Pregabalin Stada 150 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Pregabalin Stada 75 mg kemény kapszula

Pregabalin Stada 150 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Pregabalin Stada 75 mg kemény kapszula

75 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként.

Pregabalin Stada 150 mg kemény kapszula

150 mg pregabalint tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A 75 mg‑os kapszula fehér és narancssárga, 4‑es méretű (14,5 mm), a kapszula testén “PGB 75” jelölés fekete festékkel.

A 150 mg‑os kapszula fehér színű, 2‑es méretű (18 mm), a kapszula testén “PGB 150” jelölés fekete festékkel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Epilepszia

Az Pregabalin Stada szekunder generalizációval, vagy anélkül fellépő parciális rohamok adjuváns kezelésére ajánlott felnőtteknek.

Generalizált szorongás

Az Pregabalin Stada generalizált szorongás (Generalised Anxiety Disorder – GAD) kezelésére ajánlott felnőtteknek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A terápiás tartomány 150‑600 mg naponta, amelyet két vagy három adagra elosztva kell bevenni.

Epilepszia

A pregabalin kezdő dózisa 150 mg naponta, 2‑3 adagra elosztva. Az egyénenként változó hatás és tolerabilitás függvényében a napi dózis egy hét múlva 300 mg‑ra emelhető. Újabb egy hét múlva a napi dózis maximum 600 mg‑ig emelhető.

Generalizált szorongás

A dózistartomány 150‑600 mg naponta, két vagy három adagra elosztva. A kezelés szükségességét rendszeresen újra kell értékelni.

A pregabalin kezdő dózisa 150 mg naponta. Az egyénenként változó hatás és tolerabilitás függvényében a napi dózis egy hét múlva 300 mg‑ra emelhető. Egy újabb hét elteltével a napi adag 450 mg‑ra emelhető. A 600 mg‑os maximális napi dózis további egy hét múlva érhető el.

A pregabalin-kezelés felfüggesztése

A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint, ha a pregabalin-kezelést fel kell függeszteni, akkor a javallattól függetlenül, fokozatosan, legalább egy hét alatt kell megvonni a gyógyszert (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Vesekárosodás

A pregabalin a vérkeringésből elsősorban renalis exkrécióval ürül változatlan formában. Mivel a pregabalin-clearance egyenesen arányos a kreatinin-clearance‑szel (lásd 5.2 pont), beszűkült vesefunkciójú betegeknél a dózis csökkentésének mértékét a kreatinin-clearance függvényében (CLkr), egyénre szabva kell meghatározni, az 1. táblázatnak megfelelően, amelyet az alábbi képlet segítségével állapítottak meg:

A pregabalint a plazmából hemodialízissel hatékonyan el lehet távolítani (4 óra alatt a gyógyszer 50%‑át). Hemodializált betegeknél a napi pregabalin dózisát a vesefunkció alapján kell beállítani. A napi dózison felül egy kiegészítő adagot kell bevenni közvetlenül mindegyik 4 órás hemodialízis kezelés után (lásd 1. táblázat).

1. táblázat A pregabalin adag módosítása a vesefunkció alapján

Kreatinin-clearance (CLkr) (ml/perc)	Pregabalin teljes napi dózis*		Adagolási rend
	Kezdő dózis (mg/nap)	Maximális dózis (mg/nap)
≥ 60	150	600	Napi két vagy három adagban
≥ 30 ‑ < 60	75	300	Napi két vagy három adagban
≥ 15 ‑ < 30	25‑50**	150	Naponta egyszer vagy napi két adagban
< 15	25**	75	Naponta egyszer
Kiegészítő adag hemodialízis után (mg)
	25**	100	Egy adagban+

*A teljes napi dózist (mg/nap) az adagolási rendnek megfelelően kell felosztani, hogy megkapjuk a mg/adag értékeket.

** Az Pregabalin Stada 25 mg kemény kapszula nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel, ez a hatáserősség más pregabalin tartalmú készítmény formájában érhető el.

+A kiegészítő adag, egy további adagot jelent.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Pregabalin Stada biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők (12‑18 éves korú) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Idősek

Idős betegek esetében szükség lehet a pregabalin dózisának csökkentésére, amennyiben a beteg csökkent vesefunkcióval rendelkezik (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Pregabalin Stada étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az Pregabalin Stada csak szájon át alkalmazható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Diabéteszes betegek

A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, az olyan diabéteszes betegek esetében akiknél a pregabalin-kezelés során súlygyarapodás jelentkezik, szükség lehet a hypoglykaemiás gyógyszer adagolásának módosítására.

Túlérzékenységi reakciók

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során túlérzékenységi reakciókról számoltak be, köztük angiooedemás esetekről. A pregabalin-kezelést azonnal meg kell szakítani, ha megjelennek az angiooedema tünetei, mint az arc-, a szájkörüli vagy felső légúti duzzanat.

Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat (SCARs), köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek ritka előfordulással a pregabalin alkalmazásával kapcsolatban, amelyek életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek is lehetnek. A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, és ezek kialakulását szorosan monitorozni kell. Amennyiben ilyen reakciók kialakulására utaló jeleket vagy tüneteket észlelnek, a pregabalin-kezelést azonnal le kell állítani, és (szükség esetén) mérlegelni kell másik terápiás lehetőség alkalmazását.

Szédülés, aluszékonyság, eszméletvesztés, zavartság és mentális károsodás

A pregabalin-kezelés szédüléssel és aluszékonysággal járhat, amely a véletlen sérülések (elesés) gyakoribb előfordulásához vezethet az idősek körében. A forgalomba hozatalt követően eszméletvesztést, zavartságot és mentális károsodást jelentettek még. Ezért a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait.

A látással összefüggő hatások

Kontrollos vizsgálatokban a placebóval kezeltekhez képest a pregabalinnal kezelt betegek nagyobb hányada számolt be homályos látásról, mely az esetek többségében az adagolás folytatásakor megszűnt. A klinikai vizsgálatokban, ahol szemészeti vizsgálatot is végeztek, a látásélesség csökkenésének és a látótér eltérésnek az előfordulási gyakorisága a pregabalinnal kezelt betegeknél magasabb volt, mint a placebóval kezelteknél. A szemfenéki elváltozások incidenciája nagyobb volt a placebóval kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont).

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során látással összefüggő mellékhatásokról, köztük látásvesztésről, homályos látásról vagy a látásélesség egyéb változásairól is beszámoltak, melyek a legtöbb esetben átmenetiek voltak. A pregabalin elhagyása ezeknek a szemészeti tüneteknek a megszűnését vagy a javulását eredményezheti.

Veseelégtelenség

Veseelégtelenség eseteit jelentették, és néhány esetben a pregabalin alkalmazásának befejezése után ezek a mellékhatások reverzíbilisnek bizonyultak.

Egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek megvonása

Nem áll rendelkezésre elegendő adat az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek megvonásáról, amikor a pregabalin kiegészítő adagolásával sikerült a rohamokat megfékezni és a pregabalin monoterápia elérése volt a cél.

Megvonási tünetek

Néhány betegnél megvonási tüneteket figyeltek meg rövid-, illetve hosszútávú pregabalin-kezelés felfüggesztését követően. A következő eseményeket említették: álmatlanság, fejfájás, hányinger, szorongás, hasmenés, influenza szindróma, idegesség, depresszió, fájdalom, convulsio, hyperhidrosis és szédülés, melyek fizikai dependenciára utalhatnak. Erről a beteget a terápia megkezdésekor tájékoztatni kell.

A pregabalin alkalmazása során vagy röviddel a pregabalin felfüggesztését követően convulsiók jelentkezhetnek, beleértve a status epilepticust és a grand mal rohamokat.

A hosszú távú pregabalin-kezelés felfüggesztésével kapcsolatosan az adatok arra utalnak, hogy a megvonási tünetek előfordulási gyakorisága és súlyossága dózisfüggő lehet.

Pangásos szívelégtelenség

A forgalomba hozatalt követően néhány pregabalint szedő betegnél pangásos szívelégtelenséget jelentettek. Ezeket a reakciókat leginkább idős, kardiovaszkulárisan veszélyeztetett betegnél alkalmazott pregabalin-kezelés folyamán észlelték. A pregabalint óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél. A pregabalin alkalmazásának felfüggesztésével a reakciók megszűnhetnek.

Légzésdepresszió

Súlyos légzésdepresszióról számoltak be a pregabalin alkalmazásával kapcsolatban. Az idősek, illetve azon betegek esetén, akik károsodott légzési funkcióval, légzőszervi vagy neurológiai betegségekkel, vesekárosodással élnek vagy egyidejűleg központi idegrendszeri depresszánsokat alkalmaznak, nagyobb lehet a kockázata annak, hogy ezt a súlyos mellékhatást tapasztalják. Ezen betegeknél szükség lehet az adag módosítására (lásd 4.2 pont).

Öngyilkossági gondolatok és magatartás

Öngyilkossági gondolatokról és magatartásról számoltak be különböző indikációkban antiepileptikus gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Antiepileptikumokkal végzett, randomizált, placebokontrollos vizsgálatok egyesített adatainak meta-analízise szintén kimutatta az öngyilkossági gondolatok és magatartás kis mértékben megnövekedett kockázatát. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a pregabalinnal járó fokozott kockázat lehetőségét.

Ezért a betegeket meg kell figyelni az öngyilkossági gondolatok és magatartás megjelenésének tekintetében, és a megfelelő kezelést kell fontolóra venni. A betegeknek (és a betegek gondozóinak) tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelentkezne.

A tápcsatorna distalis szakaszának csökkent működése

A forgalomba hozatalt követően a tápcsatorna distalis szakaszának csökkent működésével összefüggő eseményeket (pl. bélelzáródás, paralyticus ileus, székrekedés) jelentettek a pregabalin olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazásakor, melyek székrekedést okozhatnak, mint például az opioid analgetikumok. A pregabalin és az opioidok kombinációban történő alkalmazásakor, a székrekedést megelőző intézkedések megfontolhatók (különösen nőbetegeknél és időseknél).

