Prasugrel Teva 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Prasugrel Teva 5 mg filmtabletta

Prasugrel Teva 10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg:

5 mg prasugrel (hidrobromid formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: Minden egyes filmtabletta 0,11 mg szacharózt tartalmaz, 2,75 mg szacharóz-sztearát formájában.

10 mg:

10 mg prasugrel (hidrobromid formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: Minden egyes filmtabletta 0,22 mg szacharózt tartalmaz, 5,5 mg szacharóz-sztearát formájában.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

5 mg: Sárga, ovális filmtabletta, egyik oldalán „P5” mélynyomású jelzéssel, a tabletta másik oldala sima. Méretei: körülbelül 9 × 4 mm.

10 mg: Bézs színű, ovális filmtabletta, egyik oldalán „P10” mélynyomású jelzéssel, a tabletta másik oldalán bemetszéssel. Méretei: körülbelül 11 × 6 mm.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Prasugrel Teva, acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva az atherothromboticus események prevenciójára javallott akut koronária szindrómában (azaz instabil angina pectoris, ST-eleváció nélküli miokardialis infarktusban [IA/NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctusban [STEMI]) szenvedő felnőtt betegeknél, akik primer- vagy halasztott perkután koronária intervencióban (PCI) részesülnek.

További információkért lásd az 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

A Prasugrel Teva-kezelést egyszeri 60 mg-os telítő adaggal kell elkezdeni, majd napi egyszeri 10 mg‑mal kell folytatni. IA/NSTEMI-ben szenvedő betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházi felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag csak a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). A Prasugrel Teva-t szedő betegeknek naponta acetilszalicilsavat (75-325 mg) is kell szedniük.

A PCI-vel kezelt, akut koronária szindrómában (ACS) szenvedő betegeknél bármely thrombocyta‑aggregációt gátló szer, többek között a Prasugrel Teva idő előtti leállítása – a beteg alapbetegsége maitt – növelheti a thrombosis, myocardialis infarctus (MI) vagy a halálos kimenetel kockázatát. A terápia legalább 12 hónapon keresztüli folytatása ajánlott, kivéve, ha a Prasugrel Teva leállítása klinikailag indokolt (lásd 4.4 és 5.1 pont).

75 éves és idősebb betegek

A Prasugrel Teva alkalmazása 75 éves és idősebb betegeknél általában nem javasolt. Amennyiben a kezelőorvos által elvégzett alapos egyéni előny/kockázat értékelést (lásd 4.4 pont) követően a kezelést 75 éves és idősebb betegnél szükségesnek tartják, akkor a 60 mg-os telítő adagot követően alacsonyabb, 5 mg-os fenntartó adagot kell előírni. A 75 éves és ennél idősebb betegek érzékenyebbek a vérzésre és a prasugrel aktív metabolitjának nagyobb expozíciójára (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek

A Prasugrel Teva-t egyszeri 60 mg-os telítő adagot követően napi egyszeri 5 mg-os adaggal kell folytatni. A 10 mg-os fenntartó adag nem ajánlott. Ennek oka a prasugrel aktív metabolitjának magasabb expozíciója és a 10 mg egyszeri napi adagban részesülő, 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek megnövekedett vérzési kockázata, összehasonlítva a 60 kg-os és nagyobb testtömegű betegekkel (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges az adag módosítása a vesekárosodásban, többek között végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Terápiás tapasztalat csupán korlátozott mértékben áll rendelkezésre a vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Terápiás tapasztalat csupán korlátozott mértékben áll rendelkezésre az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 4.4 pont). A Prasugrel Teva ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child Pugh C stádium) szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Prasugrel Teva biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Sarlósejtes anaemiában szenvedő gyermekekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A Prasugrel Teva étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A 60 mg-os telítő adag éhgyomorra történő bevétele a gyógyszerhatás gyorsabb kialakulását eredményezheti (lásd 5.2 pont).

5 mg: A tablettát nem szabad eltörni vagy összetörni.

10 mg: Kettétörve a tabletta egyenlő adagokra osztható. A tablettát nem szabad összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív patológiás vérzés.

A kórelőzményben szereplő stroke vagy tranziens ischaemiás attack (TIA).

Súlyos májkárosodás (Child Pugh C stádium).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés kockázata

A III-as fázisú klinikai vizsgálatban (TRITON) a fő kizáró kritériumok közé tartozott a vérzés fokozott kockázata, az anaemia, a thrombocytopenia és a kórelőzményben szereplő kóros koponyaűri elváltozás. A PCI-n átesett, Prasugrel Teva-val és ASA-val kezelt, akut koronária szindrómás betegeknél fokozottnak mutatkozott a TIMI osztályozás szerinti minor és major vérzés kockázata. Ezért azon betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, a Prasugrel Teva alkalmazása csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés ischaemiás események megelőzése terén várható előnye nagyobb, mint a súlyos vérzések kockázata. Ez különösen azokat a betegeket érinti, akik:

75 éves vagy idősebb korúak (lásd lejjebb);

hajlamosak a vérzésre (pl. közelmúltbeli trauma, nemrégiben lezajlott műtéti beavatkozás, közelmúltbeli- vagy ismétlődő gastrointestinalis vérzés vagy aktív peptikus fekély következtében);

60 kg-nál alacsonyabb testtömegűek (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ezen betegeknél a 10 mg-os fenntartó adag nem ajánlott, 5 mg-os fenntartóadagot kell alkalmazni.

egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek fokozhatják a vérzés kockázatát, beleérve az orális antikoagulánsokat, a klopidogrelt, a nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID-ok) és a fibrinolitikumokat.

Aktív vérzésben szenvedő betegeknél, akiknél a prasugrel farmakológiai hatásainak visszafordítása szükséges, megfelelő lehet thrombocyta transzfúzió alkalmazása.

A prasugrel alkalmazása általában nem ajánlott 75 éves vagy idősebb betegeknél és csak elővigyázatosan, a kezelőorvos alapos, az egyéni előny/kockázat mérlegelését követően szabad elkezdeni, amelynek eredménye arra utal, hogy az ischaemiás események megelőzése terén elért előny meghaladja a súlyos vérzések kockázatát. A III-as fázisú klinikai vizsgálatban ezek a betegek a vérzés – beleértve a végzetes kimenetelű vérzést is – nagyobb veszélyének voltak kitéve, mint a 75 év alattiak. Amennyiben felírják a gyógyszert, alacsonyabb, 5 mg-os fenntartó adagot kell alkalmazni; a 10 mg-os fenntartó adag nem ajánlott (lásd 4,2 és 4.8 pont).

