Prenessa-AS 10 mg tabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Prenessa-AS 5 mg tabletta

Prenessa-AS 10 mg tabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Prenessa-AS 5 mg tabletta

5 mg perindopril-arginint tartalmaz tablettánként, ami megfelel 3,395 mg perindoprilnak.

Prenessa-AS 10 mg tabletta

10 mg perindopril-arginint tartalmaz tablettánként, ami megfelel 6,790 mg perindoprilnak.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Tabletta

Prenessa-AS 5 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, körülbelül 8 mm× 5 mm méretű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel. A tabletta egyik oldalán V1 jelöléssel ellátott (a bemetszés egyik oldalán „V”, a másik oldalán „1” mélynyomású jelzéssel).

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Prenessa-AS 10 mg tabletta

Fehér vagy csaknem fehér, kerek, körülbelül 8 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán „V2” mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1. Terápiás javallatok

Prenessa-AS 5 mg tabletta

Hypertonia

A hypertonia kezelése felnőtteknél.

Szívelégtelenség

Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése felnőtteknél.

Stabil koszorúér-betegség: A kardiális szövődmények kockázatának mérséklése korábbi myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció után.

Prenessa-AS 10 mg tabletta

Hypertonia

A hypertonia kezelése felnőtteknél.

Stabil koszorúér-betegség: A kardiális szövődmények kockázatának mérséklése korábbi myocardialis infarctus és/vagy revaszkularizáció után.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A dózist – a beteg kórtörténetét (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására bekövetkező vérnyomásváltozást figyelembe véve – a beteg egyedi szükségletéhez kell igazítani.

- Hypertonia:

A perindoprilt monoterápiában vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentővel kombinálva lehet alkalmazni (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 5 mg, reggelente.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer nagymértékű aktivációja esetén (különösen renovascularis hypertoniában, só- és/vagy volumen-depletio esetében, szívelégtelenségben vagy súlyos hypertoniában) a kezdő dózis bevételét követően a beteg erőteljes vérnyomásesést tapasztalhat. Ilyen esetekben ajánlatos 2,5 mg-os kezdő dózissal, orvosi felügyelet mellett elkezdeni a kezelést.

Egy hónapos kezelés után a dózis naponta egyszer 10 mg-ra növelhető.

A perindoprillal történő kezelés megkezdését követően tünetekkel járó hypotonia alakulhat ki. Ez főként azoknál a betegeknél fordulhat elő, akik egyidejűleg diuretikumot is szednek. Ezekben az esetekben elővigyázatosnak kell lenni, mert ezeknél a betegeknél volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn.

Amennyiben lehetséges, a perindopril adagolásának elkezdése előtt 2-3 nappal ajánlatos abbahagyni a diuretikum szedését (lásd 4.4 pont).

Olyan hypertoniás betegeknél, akiknél nem jöhet szóba a diuretikum-kezelés abbahagyása, a perindopril-kezelést 2,5 mg-os dózissal kell elkezdeni. A veseműködést és a szérum káliumszintjét ellenőrizni kell. A későbbiekben a vérnyomás alakulásának megfelelően kell módosítani a perindopril adagolását. Amennyiben szükséges folytatható a diuretikum-kezelés.

Idős betegek kezelését napi 2,5 mg-os dózissal kell elkezdeni, amit egy hónapos kezelés után fokozatosan napi 5 mg-ra, majd szükség esetén 10 mg-ra lehet növelni, a veseműködés függvényében (lásd 1. táblázat).

- Tünetekkel járó szívelégtelenség:

A perindoprilt általában nem káliummegtakarító diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy béta-blokkoló-kezelés kiegészítéseképpen alkalmazzák; adagolását ajánlatos gondos orvosi felügyelettel elkezdeni, napi 2,5 mg-os kezdő dózissal, amit a betegnek reggel kell bevennie. Ez a dózis 2 hét elteltével napi egyszeri 5 mg-ra emelhető, ha a beteg tolerálja. A dózismódosítást a beteg egyedi klinikai válaszának tükrében kell végezni.