Együttes alkalmazás opioidokkal

Kellő körültekintés javasolt pregabalin és opioid együttes felírásakor a központi idegrendszeri depresszió kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Egy opioidfelhasználók körében végzett eset-kontroll vizsgálatban az opioidokkal egyidejűleg pregabalint kapó betegeknél fokozódott az opioidokhoz kapcsolódó halálozás kockázata az önmagában opioidokat alkalmazóknál tapasztaltakhoz képest (korrigált esélyhányados [adjusted odds ratio, aOR]: 1,68 [95%‑os CI: 1,19‑2,36]). Ezt a fokozott kockázatot a pregabalin alacsony dózisainál (≤ 300 mg, aOR: 1,52 [95%‑os CI: 1,04‑2,22]) figyelték meg, s a kockázat a pregabalin nagy dózisainál (> 300 mg, aOR: 2,51 [95%‑os CI: 1,24‑5,06]) emelkedő tendenciát mutatott.

Visszaélés, abúzus potenciál vagy függőség

Visszaélés, abúzus és függőség eseteit jelentették. Óvatosan kezelendők azok a betegek, akiknek az anamnézisében gyógyszerrel való visszaélés szerepel, és a betegeknél ellenőrizni kell a pregabalinnal kapcsolatos visszaélés, abúzus vagy függőség tüneteit (tolerancia kialakulásáról, dózisnövelésről, gyógyszerkereső magatartásról számoltak be).

Encephalopathia

Encephalopathia eseteit jelentették, főleg olyan alapbetegségben szenvedő betegeknél, amely encephalopathiát válthat ki.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a pregabalin nagyrészt változatlan formában a vizeletben választódik ki és emberben csak elenyésző része metabolizálódik (egy adagnak kevesebb, mint 2%‑a mutatható ki metabolitok formájában a vizeletből), in vitro nem gátolja más gyógyszerek metabolizmusát és nem kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a pregabalin farmakokinetikai interakciókat okozna vagy ilyen interakcióknak lenne tárgya.

In vivo vizsgálatok és populációs farmakokinetikai elemzés

Ennek megfelelően in vivo vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat pregabalin és fenitoin, karbamazepin, valproinsav, lamotrigin, gabapentin, lorazepám, oxikodon vagy etanol között. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az orális antidiabetikumok, a diuretikumok, az inzulin, a fenobarbitál, a tiagabin és a topiramát nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan a pregabalin clearance‑ét.

Orális fogamzásgátlók, noretiszteron és/vagy etinil-ösztradiol

A pregabalin és noretiszteron és/vagy etinil-ösztradiol tartalmú orális fogamzásgátlók egyidejű adása egyik hatóanyag egyensúlyi farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Központi idegrendszerre ható gyógyszerek

A pregabalin potenciálhatja az alkohol és a lorazepám hatását.

A forgalomba hozatalt követően pregabalint és opioidokat és/vagy egyéb központi idegrendszeri (CNS) depresszánsokat szedő betegeknél légzési elégtelenséget, kómát és halált jelentettek. Úgy tűnik, hogy az oxikodon és a pregabalin hatása összeadódik a kognitív- és a durva motoros funkciók csökkentésében.

Interakciók időskorúaknál

Idős önkéntesekkel nem végeztek specifikus farmakodinamikai interakciós vizsgálatokat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mert a potenciális humán kockázat nem ismert.

Terhesség

A pregabalin terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban a potenciális veszély nem ismert.

Az Pregabalin Stada ‑t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (ha az anyára nézve a várható előny nagyobb, mint a magzatra vonatkozó esetleges kockázat).

Szoptatás

A pregabalin kiválasztódik az emberi anyatejbe (lásd 5.2 pont). A pregabalin hatása az újszülött gyermekre/csecsemőre nem ismert. A pregabalin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a pregabalin-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Nincsenek klinikai adatok a pregabalin női termékenységre kifejtett hatásaira vonatkozóan.

A pregabalin spermiumok motilitására gyakorolt hatását értékelő klinikai vizsgálatban a pregabalint egészséges férfi önkénteseknél 600 mg/nap dózisban alkalmazták. Három hónapos kezelés után nem volt a spermiumok motilitására gyakorolt hatás.