A prasugrelre vonatkozó terápiás tapasztalatok korlátozottak a vesekárosodásban szenvedő (beleértve a végstádiumú vesebetegeket is), valamint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél fokozott lehet a vérzés kockázata. Ennek megfelelően a prasugrelt csak kellő körültekintés mellett lehet alkalmazni ezeknél a betegeknél.

A betegeket fel kell világosítani arról, hogy a vérzés elállítása a megszokottnál hosszabb időt vehet igénybe, ha prasugrelt szednek (ASA-val kombinációban), valamint, hogy minden (helyét vagy időtartamát tekintve) szokatlan vérzésről számoljanak be kezelőorvosuknak.

A telítő adag beadásának időzítésével kapcsolatos vérzési kockázat NSTEMI betegeknél

Egy, NSTEMI-betegek bevonásával végzett vizsgálatban (ACCOAST-vizsgálat), amelyben a betegeknél a koronária angiográfiát a randomizációt követő 2-48 órán belül végezték el, a koronária angiográfiát átlagosan 4 órával megelőző prasugrel telítő adag megnövelte a beavatkozás körüli időben jelentkező major és minor vérzés kockázatát, szemben a PCI idején adott prasugrel telítő adaggal. Ezért az IA/NSTEMI betegek esetében, amikor a koronária angiográfiát a kórházi felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Műtét

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák orvosukat és fogorvosukat arról, hogy prasugrelt szednek, mielőtt bármilyen műtétet terveznek náluk és mielőtt bármilyen új gyógyszert vesznek be. Amennyiben a betegnél elektív műtét történik és a thrombocyta-aggregáció gátlás nem kívánatos, a prasugrelt legalább 7 nappal a műtéti beavatkozás előtt fel kell függeszteni. Fokozott (háromszoros) gyakoriságú vagy súlyosságú vérzés léphet fel azoknál a betegeknél, akiknél koronária artéria bypass graft (CABG) műtétet végeznek a prasugrel abbahagyását követő 7 napon belül (lásd 4.8 pont). A prasugrel előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell azon betegeknél, akiknél a koronária anatómia még nem tisztázott és fennáll a sürgős CABG műtét lehetősége.

Túlérzékenység, beleértve az angiooedemát is

Túlérzékenységi reakciókat (beleértve az angiooedemát) jelentettek prasugrel-kezelésben részesülő betegeknél, többek között olyanoknál, akiknek az anamnézisében klopidogrel túlérzékenységi reakció szerepel. Azokat a betegeket, akiknél ismert a tienopiridin-allergia, monitorozni kell a túlérzékenység tüneteinek tekintetében (lásd 4.8 pont).

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP)

TTP előfordulásáról számoltak be prasugrel alkalmazása során. A TTP súlyos állapot, amely azonnali kezelést tesz szükségessé.

Morfin és más opioidok

A prasugrel hatásosságának csökkenése figyelhető meg prasugrellel és morfinnnal egyidejűleg kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont).

Szacharóz-sztearát

Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Warfarin:

A warfarinon kívül egyéb kumarin származékok és prasugrel egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt a warfarin (vagy egyéb kumarin származékok) és a prasugrel elővigyázatosan alkalmazandó egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok):

Nem szteroid gyulladásgátlókkal egyidejű krónikus alkalmazását nem vizsgálták. A vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt a krónikusan alkalmazott NSAID gyógyszerek (beleértve a COX-2 gátlókat is) és a prasugrel elővigyázatosan alkalmazandók egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

A prasugrel alkalmazható egyidejűleg a citokróm P450 enzim által metabolizált egyéb gyógyszerekkel (beleértve a sztatinokat is) vagy a citokróm P450 enzimek induktoraival, illetve inhibitoraival. A prasugrel adható egyidejűleg acetilszalicilsavval, heparinnal, digoxinnal, valamint a gyomor pH-t emelő egyéb gyógyszerekkel is, beleértve a protonpumpa gátlókat és a H2 receptor blokkolókat. Bár specifikus interakciós vizsgálatokban nem vizsgálták, a III-as fázisú klinikai vizsgálatban a prasugrelt együttesen alkalmazták alacsony molekulasúlyú heparin készítményekkel, bivalrudinnal és glikoprotein IIb-IIIa inibitorokkal (nincs adat az alkalmazott GP IIb-IIIa inhibitor típusáról), bármilyen, klinikailag jelentős káros kölcsönhatásra utaló bizonyíték azonosítása nélkül.

Egyéb gyógyszerek hatása a prasugrelre

Acetilszalicilsav:

A prasugrelt acetilszalicilsavval (ASA) együtt kell alkalmazni. Bár lehetséges az ASA-val létrejövő, fokozott vérzési kockázathoz vezető farmakodinámiás kölcsönhatás, a prasugrel hatásosságát és biztonságosságát ASA-val együttesen kezelt betegeknél mutatták ki.

Heparin:

A nem frakcionált heparin egyszeri, 100 E/ttkg bólus adagja nem módosította jelentős mértékben a prasugrel által közvetített thrombocyta-aggregáció gátlást. Hasonlóképpen a prasugrel nem módosította jelentős mértékben a heparin véralvadási paraméterekre gyakorolt hatását. Ezért mindkét gyógyszer alkalmazható egyidejűleg. Fokozott lehet a vérzés kockázata, ha a prasugrelt heparinnal együtt alkalmazzák.

Sztatinok:

Az atorvasztatin (80 mg-os napi adagban) nem módosította a prasugrel farmakokinetikáját és thrombocyta-aggregációt gátló hatását. Ezért a CYP3A izoenzim szubsztrátjaiként viselkedő sztatinok várhatóan nem gyakorolnak hatást a prasugrel farmakokinetikájára vagy a thrombocyta-aggregáció gátlásra.

