Posaconazole Accord 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Posaconazol Accord 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 mg pozakonazolt tartalmaz injekciós üvegenként. 18 mg pozakonazolt tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok:

465 mg (20,2 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

6680 mg ciklodextrint tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta, színtelen-sárga színű, látható részecskéktől mentes oldat.

Az oldat pH-ja 2,0–3,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Posaconazol Accord 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz a következő gombafertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):

Invazív aspergillosis.

A Posaconazol Accord 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz a következő gombafertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, valamint 2 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont):

Invazív aspergillosis olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amphotericin B-re vagy itrakonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják;

Fusariosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amphotericin B-re rezisztens, illetve, akik az amphotericin B-t nem tolerálják;

Chromoblastomycosis és mycetoma, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége itrakonazolra rezisztens, illetve akik az itrakonazolt nem tolerálják;

Coccidioidomycosis, olyan betegek esetében, akiknek a betegsége amphotericin B-re, itrakonazolra vagy flukonazolra rezisztens, illetve, akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálják.

Rezisztencia akkor állapítható meg, ha a terápiás dózisban legalább 7 napon át adott hatásos antifungalis kezelés mellett a fertőzés rosszabbodik, vagy nem javul.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz javallott továbbá invazív gombafertőzések megelőzésére felnőtteknél, valamint 2 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.1 pont) a következő esetekben:

Olyan betegeknek, akik akut myeloid leukaemia (AML) vagy myelodysplasiás szindróma (MDS) miatt remisszió-indukció kemoterápiában részesülnek, mely várhatóan elhúzódó neutropeniához vezet, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata;

Haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegeknek, akik graft versus host reakció (GVHD) miatt nagy dózisú immunszuppresszív kezelést kapnak, és akiknél az invazív gombafertőzés kialakulásának nagy a kockázata.

Oropharyngealis candidiasis esetén történő alkalmazásra vonatkozólag kérjük, olvassa el a pozakonazol belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a gombafertőzések kezelésében, illetve a pozakonazol profilaktikus javallatát képező nagy kockázatú betegek szupportív terápiájában jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

A pozakonazol orálisan alkalmazható formában is kapható (100 mg gyomornedv-ellenálló tabletta, 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió és 300 mg gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz). Az orális alkalmazásra való áttérés javasolt, amint azt a betegek állapota lehetővé teszi (lásd 4.4 pont).

A javasolt adagolást az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat Javasolt dózis indikációk szerint

A pozakonazolt lassú intravénás infúzióban körülbelül 90 perc alatt a centrális vénába kell beadni centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC). A pozakonazol oldatos infúzióhoz való koncentrátumot nem szabad bolus injekcióban beadni. Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni (lásd 4.8 és 6.6 pont).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) az intravénás vivőanyag, a nátrium szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD) akkumulációja várható. Az ilyen betegeknél a pozakonazol orális gyógyszerformáját kell alkalmazni, kivéve, ha a beteg számára nyújtott előny/kockázat értékelés a pozakonazol oldatos infúzióhoz való koncentrátum használatát indokolja. Az ilyen betegeknél a szérumkreatinin-szinteket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

A májkárosodás (beleértve a krónikus májbetegség Child-Pugh C stádiumát is) pozakonazol farmakokinetikájára gyakorolt hatására vonatkozó, korlátozott adatok a normál májműködésű betegeknél mérthez képest emelkedett plazmaexpozíciót mutatnak, ez azonban nem indokolja a dózismódosítás szükségességét (lásd 4.4 és 5.2 pont). A magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság javasolt.

Gyermekek és serdülők

A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

A pozakonazol oldatos infúzióhoz való koncentrátum a preklinikai biztonságossági aggályokra való tekintettel 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható (lásd 5.3 pont).

Az alkalmazás módja

A pozakonazol oldatos infúzióhoz való koncentrátumot az alkalmazás előtt hígítani kell (lásd 6.6 pont). A pozakonazolt lassú intravénás (iv.) infúzióban körülbelül 90 perc alatt kell beadni centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

A pozakonazol oldatos infúzióhoz való koncentrátumot nem szabad bolus injekcióban beadni.

Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni, hogy csökkenjen az infúzió helyén fellépő reakciók valószínűsége (lásd 4.8 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadás ergot alkaloidokkal (lásd 4.5 pont).

Együttadás a CYP3A4 szubsztrátokhoz tartozó terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddel, pimoziddal, halofantrinnal vagy kinidinnel, mivel az együttadás ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését eredményezheti, és QTc-megnyúláshoz, valamint ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Együttadás a HMG-KoA-reduktáz-inhibitor szimvasztatinnal, lovasztatinnal és atorvasztatinnal (lásd 4.5 pont).

Együttadás venetoklaxszal miközben folyamatban van a venetoklax-kezelés megkezdése vagy a venetoklax dózisának titrálása krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

A pozakonazol és az egyéb azol típusú antifungalis szerek közötti keresztérzékenységre vonatkozó információ nem áll rendelkezésre. Elővigyázatosság szükséges, ha a pozakonazolt olyan betegeknek rendelik, akik túlérzékenyek más azolszármazékokra.

Májtoxicitás

Májreakciókról (pl. emelkedés a GPT, GOT [ALAT, ASAT], alkalikus foszfatáz, összbilirubin szintjében és/vagy klinikailag megnyilvánuló hepatitis) számoltak be a pozakonazol-kezelés alatt. Az emelkedett májfunkciós értékek a kezelés leállítását követően általában normalizálódtak, és néhány esetben ez a kezelés megszakítása nélkül is bekövetkezett. Ritkán súlyosabb májreakciókat jelentettek, melyek kimenetele halálos volt.

A pozakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél, a korlátozott klinikai tapasztalat és annak lehetősége miatt, hogy ezeknél a betegeknél a pozakonazol-plazmaszintek emelkedettek lehetnek, csak óvatosan alkalmazható (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek monitorozása

A plazmaexpozíció különbözőségeiből adódóan a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés kockázata miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májfunkció monitorozása

A pozakonazol-kezelés elkezdésekor és a kezelés ideje alatt a májfunkciós eredményeket folyamatosan értékelni kell. Azokat a betegeket, akiknél a pozakonazol-kezelés alatt kóros májfunkciós eredmények jelentkeznek, rutinszerűen monitorozni kell a súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A betegek kezelésének magában kell foglalnia a májfunkció laboratóriumi értékelését (különösen a májfunkciós értékekét és a bilirubinét).

A pozakonazol leállítását meg kell fontolni, ha a klinikai jelek és tünetek májbetegség kialakulására utalnak.

QTc-megnyúlás

Néhány azolszármazékkal kapcsolatban a QTc-intervallum megnyúlását észlelték. A pozakonazol nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.3 és 4.5 pont). A pozakonazol csak körültekintéssel adható a következő proarritmiás állapotok esetén:

Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség fennállása esetén

Sinus bradycardia

Fennálló szimptómás ritmuszavarok

Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (a 4.3 pontban említetteken túl).

Az elektrolitzavarokat, különösen a kálium-, magnézium- vagy kalciumszintet érintő eltéréseket, a pozakonazol-kezelés előtt és annak ideje alatt monitorozni, és szükség szerint korrigálni kell.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz beadása után a betegeknél az átlag maximális plazmakoncentrációk (Cmax) a 4-szeresükre emelkednek a belsőleges oldat alkalmazása után észlelthez képest. Nem zárható ki a QTc-intervallumra gyakorolt nagyobb hatás. Fokozott elővigyázatosság szükséges az olyan esetekben, amikor a pozakonazolt perifériásan adják be, mivel az ajánlott 30 perces infúziós idő tovább növelheti a Cmax-ot.

Gyógyszerkölcsönhatások

A pozakonazol a CYP3A4 inhibitora, és kizárólag bizonyos körülmények fennállása esetén alkalmazható a CYP3A4 által metabolizált más gyógyszerekkel folytatott kezelés idején (lásd 4.5 pont).