Egy nőstény patkányokkal végzett fertilitási vizsgálat nem kívánatos reproduktív hatásokat mutatott. Hím patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatok a termékenységre és a fejlődésre kifejtett nem kívánatos hatásokat mutattak. Ezen adatok klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Pregabalin Stada kismértékben, vagy mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Pregabalin Stada szédülést és aluszékonyságot okozhat, ezért befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy addig, amíg nem ismerik, hogy a gyógyszer befolyásolja-e ezen képességeiket, ne vezessenek, ne kezeljenek összetett gépeket, illetve ne végezzenek más, potenciálisan veszélyes tevékenységeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A pregabalin klinikai vizsgálati programjában több mint 8900 beteg kapott pregabalint, közülük több mint 5600‑an vettek részt kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A mellékhatások általában enyhék illetve közepes fokúak voltak. Az összes kontrollos vizsgálatban a pregabalint szedő betegek 12%‑ánál függesztették fel a kezelést mellékhatások következtében míg ez az arány 5% volt a placebót szedő betegek esetében. A kezelés felfüggesztését eredményező leggyakoribb mellékhatás a pregabalint szedő betegcsoportokban a szédülés és az aluszékonyság volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi 2. táblázatban van felsorolva az összes mellékhatás szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 ‑ < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 ‑ < 1/100); ritka (≥ 10 000 ‑ < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), amely a placebóhoz képest nagyobb gyakorisággal és több, mint egy betegben fordult elő. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A felsorolt mellékhatások az alapbetegséggel és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerekkel is összefüggésben lehetnek.

Az alábbi listában a forgalomba hozatalt követő tapasztalatból származó további hatások dőlt betűvel vannak feltüntetve.

2. táblázat a pregabalin nemkívánatos hatásai

Szervrendszeri kategória	Nemkívánatos hatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori	Nasopharyngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori	Túlérzékenység
Ritka	Angiooedema, allergiás reakció
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Gyakori	Megnövekedett étvágy
Nem gyakori	Étvágytalanság, hypoglykaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori	Eufórikus hangulat, zavartság, ingerlékenység, dezorientáció, insomnia, csökkent libidó
Nem gyakori	Hallucináció, pánikroham, nyugtalanság, agitáció, depresszió, depresszív hangulat, emelkedett hangulat, agresszió, hangulati hullámzások, deperszonalizáció, szótalálási nehézség, kóros álmok, megnövekedett libidó, anorgasmia, apátia
Ritka	Gátlások felszabadulása
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakor	Szédülés, aluszékonyság, fejfájás
Gyakori	Ataxia, koordinációs zavar, tremor, dysarthria, amnézia, memóriakárosodás, figyelemzavar, paraesthesia, hypaesthesia, szedáció, egyensúlyzavar, letargia
Nem gyakori	Syncope, stupor, myoclonus, eszméletvesztés, pszichomotoros hiperaktivitás, dyskinesia, posturalis szédülés, intenciós tremor, nystagmus, kognitív zavar, mentális károsodás, beszédzavar, hyporeflexia, hyperaesthesia, égő érzés, ízérzés hiánya, rossz közérzet
Ritka	Convulsiók, parosmia, hypokinesia, dysgraphia, parkinsonizmus
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori	Homályos látás, diplopia
Nem gyakori	Perifériás látás elvesztése, látászavar, szemduzzanat, látótérkiesés, csökkent látásélesség, szemfájdalom, asthenopia, szikralátás, száraz szem, fokozott könnyezés, szemirritáció
Ritka	Látásvesztés, keratitis, oscillopsia, térlátás-érzékelés megváltozása, mydriasis, strabismus, szemkáprázás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Gyakori	Vertigo
Nem gyakori	Hyperacusis
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori	Tachycardia, I. fokú atrioventricularis blokk, sinus bradycardia, pangásos szívelégtelenség
Ritka	QT‑távolság megnyúlása, sinus tachycardia, sinus arrhythmia
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori	Hypotonia, hypertonia, hőhullámok, kipirulás, hideg végtagok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori	Dyspnoe, orrvérzés, köhögés, orrdugulás, rhinitis, horkolás, orrszárazszág
Ritka	Tüdőödéma, torokszorítás-érzés
Nem ismert	Légzésdepresszió
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori	Hányás, hányinger, székrekedés, hasmenés, flatulentia, haspuffadás, szájszárazság
Nem gyakori	Gastrooesophagealis reflux betegség, fokozott nyálelválasztás, orális hypaesthesia
Ritka	Ascites, pancreatitis, nyelvduzzanat, dysphagia
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nem gyakori	Megemelkedett májenzimszintek*
Ritka	Icterus
Nagyon ritka	Májelégtelenség, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori	Papulás bőrkiütés, urticaria, hyperhidrosis, viszketés
Ritka	Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, hideg verítékezés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori	Izomgörcs, ízületi fájdalom, hátfájdalom, végtagok fájdalma, nyaki izomgörcs
Nem gyakori	Ízületi duzzanat, myalgia, izomrángás, nyakfájdalom, izommerevség
Ritka	Rhabdomyolysis
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori	Vizelet inkontinencia, dysuria
Ritka	Veseelégtelenség, oliguria, vizeletretenció
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Gyakori	Erectilis dysfunctio
Nem gyakori	Szexuális funkciózavar, késői ejakuláció, dysmenorrhoea, emlőfájdalom
Ritka	Amenorrhoea, emlőváladékozás, az emlő megnagyobbodása, gynecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori	Perifériás ödéma, ödéma, rendellenes testtartás, elesés, részegség érzése, szokatlanság érzése, fáradtság,
Nem gyakori	Generalizált ödéma, arcödéma, mellkasi szorító érzés, fájdalom, láz, szomjúság, hidegrázás, asthenia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori	Testtömeg-növekedés
Nem gyakori	A vérben a kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése, emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT) más néven alanin-aminotranszferáz (ALAT) és emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) más néven aszpartát-aminotranszferáz (ASAT), emelkedett vércukorszint, thrombocytaszám-csökkenés, a vér emelkedett kreatininszintje, vér káliumszintjének csökkenése, testtömegcsökkenés
Ritka	Fehérvérsejtszám-csökkenés

* Emelkedett glutamát-piruvát transzamináz (GPT) más néven alanin-aminotranszferáz (ALAT) és emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) más néven aszpartát-aminotranszferáz (ASAT).