Súlyos szívelégtelenségben, valamint egyéb, magas kockázattal járó esetekben (vesekárosodás esetén, elektrolitzavarra hajlamos betegeknél, valamint diuretikumot és/vagy vazodilatátort szedő betegeknél) a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell elkezdeni (lásd 4.4 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tünetekkel járó hypotonia kockázata, például hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiány esetében, hypovolaemiás betegeknél, vagy olyan egyéneknél, akik erőteljes vízhajtó kezelésben részesülnek, lehetőség szerint korrigálni kell a fenti eltéréseket a perindopril-terápia megkezdése előtt. A kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt gondosan monitorozni kell a beteg vérnyomását, veseműködését és szérum káliumszintjét (lásd 4.4 pont).

- Stabil koszorúér-betegség:

A perindopril kezdő dózisa naponta egyszer 5 mg. Kéthetes kezelés után ez, a veseműködés függvényében, naponta egyszer 10 mg-ra növelhető – ha a beteg jól tolerálta az 5 mg-os dózist.

Idősek kezelésekor az első héten naponta egyszer 2,5 mg-os, a következő héten naponta egyszer 5 mg-os dózist kell adni. Ez után a veseműködés függvényében legfeljebb naponta egyszer 10 mg-ra növelhető a dózis (lásd az 1. táblázat Dózismódosítás vesekárosodás esetén). A dózist csak abban az esetben szabad növelni, ha a beteg jól tolerálta az előzőleg alkalmazott kisebb dózist.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodás esetén az adagolást a kreatinin-clearance alapján, az 1. táblázatban összefoglaltak szerint kell módosítani:

1. táblázat: Dózismódosítás vesekárosodás esetén

* A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc. Hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél a gyógyszert a dialízis után kell bevenni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságossága és hatásossága 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében nem bizonyított. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatók az 5.1 pontban, de az adagolásra vonatkozóan nincs javaslat. Ezért gyermekeknél és serdülőknél alkalmazása nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A perindoprilt naponta egyszer, reggel, étkezés előtt javasolt bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy más ACE‑gátlóval, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

korábbi ACE-gátló-kezeléssel összefüggésben jelentkező angiooedema a kórtörténetben (lásd 4.4 pont);

örökletes vagy idiopathiás angiooedema;

terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);

a Prenessa-AS tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) betegeknél (lásd 4.5 és 5.1 pont);

szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Prenessa-AS-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont).

extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont);

jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egy működő vese esetén (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Stabil koszorúér-betegség

Ha a perindopril-kezelés első hónapjában (súlyos vagy enyhébb) instabil anginás roham jelentkezik, a kezelés folytatása előtt gondosan felül kell vizsgálni a várható előnyöket és lehetséges kockázatokat.

Hypotonia

Az ACE-gátlók hirtelen vérnyomásesést okozhatnak. Tünetekkel járó hypotonia ritkán tapasztalható szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegek esetén, nagyobb valószínűséggel inkább diuretikus kezelés, sószegény diéta, dialízis, hasmenés vagy hányás következtében kialakuló, volumenhiányos állapotban, vagy súlyos reninfüggő hypertonia fennállása esetén fordulhat elő (lásd 4.5 és 4.8 pont). Akár veseelégtelenséggel együtt, akár anélkül fennálló, tünetekkel járó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél megfigyeltek tüneteket okozó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagy dózisban alkalmazott kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával vagy funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben fordul elő. A tünetekkel járó hypotonia kialakulásának szempontjából magas kockázatú betegeknél a kezelés megkezdését és a dózistitrálást szoros monitorozás mellett kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló megfontolások vonatkoznak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő egyénekre, akiknél a túlzott vérnyomáscsökkenés myocardialis infarctushoz vagy cerebrovascularis eseményhez vezethet.

Amennyiben hypotonia jelentkezik, a beteget le kell fekteti, és ha szükséges, intravénás infúziót kell alkalmazni 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal. Átmeneti hypotonia nem zárja ki a további dózisok alkalmazását. Ha a vérnyomás a volumen-expanziót követően emelkedik, a kezelés általában további problémák nélkül folytatható.

