1. A GYÓGYSZER NEVE
Prilanil 2 mg tabletta
Prilanil 4 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Prilanil 2 mg tabletta
2 mg perindopril-terc-butil-amin (mely megfelel 1,669 mg perindoprilnek) tablettánként.
Prilanil 4 mg tabletta
4 mg perindopril-terc-butil-amin (mely megfelel 3,338 mg perindoprilnek) tablettánként.
Ismert hatású segédanyag: laktóz-monohidrát.
Prilanil 2 mg tabletta: tablettánként 31,79 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
Prilanil 4 mg tabletta: tablettánként 63,58 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta
Prilanil 2 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta.
Prilanil 4 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, ovális, enyhén domború felületű, metszett élű tabletta egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypertonia:
Hypertonia kezelése.
Szívelégtelenség:
Tünetekkel járó szívelégtelenség kezelése.
Stabil koszorúér-betegség:
Myocardialis infarctuson és/vagy revascularisatión átesett betegeknél a cardialis események kockázatának csökkentése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az adagot a beteg egyéni klinikai állapota (lásd 4.4 pont) és a kezelés hatására változó vérnyomásértékek alapján kell megállapítani.
Hypertonia:
A perindopril monoterápiában vagy más típusú vérnyomáscsökkentővel kombinálva alkalmazható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
A javasolt kezdő adag 4 mg naponta egyszer, reggelente.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer nagymértékű aktivációja esetén (különösen renovascularis hypertoniában, só- és/vagy volumenhiány esetében, szívelégtelenségben vagy súlyos hypertoniában) a készítmény kezdetben túlzott mértékű vérnyomásesést idézhet elő. Ilyen esetekben ajánlatos 2 mg-os kezdő dózissal, orvosi felügyelet mellett elkezdeni a kezelést.
Egy hónap után a napi adag 1×8 mg-ra növelhető.
Tünetekkel járó hypotonia alakulhat ki a perindopril kezelés kezdete után, főként azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg diuretikumot szednek. Emiatt óvatosság ajánlott, mert ezeknél a betegeknél hypovolemia és/vagy sóhiány állhat fenn.
Amennyiben lehetséges, a perindopril adagolásának elkezdése előtt 2-3 nappal ajánlatos abbahagyni a diuretikum szedését (lásd 4.4 pont).
Azoknál a hypertonias betegeknél, akiknél a diuretikum-kezelést nem lehet abbahagyni, 2 mg perindoprillal kell elkezdeni a kezelést. A veseműködést és a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. A perindopril dózisát a továbbiakban a mért vérnyomásérték alapján kell módosítani. Ha szükséges, a diuretikus kezelést újra el lehet kezdeni.
Idősek
Az idősek kezelését 2 mg-os dózissal kell elkezdeni; ez egyhavi kezelés után 1x4 mg-ra növelhető. Ha szükséges, a dózis – a veseműködés állapotától függően – fokozatosan 1×8 mg-ra növelhető (lásd 1. táblázat).
Tünetekkel járó szívelégtelenség:
A perindoprilt általában káliumürítő diuretikum- és/vagy digoxin- és/vagy béta-blokkoló-kezelés kiegészítéseképpen alkalmazzák; melynek adagolását ajánlatos gondos orvosi felügyelettel elkezdeni. A javasolt kezdő adag 2 mg, reggelenként. A napi adag legalább 2 hetes időközönként, 2 mg-mal növelhető 1×4 mg-ig, ha ezt a beteg tolerálja.
A dózismódosítást mindig az adott betegen megfigyelt terápiás hatás alapján kell végrehajtani.
A súlyos szívelégtelenségben szenvedő, illetve a magas kockázatú (beszűkült veseműködésű, elektrolitzavarra hajlamos, egyidejűleg diuretikumokkal és/vagy értágítókkal is kezelt) betegek kezelését gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni (lásd 4.4 pont).
Tüneteket okozó hypotonia fokozott kockázata esetén (pl. hyponatraemiával társuló vagy anélküli sóhiányban, hypovolaemiában, erélyes diuretikum-kezelés során) meg kell szüntetni a folyadék- és elektrolitháztartás rendellenességeit, ha lehetséges, a perindopril-kezelés elkezdése előtt.