Néhány betegnél megvonási tüneteket figyeltek meg rövid illetve hosszú távú pregabalin-kezelés felfüggesztését követően. A következő hatásokat említették: álmatlanság, fejfájás, hányinger, szorongás, hasmenés, influenza szindróma, convulsiók, idegesség, depresszió, fájdalom, hyperhidrosis és szédülés, melyek fizikai dependenciára utalhatnak. Erről a beteget a terápia megkezdésekor tájékoztatni kell.

A hosszú távú pregabalin-kezelés felfüggesztésével kapcsolatosan az adatok arra utalnak, hogy az megvonási tünetek előfordulási gyakorisága és súlyossága dózisfüggő lehet.

Gyermekek és serdülők

Öt, másodlagos generalizációval járó vagy anélküli parciális rohamokban szenvedő beteggel végzett gyermekgyógyászati vizsgálat (4 és 16 éves kor közötti betegekkel végzett 12 hetes hatásossági és biztonságossági vizsgálat, n=295; 1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb kor közötti betegekkel végzett 14 napos hatásossági és biztonságossági vizsgálat, n=175; farmakokinetikai és tolerálhatósági vizsgálat, n=65; és két 1 éves nyílt, követéses biztonságossági vizsgálat, n=54 és n=431) megfigyelései alapján a pregabalin biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt epilepsziás betegek körében végzett vizsgálatok során megfigyelthez. A pregabalin-kezeléssel végzett 12 hetes vizsgálatban leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események az aluszékonyság, láz, felső légúti fertőzés, megnövekedett étvágy, testsúlygyarapodás és nasopharyngitis voltak. A pregabalin kezeléssel végzett 14 napos vizsgálatban leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos események a somnolentia, a felső légúti fertőzés és a láz voltak (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek

A forgalomba hozatalt követően a pregabalin túladagolása esetén leggyakrabban jelentett mellékhatás az aluszékonyság, zavart állapot, agitáció, nyugtalanság volt.

Görcsrohamokról is beszámoltak.

Ritkán kómás esetekről számoltak be.

Kezelés

A pregabalin túladagolása esetén általános támogató kezelésre van szükség illetve szükség szerint hemodialízisre is sor kerülhet (lásd 4.2 pont, 1. táblázat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX16

A hatóanyag, a pregabalin egy gamma-aminovajsav analóg ((S)‑3‑(aminometil)-5‑metilhexanoinsav)

Hatásmechanizmus

A pregabalin a központi idegrendszerben a feszültségfüggő kalcium csatornák egyik járulékos alegységéhez kötődik (α2‑δ fehérjéhez).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Epilepszia

Kiegészítő kezelés

A pregabalint 3 kontrollos klinikai vizsgálatban 12 héten át vizsgálták napi kétszeri adagolással vagy napi háromszori adagolás mellett. Összességében a napi kétszeri és háromszori adagolási mód biztonságossági és hatékonysági profilja hasonló volt.

A rohamgyakoriság csökkenését a kezelés első hetében észlelték.

Gyermekek és serdülők

A pregabalin hatásosságát és biztonságosságát 12 évesnél fiatalabb és serdülőkorú gyermekgyógyászati betegek epilepsziájának adjuváns kezelésére nem igazolták. Egy farmakokinetikai és tolerálhatósági vizsgálatban, amelybe 3 hónapostól 16 éves korig vontak be parciális rohamokban szenvedő betegeket (n=65), a megfigyelt nemkívánatos események hasonlóak voltak a felnőttek körében észleltekhez. Egy 12 hetes, placebokontrollos 4 és 16 éves kor közötti gyermekek (n=295) bevonásával végzett, és egy 14 napos placebokontrollos 1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek (n=175) bevonásával végzett, a parciális rohamok kezelésére kiegészítő terápiaként alkalmazott pregabalin hatásosságának és biztonságosságának felmérésére szolgáló vizsgálat eredményei, valamint egy 3 hónapos és 16 éves kor közötti epilepsziás gyermekgyógyászati betegekkel (sorrendben n=54 és n=431) végzett két 1 éves, nyílt biztonságossági vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy mellékhatásként gyakrabban figyeltek meg lázat és felső légúti fertőzéseket, mint a felnőtt epilepsziás betegekkel végzett vizsgálatokban (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont).