A gyomor pH-ját emelő gyógyszerek:

A ranitidin (H2-receptor blokkoló) vagy lanzoprazol (protonpumpa gátló) napi egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a prasugrel aktív metabolitjának AUC és Tmax értékeit, azonban sorrendben14%‑kal, illetve 29%-kal csökkentette a Cmax értékét. A III-as fázisú klinikai vizsgálat során a prasugrelt az egyidejű protonpumpa gátló vagy H2-receptor blokkoló adásra való tekintet nélkül alkalmazták. A 60 mg-os prasugrel telítő adag protonpumpa-gátló nélküli alkalmazása a gyógyszerhatás gyorsabb kialakulását eredményezheti.

CYP3A-inhibitorok:

A szelektív és erős CYP3A4 és CYP3A5 inhibitor ketokonazol (napi 400 mg adagban alkalmazva) nem befolyásolta sem a prasugrel mediált thrombocyta-aggregáció gátlást, sem a prasugrel aktív metabolitjának AUC és Tmax értéket, azonban 34-46%-kal csökkentette a Cmax-ot. Ezért a CYP3A gátlók, úgymint azol típusú gombaellenes szerek, HIV-proteáz-gátlók, klaritromicin, telitromicin, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacin és grapefruit lé, várhatóan nem gyakorolnak szignifikáns hatást az aktív metabolit farmakokinetikájára.

Citokróm P450 induktorok:

A napi 600 mg adagban alkalmazott rifampicin, amely erős CYP3A és CYP2B6 induktor, valamint CYP2C9, CYP2C19 és CYP2C8 induktor is, nem változtatta meg jelentős mértékben a prasugrel farmakokinetikáját. Ezért olyan ismert CYP3A induktorok, mint amilyen a rifampicin, karbamazepin és a citokróm P450 egyéb induktorai, várhatóan nem gyakorolnak szignifikáns hatást az aktív metabolit farmakokinetikájára.

Morfin és más opioidok:

A szájon át alkalmazott P2Y12-gátlók, így a prasugrel és aktív metabolitja esetében az expozíció elhúzódását és csökkenését figyelték meg morfinnal kezelt akut coronaria szindrómás betegeknél. Ez a kölcsönhatás a gastrointestinalis motilitás csökkenésével lehet összefüggésben, és más opioidokra is vonatkozik. A klinikai relevanciája nem ismert, de az adatok arra utalnak, hogy a prasugrel hatásossága morfinnal való egyidejű alkalmazás esetén csökkenhet. Akut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél a morfin-kezelést nem lehet leállítani, a gyors hatású P2Y12-gátlás pedig létfontosságú, parenterális P2Y12-gátló alkalmazása mérlegelhető.

A prasugrel hatása egyéb gyógyszerekre

Digoxin:

A prasugrelnek nincs klinikailag jelentős hatása a digoxin farmakokinetikájára.

A CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek:

A prasugrel nem gátolta a CYP2C9-et, mivel nem befolyásolta az S-warfarin farmakokinetikáját. A vérzés megnövekedett kockázatának lehetősége miatt warfarin és prasugrel csak elővigyázatosan adható együtt (lásd 4.4 pont).

A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek:

A prasugrel a CYP2B6 gyenge inhibitora. Egészséges egyéneknél a prasugrel 23%-kal csökkentette a hidroxibupropion, a bupropion CYP2B6 által létrehozott metabolitjának expozícióját. Ez a hatás valószínűleg csak akkor lehet klinikai szempontból aggályos, ha a prasugrelt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek számára a CYP2B6 az egyetlen metablikus út és szűk terápiás ablakkal rendelkeznek (pl. ciklofoszfamid, efavirenz).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhes vagy szoptató nőkkel nem végeztek klinikai vizsgálatot.

Terhesség

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, szülésre vagy a szülés utáni fejlődésre gyakorolt közvetlen vagy közvetett káros hatásra (lásd 5.3 pont). Mivel az állati reprodukciós vizsgálatok nem mindig jelzik előre a humán választ, prasugrel terhesség során csak akkor alkalmazható, ha az anyát érintő lehetséges előny igazolja a magzatot érintő lehetséges kockázatot.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a prasugrel kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a prasugrel kiválasztódik az anyatejbe. A prasugrel alkalmazása szoptatás alatt nem ajánlott.

Termékenység

A prasugrel nem volt hatással azon hím és nőstény patkányok fertilitására, amelyek az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeresének voltak kitéve (mg/m2 alapon számítva).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A prasugrel várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A PCI-vel kezelt akut koronária szindrómás betegek esetében a biztonságosságot egy klopidogrel-kontrollált vizsgálatban (TRITON) értékelték, melynek során 6741 beteget kezeltek prasugrellel (60 mg telítő adag és napi egyszeri 10 mg-os fenntartó adag) középértékében 14,5 hónapos időtartamon keresztül (5802 beteget kezeltek több mint 6 hónapig, 4136 beteget pedig több mint egy éven keresztül). A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés mellékhatások miatti megszakításának aránya 7,2% volt a prasugrel és 6,3% a klopidogrel esetén. Ezek közül mindkét készítménynél a vérzés volt a leggyakoribb olyan mellékhatás, amely a vizsgált gyógyszer leállításához vezetett (2,5% a prasugrel és 1,4% a klopidogrel esetében).

Vérzés

Nem koronária artéria bypass graft műtét (CABG) kapcsán létrejövő vérzés

A TRITON-vizsgálatban a nem CABG-hez kapcsolható vérzéses események gyakoriságát az 1. táblázat mutatja. A nem CABG műtéthez kapcsolható súlyos vérzések előfordulása (beleértve az életveszélyes és a letális kimenetelűeket is) csakúgy, mint a TIMI enyhe vérzések gyakorisága statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt azon egyéneknél, akiket prasugrellel kezeltek, mint azoknál, akik klopidogrelt kaptak, az IA/NSTEMI és a teljes ACS csoportban. A STEMI populációban nem mutatkozott szignifikáns különbség. A spontán vérzés leggyakoribb helye a gastrointestinalis traktus volt (1,7% arányban a prasugrel és 1,3% arányban a klopidogrel esetében), a provokált vérzés leggyakoribb lokalizációja az artéria punkció helye volt (1,3% arányban a prasugrel és 1,2% arányban a klopidogrel esetében).