Egyes, pangásos szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy hipotenziós betegek vérnyomása a perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre a hatásra számítani lehet, és általában nem teszi szükségessé a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril dózisának csökkentése vagy a kezelés abbahagyása.

Az aorta- és a mitrális billentyű stenosisa/hypertrophiás cardiomyopathia

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan a perindoprilt is körültekintően kell alkalmazni mitrális billentyű-stenosis, valamint a bal kamrai kiáramlási pálya obstrukciója – például aortastenosis, vagy hypertrophiás cardiomyopathia – esetén.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdeti dózisát elsősorban a kreatinin-clearance-érték (lásd 4.2 pont) alapján, és ezt követően a beteg kezelésre adott válaszának alapján kell megállapítani. A rutin orvosi gyakorlatnak megfelelően az ilyen betegek szérum kálium- és kreatininszintjét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.8 pont).

Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia a veseműködés további romlását okozhatja. Ilyen esetben akut veseelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak, ami általában reverzibilis volt.

Néhány betegnél, akinél kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete állt fenn, az ACE-gátló-kezelés mellett a szérum karbamid- és kreatininszintje megemelkedett, ami a kezelés felfüggesztése után rendszerint helyreállt. Ez leginkább veseelégtelenségben fordul elő. Amennyiben renovascularis hypertonia is fennáll, úgy fokozott a súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázata. Ilyen betegeknél a kezelést gondos orvosi felügyelet mellett, kis dózissal, óvatos dózistitrálással szabad elkezdeni. Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet, ezért a perindopril alkalmazásának első heteiben a diuretikus kezelést fel kell függeszteni, és a vesefunkciót monitorozni kell.

Egyes magas vérnyomású betegeknél, akiknél a kezelést megelőzően a renovascularis betegségnek nem voltak látható jelei, a szérum karbamid- és kreatininszintjének, általában enyhe és átmeneti, emelkedését figyelték meg, különösen akkor, amikor a perindoprillal egyidejűleg diuretikumot is adtak. Mindez nagyobb valószínűséggel fordul elő már a kezelés előtt fennálló vesekárosodás esetén. Ilyenkor szükség lehet a diuretikum és/vagy a perindopril dózisának csökkentésére és/vagy a terápia abbahagyására.

Hemodializált betegek

ACE-gátlót szedő és ún. „high-flux” membránnal végzett hemodialízissel kezelt betegeknél anaphylactoid reakciókat jelentettek. Ebben a betegcsoportban megfontolandó más típusú dializáló membrán használata, vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.

Veseátültetés

A vesetranszplantáción közelmúltban átesett betegek körében nincs tapasztalat a perindopril alkalmazásával kapcsolatban.

Renovascularis hypertonia

Kétoldali veseartéria-stenosis vagy a szoliter vese artériájának szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés fokozza a hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának a kockázatát (lásd 4.3 pont). Az egyidejű diuretikus kezelés ilyenkor súlyosbító tényező lehet. A vesefunkció csökkenése előfordulhat a szérum kreatininszintjének kismértékű változása mellett, egyoldali veseartéria-stenosisban szenvedő beteg esetében is.

Túlérzékenység/angiooedema

ACE-gátlóval (például perindoprillal) kezelt betegeknél ritkán, de jelentettek angiooedemát, mely az arcon, a végtagokon, az ajkakon, a nyálkahártyákon, a nyelven, a gégefedőn és/vagy a gégében alakult ki (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor megjelenhet. Ilyenkor a perindopril-kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteget a tünetek teljes megszűnéséig megfelelő monitorozás alatt kell tartani. Ha a duzzanat csak az arcra és az ajkakra korlátozódott, a tünetek általában spontán megszűntek, bár az antihisztaminok adása hasznosnak bizonyult a tünetek enyhítése terén.

A gégeödémával jelentkező angiooedema halálos lehet. A nyelv, glottis vagy gége érintettsége légúti obstrukciót okozhat, ezért azonnali sürgősségi beavatkozást igényel. Ez adrenalin adását és/vagy szabad légút biztosítását jelenti. A beteget a tünetek teljes és tartós megszűnéséig gondos orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

Az anamnesisben szereplő, nem ACE-gátló okozta angiooedema esetében, az ACE-gátló alkalmazása kapcsán fokozott lehet az angiooedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalomra panaszkodtak (hányingerrel és hányással együtt vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc oedemája, és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló-kezelés leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is figyelembe kell venni a differenciáldiagnosztika során.