Midazolám és egyéb benzodiazepinek

Az elnyújtott sedatio és a lehetséges légzésdepresszió kockázata miatt a pozakonazol csak akkor adható együtt bármelyik, a CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinnel (pl.: midazolám, triazolám, alprazolám), ha az valóban szükséges. A CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek dózismódosítása megfontolandó (lásd 4.5 pont).

Vinkrisztin-toxicitás

Az azol típusú antifungalis szerek – beleértve a pozakonazolt is – vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását neurotoxicitással és egyéb súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe, beleértve a görcsrohamokat, a perifériás neuropathiát, a nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció szindrómát és a paraliticus ileust is. Az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont).

Venetoklax-toxicitás

Erős CYP3A4-inhibitorok – beleértve a pozakonazolt is – venetoklaxszal (egy CYP3A4-szubsztrát) történő együttes alkalmazása növelheti a venetoklax alkalmazásával összefüggő toxicitások, beleértve a tumorlízis-szindróma (TLS) és a neutropenia kockázatát is (lásd 4.3 és 4.5 pont). Részletes információk a venetoklax alkalmazási előírásában találhatóak.

Rifamicin antibakteriális szerek (rifampicin, rifabutin), flukloxacillin, bizonyos antikonvulzánsok (fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, primidon) és efavirenz

Kombinációban a pozakonazol koncentrációja jelentősen csökkenhet; ezért a pozakonazollal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Fényérzékenységi reakció

A pozakonazol alkalmazásakor növekedhet a fényérzékenységi reakció előfordulásának kockázata. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a kezelés ideje alatt csak abban az esetben tartózkodjanak napon, ha gondoskodtak a megfelelő fényvédelemről – például napfény elleni védőruházat viselésével és magas fényvédő faktorú (SPF) készítmény használatával.

Plazmaexpozíció

A pozakonazol intravénás koncentrátum oldatos infúzióhoz beadása után a plazmakoncentrációk általában magasabbak, mint a pozakonazol belsőleges oldat esetében megfigyelt plazmakoncentrációk. A pozakonazol beadása után néhány betegnél a pozakonazol-plazmakoncentrációk idővel növekedhetnek (lásd 5.2 pont).

Thromboembóliás események

A thromboemboliás eseményeket a pozakonazol intravénás infúzióhoz való koncentrátum lehetséges kockázataként azonosították be, azonban a klinikai vizsgálatok során ezek nem léptek fel. Thrombophlebitis előfordult a klinikai vizsgálatok során. A thromboembóliás eseményekre utaló bármilyen panaszra vagy tünetre fokozottan figyelni kell (lásd 4.8 és 5.3 pont).

Nátriumtartalom

Ez a gyógyszer 465 mg (20,2 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 23%-ának felnőtteknél.

A készítmény maximális napi dózisa megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 47%-ának.

A Posaconazol Accord 300 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz magas nátriumtartalmú készítménynek tekinthető, amit alacsony sótartalmú diéta esetén különösen figyelembe kell venni.

A Posaconazol Accord ciklodextrint (betadex-szulfobutil-éter-nátrium) tartalmaz

A készítmény 6680 mg ciklodextrint tartalmaz injekciós üvegenként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alábbi információk a pozakonazol belsőleges oldat vagy a fejlesztés korai szakaszában formulált tabletta gyógyszerforma adataiból származnak. A pozakonazol belsőleges oldattal kapcsolatos összes gyógyszerinterakció releváns a pozakonazol oldatos infúzióhoz való koncentrátum esetében is, kivéve azokat, amelyek a pozakonazol felszívódását befolyásolják (a gyomor pH-ja és motilitása).

Más gyógyszerek hatása a pozakonazolra

A pozakonazol UDP glükuronidáción keresztül metabolizálódik (2. fázisú enzimek), és szubsztrátja a P-glikoproteinen (P-gp) keresztül történő kiáramlásnak in vitro. Ezért az ezen eliminációs utakat gátló (pl. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin stb.) vagy indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, bizonyos antikonvulzánsok stb.) növelhetik, illetve csökkenthetik a pozakonazol plazmakoncentrációit.

Flukloxacillin

A flukloxacillin (egy CYP450-induktor) csökkentheti a pozakonazol plazmakoncentrációit. A pozakonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára nyújtott előny nem múlja felül a kockázatot (lásd 4.4 pont).

Rifabutin

A rifabutin (300 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax (maximális plazmakoncentráció) és AUC (a plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület) értékét 57%-ra, illetve 51%-ra csökkentette. A pozakonazol és a rifabutin, valamint hasonló induktorok (pl. rifampicin) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára elérhető előny nem múlja felül a kockázatot. A pozakonazol hatását a rifabutin plazmaszintjeire lásd alább.

Efavirenz

Az efavirenz (400 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax- és AUC-értékét 45%-kal, illetve 50%‑kal csökkentette. A pozakonazol és az efavirenz együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára elérhető előny nem múlja felül a kockázatot.

Foszamprenavir

Pozakonazol és foszamprenavir együttes alkalmazása a pozakonazol plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Amennyiben együttes alkalmazás szükséges, az áttöréses gombafertőzések gondos monitorozása javasolt. A foszamprenavir ismételt adagolása (naponta kétszer 700 mg 10 napon át) a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg egyszer az 1. napon, 200 mg kétszer a 2. napon, aztán 400 mg naponta kétszer 8 napon át) Cmax-értékét 21%-kal, AUC-értékét pedig 23%‑kal csökkentette. Nem ismert a pozakonazol foszamprenavir szintjére gyakorolt hatása, amikor a foszamprenavirt ritonavirrel együtt adják.

Fenitoin

A fenitoin (200 mg naponta egyszer) a pozakonazol Cmax-értékét 41%-kal, AUC-értékét pedig 50%‑kal csökkentette. A pozakonazol és a fenitoin vagy a hasonló induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, primidon) együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára elérhető előny nem múlja felül a kockázatot.

A pozakonazol hatásai más gyógyszerekre

A pozakonazol a CYP3A4 hatásos inhibitora. A pozakonazolnak CYP3A4-szubsztráttal való együttadása a CYP3A4-szubsztrát expozíció nagyfokú növekedését eredményezheti, ahogy az az alábbiakban szemléltetésre kerül a takrolimuszra, szirolimuszra, atazanavirra és midazolámra kifejtett hatásokon keresztül. Elővigyázatosság ajánlott a pozakonazolnak az intravénásan adagolt CYP3A4-szubsztráttal való együttadásakor, továbbá a CYP3A4-szubsztrát adagjának csökkentésére is szükség lehet. Amennyiben a pozakonazolt olyan CYP3A4-szubsztráttal adják együtt, amelyet szájon át adagolnak, és amely esetében a plazmakoncentráció megemelkedése elfogadhatatlan mellékhatásokkal járhat, a CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentrációját és/vagy a mellékhatásokat szorosan monitorozni, és az adagot szükség szerint módosítani kell.

Terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin és kinidin (CYP3A4-szubsztrátok)

A pozakonazol és a terfenadin, asztemizol, ciszaprid, pimozid, halofantrin vagy kinidin együttadása ellenjavallt. Az együttadás fokozhatja ezen gyógyszerek plazmaszintjeit, ami QTc-megnyúláshoz és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont).

Ergot alkaloidok

A pozakonazol emelheti az ergot alkaloidok (ergotamin és dihidroergotamin) plazmaszintjeit, ami ergotizmushoz vezethet. A pozakonazol és az ergot alkaloidok együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

CYP3A által metabolizált HMG-KoA-reduktáz-inhibitorok (pl. szimvasztatin, lovasztatin és atorvasztatin)

A pozakonazol jelentősen növelheti azoknak a HMG-KoA-reduktáz-inhibitoroknak a plazmaszintjét, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Ezen HMG-KoA-reduktáz-inhibitorokkal történő kezelést abba kell hagyni a pozakonazol-kezelés idején, mivel az emelkedett plazmaszinteket rhabdomyolysissel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont).