1. táblázat: nem CABG-hez kapcsolódó vérzések incidenciája (betegek %-a)

a Központilag elbírált esetek, amelyek a Trombolízis Myocardialis Infarctusban (Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI]) vizsgálati csoport kritériumai alapján kerültek meghatározásra.

b Egyéb standard kezeléseket alkalmaztak, amennyiben szükséges volt.

c Bármely intracranialis vérzés, vagy bármely klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin ≥5 g/dl csökkenésével.

d Az életet veszélyeztető vérzés a TIMI súlyos vérzés alcsoportban van, és tartalmazza a lentebb külön bekezdésekben felsorolt típusokat.

A betegek egynél több sorba is tartozhatnak.

e ICH= intracraniaslis vérzés.

f Klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 3 g/dl-nél nagyobb, de 5 g/dl-nél kisebb csökkenésével.

75 éves és idősebb betegek

A nem CABG műtéthez kapcsolódó TIMI súlyos és enyhe fokú vérzések aránya:

*TRITON vizsgálat PCI-n átesett ACS betegekkel

**TRILOGY-ACS vizsgálat PCI-ben nem részesült betegekkel (lásd 5.1 pont);

a 10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel 60 kg-nál kisebb testtömeg esetén

60 kg-nál kisebb testtömegű betegek

A nem CABG műtéthez kapcsolódó TIMI súlyos vagy enyhe fokú vérzések aránya:

*TRITON vizsgálat PCI-n átesett ACS betegekkel

**TRILOGY-ACS vizsgálat PCI-ben nem részesült betegekkel (lásd 5.1 pont);

a10 mg prasugrel; 5 mg prasugrel 75 éves és ennél idősebb életkor esetén

60 kg vagy nagyobb testtömegű és 75 évesnél fiatalabb betegek

A 60 kg-os vagy nagyobb testtömegű és 75 évesnél fiatalabb betegeknél a nem CABG műtéthez kapcsolódó súlyos- vagy enyhe fokú vérzés gyakorisága 3,6% volt a prasugrel és 2,8% a klopidogrel esetében, a végzetes kimenetelű vérzés gyakorisága pedig 0,2% volt a prasugrel és 0,1% a klopidogrel esetében.

CABG műtéthez kapcsolódó vérzés

A III. fázisú klinikai vizsgálatban 437 betegnél végeztek CABG műtétet a vizsgálat ideje alatt. Ezen betegek körében a CABG-hez kapcsolódó TIMI súlyos és enyhe vérzések gyakorisága 14,1% volt a prasugrél- és 4,5% a klopidogrel-csoportban. A prasugrellel kezelt betegek magasabb vérzéses eseményeinek kockázata a vizsgált gyógyszer legutolsó adagja után 7 napig állt fenn. Azoknál a betegeknél, akik a CABG műtét előtti 3 napon belül még megkapták tienopiridin adagjukat, a TIMI súlyos és enyhe vérzések aránya 26,7% volt a prasugrel-csoportban (45‑ből 12 beteg), míg 5% a klopidogrel-csoportban (60-ból 3 beteg). Azon betegeknél, akik a tienopiridin utolsó adagját a CABG műtét előtti 4-7 nap közötti időben kapták meg, a gyakoriság 11,3%-ra csökkent (80-ból 9 beteg) a prasugrel-csoportban, és 3,4%-ra (89-ből 3 beteg) a klopidogrel-csoportban. Több mint 7 nappal a gyógyszer abbahagyása után a CABG-hez kapcsolódó vérzés gyakorisága hasonló volt a két kezelési csoportban (lásd 4.4 pont).

A telítő adag beadásának időzítésével kapcsolatos vérzés kockázata NSTEMI betegeknél

Egy, NSTEMI-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban (ACCOAST-vizsgálat), amelyben a betegeknél a koronária angiográfiát a randomizációt követő 2-48 órán belül végezték el, további előnyök nélkül megnőtt a nem-CABG-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4 órával a koronária angiográfia előtt kaptak 30 mg telítő adagot, majd további 30 mg telítő adagot a PCI idején, szemben azokkal a betegekkel, akik 60 mg telítő adagot kaptak a PCI idején (lásd 4.2 és 4.4 pontok). A betegek nem-CABG-hez kapcsolódó TIMI vérzési értékei 7 napon keresztül a következők voltak:

a Egyéb standard kezeléseket alkalmaztak, amennyiben szükséges volt. A klinikai vizsgálati protokoll minden beteg esetében tartalmazott aszpirint és a prasugrel napi fenntartó adagját.

b Bármely intracranialis vérzés, vagy bármely klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin ≥5 g/dl-nél nagyobb mértékű csökkenésével.

c Az életet veszélyeztető vérzés a TIMI súlyos vérzés-alcsoportban van, és tartalmazza a lentebb külön bekezdésekben felsorolt típusokat. A betegek egynél több sorba is tartozhatnak.

d ICH=intracranialis vérzés.

e Klinikailag nyilvánvaló vérzés a hemoglobin 3 g/dl-nél nagyobb, de 5 g/dl-nél kisebb csökkenésével.  

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 2. táblázat összegzi a TRITON-vizsgálat során észlelt, illetve a spontán jelentett vérzéses és nem vérzéses mellékhatásokat gyakoriság és szervrendszer szerint csoportosítva. A gyakoriság az alábbiak szerint került meghatározásra:

Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10 000‑<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Vérzéses és nem vérzéses mellékhatások

A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a stroke incidenciája azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében vagy szerepel, vagy nem szerepel TIA, illetve stroke, az alábbiak szerint alakult:

* ICH=intracranialis haemorrhagia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A prasugrel túladagolása megnyúlt vérzési időhöz és következményes vérzéses szövődményekhez vezethet. Nem áll rendelkezésre adat a prasugrel farmakológiai hatásának visszafordításáról; mindazonáltal amennyiben a megnyúlt vérzési idő azonnali korrekciója szükséges, megfontolható thrombocyta transzfúzió és/vagy egyéb vérkészítmények adása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Thrombocyta-aggregáció-gátlók, kivéve a heparint. ATC kód: B01A C22

Hatásmechanizmus/farmakodinámiás hatások

A prasugrel egy thrombocyta-aktiváció- és -aggregáció-gátló, amely hatását aktív metabolitján keresztül, a thrombocyták P2Y12 csoportú ADP-receptoraihoz irreverzibilisen kötődve fejti ki hatását. Minthogy a thrombocyták részt vesznek az atherosclerosis thromboticus szövődményeinek elindításában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta funkció gátlása csökkentheti az olyan cardiovascularis események előfordulásának gyakoriságát, mint a halál, a szívinfarktus vagy a stroke.