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotrillel), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (például légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.

Anaphylactoid reakciók kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során

Dextrán-szulfáttal végzett kis sűrűségű lipoprotein (LDL)-aferezis során ACE-gátlót kapó betegeknél ritkán életveszélyes anaphylactoid reakciókat észleltek. Ezek a reakciók kivédhetők voltak, ha az ACE-gátló adását az aferezis előtt átmenetileg felfüggesztették.

Deszenzibilizáció alatt jelentkező anaphylaxiás reakciók

ACE-gátlót szedő betegek deszenzibilizáló (például Hymenoptera méreggel végzett) kezelése során anaphylaxiás reakciókat észleltek. Ugyanezen betegeknél ezek a reakciók az ACE-gátló-kezelés átmeneti felfüggesztésével kivédhetők voltak, de a gyógyszer ismételt adagolása esetén újra jelentkeztek.

Májelégtelenség

ACE-gátlók alkalmazása során ritkán egy cholestaticus icterus-szal kezdődő és fulmináns májnekrózisig progrediáló szindróma kialakulását észlelték, mely esetenként halálos kimenetelű volt. Ennek a tünetegyüttesnek a mechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlót szedő betegnél icterus lép fel vagy jelentős mértékű májenzim-emelkedés alakul ki, abba kell hagyni az ACE-gátló-kezelést, és a beteget megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont).

Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia

ACE-gátló-kezelés során neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulásáról is beszámoltak. Ép veseműködés esetén és egyéb súlyosbító tényezők hiányában ritkán fordul elő neutropenia. A perindoprilt igen nagy körültekintéssel kell adni kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív kezelésben részesülő, allopurinol- vagy prokainamid-kezelés alatt álló betegeknél, illetve a fenti komplikáló tényezők együttes fennállása esetén, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzés kialakulását észlelték, mely bizonyos esetekben nem reagált az intenzív antibiotikus kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban perindopril-kezelésre kerül sor, akkor ajánlatos a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni. Emellett a beteget figyelmeztetni kell, hogy jelezze, ha fertőzés bármely jelét (például torokfájás, láz) észleli.

Etnikai különbségek

Feketebőrű betegeknél az ACE-gátlók nagyobb arányban okoznak angiooedemát, mint a nem feketebőrű betegeknél.

A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása gyengébbnek bizonyulhat feketebőrűeknél, mint más rasszokban. Ennek feltehetően az az oka, hogy a feketebőrűek hypertoniában szenvedő populációjában az alacsony reninszinttel járó állapot prevalenciája nagyobb.

Köhögés

ACE-gátló-kezelés alatt előfordulhat köhögés. A köhögés jellegzetesen improduktív, perzisztáló és a terápia felfüggesztésével megszűnik.

A köhögés differenciáldiagnosztikája során az ACE-gátló-kezelés mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni.

Műtéti beavatkozások/anesztézia

Nagyobb műtéti beavatkozás során, vagy hypotoniat okozó narkotikumok alkalmazása esetén a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás kiváltotta angiotenzin II‑képződést. A műtét előtt 1 nappal fel kell függeszteni az ACE-gátló-kezelést. Ha hypotonia alakul ki és azt feltételezhetően a fenti mechanizmus váltotta ki, akkor az állapot volumenpótlással rendezhető.

Hyperkalaemia

Egyes ACE-gátló- (így például a perindopril) kezelésben részesülő betegeknél a szérum káliumszintjének emelkedését észlelték. Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartoznak a veseelégtelenség, a romló veseműködés, a 70 év feletti életkor, a diabetes mellitus, az interkurrens történések (különösen dehidráció, akut szívelégtelenség, metabolikus acidózis), a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), a káliumpótlók, illetve káliumot tartalmazó sópótlók és a szérum káliumszintjének emelkedését okozó gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzin receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása.