Vinka alkaloidok

A vinka alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) többsége a CYP3A4 szubsztrátja. Az azol típusú antifungalis szerek, beleértve a pozakonazolt is, vinkrisztinnel történő együttes alkalmazását súlyos mellékhatásokkal hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). A pozakonazol emelheti a vinka alkaloidok plazmakoncentrációit, ami neurotoxicitást és egyéb súlyos mellékhatásokat okozhat. Ezért az azol típusú antifungalis szereket – beleértve a pozakonazolt is – olyan, vinka alkaloidot – köztük a vinkrisztint is – kapó betegek számára kell fenntartani, akiknél nincs alternatív antifungalis kezelési lehetőség.

Rifabutin

Orális alkalmazás után a pozakonazol a rifabutin Cmax-értékét 31%-kal, AUC értékét pedig 72%-kal emelte. A pozakonazol és rifabutin együttes alkalmazását kerülni kell, hacsak a beteg számára elérhető előny nem múlja felül a kockázatot (a rifabutin hatását a pozakonazol plazmaszintjeire lásd előbb). Ezen gyógyszerek együttadása esetén a teljes vérkép és az emelkedett rifabutin-szintekkel összefüggő mellékhatások (pl. uveitis) gondos monitorozása javasolt.

Szirolimusz

Az ismételt dózisú, orálisan adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer 16 napon át) a szirolimusz (2 mg egyszeri adag) Cmax-értékét átlagosan 6,7-szeresére, AUC-értékét pedig átlagosan 8,9-szeresére (tartomány: 3,1-szerestől 17,5-szeresig) emelte egészséges egyéneknél. A pozakonazol szirolimuszra kifejtett hatása a betegeknél nem ismert, de várhatóan variábilis, mivel a pozakonazol expozíciója a betegeknél változó. A pozakonazol szirolimusszal való együttes alkalmazása nem ajánlott, és ezt, amikor csak lehetséges, el kell kerülni. Ha az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a pozakonazol-kezelés elkezdésekor a szirolimusz adagjának nagymértékű csökkentése javasolt, és nagyon gyakran ellenőrizni kell a szirolimusz minimális koncentrációját a teljes vérben. A szirolimusz koncentrációját meg kell határozni a pozakonazollal történő kezelés elkezdésekor, az együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a szirolimusz adagját ennek megfelelően módosítani kell. Megjegyzendő, hogy pozakonazollal történő együttes alkalmazáskor a szirolimusz minimális koncentrációja és AUC-je közötti kapcsolat megváltozik. Ennek eredményeképp a terápiás értékhatárok közé eső minimális szirolimusz-koncentrációk szubterápiás szinteket eredményezhetnek. Ezért a szokásos terápiás tartomány felső felébe eső minimális koncentrációkat kell megcélozni, és gondosan figyelni kell a klinikai jeleket és tüneteket, laboratóriumi paramétereket és szövetbiopsziákat.

Ciklosporin

Állandó ciklosporin-dózist kapó szívtranszplantált betegeknél a naponta egyszer 200 mg-os dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió olyan mértékben emelte a ciklosporin-koncentrációkat, ami dóziscsökkentést tett szükségessé. Klinikai hatásossági vizsgálatok során emelkedett ciklosporin-szintek következtében kialakult súlyos mellékhatásokkal járó eseteket, köztük nephrotoxicitást és egy esetben halálos kimenetelű leukoencephalopathiát jelentettek. A ciklosprin-kezelésben részesülő betegek esetében a pozakonazol-kezelés megkezdésekor a ciklosporin adagját csökkenteni kell (pl. az aktuális adag háromnegyedére). Ezt követően a ciklosporin vérszintjét gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a pozakonazol-kezelés leállításakor, és a ciklosporin dózisát szükség szerint kell változtatni.

Takrolimusz

A pozakonazol a takrolimusz (0,05 mg/ttkg egyszeri dózisban) Cmax-értékét 121%-kal, AUC-értékét pedig 358%-kal emelte. Klinikai hatásossági vizsgálatok során kórházi felvételt és/vagy a pozakonazol leállítását szükségessé tevő, klinikailag jelentős kölcsönhatásokat jelentettek. A pozakonazol-kezelés elkezdésekor már takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának csökkentése javasolt (pl. az aktuális dózis kb. egyharmadára). A takrolimusz vérszintjét ezután gondosan monitorozni kell a pozakonazollal történő együttes alkalmazás idején, valamint a kezelés leállításakor, és a takrolimusz dózisát szükség szerint kell változtatni.

HIV-proteáz-inhibitorok

Mivel a HIV-proteáz-inhibitorok a CYP3A4-szubsztrátjai, a pozakonazol várhatóan emeli ezen retrovírus elleni készítmények plazmaszintjét. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer) és atazanavir (300 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű alkalmazását követően az atazanavir Cmax-értéke átlagosan 2,6-szeresével, AUC-értéke pedig átlagosan 3,7-szeresével (tartomány: 1,2-szerestől 26-szorosig) emelkedett. Pozakonazol belsőleges szuszpenzió (400 mg naponta kétszer), valamint atazanavir és ritonavir (300 mg és 100 mg naponta egyszer) 7 napon át egészséges egyéneknek történő egyidejű adását követően az atazanavir Cmax‑értéke átlagosan 1,5-szeresével, AUC-értéke pedig átlagosan 2,5-szeresével (tartomány: 0,9‑szerestől 4,1-szeresig) emelkedett. A pozakonazolnak az atazanavirral, vagy atazanavirral és ritonavirral történő kezeléshez való hozzáadása a plazma bilirubin szintjének emelkedésével járt együtt. Pozakonazollal történő egyidejű alkalmazáskor javasolt a retrovírus elleni készítmények – melyek a CYP3A4-szubsztrátjai - mellékhatásainak és toxicitásának gyakori monitorozása.

Midazolám és egyéb, CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek

Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta egyszer 10 napon át) 83%-kal emelte az intravénásan adott midazolám (0,05 mg/ttkg) expozícióját (AUC). Egy másik, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban az ismételt dózisú, pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg naponta kétszer 7 napon át) az intravénásan adott midazolám (0,4 mg egyszeri adag) Cmax- és AUC-értékét átlagosan 1,3-szeresével, illetve 4,6‑szeresével (tartomány: 1,7-szerestől 6,4-szeresig) emelte. A 7 napon át napi kétszer 400 mg dózisban adagolt pozakonazol belsőleges szuszpenzió az intravénásan adott midazolám Cmax- és AUC-értékét 1,6-szeresével, illetve 6,2-szeresével (tartomány: 1,6-szerestől 7,6-szeresig) emelte. A pozakonazol mindkét dózisa a szájon át adott midazolám (2 mg egyszeri per os dózis) Cmax- és AUC-értékét 2,2-szeresével, illetve 4,5-szeresével emelte. Ezen kívül, az együttes alkalmazáskor a pozakonazol belsőleges szuszpenzió (200 mg vagy 400 mg) 3-4 óráról mintegy 8–10 órára nyújtotta a midazolám átlagos terminális felezési idejét.

A szedáció megnyúlásának kockázata miatt javasolt a dózis módosításának a mérlegelése, ha a pozakonazolt valamilyen, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinnel (pl. midazolám, triazolám, alprazolám) adják együtt (lásd 4.4 pont).

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

A kalciumcsatorna-blokkolókkal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás gyakori monitorozása javasolt pozakonazol egyidejű alkalmazása során. Szükség lehet a kalciumcsatorna-blokkoló dózisának módosítására.

Digoxin

Más azolszármazékok alkalmazását összefüggésbe hozták a digoxin-szintek emelkedésével. Tehát a pozakonazol emelheti a digoxin plazmakoncentrációját, ezért a digoxin-szinteket a pozakonazol-kezelés kezdetekor és leállításakor monitorozni kell.

Szulfonilureák

A glipizid pozakonazollal történő együttadásakor a glükózkoncentráció csökkent néhány egészséges önkéntesnél. Diabeteses betegeknél javasolt a glükózkoncentráció monitorozása.