A prasugrel 60 mg-os telítő adagját követően az ADP által indukált thrombocyta-aggregáció-gátlás 5 mikromoláris mennyiségű ADP mellett 15 perc után, 20 mikromoláris ADP esetén pedig 30 percet követően következik be. Az ADP által indukált thrombocyta-aggregáció prasugrellel történő gátlásának maximuma 5 mikromoláris ADP-vel 83%, 20 mikromoláris ADP-vel pedig 79%; mindkét esetben mind egészséges egyének, mind stabil atherosclerosist mutató betegek 89%-ánál lehetett legalább 50%-os thrombocyta-aggregáció-gátlást elérni 1 óra alatt. A prasugrél által közvetített thrombocyta-aggregáció gátlás alacsony egyének-közötti (9%) és egyénen-belüli (12%) variabilitást mutatott mind 5 mikromoláris, mind 20 mikromoláris mennyiségű ADP-t alkalmazva. A thrombocyta-aggregáció átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban történő gátlása 74%-os és 69%-os volt az 5 mikromoláris, illetve a 20 mikromoláris ADP adag esetén és ennek elérése a 60 mg-os telítő adagot követő 10 mg fenntartó adaggal végzett 3-5 napos kezelés után következett be. Az egyének több mint 89%-ánál lehetett elérni 20%-os vagy ezt meghaladó thrombocyta-aggregáció-gátlást a fenntartó kezelés során.

A prasugrel egyszeri 60 mg-os telítő adagjának alkalmazása után 7-9 nappal a thrombocyta-aggregáció fokozatosan visszaállt az alapértékekre, ugyanez a dinamikus egyensúlyi állapotból 5 nappal a fenntartó kezelés megszakítása után következett be.

Átállítással kapcsolatos adatok:

75 mg klopidogrel napi egyszeri, 10 napon át történő alkalmazását követően 40 egészséges egyént napi egyszeri 10 mg prasugrel-kezelésre állítottak át, 60 mg-os telítő adagot követően vagy anélkül. A thrombocyta-aggregáció hasonló vagy erősebb gátlását figyelték meg prasugrellel. A közvetlenül a 60 mg-os telítő prasugrel adagra történő váltás eredményezte a leggyorsabb, legmagasabb fokú thrombocyta gátlás kialakulását. A 900 mg telítő adagban alkalmazott klopidogrel (ASA-val együtt) adását követően 56, akut koronária szindrómás beteget kezeltek 14 napon keresztül, vagy napi egyszeri 10 mg prasugrellel vagy napi egyszeri 150 mg klopidogrellel, majd váltottak vagy napi egyszeri 150 mg klopidogrelre vagy 10 mg prasugrelre újabb 14 napon keresztül. A thrombocyta-aggregáció nagyobb fokú gátlását figyelték meg a 10 mg prasugrelre állított betegeknél, a 150 mg klopidogrellel kezeltekhez képest. Egy 276, ACS-ben szenvedő, PCI-vel kezelt beteg bevonásával végzett vizsgálatban a kórházi felvételkor, a koszorúér angiográfia előtt adott 600 mg klopidogrel kezdő telítő dózissal vagy placebóval végzett kezelésről, a perkután koszorúér intervenció időpontjában adott 60 mg prasugrel telítő dózisra átváltás hasonlóan megnövekedett thrombocyta-aggregáció gátlást eredményezett a vizsgálat 72 órás időtartama során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Akut koronária szindróma (ACS)

A III. fázisú, TRITON vizsgálat a prasugrelt hasonlította össze a klopidogrellel, melynek során mindkettőt ASA-val együtt és egyéb standard gyógyszeres terápia mellett alkalmazták. A TRITON 13 608 betegre kiterjedő, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportú vizsgálat volt. A betegek akut koronária szindrómában, közepes és magas rizikójú instabil anginában, ST-eleváció nélküli myocardialis infarctusban vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctusban szenvedtek, kezelésük PCI-vel történt.

A koronária morfológia birtokában randomizálták azokat az IA/NSTEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 72 órán belül, illetve azokat a STEMI betegeket, akiknek tünetei az előző 12 óra és 14 nap között jelentkeztek. A 12 órán belüli tünetekkel jelentkező STEMI betegeket, akiknél primer PCI-t terveztek, a koronária anatómia ismerete nélkül tudták randomizálni. Az összes beteg esetében a telítő adagot beadhatták a randomizáció és a katéteres labor elhagyása utáni 1 óra közötti időtartamon belül bármikor.

A prasugrel-kezelésre (60 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 10 mg fenntartó adag követett) vagy klopidogrel kezelésre randomizált betegek (300 mg telítő adag, melyet napi egyszeri 75 mg fenntartó adag követett) középértéken 14,5 hónapig álltak kezelés alatt (maximum 15 hónap, minimum 6 hónap utánkövetési idővel). A betegek ASA-t is kaptak (napi egyszeri 75-325 mg). A vizsgálatba való beválasztást megelőző 5 napon belül bármely tienopiridin alkalmazása kizáró ok volt. Egyéb kezelések, pl. heparin és GPIIB/IIIA inhibitor alkalmazása a kezelő orvos belátása szerint történtek. A betegek megközelítőleg 40%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) kapott GPIIb/IIIa inhibitor‑kezelést a PCI kiegészítéseként (nincs adat arra vonatkozóan, hogy melyik típusú GPIIb/IIIa inhibitort alkalmazták). A betegek mintegy 98%-a (a terápiás csoportok mindegyikéből) részesült antitrombin kezelésben (heparin, alacsony molekulasúlyú heparin, bivalrudin vagy egyéb szer) a PCI direkt támogatásaként.