A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, illetve a káliumot tartalmazó sópótlók alkalmazása különösen a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes szívritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzin-receptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkáliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben szükségesnek ítélik meg a fent említett szerek egyidejű alkalmazását, akkor óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni őket (lásd 4.5 pont).

Cukorbetegek

Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegeknél az ACE-gátló-kezelés első hónapjában a vércukorszintet gondosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Lítium

A lítiumot és a perindoprilt általában nem ajánlott egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók

A perindopril alkalmazásának ideje alatt általában nem ajánlott káliummegtakarító gyógyszereket, káliumpótló szereket vagy káliumtartalmú sópótlókat szedni (lásd 4.5 pont).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, és angiotenzin II‑receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Primaer hyperaldosteronismus

Primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt.

Terhesség

ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotensiót, hyperkalaemiát és vesekárosodást (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Angiooedema kockázatát növelő gyógyszerek

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a perindopril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el a perindopril-kezelés utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont).

Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek

Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes Prenessa-AS tablettával kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását, például: az aliszkirén, a káliumsók, a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), az ACE-gátlók, az angiotenzin II‑receptor‑antagonisták, a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (mint a ciklosporin vagy a takrolimusz), a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprim – az amiloridhoz hasonlóan – káliummegtakarító diuretikumként működik. Ezen gyógyszerek együttes alkalmazása növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Prenessa-AS együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.

Együttadásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont):

Aliszkirén

Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél fokozott a kockázata a hyperkalaemia kialakulásának, a vesekárosodásnak és a kardiovaszkuláris morbiditásnak és mortalitásnak.

Extrakorporális kezelések

Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy átáramlású dializáló vagy hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

Együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont)

Aliszkirén

Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, fokozott a kockázata a hyperkalaemia kialakulásának, a vesekárosodásnak és a kardiovaszkuláris morbiditásnak és mortalitásnak.

ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása

Szakirodalomban leírták, hogy diagnosztizált atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy szervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor‑antagonista együttadásakor gyakrabban fordul elő hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és vesekárosodás (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős blokád (például ACE‑gátló adása angiotenzin II‑receptor-antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szoros monitorozása mellett.

Esztramusztin

A mellékhatások, mint az angioneurotikus ödéma (angiooedema) kockázata fokozódik.

Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), káliumsók

Hyperkalaemia (akár halálos kimenetellel) fordulhat elő, főleg vesekárosodás fennállása esetén (additív hyperkalaemizáló hatás).

Nem javasolt a perindoprilt a fenti szerekkel kombinálni (lásd 4.4 pont). Ha mégis indokolt ezen szerek egyidejű adására, ezt a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett, fokozott óvatossággal kell tenni.

A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.

Lítium

Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a lítium szérumszintjének reverzibilis emelkedéséről és a toxicitás fokozódásáról számoltak be. A perindopril és a lítium együttes alkalmazása nem ajánlott, ám ha ez mégis elkerülhetetlen, akkor rendszeresen ellenőrizni kell a lítium szérumszintjét (lásd 4.4 pont).

Együttadásuk fokozott óvatosságot igényel

Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)

Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint-csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.

Baklofén

A vérnyomáscsökkentő hatás fokozott. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.

Nem káliummegtakarító diuretikumok

Diuretikus kezelés alatt álló betegeknél, különösen volumen- és/vagy elektrolithiány esetén, az ACE‑gátló-terápia megkezdésekor jelentős vérnyomásesés alakulhat ki. A hypotonia előfordulásának a valószínűsége csökkenthető, ha a kezelés előtt felfüggesztjük a diuretikus terápiát, megnöveljük a folyadék- vagy sóbevitelt mielőtt a perindopril adagolását elkezdjük, eleinte kis majd fokozatosan emelkedő dózisban.

Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt és egy nem káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell kis kezdődózisban adni, majd később fokozatosan növelni a dózist.

Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló-kezelést nagyon kis dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem káliummegtakarító diuretikum dózisát. A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.

Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton):

Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és kis dózisú ACE-gátlók:

Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia kockázata, különösen ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.

A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.

Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), ideértve az acetilszalicilsavat (≥ 3 g/nap) is:

ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátlók (például gyulladásgátló dózisú acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem szelektív NSAID-ok) együttadása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás csökkenhet.

ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenséget, valamint a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen fennálló vesekárosodás esetén. Ez a kombináció körültekintéssel alkalmazandó, különösen időseknél. A betegnek megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztania, és figyelmet kell fordítani arra is, hogy a kezelés megkezdésekor, majd azt követően rendszeresen megtörténjen a vesefunkció ellenőrzése.

Együttadásuk óvatosságot igényel

Vérnyomáscsökkentők és értágítók

E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrátkészítmények vagy egyéb értágítók egyidejű alkalmazása esetén tovább csökkenhet a vérnyomás.

Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok

Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok fokozhatják az ACE‑gátlók vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.4 pont).

Szimpatomimetikumok

A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását.

Arany

Ritkán nitritoid reakciókról (melynek tünetei az arc kipirulása, émelygés, hányás, hypotonia) számoltak be parenterális aranykészítmények (nátrium-aurotiomaleát) és ACE-gátlók (köztük a perindopril) együttes adagolása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

ACE-gátló alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont).

ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE‑gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE‑gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3, 4.4 pontot).

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a perindopril adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.

Termékenység

Nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Prenessa-AS tabletta nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de az alacsony vérnyomáshoz köthető egyéni reakciók előfordulhatnak, főleg a kezelés elején vagy más antihipertenzív gyógyszerrel történő együttes adagolás esetén.

A fentiek következtében károsodhatnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával:

A perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során megfigyelt és jelentett leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paraesthesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbi gyakoriságok szerint kerülnek felsorolásra:

nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

* A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.

Klinikai vizsgálatok:

Az EUROPA vizsgálat randomizált szakaszában csak a súlyos mellékhatásokat jegyezték fel. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillal kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillal kezelt csoportban 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angiooedemát és 1 betegnél hirtelen szívmegállást észleltek. A placebocsoporttal összevetve, a perindoprillal kezelt betegek közül többen hagyták abba a vizsgálatot köhögés, hypotonia vagy más, intoleranciára utaló tünet jelentkezése miatt (6,0%; n = 366; vs. 2,1%; n = 129).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolásra vonatkozóan kevés humán adat áll rendelkezésre.

Az ACE-gátló túladagolás tünetei a következők lehetnek: hypotonia, keringési sokk, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.

Túladagolás esetén a javasolt kezelés: 9 mg/ml-es (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid-oldat intravénás infúziója. Ha hypotonia lép fel, akkor a beteget felpolcolt lábakkal hanyatt kell fektetni (sokk-pozíció), és amennyiben rendelkezésre áll, angiotenzin II infúzió és/vagy intravénásan katekolamin adása is mérlegelhető.

A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont).

Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker kezelés alkalmazandó. A vitális funkciókat, a szérum elektrolitok- és a kreatinin koncentrációját folyamatosan monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-konvertáló enzimgátlók önmagukban, ATC kód: C09AA04

Hatásmechanizmus

A perindopril az angiotenzin I-angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim (vagy kináz), egy olyan exopeptidáz, amely elősegíti az angiotenzin I átalakulását a vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé, valamint a vazodilatátor bradikinin lebomlását inaktív heptapeptiddé.

Az ACE-gátlás révén csökken az angiotenzin II plazmakoncentrációja, amely fokozott plazma reninaktivitáshoz (gátlódik a reninfelszabadulás negatív feed-back-je) és csökkent aldoszteronszekrécióhoz vezet. Mivel az ACE inaktiválja a bradikinint, az ACE-gátlás mellett fokozódik a keringő és a lokális kallikrein-kinin-aktivitás (és ezzel párhuzamosan a prosztaglandin rendszer aktivitása). Lehetséges, hogy ez utóbbi mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, és részben bizonyos mellékhatásokért is felelős (például köhögés).

A perindopril hatását aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki, a többi metabolitnak in vitro nincs ACE-gátló aktivitása.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Hypertonia

A perindopril a hypertonia összes fokozatában (enyhe, középsúlyos és súlyos) hatékony: a szisztolés és a diasztolés vérnyomást mind fekvő, mind álló testhelyzetben csökkenti.