A perindopril alkalmazásának elkezdése előtt és ideje alatt gondosan monitorozni kell a beteg vérnyomását, veseműködését és a szérum káliumszintjének alakulását (lásd 4.4 pont).
Stabil koszorúér-betegség:
A perindopril kezelést napi 1×4 mg-os adaggal kell elkezdeni és két héten keresztül folytatni, majd a dózis 1x8 mg-ra emelhető a beteg veseműködésének és annak a függvényében, hogy hogyan tolerálja a 4 mg-os adagot.
Idősek
Az idős betegek napi 1×2 mg-ot kapnak egy héten keresztül, majd napi 1×4 mg-ot a következő héten, mielőtt, a veseműködéstől függően, a napi dózist 1×8 mg-ra emelnék (lásd 1. táblázat – Dózismódosítás vesekárosodás esetén). Az adagot csak akkor lehet emelni, ha az előzőleg alkalmazott alacsonyabb dózist a beteg jól tolerálta.
Dózismódosítás vesekárosodás esetén
Károsodott veseműködésű betegek kezelésekor a perindopril adagját a kreatinin-clearance (ClCr) alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat).
1. táblázat: Dózismódosítás vesekárosodás esetén.
|
Kreatinin-clearance (ml/perc) |
Javasolt adag |
|
ClCr ≥ 60 |
4 mg/nap |
|
30 < ClCr < 60 |
2 mg/nap |
|
15 < ClCr < 30 |
2 mg másodnaponként |
|
Hemodializált betegek ClCr < 15* |
2 mg a dialízis napján |
* A perindoprilát dialízis clearance-e 70 ml/perc. Hemodializált betegeknek a művese-kezelés után kell bevenniük az esedékes dózist.
Dózismódosítás májkárosodás esetén
Károsodott májműködésű betegek kezelésekor nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A perindopril hatékonyságát és biztonságosságát 18 év alatti gyermekeken és serdülőkön nem bizonyították. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat, ezért gyermekeknél és serdülőknél alkalmazása nem javasolt.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A perindoprilt naponta egyszer, reggelenként, étkezés előtt ajánlatos bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
· A készítmény hatóanyagával, más ACE-gátlóval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;
· Korábbi ACE-gátló kezeléssel összefüggő angioneurotikus ödéma a kórelőzményben (lásd 4.4 pont);
· Hereditaer vagy idiopathiás angioödéma;
· Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont);
· A Prilanil tabletta egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont);
· Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. A Prilanil-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont);
· Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik (lásd 4.5 pont);
· Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy veseartéria-stenosisban egyetlen működő vese esetén (lásd 4.4 pont).
4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Stabil koszorúér-betegség:
Ha a perindopril kezelés első hónapjában súlyos vagy nem súlyos instabil angina pectoris epizód jelentkezik, a kezelés folytatása előtt az előny/kockázat gondos értékelését kell elvégezni.
Hypotonia
Az ACE-gátlók vérnyomásesést okozhatnak. Szövődménymentes hypertoniában szenvedő betegnél ritkán fordul elő tüneteket okozó hypotonia; nagyobb valószínűséggel inkább diuretikus kezelés, sószegény étrend, dialízis, hasmenés, hányás miatt hypovolaemiás, illetve súlyos, reninfüggő hypertoniában szenvedő betegeknél várható (lásd 4.5 és 4.8 pont). Tünetekkel járó, veseelégtelenséggel kísért vagy azzal nem kísért szívelégtelenségben ugyancsak észleltek tünetekkel járó hypotoniát. Ez legnagyobb valószínűséggel a súlyosabb fokú, és emiatt nagy adag kacsdiuretikummal kezelt, hyponatraemiával és funkcionális vesekárosodással járó szívelégtelenségben jelentkezik. Tünetekkel járó hypotonia fokozott kockázata esetén gondos orvosi felügyelettel kell elkezdeni a kezelést, illetve elvégezni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasonló körültekintés szükséges ischaemiás szívbetegségben vagy agyi érbetegségben szenvedő betegeknél, mert a túlzott mértékű vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovascularis eseményt idézhet elő.
Hypotonia fellépésekor a beteget hanyatt kell fektetni és szükség esetén 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os) intravénás nátrium-klorid infúziót kell adni. A múló jellegű hypotonia fellépése nem zárja ki a további kezelést, ami már általában nem ütközik nehézségbe a vérnyomás volumenpótlással végzett normalizálása után.