A vizsgálat elsődleges végpontjának mérőszáma a cardiovascularis eredetű halál, a nem letális myocardialis infarctus, vagy a nem letális stroke első előfordulási időpontja volt. Minden ACS populáció (kevert IA/NSTEMI és STEMI csoport) összesített végpontjának elemzése összhangban volt a prasugrel IA/NSTEMI csoportban kimutatott statisztikai előnyével a klopidogrellel összehasonlítva (p<0,05).

A teljes ACS betegcsoport:

A prasugrel hatásosabbnak mutatkozott, mint a klopidogrel mind az elsődleges kombinált végpontok, mind az előre meghatározott másodlagos végpontok tekintetében, beleértve a sztent trombózisokat is (lásd 3. táblázat). A prasugrel előnye az első három napon belül láthatóvá vált és fennmaradt a vizsgálat befejezéséig. A nagyobb hatásosság együtt járt a súlyos vérzések számának emelkedésével (lásd 4.4 és 4.8 pont). A betegcsoport 92% kaukázusi, 26%-a nő és 39%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A prasugrel előnyei függetlenek voltak egyéb akut- és hosszútávú cardiovascularis kezelésektől, beleértve a heparint/alacsony molekulasúlyú heparint, bivalrudint, intravénás GPIIb/IIIa inhibitorokat, lipidcsökkentő gyógyszereket, béta blokkolókat és ACE-gátlókat. A prasugrel hatásossága független volt az ASA adagjától (naponta egyszer 75-325 mg,). Orális antikoagulánsok, nem a vizsgálatba tartozó egyéb thrombocyta gátlók és krónikus nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazása a TRITON‑vizsgálat során nem volt megengedett. A teljes ACS populációban a klopidogrellel összevetve a prasugrelhez a cardiovascularis eredetű halál, a nem halálos myocardialis infarctus és a nem halálos stroke ritkább előfordulása társult, tekintet nélkül olyan alapvető sajátosságokra, mint a kor, a nem, a testtömeg, a földrajzi elhelyezkedés, a GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása és a sztent típusa. Az előny oka elsődlegesen a nem halálos myocardialis infarctusok számának jelentős csökkenése volt (lásd 3. táblázat). A diabeteses betegeknél szignifikánsan csökkent mind a primer, mind a szekunder összesített végpontok száma.

A prasugrel megfigyelt előnye kisebb volt 75 éves vagy annál idősebb betegeknél, mint a 75 év alatti betegeknél. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél a vérzés kockázata nagyobbnak bizonyult, beleértve a végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Azon 75 éves vagy annál idősebb betegek közé, akiknél a prasugrel megfigyelt előnye nyilvánvalóbb volt, azok tartoztak, akiknek diabetesük, ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk (STEMI), magasabb sztent trombózis kockázatuk, illetve ismétlődő eseményeik voltak.

Azon betegeknél, akiknél az anamnézisben a prasugrel-terápia előtt 3 hónapnál régebben TIA vagy ischaemiás stroke szerepelt, nem történt csökkenés a primer összesített végpontok tekintetében.

3. táblázat: A betegekkel kapcsolatos események kimenetele a TRITON primer vizsgálatban

A teljes ACS csoportban a szekunder végpontok mindegyikének vizsgálata a prasugrel szignifikáns előnyét (p<0,001) mutatta a klopidogrellel szemben. Ezek közé tartozott a bizonyított vagy valószínűsített sztent trombózis a vizsgálat végén (0,9% vs 1,8%; HR 0,498; CI 0,364, 0,683); a CV halál, a nem halálos MI vagy sürgető cél artéria revaszkularizáció 30 napon belül (5,9% vs. 7,4%; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); a bármely okból bekövetkező halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke a vizsgálat folyamán (10,2% vs. 12,1%; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); a CV halál, a nem halálos MI, a nem halálos stroke vagy cardialis ischaemiás történés miatti kórházi kezelés a vizsgálat folyamán (11,7 % vs. 13,8%; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). A bármilyen eredetű halálozás elemzése nem mutatott jelentős különbséget a prasugrel és a klopidrogrel között a teljes ACS csoportban (2,76% vs. 2,90%), az instabil AP/NSTEMI csoportban (2,58% vs. 2,41%) és a STEMI csoportban (3,28% vs. 4,31%).

A prasugrel-kezelés a sztent trombózisok számának 50%-os csökkenését eredményezte a 15 hónapos utánkövetési időszak során. A sztent trombózisok számának csökkenését a prasugrel-kezelés során mind a korai, mind a 30 napon túli előfordulást illetően megfigyelték, a tisztán fém- és a gyógyszerkibocsátó sztentek esetén egyaránt.

Azon betegek analízisében, akik túléltek egy ischaemiás eseményt, a prasugrelhez egy újabb primer végponti esemény számának csökkenése társult (7,8% a prasugrel vs. 11,9% a klopidogrel esetén).

Bár a vérzések száma nőtt a prasugrel-kezelés mellett, a bármely okból bekövetkezett halál, a nem halálos myocardialis infarctus, a nem halálos stroke és a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI súlyos vérzés kombinált végponti események elemzése a prasugrelre nézve kedvező volt a klopidogrellel összehasonlítva (relatív hazárd 0,87; 95% CI, 0,79 – 0,95; p=0,004). A TRITON vizsgálatban minden 1000, prasugrellel kezelt betegből 22-vel kevesebb szenvedett el myocardialis infarctust, illetve a nem CABG műtéthez kapcsolható TIMI súlyos vérzés 5 esettel többször fordult elő, mint a klopidogrellel kezelteknél.

Egy farmakodinámiás/farmakogenomikai vizsgálat eredményei, amelyet 720, ázsiai, akut koronária szindrómás, PCI-n átesett beteg bevonásával végeztek el, azt igazolták, hogy a prasugrellel nagyobb mértékű thrombocyta-gátlást értek el, mint a klopidogrellel, és a prasugrel 60 mg-os telítő adag/10 mg‑os fenntartó adag megfelelő az olyan ázsiai egyéneknél, akiknek testtömege legalább 60 kg, és akik 75 évesnél fiatalabbak (lásd 4.2 pont).