A 12 hetes placebokontrollos vizsgálatban a (4 és 16 éves kor közötti) gyermekgyógyászati betegek 2,5 mg/ttkg/nap (legfeljebb 150 mg/nap) dózisban pregabalint, 10 mg/ttkg/nap (legfeljebb 600 mg/nap) dózisban pregabalint vagy placebót kaptak. Azoknak a százalékos aránya, akiknél a kiindulási értékhez képest legalább 50%‑kal csökkent a parciális rohamok gyakorisága, 40,6% volt a 10 mg/ttkg/nap dózisú pregabalinnal kezelt betegeknél (p=0,0068 a placebóhoz viszonyítva), 29,1% volt a 2,5 mg/ttkg/nap dózisú pregabalinnal kezelt betegeknél (p=0,2600 a placebóhoz viszonyítva), és 22,6% volt a placebót kapóknál.

A 14 napos placebokontrollos vizsgálatban a (1 hónapos és 4 évesnél fiatalabb kor közötti) gyermekgyógyászati betegek pregabalint 7 mg/ttkg/nap dózisban, pregabalint 14 mg/ttkg/nap dózisban, vagy placebót kaptak. A rohamok 24 órás medián gyakorisága a kiinduláskor és az utolsó viziten 4,7 és 3,8 volt a 7 mg/ttkg/nap dózisban pregabalint kapók esetében, 5,4 és 1,4 volt a 14 mg/ttkg/nap dózisban pregabalint kapók esetében, valamint 2,9 és 2,3 a placebót kapók esetében. A 14 mg/ttkg/nap dózisban adott pregabalin jelentősen csökkentette a parciális rohamok log‑transzformált gyakoriságát a placebóhoz képest (p=0,0223); a 7 mg/ttkg/nap dózisban adott pregabalin nem mutatott javulást a placebóhoz viszonyítva.

Monoterápia (újonnan diagnosztizált esetek)

A pregabalint egy 56 héten át tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, napi kétszeri adagolásban. A pregabalinnal a lamotriginhez képest nem sikerült non-inferioritást („nem rosszabb, mint”) elérni a hat hónapos rohammentesség, mint végpont tekintetében. A pregabalin és a lamotrigin ugyanolyan biztonságos és jól tolerálható volt.

Generalizált szorongás

A pregabalint tanulmányozták 6 kontrollos vizsgálatban 4‑6 hétig, egy idősek körében végzett vizsgálatban 8 hétig, valamint egy hosszú távú relapszus prevenciós vizsgálatban, amely egy 6 hónapig tartó kettős-vak relapszus prevenciós szakaszt is magában foglalt.

A GAD tüneteinek a Hamilton‑féle szorongás értékelő skálán (Hamilton Anxiety Rating Scale [HAMA]) mért enyhülését a kezelés első hetében észlelték.

A kontrollos klinikai vizsgálatok (4‑8 hetes időtartamban) során a pregabalinnal kezelt betegek 52%‑ánál és a placebót kapó betegek 38%‑ánál figyeltek meg legalább 50%‑os javulást a HAM‑A összpontértékben a vizsgálat megkezdésétől a végpontig.

Kontrollos vizsgálatokban a placebóval kezeltekhez képest a pregabalinnal kezelt betegek nagyobb hányada számolt be homályos látásról, mely a legtöbb esetben a kezelés folytatásával megszűnt.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban szemészeti vizsgálatokat (köztük a látásélesség, a látótér szabályos vizsgálatát és pupillatágításban végzett szemfenék vizsgálatot) végeztek több mint 3600 betegnél. Ezeknél a betegeknél, a pregabalinnal kezelt betegek 6,5%‑ánál és a placebóval kezeltek 4,8%‑ánál, a látásélesség csökkent. A pregabalinnal kezeltek 12,4%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 11,7%‑ánál látótér eltérést mutattak ki. Szemfenéki elváltozásokat a pregabalinnal kezelt betegek 1,7%‑ánál, a placebóval kezeltek 2,1%‑ánál figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pregabalin egyensúlyi farmakokinetikája hasonló egészséges önkéntesekben, antiepileptikumokat szedő epilepsziás betegekben.

Felszívódás

A pregabalin éhgyomorra adva gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációja a plazmában mind egyszeri, mind többszöri adagolás után egy órán belül alakul ki. A pregabalin becsült orális biohasznosulása ≥ 90%, amely független a dózistól. Ismételt adagolás után az egyensúlyi állapot 24‑48 órán belül kialakul. A pregabalin felszívódásának üteme lelassul ha étellel együtt veszik be, a Cmax kb. 25‑30%‑kal csökken, a tmax pedig kb. 2,5 órával később jön létre. Ugyanakkor, a pregabalin étellel együtt való adagolása nem befolyásolja klinikailag szignifikánsan a pregabalin abszorpciójának mértékét.