All-transz retinsav (all-trans retinoic acid, ATRA) vagy tretinoin

Mivel az ATRA a hepaticus CYP450 enzimeken, főleg a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik, együttes alkalmazása a pozakonazollal – amely egy erős CYP3A4-inhibitor – fokozott toxicitást (különösen hypercalcaemiát) eredményező, emelkedett tretinoin-expozícióhoz vezethet. Monitorozni kell a szérumkalcium-szinteket, és amennyiben szükséges, a tretinoin adagjának megfelelő módosítását fontolóra kell venni a pozakonazollal történő kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő napok során.

Venetoklax

Az önmagában alkalmazott 400 mg venetoklaxhoz képest a 300 mg pozakonazol – amely egy erős CYP3A-inhibitor – 50 mg és 100 mg venetoklaxszal történő együttes alkalmazása 7 napon át, 12 betegnél a venetoklax Cmax-értékét 50 mg venetoklax esetén 1,6-szeresére, és 100 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, az AUC-értékét pedig 50 mg venetoklax esetén 1,9-szeresére, és 100 mg venetoklax esetén 2,4-szeresére növelte (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Lásd a venetoklax alkalmazási előírását.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A pozakonazol terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatokon végzett kísérletek reprodukcióra kifejtett toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. A pozakonazol nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés előnye az anyára nézve egyértelműen meghaladja a lehetséges magzati kockázatot.

Szoptatás

A pozakonazol kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A pozakonazol humán anyatejbe való kiválasztódását nem vizsgálták. A szoptatást a pozakonazol-kezelés megkezdésekor abba kell hagyni.

Termékenység

A pozakonazolnak legfeljebb 180 mg/ttkg dózisban (embernél 300 mg-os intravénás adagolási rend mellett mért expozíció 2,8-szerese) nem volt hatása a hím patkányok termékenységére, illetve legfeljebb 45 mg/ttkg dózisban (embernél 300 mg-os intravénás adagolási rend mellett mért expozíció 3,4-szerese) a nőstény patkányok termékenységére. A pozakonazol emberi termékenységre gyakorolt hatásának felméréséhez nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Tekintettel arra, hogy a pozakonazol alkalmazásakor beszámoltak olyan mellékhatásokról (pl. szédülés, aluszékonyság stb.), amelyek potenciálisan befolyásolhatják a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését, ezért elővigyázatosság szükséges.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági adatok főként a belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatokból származnak.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont több mint 2400 beteg és egészséges önkéntes esetében, valamint a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján értékelték. A leggyakrabban jelentett, kezeléssel összefüggő, súlyos mellékhatások közé tartozik a hányinger, a hányás, a hasmenés, a láz és az emelkedett bilirubinszint.

Pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát 72 egészséges önkéntes és 268 beteg bevonásával értékelték egy gomba elleni profilaxist célzó klinikai vizsgálatban.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol tabletta biztonságosságát 288 beteg bevonásával értékelték egy aspergillosist célzó klinikai vizsgálatban, amelyben 161 beteg kapta a koncentrátum oldatos infúzióhoz, és 127 beteg kapta a tabletta gyógyszerformát.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt csak az AML-ben és MDS-ben szenvedő betegeknél, valamint HSCT után már kialakult graft versus host betegség (GvHD), illetve kialakulásának kockázata esetén vizsgálták. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum esetén az expozíció maximális időtartama rövidebb volt, mint a belsőleges oldat esetén. Az oldatos infúzió hatására kialakult plazmaexpozíció magasabb volt a belsőleges szuszpenzióval megfigyeltnél. A mellékhatások magasabb előfordulási gyakorisága nem zárható ki.

Egészséges önkéntesek bevonásával végzett kezdeti vizsgálatokban, a 30 percen át perifériás vénás kanülön keresztül beadott egyszeri adag pozakonazol-infúzió következtében 12%-ban fordult elő infúzió helyén fellépő reakció (4%-ban thrombophlebitis). A perifériás vénás kanülön keresztül beadott többszöri adag pozakonazol következtében trombophlebitis lépett fel (60%-os előfordulás). Ezért a soron következő vizsgálatokban a pozakonazolt centrális vénás katéterrel adták be. Amikor centrális vénás katéter nem állt rendelkezésre, a betegek 30 percen át egyszeri infúziót kaptak perifériás vénás kanülön keresztül. A 30 percnél tovább tartó perifériás infúziós idő az infúzió helyén fellépő reakciók és a thrombophlebitis magasabb incidenciájához vezet.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát a klinikai vizsgálatokba bevont 268 betegen értékelték. Gomba elleni profilaxisként pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kapó betegeket vontak be a koncentrátum összehasonlítás nélküli farmakokinetikai és biztonságossági vizsgálatába (5520-as vizsgálat). Tizenegy beteg kapott napi egyszer 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt, 21 beteg kapott 200 mg-os napi adagot átlagosan 14 napig, és 237 beteg kapott 300 mg-os napi adagot átlagosan 9 napig. Nincsenek rendelkezésre álló biztonságossági adatok a > 28 napos alkalmazás esetén. Idősekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre.

A leggyakrabban jelentett mellékhatás (> 25%) a napi egyszeri 300 mg adag pozakonazol intravénás alkalmazásakor megjelenő hasmenés (32%) volt.

A leggyakoribb (> 1%), a napi egyszeri 300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adásának felfüggesztéséhez vezető mellékhatás az AML (1%) volt.

A pozakonazol tabletta és koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát egy, az invazív aspergillosis kezelését célzó kontrollos vizsgálatban is tanulmányozták. Az invazív aspergillosis-kezelés maximális időtartama a belsőleges szuszpenziónál vizsgáltéhoz hasonló volt mentő- („salvage”) kezelés esetében, és hosszabb volt a tabletta vagy a koncentrátum oldatos infúzióhoz profilaktikus alkalmazása esetében vizsgáltnál.

A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz, és koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságossága

A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz, és koncentrátum oldatos infúzióhoz biztonságosságát 115, 2–< 18 éves gyermek és serdülő bevonásával értékelték egy profilaxist célzó klinikai vizsgálatban. Ismert vagy várható neutropéniában szenvedő, legyengült immunrendszerű gyermekek és serdülők 3,5 mg/ttkg, 4,5 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg pozakonazolt kaptak.

A jelentett mellékhatások általában konzisztensek voltak a rosszindulatú daganattal kezelt gyermekonkológiai populációban várhatókkal, vagy a pozakonazol biztonságossági profiljával felnőtteknél.

A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatás (> 2%) az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (2,6%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (3,5%) és a bőrkiütés (2,6%) volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások a következő előfordulási gyakoriság szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000‑< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentettek*

* A belsőleges oldatnál, a gyomornedv-ellenálló tablettánál, a koncentrátum oldatos infúzióhoz és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítménynél megfigyelt mellékhatások alapján.

 Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során halálos kimenetelű májkárosodást jelentettek (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat.

A klinikai vizsgálatokban azok a betegek, akik a pozakonazol belsőleges szuszpenziót legfeljebb 1600 mg/nap dózisban kapták, nem tapasztaltak olyan mellékhatásokat, melyek különböztek volna az alacsonyabb dózisok esetén jelentett mellékhatásoktól. Véletlen túladagolást egy betegnél jeleztek, aki 1200 mg pozakonazol belsőleges szuszpenziót vett be naponta kétszer, három napon át. A vizsgáló nem észlelt mellékhatást.

A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Pozakonazol-túladagolás esetén speciális kezelés nem áll rendelkezésre. Szupportív terápia alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gomba elleni szerek, triazolszármazékok, ATC kód: J02A C04

Hatásmechanizmus

A pozakonazol gátolja a lanoszterol-14-demetiláz enzimet (CYP51), amely az ergoszterol-bioszintézis egyik alapvető lépését katalizálja.