Egyes, szívelégtelenségben szenvedő, normotenziós vagy alacsony vérnyomású betegek szisztémás vérnyomása perindopril hatására tovább csökkenhet. Erre számítani lehet, és bekövetkezése általában nem indokolja a kezelés abbahagyását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, szükségessé válhat a perindopril adagjának csökkentése vagy adagolásának felfüggesztése.
A renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.
Aorta és mitralis billentyű stenosis, hypertrophiás cardiomyopathia
Más ACE-gátlókhoz hasonlóan, a mitralis billentyű szájadékának szűkülete, valamint a bal kamra kiáramlási pályájának obstructioja esetén (pl. aorta stenosisban, hypertrophiás cardiomyopathiában) a perindoprilt is körültekintően kell alkalmazni.
Vesekárosodás
Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 60 ml/perc) a perindopril kezdő adagját a beteg kreatinin‑clearance-ének megfelelően (lásd 4.2 pont), később a terápiás hatás függvényében kell módosítani. Vesebetegek kezelésekor a szokványos ellátás része a kálium- és kreatininszintek rendszeres ellenőrzése (lásd 4.8 pont).
Tünetekkel járó szívelégtelenségben az ACE-gátló-kezelés elkezdésekor fellépő hypotonia tovább ronthatja valamelyest a veseműködést. Akut veseelégtelenség is kialakulhat, azonban ez általában reverzibilis.
Az arteria renalis kétoldali (vagy egy vesével élők veseartériájának) szűkülete esetén az ACE-gátló-kezelés ideje alatt a vér karbamid és kreatininszintje emelkedhet, mely változás reverzibilis, általában a kezelés felfüggesztésével megszűnik. E laboratóriumi értékek változása különösen fennálló vesekárosodás esetén valószínű. Társuló renovascularis hypertoniában fokozott a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kialakulásának kockázata. Ezen betegek kezelését gondos orvosi felügyelet mellett és kis adaggal kell elkezdeni, majd körültekintően kell növelni a perindopril dózisát. Az említett rendellenességek kialakulásához a diuretikumok is hozzájárulhatnak, ezért ezek alkalmazását a kezelés első néhány hetében mellőzni kell és a veseműködést ellenőrizni kell.
Egyes, a veseerek kimutatható betegségében nem szenvedő hypertoniás betegeken a szérum karbamid és kreatininszint általában kismértékű és átmeneti emelkedését figyelték meg, különösen, ha a perindoprilt diuretikummal adták együtt. Ez a rendellenesség régebb óta fennálló vesekárosodásban nagyobb eséllyel jelentkezik; a diuretikum és/vagy a perindopril adagjának csökkentését és/vagy elhagyását teheti szükségessé.
Hemodializált betegek
ACE-gátlókkal kezelt és egyidejűleg úgynevezett „high flux” membránokkal hemodializált betegeken anafilaktoid reakciókat észleltek. Hemodialízisre szoruló betegek kezelésekor megfontolandó más típusú dializáló membrán használata vagy más csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő alkalmazása.
Vesetranszplantáció
Közelmúltban veseátültetésen átesett betegek perindopril-kezelésével kapcsolatosan nincsenek tapasztalatok.
Túlérzékenység/angioödéma
ACE-gátlókkal (pl. perindoprillal) kezelt betegeken ritkán észlelték az arc, a végtagok, az ajak, a nyálkahártyák, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angioödémáját (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat. Angioödéma kialakulásakor azonnal abba kell hagyni a perindopril adását, és a tünetek teljes megszűnéséig szakszerűen monitorozni kell a beteg állapotát. Az arcra és az ajakra korlátozódó duzzanat általában spontán megszűnik, de antihisztaminok adásával is enyhíthetők ezek a tünetek.
A gége angioödémája halálos lehet. A nyelv, a glottis vagy a gége vizenyős duzzanata légúti elzáródáshoz vezethet, ezért azonnal sürgős ellátást igényel. Ennek keretében adrenalin adása és/vagy a légutak biztosítása válhat szükségessé. A beteget a tünetek teljes és végleges megszűnéséig gondos orvosi felügyelet alatt kell tartani.
A kórelőzményben szereplő más eredetű angioödéma esetén potenciálisan nagyobb az esélye annak, hogy az ACE-gátló kezelés is kivált angioödémát (lásd 4.3 pont).