Eloszlás

Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy egerekben, patkányokban és majmokban a pregabalin átjut a vér-agy gáton. A pregabalin patkányokban átjut a placentán, és laktáló patkányok tejében is jelen van. Emberben a pregabalin látszólagos megoszlási térfogata orális adagolás után kb. 0,56 l/kg. A pregabalin nem kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A pregabalin metabolizmusa emberben elhanyagolható. Radioaktívan jelölt pregabalin adagolása után a vizeletben kimutatott radioaktivitás 98%‑át a változatlan formájú pregabalin adta. A pregabalin vizeletben megtalálható fő metabolitja, a pregabalin N‑metilált származéka adta a dózis 0,9%‑át. Preklinikai vizsgálatokban nem volt jele a pregabalin S‑enantiomerből R‑enantiomerré való racemizációjának.

Elimináció

A pregabalin eliminációja a vérkeringésből elsősorban renális exkrécióval történik változatlan formában. A pregabalin közepes eliminációs felezési ideje 6,3 óra. A pregabalin plazma- és vese-clearance‑e egyenesen arányos a kreatinin-clearance-el (lásd 5.2 pont, Vesekárosodás).

Beszűkült vesefunkciójú illetve hemodializált betegeknél a dózis módosítása szükséges (lásd 4.2 pont, 1. táblázat).

Linearitás/nem-linearitás

A pregabalin farmakokinetikája az ajánlott napi adagok mellett lineáris. A pregabalin farmakokinetikájának egyének közötti variabilitása alacsony (< 20%). A többszöri adagolás farmakokinetikája levezethető az egyszeri adagolás adataiból. Ezért a pregabalin plazmakoncentrációjának rutinszerű monitorozása nem szükséges.

Nem

Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a pregabalin plazmakoncentrációját klinikai szempontból szignifikánsan nem befolyásolja a beteg neme.

Vesekárosodás

A pregabalin-clearance-e egyenesen arányos a kreatinin-clearance-ével. Továbbá, a pregabalin hemodialízissel hatékonyan eltávolítható a plazmából (egy 4 órás hemodialízis kezelés után a pregabalin plazmakoncentrációja kb. 50%-kal csökken). Mivel a pregabalin nagyrészt a vesén keresztül ürül, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist csökkenteni kell illetve hemodialízis után kiegészítő adagot kell beadni (lásd 4.2 pont, 1. táblázat).

Májkárosodás

Csökkent májfunkcióval rendelkező betegeken nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat. Mivel a pregabalin nem metabolizálódik szignifikánsan és nagyrészt változatlan formában választódik ki a vizeletben, nem valószínű, hogy a csökkent májműködés szignifikánsan megváltoztatná a pregabalin plazmakoncentrációit.

Gyermekek

A pregabalin farmakokinetikáját egy farmakokinetikai és tolerálhatósági vizsgálat során epilepsziás gyermekgyógyászati betegek körében (korcsoportok: 1‑23 hónapos, 2‑6 éves, 7‑11 éves, valamint 12‑16 éves korig), 2,5 mg, 5 mg, 10 mg és 15 mg/ttkg/nap dózisszinteken értékelték.

Miután gyermekgyógyászati betegeknek éhgyomorra per os pregabalint adtak, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő általában hasonló volt a teljes korcsoportban, és 0,5‑2 órával a dózis beadása után következett be.

A pregabalin Cmax és AUC paraméterei minden korcsoportban a dózis növelésével lineárisan emelkedtek. A 30 kg, vagy annál nagyobb testtömegű betegekhez viszonyítva a 30 kg alatti gyermekgyógyászati betegek esetében az AUC 30%‑kal alacsonyabb volt, a 43%‑os, emelkedett testtömeg szerint korrigált clearance miatt.

Gyermekgyógyászati betegeknél 6 éves korig a pregabalin terminális felezési idejének átlagértéke 3‑4 óra volt, míg 7 éves és annál idősebb betegeknél ez az érték 4‑6 óra volt.

A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance a pregabalin orális clearance‑ének szignifikáns kovariánsa, míg a testtömeg a pregabalin látszólagos orális eloszlási térfogatának szignifikáns kovariánsa volt, és ezek a kapcsolatok gyermekgyógyászati és felnőtt betegek esetében is hasonlóak voltak.

A pregabalin farmakokinetikáját 3 hónaposnál fiatalabb betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).

Idősek

A pregabalin-clearance‑e a korral általában csökken. A pregabalin-clearance-ének csökkenése orális beadást követően, a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésének felel meg. Korfüggő beszűkült vesefunkció fennállása esetén szükségessé válhat a pregabalin dózisának csökkentése (lásd 4.2 pont, 1. táblázat).