Mikrobiológia

A pozakonazol in vitro a következő mikroorganizmusokkal szemben hatásos: Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida fajok (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, valamint Fusarium, Rhizomucor, Mucor és Rhizopus fajok. A mikrobiológiai adatok arra utalnak, hogy a pozakonazol hatásos a Rhizomucor, Mucor, valamint Rhizopus fajok ellen; a klinikai adatok azonban túlságosan korlátozottak jelenleg, hogy a pozakonazol hatásosságát meg lehessen ítélni ezekkel a kórokozókkal szemben.

Az alábbi in vitro adatok állnak rendelkezésre, ám ezek klinikai jelentősége nem ismert. Egy, a 2010 és 2018 közötti időszakból származó > 3000 klinikai penészgomba izolátummal végzett surveillance vizsgálatban a nem Aspergillus gombák 90%-a az alábbi in vitro minimális gátló koncentrációt (MIC; minimal inhibitory concentration) mutatta: Mucorales spp (n = 81) 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n = 15) 0,5 mg/l, és Purpureocillium lilacinum (n = 21) 1 mg/l.

Rezisztencia

Azonosítottak olyan klinikai izolátumokat, amelyek pozakonazollal szemben csökkent érzékenységet mutattak. A rezisztencia fő mechanizmusa a szubsztitúció a célfehérjén, a CYP51-en.

Aspergillus spp-re vonatkozó epidemiológiai határértékek (Cut-off Values) (ECOFF)

A pozakonazolra vonatkozó ECOFF értékeket, amelyek a vad típusú (wild type) populációt a szerzett rezisztenciával rendelkező izolátumoktól megkülönböztetik, az EUCAST módszerrel határozták meg.

EUCAST ECOFF értékek:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

Aspergillus niger: 0,5 mg/l

Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az Aspergillus spp. klinikai határértékeinek megállapításához. Az ECOFF értékek nem egyenértékűek a klinikai határértékekkel.

Határértékek

Érzékenységi vizsgálat határértékei:

Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a pozakonazol vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>

Kombináció más antifungalis szerekkel

A kombinált antifungalis kezelések alkalmazása várhatóan nem csökkenti sem a pozakonazol, sem az egyéb kezelések hatásosságát; jelenleg azonban nem áll rendelkezésre arra vonatkozó klinikai bizonyíték, hogy a kombinációs kezelés további előnyt jelentene.

Klinikai tapasztalat

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel végzett áthidaló („bridging”) vizsgálat összefoglalása

A nem összehasonlító, multicentrikus, 5520-as vizsgálatban a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték.

Az 5520-as vizsgálatba összesen 279 betegek vontak be, köztük azt a 268 beteget, akik legalább egy adag pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt kaptak. A 0. kohorsz vizsgálati csoportban a centrális vénába adott egyszeri adag pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz tolerálhatóságát vizsgálták. Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport olyan AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegekből állt, akik nemrég részesültek kemoterápiában, és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropenia. Két eltérő adagolást vizsgáltak az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoportban: 200 mg kétszer az első nap, majd 200 mg naponta egyszer ezután (1. kohorsz vizsgálati csoport), és 300 mg kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg naponta egyszer (2. kohorsz vizsgálati csoport).

A 3. kohorsz vizsgálati csoport a következő betegekből állt: 1) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő betegek, akik nemrég részesültek kemoterápiában, és akiknél már kialakult vagy feltételezhetően ki fog alakulni jelentős neutropénia, vagy 2) haemopoeticus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesült betegek, akik immunszuppresszív kezelést kapnak a graft versus host betegség (GvHD) megelőzésére. Ilyen típusú betegeket előzőleg már vizsgáltak a pozakonazol belsőleges szuszpenzió egy pivotális kontrollos vizsgálatában. Az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport farmakokinetikai és biztonságossági eredményei alapján a 3. kohorsz vizsgálati csoport minden alanya 300 mg-ot kapott kétszer az első napon, majd ezt követően 300 mg-ot naponta egyszer.

A teljes betegpopuláció átlagéletkora 51 év volt (tartomány:18–82 év), 95%-uk volt fehérbőrű, a legnagyobb etnikum a spanyol- vagy latinajkú volt (92%), és 55% volt férfi. A vizsgálatban 155 (65%) AML-ben vagy MDS-ben szenvedő beteget, és 82 (35%) HSCT-ben részesült beteget kezeltek, amelyek a vizsgálat kezdetekor fennálló primer betegségek voltak.

Farmakokinetikai mintasorozatot gyűjtöttek az 1. napon és a dinamikus egyensúlyi állapot elérésekor a 14. napon az 1. és 2. kohorsz vizsgálati csoport minden alanyától, és a 10. napon a 3. kohorsz vizsgálati csoportban az alanyok egyik alcsoportjától. A farmakokinetikai analízissorozat alapján a naponta 300 mg egyszeri adaggal kezelt betegek 94%-a 500–2500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot ért el (a Cav a pozakonazol átlagos koncentrációja dinamikus egyensúlyi állapotban, amelyet AUC/adagolási intervallum (24 óra) hányadosaként számoltak ki). Ezt az expozíciót a pozakonazol belsőleges szuszpenzió farmakokinetikai/farmakodinámiás szempontjai alapján választották. Azok a vizsgálati alanyok, akik naponta egyszer 300 mg adagot kaptak, átlagosan 1500 ng/ml Cav dinamikus egyensúlyi állapotot értek el.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta vizsgálatának összefoglalása az invazív aspergillosis esetében

Az invazív aspergillosisban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát egy kettős vak, kontrollos vizsgálatban (69-es vizsgálat) értékelték 575, az EORTC/MSG kritériumai szerint igazoltan, valószínűleg vagy esetleg invazív gombafertőzésben szenvedő beteg bevonásával.

A betegek 300 mg dózisban kaptak pozakonazol-kezelést (n = 288) koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta formájában naponta egyszer (naponta kétszer az első napon). A komparátor csoportba tartozó betegek vorikonazolt (n = 287) kaptak vagy 6 mg/ttkg dózisban intravénásan naponta kétszer az első napon, majd a továbbiakban 4 mg/ttkg-ot naponta kétszer, vagy orálisan 300 mg-ot naponta kétszer az első napon, majd ezt követően 200 mg-ot naponta kétszer. A kezelés medián időtartama 67 nap (pozakonazol) és 64 nap (vorikonazol) volt.

A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban (valamennyi beteg, aki a vizsgálati készítmény legalább egy adagját megkapta) 288 beteg kapott pozakonazolt és 287 beteg kapott vorikonazolt. A teljes elemzési halmazhoz (full analysis set, FAS) tartozó populáció az ITT-populáción belül egy olyan alcsoport, ami valamennyi azon vizsgálati alanyt magában foglalja, akiket független megítélés alapján igazoltan vagy valószínűleg invazív aspergillosisban szenvedő betegként soroltak be: 163 vizsgálati alanyt a pozakonazol karra és 171 vizsgálati alanyt a vorikonazol karra. Erre a két csoportra vonatkozóan az összmortalitást a 3. táblázat, az általános globális klinikai választ a 4. táblázat tartalmazza.

3. táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: összmortalitás a 42. napon és a 84. napon az ITT- és a FAS-populációban

4. táblázat: Pozakonazol invazív aspergillosis kezelésére, 1. vizsgálat: a 6. héten és a 12. héten adott globális klinikai válasz a FAS-populációban

A pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz, és koncentrátum oldatos infúzióhoz (bridging) vizsgálatának összefoglalása

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz farmakokinetikáját és biztonságosságát 115, 2–< 18 éves gyermek és serdülő bevonásával értékelték egy nem randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, szekvenciális dóziseszkalációs vizsgálatban (097-es vizsgálat). Ismert vagy várható neutropéniában szenvedő, legyengült immunrendszerű gyermekek és serdülők 3,5 mg/ttkg, 4,5 mg/ttkg vagy 6 mg/ttkg pozakonazolt kaptak naponta (naponta kétszer az 1. napon). Mind a 115 vizsgálati alany kezdetben pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz-kezelésben részesült legalább 7 napon keresztül, majd 63 vizsgálati alanyt átállítottak a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz karra. Az átlag összesített kezelési időtartam (pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz és koncentrátum oldatos infúzióhoz) valamennyi vizsgálati alanyra vonatkozóan 20,6 nap volt (lásd 5.2 pont).