Beszámoltak arról, hogy az ACE-gátló kezelésben részesülő betegek esetén ritkán a bélrendszert érintő angioödéma jelentkezik. Ezeknél a betegeknél hányingerrel illetve hányással vagy anélkül fellépő hasfájás jelentkezett. Néhány esetben az arcon nem volt előzőleg angioödéma, és a C‑1‑észteráz szintje normális volt. Az angioödémát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy sebészeti beavatkozás során diagnosztizálták, és az ACE-gátló szedés leállítását követően a tünetek elmúltak. Az ACE-gátló kezelésben részesülő betegeknél jelentkező hasi fájdalom differenciál diagnosztikája során. gondolni kell a bélrendszert érintő angioödémára.
Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. A perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont).
Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angioödéma kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl.: légutak vagy nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek.
Anafilaktoid reakciók LDL-apheresis során
ACE-gátlóval kezelt betegeken, az alacsony denzitású lipoprotein (LDL) frakció dextrán-szulfátos apheresise közben ritkán előfordultak életveszélyes anafilaktoid reakciók. Ezek a reakciók elháríthatóak voltak, ha minden egyes apheresis-kezelés előtt átmenetileg felfüggesztették az ACE‑gátló kezelést.
Deszenzibilizálás közben fellépő anafilaxiás reakciók
ACE-gátlót szedő betegek, pl. Hymenoptera méreggel végzett deszenzibilizáló kezelés során, anafilaktoid reakciókat észleltek. Ugyanezen betegekben ezek a reakciók elkerülhetőek voltak, ha az ACE-gátló-kezelést átmenetileg szüneteltették, míg az ACE-gátló véletlen alkalmazása esetén ismét jelentkeztek.
Májkárosodás
ACE-gátlók alkalmazása során ritkán cholestaticus sárgasággal kezdődő, fulmináns májnecrosisba torkolló, olykor halálhoz vezető tünetegyüttest észleltek, melynek pathomechanizmusa nem ismert. Ha ACE-gátlóval kezelt betegen icterus alakul ki és számottevően emelkednek a májenzim értékek, abba kell hagyni az ACE-gátló szedését és szakszerű orvosi felügyelet alatt kell tartani a beteget (lásd 4.8 pont).
Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia
ACE-gátlókkal kezelt betegeken neutropenia/agranulocytosis, thrombocytopenia és anaemia kialakulásáról számoltak be. Ép veseműködés esetén, illetve egyéb súlyosbító tényezők híján ritka a neutropenia fellépése. Collagen vascularis betegségekben, immunszupresszív kezelés során, allopurinol vagy prokainamid adagolásának ideje alatt (és mindezek kombinációiban) különösen körültekintően kell alkalmazni a perindoprilt, főleg, ha eleve károsodott a beteg veseműködése. E betegek közül néhány esetében súlyos fertőzés alakult ki, ami olykor nem reagált az erélyes antibiotikum‑kezelésre. Ha ebben a betegcsoportban alkalmazzák a perindoprilt, ajánlatos időszakosan ellenőrizni a fehérvérsejtszámot, ill. figyelmeztetni kell a betegeket, hogy jelezzék, ha bármilyen fertőzésre utaló tünetet (pl.: torokfájdalmat, lázat) észlelnek.
Rassz
Az ACE-gátlók fekete bőrű betegekben gyakrabban idéznek elő angioödémát, mint más rasszokban.
A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril hatékonysága is kisebbnek bizonyulhat fekete bőrű betegekben, mint más rasszokban. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás betegek populációjában magasabb az alacsony plazma-renin aktivitás prevalenciája.
Köhögés
ACE-gátlókkal kezelt betegek köhögésről számoltak be. Ez a köhögés jellegzetes, improduktív és tartós, illetve a kezelés abbahagyása után megszűnik. A köhögés differenciál diagnózisa során az ACE-gátló mellékhatásaként fellépő köhögést is számításba kell venni.
Műtét/általános érzéstelenítés
Jelentős műtéti beavatkozás vagy vérnyomáscsökkenést okozó szerekkel végzett műtéti érzéstelenítés során a perindopril gátolhatja a kompenzatorikus renin-felszabadulás kiváltotta angiotenzin II képződést. A műtét előtt egy nappal a perindopril adását abba kell hagyni. Ha ezzel a mechanizmussal magyarázható hypotonia lép fel, volumenpótlással megszüntethető.