Hatására csökken a perifériás érellenállás, ami vérnyomáscsökkenést okoz. Következésképp, a szívfrekvencia változása nélkül nő a perifériás véráramlás.

Hatására általában a vese vérátáramlása növekszik, de a glomerulus filtrációs ráta (GFR) rendszerint változatlan marad.

Egyszeri dózis bevétele után, az antihipertenzív hatás maximuma 4‒6 óra múlva alakul ki, amely hatás legalább 24 órán át fennáll. A maradékhatás a csúcshatás 87‒100%-a.

A vérnyomáscsökkentő hatás gyorsan kialakul. A kezelésre reagáló betegeknél a vérnyomás egy hónapon belül normalizálódik, hatása tartósan fennmarad, nem alakul ki tachyphylaxia.

A gyógyszer elhagyása nem vezet „rebound” vérnyomás-emelkedéshez.

A perindopril mérsékli a balkamra-hypertrophiát.

A humán vizsgálatokban bebizonyosodott, hogy a perindopril vazodilatátor hatású vegyület. Javítja a nagy artériák elaszticitását és csökkenti a kis artériákban a media/lumen arány értékét.

Tiazid-típusú diuretikumokkal történő együttes adása additív típusú szinergizmust hoz létre. A tiazid diuretikum és az ACE-gátló kombinációja csökkenti továbbá a diuretikum okozta hypokalaemia kockázatát.

Szívelégtelenség

A perindopril, az előterhelés és az utóterhelés csökkentése révén, csökkenti a szív terhelését.

Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok során a perindopril:

- csökkentette a bal- és jobbkamrai töltőnyomást,

- csökkentette a teljes perifériás érellenállást,

- növelte a perctérfogatot, és javította a szívindexet.

Placebóval történt összehasonlító vizsgálatok eredményei szerint enyhe vagy középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a perindopril-arginin 2,5 mg-os kezdő dózisa nem okozott szignifikáns vérnyomáscsökkenést a placebóhoz képest.

Stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegek

Az EUROPA vizsgálat egy 4 évig tartó, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt.

Tizenkétezer-kétszáztizennyolc (12.218), 18 évesnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akiket 8 mg/nap perindopril-terc-butil-aminnal (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens), (n = 6110), ill. placebóval (n = 6108) kezelt csoportokba randomizáltak. A vizsgálati populáció tagjai koszorúér-betegségben szenvedtek, szívelégtelenség klinikai jelei azonban nem voltak észlelhetők. A betegek 90%-a korábban myocardialis infarctuson esett át és/vagy koszorúér-revaszkularizációs kezelésben részesült. A résztvevők zöme a szokásos (többek között thrombocyta-aggregációt gátlókkal, lipidszintcsökkentőkkel, ill. béta‑blokkolókkal végzett) kezelés kiegészítéseképpen szedte a vizsgálati készítményt.

A vizsgálat fő hatásossági, összetett kritériuma a kardiovaszkuláris halálozásból, a nem halálos myocardialis infarctusból és/vagy a hirtelen szívmegállás sikeres reszuszcitációval eseményekből állt. A napi egyszeri 8 mg perindopril‑terc‑butil-amin (10 mg perindopril-argininnel ekvivalens) kezelés hatására a placebocsoporthoz képest szignifikáns mértékben, 1,9%-kal csökkent az elsődleges vizsgálati végpont bekövetkezésének abszolút gyakorisága (ez 20%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg; 95%-os CI: 9,4-28,6; – p < 0,001).

A korábban myocardialis infarctuson átesett és/vagy revaszkularizációs beavatkozással kezelt betegek alcsoportjában 2,2%-os volt az abszolút kockázatcsökkenés, ami 22,4%-os relatív kockázatcsökkenésnek felel meg placebóval összehasonlítva (95%-os CI: 12,0-31,6; - p < 0,001).

Gyermekek és serdülők

A perindopril biztonságossága és hatásossága 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében nem bizonyított.

Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban 62 hypertoniás, GFR > 30 ml/perc/1,73 m2 értékkel rendelkező, 215 éves korú gyermeknél és serdülőnél átlagosan 0,07 mg/ttkg perindoprilt alkalmaztak. A dózist egyénileg, a betegprofil és a vérnyomáscsökkentő hatás mértéke alapján határozták meg, a maximális 0,135 mg/ttkg/nap dózisig.

59 beteg fejezte be a 3 hónapos időszakot, 36 beteg a kiterjesztett vizsgálati időszakot, ami legalább 24 hónapig tartó követést jelentett (a vizsgálat átlagos időtartama 44 hónap volt).

A beválasztástól az utolsó értékelésig tartó időszakban a szisztolés és diasztolés vérnyomás stabil maradt a korábban egyéb antihipertenzív kezelésben részesült betegek esetén, és csökkent a korábban nem kezelt betegek esetén.

Az utolsó méréskor a gyermekek több mint 75%-ának volt a szisztolés és diasztolés vérnyomása a 95-ös percentilis alatt.

A biztonságosság összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak.

Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II‑receptor‑blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A perindopril per os adagolását követően gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentráció 1 órán belül alakul ki. A perindopril plazmafelezési ideje kb. 1 óra.

A perindopril egy prodrug. A bevett perindopril 27%-a kerül aktív metabolitként, perindoprilátként a szisztémás keringésbe. Az aktív perindopriláton kívül még öt inaktív metabolit képződik. A perindoprilát maximális plazmakoncentrációja kb. 3-4 óra alatt alakul ki.

Mivel táplálék bevitele csökkenti a perindopriláttá való átalakulást, és így a biohasznosulást, a perindopril-arginint naponta egy alkalommal, reggel éhgyomorra javasolt bevenni.

A perindopril dózisa és a plazmakoncentráció között lineáris összefüggést igazoltak.

Eloszlás

A nem kötött perindoprilát megoszlási térfogata kb. 0,2 l/kg. A plazmafehérjékhez való kötődés 20%-os, a perindoprilát főként az ACE-hez kötődik, koncentrációfüggő módon.

Elimináció

A perindoprilát a vizelettel ürül ki, a nem kötött frakció eliminációs felezési ideje kb. 17 óra. A steady state plazmakoncentráció kb. 4 nap után alakul ki.

Különleges betegcsoportok

A perindoprilát eliminációja idős korban, szívelégtelenségben és veseelégtelenségben csökken. Vesekárosodásban az adagolást a vesekárosodás mértékéhez (kreatinin-clearance) kell igazítani.

A perindoprilát dialízis-clearance-e 70 ml/perc.

Májcirrózis esetén a perindopril kinetikája változik: az anyavegyület hepaticus clearance-e kb. felére csökken. Ugyanakkor a képződő perindoprilát mennyisége nem csökken, így dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokon és majmokon végzett krónikus orális toxicitási vizsgálatok során a célszerv a vese volt, ahol reverzibilis károsodás alakult ki.

Az in vitro és in vivo vizsgálatokban nem észleltek mutagén hatást.

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok (patkányok, egerek, nyulak és majmok) során nem mutattak direkt embriotoxicitást vagy teratogenitást. Ugyanakkor az ACE-gátlókról, mint terápiás osztályról kimutatták, hogy késői foetalis károsodást idéznek elő, ami rágcsálókban és nyúlban magzatelhalással vagy congenitalis rendellenességekkel (vesekárosodás) járt együtt, továbbá fokozott peri-és postnatalis mortalitást észleltek. Hím és nőstény patkányok termékenységét nem csökkentette.

Az egereken és patkányokon elvégzett hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek karcinogenitást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kalcium-klorid-hexahidrát;

mikrokristályos cellulóz (E460);

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid;

magnézium-sztearát (E470b).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 30, 60 vagy 90 tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Prenessa-AS 5 mg tabletta

OGYI-T-10359/41 10×

OGYI-T-10359/42 30×

OGYI-T-10359/43 60×

OGYI-T-10359/44 90×

Prenessa-AS 10 mg tabletta

OGYI-T-10359/45 10×

OGYI-T-10359/46 30×

OGYI-T-10359/47 60×

OGYI-T-10359/48 90×

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. október 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. augusztus 14.