A pozakonazol belsőleges szuszpenzióval végzett vizsgálatok összefoglalása

Invazív aspergillosis

A szájon át adott, napi 800 mg, több részletre elosztott pozakonazol belsőleges szuszpenziót az invazív aspergillosis kezelésére olyan betegeknél vizsgálták, akik amfotericin B-re (a liposzómás gyógyszerformákat is beleértve) vagy itrakonazolra rezisztens betegségben szenvedtek, illetve akik intoleránsak voltak ezen gyógyszerekkel szemben, egy nem összehasonlító, mentő („salvage”) kezelési vizsgálatban. A klinikai kimenetelt egy egészségügyi adatok retrospektív áttekintéséből származó külső kontrollcsoport eredményeivel hasonlították össze. A külső kontrollcsoport 86, a rendelkezésre álló terápiával (lásd az előbbiekben) nagyjából ugyanabban az időben és ugyanazokon a helyszíneken kezelt betegből állt, mint a pozakonazollal kezelt betegek. Az aspergillosisos esetek nagy részét mind a pozakonazol-csoportban (88%), mind a külső kontrollcsoportban (79%) a megelőző kezelésre rezisztensnek tekintették.

Amint azt az 5. táblázat mutatja, sikeres választ (teljes vagy részleges gyógyulás) a kezelés végén a pozakonazollal kezelt betegek 42%-nál észleltek, szemben a külső csoport 26%-ával. Ez azonban nem egy prospektív, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, ezért a külső kontrollcsoporttal történő minden összehasonlítást körültekintően kell értékelni.

5. táblázat A pozakonazol belsőleges szuszpenzió összesített hatásossága invazív aspergillosisban, a kezelés végén, külső kontrollcsoporttal összehasonlítva

1 Más, kevésbé gyakori és ismeretlen fajokat is beleértve

Fusarium spp.

24, igazoltan vagy feltételezhetően fusariosisban szenvedő betegből 11-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 124 napig, legfeljebb 212 napig. Az amfotericin B-t vagy itrakonazolt nem toleráló, vagy ezekre rezisztens fertőzésben szenvedő tizennyolc betegből hetet a reagálók közé soroltak.

Chromoblastomycosis/Mycetoma

11 betegből 9-et kezeltek sikeresen, több részre osztott napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval, középértéken 268 napig, legfeljebb 377 napig. Ezek közül a betegek közül ötnek volt chromoblastomycosisa, amit Fonsecaea pedrosoi okozott, és négynek mycetomája, amit főleg Madurella fajok okoztak.

Coccidioidomycosis

16 betegből 11-et kezeltek sikeresen (a kiinduláskor észlelt jelek és tünetek teljes vagy részleges megszűnése a kezelés végén) napi 800 mg pozakonazol belsőleges szuszpenzióval több részre osztva középértéken 296 napig, legfeljebb 460 napig.

Az invazív gombafertőzések (IGF) profilaxisa (316-os és 1899-es vizsgálat)

Két randomizált, kontrollos, profilaxis-vizsgálatot végeztek invazív gombafertőzések kialakulása szempontjából nagy kockázatú betegek körében.

A 316-os vizsgálat egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amelyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol kapszulával (400 mg naponta egyszer) graft versus host betegségben (GVHD) szenvedő, allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációban részesült betegek körében. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidenciája volt a randomizációt követő 16. héten, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelés időtartama alatt (a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolásig + 7 nap). A bevont betegek többségénél (377/600, [63%]) akut 2-es vagy 3-as fokú vagy krónikus extenzív (195/600, [32,5%]) GVHD volt jelen a vizsgálat kezdetén. A kezelés átlagos időtartama 80 nap volt a pozakonazol és 77 nap a flukonazol esetében.

Az 1899-es vizsgálat egy randomizált, az értékelő szempontjából vak vizsgálat volt, amelyben pozakonazol belsőleges szuszpenziót (200 mg naponta háromszor) hasonlítottak össze flukonazol belsőleges szuszpenzióval (400 mg naponta egyszer) vagy itrakonazol belsőleges szuszpenzióval (200 mg naponta kétszer) neutropeniás betegek körében, akik akut myeloid leukaemia vagy myelodysplasiás szindróma miatt citotoxikus kemoterápiában részesültek. Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a kezelési időtartam alatt, amit egy független, a terápiás besorolást nem ismerő, külső szakértői testület határozott meg. Egy lényeges másodlagos végpont az igazolt/valószínű IGF incidencia volt a randomizációt követő 100 nap múlva. A leggyakoribb alapbetegség az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia volt (435/602, [72%]). A kezelés átlagos időtartama 29 nap volt a pozakonazol és 25 nap a flukonazol/itrakonazol esetében.

Mindkét profilaxis-vizsgálatban az aspergillosis volt a leggyakoribb áttörő infekció. A két vizsgálat eredményeit lásd a 6. és 7. táblázatban. A pozakonazol profilaxisban részesült betegeknél a kontrollcsoporthoz viszonyítva ritkábban fordult elő áttörő Aspergillus fertőzés.

6. táblázat Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgálati készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.

Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

Összes randomizált

Összes kezelt

7. táblázat Az invazív gombafertőzés profilaxisának klinikai vizsgálati eredményei

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

FLU/ITZ (1899); FLU (316).

Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a vizsgálati készítmény utolsó adagolását követő további 7 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a vizsgálati készítmény első adagolásától az utolsó adagolást követő további 7 napig terjedt.

Az 1899-es esetében ez az intervallum a randomizációtól a randomizációt követő 100 napig terjedt; a 316-os esetében ez az intervallum a kiindulástól a kiindulást követő 111 napig terjedt.

Összes randomizált

Összes kezelt

Az 1899-es vizsgálatban szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely okból bekövetkező halálozásban a pozakonazol javára [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján a randomizációt követő legfeljebb 100 napig a túlélés valószínűsége a pozakonazolt kapók körében szignifikánsan nagyobb volt. Ez a túlélési előny akkor is megmutatkozott, ha az értékelés a bármely okból bekövetkezett halálozást (p = 0,0354), illetve akkor is, ha az IGF-hez kapcsolódó halálozást (p = 0,0209) vette figyelembe.

A 316-os vizsgálatban az összhalálozás hasonló volt (POS, 25%; FLU, 28%); azonban az IGF-hez kapcsolódó halálozás szignifikánsan alacsonyabb volt a POS-csoportban (4/301) a FLU-csoporttal összehasonlítva (12/299; p = 0,0413).

Gyermekek és serdülők

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel korlátozott a gyermekgyógyászati tapasztalat.

Az invazív aspergillosis kezelésének vizsgálatában három, 14–17 éves beteg részesült 300 mg/nap dózisban (az első napon naponta kétszer, majd a továbbiakban naponta egyszer) pozakonazol-kezelésben koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta gyógyszerformában.

A pozakonazol (gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz; koncentrátum oldatos infúzióhoz) biztonságosságát és hatásosságát igazolták 2–< 18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A pozakonazol alkalmazását ezekben a korcsoportokban a felnőttek bevonásával végzett, célzott és megfelelően kontrollált pozakonazol-vizsgálatok eredményei, valamint a gyermekek és felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokból származó farmakokinetikai és biztonságossági adatok támasztják alá (lásd 5.2 pont). A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban a pozakonazol alkalmazásával összefüggésben nem azonosítottak új biztonsági szignálokat a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan (lásd 4.8 pont).

A pozakonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Elektrokardiogram-értékelés

Egy 12 órás időszakban többször készítettek időzített EKG-t a pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagolása előtt és alatt (400 mg naponta kétszer, magas zsírtartalmú táplálékkal) 173 egészséges, 18‑85 éves önkéntes férfinál és nőnél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns változást az átlagos QTc- (Fridericia) intervallumban a kiinduláshoz képest.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A MIC értékkel osztott teljes gyógyszer-expozíció (AUC/MIC) és a klinikai kimenetel között összefüggést találtak. Aspergillus-szal fertőzött betegek esetében a kritikus arány ~200 volt. Az Aspergillus-szal fertőzött betegeknél különösen fontos a maximális plazmaszintek elérésének biztosítása (lásd a 4.2 és 5.2 pontban a javasolt adagolási rendet).

Eloszlás

300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz 90 percen át történő adását követően az átlagos maximális plazmakoncentráció az infúzió végén 3280 ng/ml (74% CV) volt. A pozakonazol farmakokinetikája az adagolással arányosan változik a terápiás adagolási tartományban (200–300 mg) adott egy vagy több dózis adását követően. A pozakonazol megoszlási térfogata 261 liter, amely extravaszkuláris eloszlásra utal.

A pozakonazol nagymértékben kötődik (> 98%) fehérjékhez, elsősorban szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció

A pozakonazolnak nincs jelentős keringő metabolitja. A keringő metabolitok nagy része a pozakonazol glükuronid-konjugátuma, és csak kis mennyiségben figyeltek meg oxidatív (CYP450 által mediált) metabolitokat. A vizelettel és széklettel ürülő metabolitok a pozakonazol szuszpenzió radioizotóppal jelölt dózisának mintegy 17%-át teszik ki.

Elimináció

300 mg pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény adását követően a pozakonazol lassan eliminálódik, az átlagos felezési ideje (t½) 27 óra, átlagos clearance-e 7,3 l/óra. 14C izotóppal jelzett pozakonazol szuszpenzió adását követően a radioaktivitás elsősorban a székletből volt kimutatható (az izotóppal jelzett dózis 77%-a), aminek a fő összetevője az anyavegyület volt (az izotóppal jelzett dózis 66%-a). A vesén keresztül történő kiválasztás alárendelt jelentőségű, az izotóppal jelzett dózis 14%-a ürül ki a vizelettel (az izotóppal jelzett dózis < 0,2%-a az anyavegyület). Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentráció 300 mg-os dózis alkalmazása esetén (telítő adag naponta kétszer az 1. napon, majd naponta egyszer ezután) 6 nap alatt alakul ki.

Egyetlen adag pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény beadását követően a plazmakoncentráció az 50–200 mg-os dózistartományban az adagolással az arányosnál nagyobb mértékben növekedett; összehasonlításképp, a 200–300 mg dózistartományban az adagolással arányos növekedést figyeltek meg.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációit egy, a pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell alapján becsülték meg olyan betegek esetében, akik invazív aspergillosis kezelésére és invazív gombafertőzések profilaktikus kezelésére – az első napon naponta kétszer, a továbbiakban naponta egyszer – részesültek 300 mg dózisban pozakonazol-kezelésben, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában.

8. táblázat: A pozakonazol dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációinak populáció szerint becsült medián (10. percentilis, 90. percentilis) értékei olyan betegeknél, akik naponta egyszer (az első napon naponta kétszer) pozakonazol-kezelésben részesültek, koncentrátum oldatos infúzióhoz vagy tabletta gyógyszerformában

A pozakonazol betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy a rassznak, a nemnek a vesekárosodásnak és a betegség jellegének (profilaktikus alkalmazás vagy kezelés) nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők (< 18 év)

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel korlátozott (n = 3) a gyermekgyógyászati tapasztalat (lásd 4.2 és 5.3 pont).

A 2–< 18 éves, neutropéniában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény több dózis adását követő átlagos farmakokinetikai paramétereit a 9. táblázat tartalmazza. A betegeket 2 korcsoportba osztották, és pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítményt kaptak 6 mg/ttkg (legfeljebb 300 mg) adagban naponta egyszer (az 1. napon kétszer) (lásd 5.1 pont).

9. táblázat: A dinamikus egyensúlyi geometriai átlag farmakokinatikai pareméterek összefoglalása (Geometriai CV%) több dózis pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a pozakonazol gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz készítmény 6 mg/ttkg dózisban neutropéniában szenvedő vagy várhatóan neutropéniában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A pozakonazol farmakokinetikáját értékelő populációs farmakokinetikai modell és a gyermekgyógyászati betegeknél becsült expozíciók alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú, hozzávetőlegesen 1200 ng/ml pozakonazol átlagos koncentrációja (Cav) és a Cav ≥ 500 ng/ml expozíciós célértéke a betegek hozzávetőleg 90%-ánál elérhető a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és a gyomornedv-ellenálló por és oldószer belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott dózisánál. Populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk a legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők 90%-ánál Cav ≥ 500 ng/ml értéket becsülnek a pozakonazol gyomornedv-ellenálló tabletta felnőtteknek ajánlott dózisának alkalmazását követően (300 mg naponta kétszer az 1. napon, majd a 2. naptól 300 mg naponta egyszer).

A pozakonazol gyermekgyógyászati betegekre vonatkoztatott populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatja, hogy az életkornak, a nemnek, a vesekárosodásnak és az etnikai hovatartozásnak nincs klinikailag jelentős hatása a pozakonazol farmakokinetikájára.

Nem

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz farmakokinetikája hasonló férfiaknál és nőknél.

Idősek

A biztonságosság tekintetében nem figyeltek meg általában különbséget az idős és fiatal betegek között.

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e összefüggésben van az életkorral. A pozakonazol Cav-értéke a fiatal és az idős (≥ 65 éves) betegeknél általában hasonló; azonban a nagyon időseknél (≥ 80 éves) a Cav-érték általában 11%-kal nő. Emiatt a nagyon idős (≥ 80 éves) betegek szoros monitorozása javasolt a nemkívánatos események tekintetében.

A pozakonazol tabletta farmakokinetikája a fiatal és az idős (≥ 65 éves) vizsgálati alanyoknál hasonló.

Az életkor szerinti farmakokinetikai különbségek nem tekinthetőek klinikailag relevánsnak, így dózismódosításra nincs szükség.

Rassz

A különböző rasszok esetén nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz vonatkozásában.

A pozakonazol belsőleges szuszpenzió AUC és Cmax értéke mérsékelten csökkent (16%) fekete bőrű vizsgálati alanyoknál a fehér bőrűekhez viszonyítva. Azonban a pozakonazol biztonságossági profilja a fekete bőrű és fehér bőrű alanyok között hasonló volt.

Testtömeg

A pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz és tabletta populációs farmakokinetikai modellje azt mutatja, hogy a pozakonazol clearance-e és a testtömeg között összefüggés van. 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a Cav-érték 25%-kal csökkent, valamint az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél a Cav-érték 19%-kal emelkedett.

Emiatt a 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegeket az áttöréses gombafertőzés veszélye miatt szoros monitorozás alatt javasolt tartani.

Vesekárosodás

Egyetlen dózis pozakonazol belsőleges szuszpenzió adását követően az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (n = 18, Clcr ≥ 20 ml/perc/1,73 m2) nem befolyásolta a pozakonazol farmakokinetikáját; így dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (n = 6, Clcr < 20 ml/perc/1,73 m2) a pozakonazol AUC-je nagymértékben variábilis volt [> 96% CV (variancia-koefficiens)] az egyéb vesecsoportokkal összehasonlítva [< 40% CV]. Mivel azonban a pozakonazol nem választódik ki a vesén keresztül jelentős mértékben, a súlyos vesekárosodás várhatóan nem hat a pozakonazol farmakokinetikájára, így a dózis módosítása nem javasolt. A pozakonazol nem távolítható el hemodialízissel. Az expozíció variabilitása miatt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket az áttöréses gombafertőzés kockázata miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 pont).

Hasonló ajánlások érvényesek a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre is; jóllehet a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatot.

