást és növeli az aldoszteron kiválasztását, ami következésképpen emeli a vizelettel történő kálium- és bikarbonát-kiválasztást és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin-aldoszteron kapcsolatát az angiotenzin II mediálja, így egy angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása megfordíthatja a tiazid diuretikummal kapcsolatos káliumveszteséget.

Per os alkalmazást követően a diurézis 2 órán belül megkezdődik, kb. 4 órán belül tetőzik és kb. 6‑12 órán keresztül érvényesül. A vérnyomáscsökkentő hatás legfeljebb 24 óráig tart.

Nem melanómatípusú bőrrák (NMSC):

Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ-használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000  mg) és az OR 7,7 (5,7‑10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Lozartán

Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%-nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat 1, illetve 3-4 órán belül érik el. Nem volt klinikailag szignifikáns hatással a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a gyógyszert standard étkezéssel együtt adták.

Eloszlás

Lozartán

Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ≥ 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a lozartán egyáltalán nem, vagy csak alig hatol át a vér-agy gáton.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton azonban nem. Az anyatejbe kiválasztódik.

Biotranszformáció

Lozartán

Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. A 14C-gyel jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték.

Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, egyebek között két fő metabolit alakul ki a butil-oldallánc hidroxilációja által, és egy kevésbé jelentős metabolit: egy N-2 tetrazol-glükuronid származék képződik.

Elimináció

Lozartán

A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán, renalis clearance-e hozzávetőleg 74 ml/perc, aktív metaboliltjának pedig. 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán-kálium dózisig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris.

Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os dózis esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában.

Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embernél egy 14C-gyel jelzett lozartán per os dózisának beadását követően a radioaktivitás kb. 35%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58%-a a székletből.

Hidroklorotiazid

A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem a vesén keresztül, gyors ütemben kiürül. A plazmaszint legalább 24 órán keresztül történő megfigyelése alatt a felezési idő a plazmában 5,6 és 14,8 óra között ingadozott. A per os adott dózis legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből.

Különleges betegcsoportok

Lozartán-hidroklorotiazid

Az idős hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi, illetve a hidroklorotiazid felszívódása alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól.

Lozartán

Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5‑szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7‑szerese volt.

Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC értéke nem különbözik a japán és nem‑japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint a nem-japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható. A lozartán/hidroklorotiazid potenciális toxicitását krónikus toxicitási vizsgálatokban értékelték, patkányokban és kutyákban per os adagolva maximálisan 6 hónapig. Az ezzel a kombinációval végzett vizsgálatokban megfigyelt változásokat főleg a lozartán összetevő okozta. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció alkalmazása a vörösvértestek paramétereinek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gastrointestinalis változásokat (mucosus membránléziók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányoknál vagy nyulaknál fellépő teratogenitási bizonyítékok nem voltak. A magzati toxicitás patkányokban – amint azt az F1 generációban a normális számon felüli bordák számának kismértékű növekedése bizonyította – megfigyelhető volt, amikor a nőstényeket a gesztáció előtt és alatt kezelték. Amint azt az önmagában adott lozartánnal végzett vizsgálatoknál megfigyelték, magzati és újszülöttkori nemkívánatos hatások jelentkeztek, beleértve a vesetoxicitást és a magzati halált, amikor terhes patkányokat kezeltek lozartán/hidroklorotiazid kombinációjával a késői gesztáció és/vagy szoptatás ideje alatt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Magnézium-sztearát,

Hidegen duzzadó keményítő,

Laktóz-monohidrát,

Mikrokristályos cellulóz (E460).

Filmbevonat:

Poli(vinil-alkohol),

Titán-dioxid (E 171),

Makrogol 3350,

Talkum (E553b),

Sárga vas-oxid (E 172),

Sunset yellow FCF (E 110),

Fekete vas-oxid (E 172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtabletták OPA/ALU/PVC//ALU buborékcsomagolásban és dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest,

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-20657/01 (Portiron HCT 50 mg/12,5 mg filmtabletta 30×)

OGYI-T-20657/03 (Portiron HCT 100 mg/12,5 mg filmtabletta 30×)

OGYI-T-20657/02 (Portiron HCT 100 mg/25 mg filmtabletta 30×)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

Portiron HCT 50 mg/12,5 mg: 2008. október 30.

Portiron HCT 100 mg/12,5 mg: 2009. október 22.

Portiron HCT 100 mg/25 mg: 2008. október 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

Portiron HCT 50 mg/12,5 mg: 2013. július 3.

Portiron HCT 100 mg/12,5 mg: 2014. május 14.

Portiron HCT 100 mg/25 mg: 2013. július 3.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. február 28.