Szoptató anyák

A 12 óránként adott 150 mg pregabalin (300 mg‑os napi dózis) farmakokinetikáját 10 szoptató anya esetében értékelték, akiknél már legalább 12 hét eltelt a szülés óta. A szoptatás nem fejtett ki hatást vagy csak kismértékű hatást fejtett ki a pregabalin farmakokinetikájára. A pregabalin kiválasztódott az anyatejbe, ahol az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja az anya plazmájában mért értéknek kb. 76%‑a volt. A 300 mg/nap dózist, illetve a maximális 600 mg/nap dózist kapó anyák esetében az anyatejből a csecsemőbe bekerülő becsült dózis (150 ml/ttkg/nap átlagos tejfogyasztást feltételezve) sorrendben 0,31 mg/ttkg/nap, illetve 0,62 mg/ttkg/nap lenne. Ezek a becsült dózisok az anya teljes napi dózisának kb. 7%‑át jelentik, mg/ttkg alapján számítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági állatkísérletes vizsgálatokban a pregabalint klinikailag releváns adagokban jól tolerálták. Ismételt dózistoxicitási, patkányokban és majmokban végzett vizsgálatokban központi idegrendszeri hatásokat észleltek, így csökkent aktivitást, hiperaktivitást és ataxiát. Az idős albínó patkányok között gyakorta megfigyelt retina atrófia előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg a legmagasabb ajánlott klinikai dózisnál létrejövő közepes humán expozíció öt-, vagy annál többszörösének megfelelő hosszútávú pregabalin expozíció mellett.

A pregabalin egerekben, patkányokban és nyulakban nem volt teratogén. Patkányokban és nyulakban csak jóval a humán terápiás expozíciót meghaladó expozíció esetén észleltek magzati toxicitást. Prenatalis/postnatalis toxicitási vizsgálatokban csak a humán ajánlott maximális expozíció kétszeresénél nagyobb expozíció esetén észleltek az utódoknál fejlődési rendellenességeket patkányokban.

Hím és nőstény patkányoknál termékenységre kifejtett nem kívánatos hatásokat csak a terápiás expozíciót elegendő mértékben meghaladó expozícióknál figyeltek meg. A hím nemi szervekre és a sperma paraméterekre kifejtett nem kívánatos hatások reverzíbilisek voltak és csak a terápiás expozíciót elegendő mértékben meghaladó expozícióknál jelentkeztek vagy a hím patkány nemi szerveiben jelentkező, spontán degeneratív folyamatokhoz társultak. Ezért ezen hatásoknak nincs klinikai jelentőségük vagy az csekély mértékűnek tekinthető.

Egy in vitro és in vivo vizsgálatsorozat alapján a pregabalin nem genotoxikus.

A pregabalinnal 2 éven át tartó karcinogenitási vizsgálatokat végeztek patkányokkal és egerekkel. Patkányoknál nem figyeltek meg daganatképződést a 600 mg/nap legmagasabb ajánlott klinikai dózis adagolásánál létrejövő közepes humán expozíció legfeljebb huszonnégyszeresének megfelelő expozíció mellett. Egereknél a közepes humán expozícióhoz hasonló expozíció mellett a dagantok előfordulási gyakorisága nem emelkedett, míg ennél magasabb expozíciók mellett a haemangiosarcoma előfordulási gyakoriságának növekedését figyelték meg. Egereknél a pregabalin által indukált daganatképződés nem genotoxikus mechanizmusa magában foglal vérlemezke-változásokat és ezzel összefüggő endothelsejt proliferációt. A rövid távú és a korlátozott mennyiségű hosszú távú klinikai adatok alapján patkánynál vagy embernél ezek a vérlemezke-változások nem jelentkeztek. Nincs ezzel összefüggő veszélyre utaló bizonyíték humán vonatkozásban.

A fiatal patkányoknál megfigyelt toxicitási típusok minőségileg nem különböznek a felnőtt patkányoknál megfigyeltektől. Azonban, a fiatal patkányok sokkal érzékenyebbek. Terápiás expozíció mellett kimutathatóak voltak a hiperaktivitás és a bruxismus központi idegrendszeri klinikai tünetei valamint növekedésbeli változások (a testtömeg-növekedés átmeneti gátlása). Ösztrusz ciklusra kifejtett hatást a humán terápiás expozíció ötszörösénél figyeltek meg. Idegi alapú viselkedési/kognitív hatásokat a humán terápiás expozíció kétszeresét (válasz riasztó hanghatásokra) vagy ötszörösét (tanulás/memória) meghaladó expozíció után 1‑2 héttel figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula töltet

mannit

„Co-processed” keményítő (hidegen duzzadó keményítő és kukoricakeményítő)

talkum

Kapszula héj

zselatin

titán-dioxid (E171)

Csak a 75 mg‑os kapszula esetében:

vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték

sellak

fekete vas-oxid (E172)

kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C‑on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Pregabalin Stada 75 mg kemény kapszula

14 db vagy 56 db kemény kapszulát tartalmazó alumínium/PCV buborékcsomagolás, doboz

Pregabalin Stada 150 mg kemény kapszula

14 db vagy 56 db kemény kapszulát tartalmazó alumínium/PCV buborékcsomagolás, doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

Megjegyzés:  (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Pregabalin Stada 75 mg kemény kapszula

OGYI-T-22885/01 14× Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-22885/02 56× Al/PVC buborékcsomagolásban

Pregabalin Stada 150 mg kemény kapszula

OGYI-T-22885/03 14× Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-22885/04 56× Al/PVC buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2022. május 14.