Májkárosodás

Enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) vagy súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (csoportonként hat fő) egyetlen 400 mg-os, szájon át adott pozakonazol belsőleges szuszpenzió adagot követően az átlagos AUC 1,3–1,6-szor magasabb volt, mint a normális májfunkciójú, egyebekben hasonló tulajdonságú kontroll betegeknél. A szabad koncentrációkat nem mérték, így nem zárható ki, hogy a szabad pozakonazol-expozíció nagyobb mértékben növekedett, mint a teljes AUC esetén megfigyelt 60%-os növekedés. Az eliminációs felezési idő (t½) a csoportok adott sorrendjében kb. 27 óráról legfeljebb ~43 órára növekedett. Az adag módosítása az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, de a magasabb plazmaexpozíció lehetősége miatt elővigyázatosság ajánlott.

Hasonló ajánlások érvényesek a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményre is; jóllehet a pozakonazol koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel nem végeztek specifikus vizsgálatot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A többi azol típusú gomba elleni szerhez hasonlóan, a szteroidhormonok szintézisének gátlásával összefüggő hatásokat észleltek a pozakonazollal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban. Mellékvese-szuppressziós hatásokat figyeltek meg a patkányokon és kutyákon végzett toxicitási vizsgálatokban az emberi terápiás dózisok esetén kialakuló vagy annál nagyobb expozíció esetén.

Neuronalis phospholipidosis jelentkezett kutyáknál ≥ 3 hónapos kezelés esetén, melynek során a szisztémás expozíció humán terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb volt. Ezt az eltérést egy éven át kezelt majmoknál nem észlelték. Tizenkét hónapos, kutyákon és majmokon végzett neurotoxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a központi vagy a perifériás idegrendszerre kifejtett funkcionális hatásokat a terápiás értéknél nagyobb szisztémás expozíció esetén.

Az alveolusok dilatációját és obstrukcióját eredményező pulmonalis phospholipidosist figyeltek meg egy kétéves, patkányokon végzett vizsgálatban. Az eltérések alapján nem lehet feltétlenül következtetni az emberben kialakuló funkcionális változások lehetőségére.

Nem észleltek az elektrokardiogramra kifejtett hatásokat, a QT- és QTc-intervallumot is beleértve, egy majmokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban 300 mg intravénás infúzióban adagolt emberi terápiás dózisok esetén kialakuló koncentrációknál 8,9-szer nagyobb maximális plazmakoncentrációk esetén. Az echocardiographia nem igazolt kardiális dekompenzációt egy patkányokon végzett, ismételt dózisú biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a terápiásan kialakulónál 2,2-ször nagyobb szisztémás expozíció esetén. Patkányoknál és majmoknál emelkedett szisztolés és artériás vérnyomást észleltek (legfeljebb 29 Hgmm) a humán terápiás dózisok esetén kialakulónál 2,2-ször, illetve 8,9-szer nagyobb szisztémás expozíciók esetén.

Egy esetben dózisfüggetlen thrombus/tüdőembólia fordult elő az 1 hónapos, ismételt dózisú, majmokkal végzett vizsgálatban. Ennek az észlelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Reprodukciós, peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat patkányokon végeztek. Az emberi terápiás dózisok esetén kialakulónál alacsonyabb expozíció esetén a pozakonazol csontvázeltéréseket és malformációt, dystokiát, megnyúlt vemhességet, csökkent átlagos alomméretet és postnatalis életképességet okozott. Nyulaknál a pozakonazol embriotoxikusnak bizonyult a terápiás dózisok esetén kialakulónál nagyobb expozíció mellett. A többi azol típusú gomba elleni szerhez hasonlóan ezeket a reprodukcióra kifejtett hatásokat a kezeléssel összefüggő, a szteroid-bioszintézisre kifejtett hatásokra vezetik vissza.

A pozakonazol nem volt genotoxikus az in vitro és in vivo vizsgálatokban. A karcinogenitási vizsgálatok az emberre kifejtett különleges kockázatot nem igazoltak.

Egy nem klinikai, nagyon fiatal kutyákkal (2–8 hetes kortól adagolva) végzett vizsgálatban, a pozakonazolt intravénásan adagolva, az agykamra növekedésének magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a kezelt állatoknál a kontrollállatokhoz képest. A kontroll- és a kezelt állatok között a következő 5 hónapos terápiamentes időszak után az agykamra növekedésének incidenciájában nem figyeltek meg különbséget. Nem volt neurológiai, viselkedésbeli vagy fejlődési abnormalitás az ilyen eltéréssel rendelkező kutyáknál, és nem tapasztaltak hasonló agyi abnormalitást sem a fiatal kutyáknak (4 napostól a 9 hónapos korig) adott orális pozakonazol-, sem a fiatal kutyáknak (10 hetestől a 23 hetes korig) adott intravénás pozakonazol-kezelés mellett. Ennek az eltérésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

betadex-szulfobutil-éter-nátrium

dinátrium-edetát

tömény sósav (pH beállításához)

nátrium-hidroxid (pH beállításához)

injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A pozakonazolt tilos hígítani a következőkkel:

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Hígítás után:

A hígított infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C–8 °C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot elkészítés után azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/hígítás körülményei kizárják a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, ami 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

16,7 ml oldat I. típusú, 20 ml-es, üvegből készült injekciós üvegben, klórbutil gumidugóval, alumínium záróelemmel és kék kupakkal.

Kiszerelés: 1 db injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Posaconazol Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz beadására vonatkozó utasítások:

Várjon, amíg a hűtött Posaconazol Accord szobahőmérsékletűre melegszik.

Aszeptikus körülmények között adjon hozzá 16,7 ml pozakonazolt egy kompatibilis, a kívánt (1 mg/ml-nél nem hígabb, de 2 mg/ml-nél nem töményebb) végkoncentrációtól függően 150 ml és 283 ml közötti mennyiségű oldószert (az oldószerek listáját lásd alább) tartalmazó infúziós zsákhoz (vagy palackhoz).

Adja be lassú intravénás infúzióban a centrális vénába centrális vénás katéterrel vagy perifériásan bevezetett centrális katéterrel (PICC) körülbelül 90 perc alatt. A Posaconazol Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt nem szabad bolus injekcióban beadni.

Ha centrális vénás katéter nem áll rendelkezésre, egyszeri infúzió beadható perifériás vénás kanülön keresztül olyan mennyiségben, amely körülbelül 2 mg/ml-es koncentrációt eredményez. Ha az infúzió perifériás vénás kanülön keresztül kerül beadásra, azt körülbelül 30 perc alatt be kell adni.

Figyelmeztetés: A klinikai vizsgálatokban az ugyanabba a vénába adott többszöri perifériás infúzió az infúzió helyén fellépő reakciókat eredményezett (lásd 4.8 pont).

A Posaconazol Accord-ot egyszer szabad felhasználni.

A következő gyógyszerek adhatóak be egyidőben ugyanazzal az intravénás szerelékkel (vagy kanüllel) a Posaconazol Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel együtt:

Semmilyen egyéb, a fenti táblázatban nem szereplő készítményt nem szabad együtt beadni a Posaconazol Accord-dal ugyanabban az intravénás szerelékben (vagy kanülben).

Az alkalmazás előtt a Posaconazol Accord koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket. A Posaconazol Accord oldat színe színtelen-halványsárga. Az ebben a tartományban lévő színváltozatok nem befolyásolják a készítmény minőségét.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Ez a gyógyszer kizárólag az alábbiakban felsorolt gyógyszerekkel keverhető:

5%-os glükóz vizes oldat

0,9%-os nátrium-klorid-oldat

0,45%-os nátrium-klorid-oldat

5%-os glükózoldat és 0,45%-os nátrium-klorid-oldat

5%-os glükózoldat és 0,9%-os nátrium-klorid-oldat

5%-os glükózoldat és 20 mEq kálium-klorid-oldat

Megjegyzés: (két kereszt)

Osztályozás: II./3 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3 §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677 Varsó,

Lengyelország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23513/01 1 × 16,7 ml I-es típusú, 20 ml-es injekciós üveg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 26.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. december 19.