Egy 30 hónapos vizsgálatban (TRILOGY-ACS), amelyben 9326, IA/NSTEMI ACS-ben szenvedő, revaszkularizáció nélkül kezelt beteg vett részt (nem jóváhagyott indikáció), a prasugrel a klopidogrellel összehasonlításban nem csökkentette szignifikánsan a cardiovascularis halálozás, a myocardialis infarctus, illetve a stroke összetett végpontjának gyakoriságát. A TIMI súlyos vérzés aránya (beleértve az életveszélyes, a halálos kimenetelű és az intracranialis vérzést) hasonló volt a prasugrellel és a klopidogrellel kezelt betegeknél. 75 éves és ennél idősebb, illetve 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeket (N=3022) randomizáltak 5 mg prasugrellel kezelt csoportba. A 75 évesnél fiatalabb és 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prasugrellel kezelt betegekhez hasonlóan, nem észleltek különbséget az 5 mg prasugrel és a 75 mg klopidogrel között a cardiovascularis kimenetelekben. A súlyos vérzések aránya hasonló volt az 5 mg prasugrellel és a 75 mg klopidogrellel kezelt betegeknél. Az 5 mg prasugrel erősebb vérlemezkegátló hatást biztosított, mint a 75 mg klopidogrel. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni 75 éves és idősebb, illetve a 60 kg‑nál kisebb testtömegű betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Egy 4033, emelkedett troponin-szintű, NSTEMI-s betegek bevonásával végzett 30 napos vizsgálatban (ACCOAST), ahol a randomizációt követő 2-48 órán belül a koronária angiográfiát követően PCI-t végeztek, azoknál a betegeknél, akik átlagosan 4 órával a koronária angiográfia előtt 30 mg telítő adagot kaptak, melyet 30 mg telítő adag követett a PCI idején (n=2037), további előnyök nélkül megnőtt a nem-CABG-hez kapcsolódó, beavatkozás körüli vérzések kockázata, szemben azokkal a betegekkel, akik 60 mg telítő adagot kaptak a PCI idején (n=1996). A prasugrel a randomizációtól számítva 7 napon keresztül nem csökkentette szignifikánsan a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus (MI), a stroke és a sürgős revaszkularizáció (UR) összetett klinikai végpontjainak gyakoriságát, vagy a kisegítő terápiaként (bailout) adott glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitor alkalmazását, azoknál a betegeknél, akik a koronária angiográfia előtt prasugrel-kezelésben részesültek, szemben azokkal a betegekkel, akik a prasugrel teljes telítő adagját a PCI idején kapták. A fő biztonságossági célkitűzések aránya az összes TIMI súlyos vérzésben (CABG és nem-CABG-hez társuló események) a randomizációtól számított 7 napon keresztül minden kezelt betegnél szignifikánsan magasabb volt azoknál a betegeknél, akik a prasugrelt a koronária angiográfia előtt kapták, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akiknek a prasugrel teljes telítő adagját a PCI idején adták. Ezért IA/NSTEMI betegeknél, ha a koronária angiográfiát a kórházba történt felvételt követő 48 órán belül elvégzik, a telítő adag a PCI idején alkalmazandó (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A TADO, egy III-as fázisú vizsgálat, 2 évestől 18 évesnél fiatalabb korig terjedően vizsgálta sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a prasugrel (n=171) a vazo-okkluzív krízis csökkentésére történő alkalmazását, a placebóval (n = 170) szemben. A vizsgálatban az elsődleges és másodlagos végpontok egyike sem teljesült. Összességében az ebben a betegpopulációban a monoterápiaként alkalmazott prasugrel esetén új biztonságossági adatot nem azonosítottak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A prasugrel úgynevezett „prodrug”, amely in vivo gyorsan metabolizálódik aktív metabolittá és inaktív metabolitokká. Az aktív metabolit expozíció (AUC) mérsékelttől alacsony variabilitást mutat egyének-között (27%) és egyéneken-belül (19%). A prasugrel farmakokinetikája hasonló egészséges egyéneknél, stabil atherosclerotikus betegeknél és a perkután koronária intervencióban részesülő betegeknél.

Felszívódás

A prasugrel felszívódása és lebomlása gyors, az aktív metabolit a plazma csúcskoncentrációt hozzávetőleg 30 perc alatt éri el. Az aktív metabolit expozíciója (AUC) arányosan emelkedik a terápiás dózistartományban. Egy, egészséges egyénekkel végzett vizsgálat során az aktív metabolit AUC-t nem befolyásolta a magas zsír- és magas kalóriatartalmú táplálkozás, azonban a Cmax 49%-kal csökkent és a csúcskoncentráció elérésének ideje (Tmax) 0,5-ről 1,5 órára nőtt. A TRITON-vizsgálatban a prasugrel alkalmazása étkezéstől függetlenül történt. Ezért a prasugrel étkezéstől függetlenül alkalmazható; mindazonáltal a leggyorsabb hatáskezdet a prasugrel telítő adag éhgyomorra történő bevételekor valósul meg (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Az aktív metabolit humán szérum albuminhoz való kötődése (4%-os pufferelt oldatban) 98% volt.

Biotranszformáció

Per os alkalmazást követően a prasugrel nem mutatható ki a plazmában. A bélben gyorsan tiolaktonná hidrolizálódik, mely a citokróm P450 metabolizmus egyetlen lépésében, elsősorban a CYP3A4 és a CYP2B6 által és kisebb mértékben a CYP2C9 és a CYP2C19 által alakul át aktív metabolittá. Az aktív metabolit S-metiláció vagy ciszteinnel történő konjugáció során tovább bomlik két inaktív vegyületre.

Egészséges egyéneknél, stabil atherosclerotikus betegeknél és prasugrel-kezelésben részesülő akut koronária szindrómás betegeknél a CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9, vagy CYP2C19 genetikai variációinak nem volt számottevő hatása a prasugrel farmakokinetikájára, vagy a thrombocyta-aggregáció gátlására.

Elimináció

A prasugrel dózis megközelítőleg 68%-a a vizelettel, 27%-a pedig a széklettel választódik ki, inaktív metabolitok formájában. Az aktív metabolit felezési ideje mintegy 7,4 óra (2-15 óra között).

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál

Idősek:

20 és 80 év közötti egészséges egyének egyik vizsgálatában az életkornak nem volt jelentős hatása a prasugrel farmakokinetikájára vagy thrombocyta-aggregációt gátló hatására. A nagy, III. fázisú klinikai vizsgálatban az aktív metabolit átlagos becsült expozíciója (AUC) 19%-kal volt magasabb a nagyon idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél, mint a 75 évesnél fiatalabbaknál. A prasugrelt óvatosan kell alkalmazni 75 éves vagy idősebb korban az ebben a populációban jelentkező vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Egy stabil atherosclerosisban szenvedő betegeket bevonó vizsgálatban a 75 éves vagy ennél idősebb, 5 mg prasugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke megközelítőleg fele volt annak, mint amit a 65 évesnél fiatalabb, 10 mg prasugrelt szedő betegek esetében mértek, továbbá az 5 mg-os adagolás thrombocyta-gátló hatása csökkent, de a 10 mg-os adagolással összehasonlítva nem volt gyengébb.

Májkárosodás:

Nem szükséges dózismódosítás enyhén vagy közepesen súlyos (Child Pugh A és B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A prasugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása az egészséges egyénekhez hasonló mind enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban. Nem vizsgálták a prasugrel farmakokinetikáját és farmakodinámiáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodás esetén a prasugrelt nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás:

Nem szükséges dózismódosítás vesekárosodott betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőket is. A prasugrel farmakokinetikája vagy a thrombocyta funkcióra gyakorolt gátló hatása hasonló a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR 30-<50 ml/perc/1,73 m2) és az egészséges egyének esetében. A prasugrel által mediált thrombocyta-aggregáció gátlás hasonló volt mind hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegek, mind egészséges egyének összehasonlításakor, jóllehet az aktív metabolit Cmax és AUC-értékei sorrendben 51%-kal, illetve 42%-kal csökkentek végstádiumú vesebetegeknél.

Testtömeg:

A prasugrel aktív metabolitjának átlagos expozíciója (AUC) hozzávetőlegesen 30-40%-kal magasabb egészséges egyéneknél és 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, mint a 60 kg-os vagy annál nagyobb testtömegűek esetén. A prasugrelt körültekintően kell alkalmazni a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél az ebben a populációban jelentkező vérzéses szövődmények kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Egy, stabil atherosclerosisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 5 mg prasugrelt szedő betegeknél az aktív metabolit AUC középértéke 38%-kal alacsonyabb volt, mint a 60 kg-nál nagyobb testtömegű, 10 mg prasugrelt szedő betegeknél, és az 5 mg-os adag thrombocyta-gátló hatása hasonló volt a 10 mg-os adagéhoz.

Etnikai különbségek:

A klinikai farmakológiai vizsgálatokban a testtömegre vonatkoztatott korrekció után az aktív metabolit AUC értéke mintegy 19%-kal magasabb volt kínai, japán és koreai egyéneknél, a fehérbőrűekhez képest, ami túlnyomórészt a 60 kg alatti ázsiai betegeknél kialakult magasabb expozícióval volt kapcsolatos. A kínai, japán és koreai egyének között nincs különbség az expozíció tekintetében. Az afrikai és a spanyol származású egyének expozíciója a fehérbőrűekéhez hasonló. Nem szükséges a dózis módosítása az etnikai különbözőség alapján.

Nem:

Egészséges egyéneknél és a betegek körében a prasugrel farmakokinetikája hasonló volt a férfiaknál és a nőknél.

Gyermekek és serdülők:

A prasugrel farmakokinetikáját és farmakodinamikáját gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Patkányon és nyúlon végzett, embrio-foetalis fejlődésre vonatkozó toxicitási vizsgálatok nem bizonyítottak prasugrel miatt kialakuló fejlődési rendellenességeket. Igen magas adag alkalmazásakor (az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeresénél nagyobb értékek esetén, a mg/m2 alapon számolva), amely már az anyai testtömegre és/vagy a táplálékfogyasztásra is hatással volt, az utódok testtömegének mérsékelt csökkenése volt megfigyelhető a kontrollokéhoz képest. Pre- és posztnatális patkánykísérletekben az anyaállatok kezelése nem volt hatással az utódok viselkedési vagy reproduktív fejlődésére az ajánlott napi humán fenntartó adag 240-szeres expozíciója mellett (mg/m2-re számítva).

Nem figyeltek meg a hatóanyaggal kapcsolatba hozható daganatokat egy 2 éves, patkányokkal végzett kísérlet során, amelyben az ajánlott humán terápiás expozíciót több mint 75-ször meghaladó prasugrel expozíciót alkalmaztak (a keringő aktív- és főbb humán metabolitok plazma expozíciója alapján). Daganatos folyamatok (hepatocelluláris adenomák) fokozott előfordulását figyelték meg magas dózisnak (a humán expozíció több mint 75-szörösének) 2 évig kitett egereknél, amelyet a prasugrel által kiváltott enzimindukciónak tudtak be. A májdaganatok és a készítmény által kiváltott enzimindukció rágcsálókra jellemző társulása az irodalomban jól dokumentált. A májdaganatok számának növekedése egérben a prasugrel alkalmazás során nem tekinthető lényeges humán kockázatnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Mikrokristályos cellulóz

Mannit

Hipromellóz

Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxiprolil-cellulóz

Glicerin-dibehenát

Szacharóz-sztearát.

Filmbevonat (5 mg):

Részlegesen hidrolizált polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Fekete vas-oxid (E172)

Filmbevonat (10 mg):

Részlegesen hidrolizált polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 mg:

A Prasugrel Teva filmtabletták 10, 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 56, 84, 90×1 és 98 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban csomagolva kerülnek forgalomba.

A Prasugrel Teva filmtabletták 10, 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 56, 84, 90×1 és 98 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PE+nedvességmegkötő//Al/PE buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba.

10 mg:

A Presugrel Teva filmtabletták 10, 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 56, 84, 90×1 és 98 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PVC//Al/ buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba.

A Presugrel Teva filmtabletták 10, 14, 28, 28×1, 30, 30×1, 56, 84, 90×1 és 98 db filmtablettát tartalmazó OPA/Al/PE+nedvességmegkötő//Al/PE buborékcsomagolásban vagy adagonként perforált buborékcsomagolásban kerülnek forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23365/01 5 mg – OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás – 30×1

OGYI-T-23365/02 10 mg – OPA/Al/PVC//Al adagonként perforált buborékcsomagolás – 30×1

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2020.03.25.