Hyperkalaemia
Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulásának rizikófaktorai közé tartoznak: veseelégtelenség, vesefunkció romlása, idős kor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens betegségek, különösen a kiszáradás, acut cardialis decompensatio, metabolikus acidózis, valamit kálium-megtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid) egyidejű szedése, káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű szedése, valamint más, a szérum káliumszintet emelő gyógyszer (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonisták vagy angiotenzinreceptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. A káliumpótló készítmények, kálium‑megtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása különösen a károsodott vesefunkciójú betegek esetén jelentős szérum káliumszint-emelkedést okozhat.
A hyperkalaemia súlyos, olykor halálos ritmuszavarokat okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérumkálium-szint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Ha a fent említett gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megfelelőnek bizonyul, akkor ezeket a gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, és gyakran kell ellenőrizni a szérum káliumszintet (lásd. 4.5 pont).
Cukorbetegek
Orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbetegekben az ACE-gátló-kezelés első hónapjában gondosan ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát (lásd 4.5 pont – Antidiabetikumok).
Lítium
A lítiumot és a perindoprilt általában nem javasolt egyidejűleg alkalmazni (lásd 4.5 pont).
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók
A perindopril és a káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló szerek vagy káliumtartalmú sópótlók együttes szedése általában nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Primer aldoszteronizmus
Primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért a készítmény alkalmazása nem javasolt.
Laktóz
A Prilanil tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Terhesség
ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek
Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia előfordulását: aliszkirén, kálium-sók, kálium-megtakarító diuretikumok, ACE-gátlók, angiotenzin II‑receptor antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek (pl. a ciklosporin vagy a takrolimusz), valamint a trimetoprim, ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol). Együttes alkalmazásuk növeli a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát.
Az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Aliszkirén
Diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.
Extrakorporális kezelések
Extrakorporális kezelések, melyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például dialízis vagy hemofiltráció nagy átáramlású membránokkal (pl. poliakrilonitril membránok) és dextrán-szulfáttal történő alacsony denzitású lipoprotein aferezis, a súlyos anafilaktoid reakciók fokozott kockázata miatt ellenjavalltak (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazása.
Szakubitril/valzartán
Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angioödéma kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont).
Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont)
Aliszkirén
Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, a hyperkalaemia kialakulásának kockázata, a vesefunkció romlása és a cardiovascularis morbiditás és mortalitás fokozott.
ACE-gátló és angiotenzin II-receptor antagonista együttadása
Szakirodalomban leírták, hogy igazolt atheroscleroticus megbetegedésben, szívelégtelenségben vagy célszervi károsodással járó diabetesben szenvedő betegeknél ACE‑gátló és angiotenzin II‑receptor antagonista együttadásához gyakrabban társul hypotonia, ájulás, hyperkalaemia és romló vesefunkció (ide értve az akut veseelégtelenséget), egy önmagában alkalmazott renin‑angiotenzin‑aldoszteron rendszerre ható szerrel összehasonlítva. A kettős-blokád (pl. ACE‑gátló adása angiotenzin II‑receptor antagonistához) egyedileg meghatározott esetekre korlátozandó a vesefunkció, a káliumszint és a vérnyomás szigorú monitorozása mellett.
Esztramusztin
Mellékhatások, mint pl. angioneurotikus ödéma (angioödéma) előfordulásának kockázata megnő.
Racekadotril
Ismeretes, hogy az ACE-gátlók (mint például a perindopril) angioödémát okozhatnak. Racekadotrillel (egy, az akut hasmenés kezelésére szolgáló gyógyszer) történő együttes alkalmazás során az angioödéma megjelenése fokozottabb lehet.
mTOR-inhibitorok (mint például: szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz)
Azok a betegek, akik egyidejűleg mTOR-inhibitor-terápiát alkalmaznak, az angioödéma megemelkedett kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.4 pont).
Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol)
Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont).
Káliummegtakarító diuretikumok (pl. triamteren, amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók
Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes perindoprillal kezelt betegeknél, főleg károsodott veseműködés fennállás esetén, akár halálos kimenetelű hyperkalaemia előfordulhat (additív hyperkalaemizáló hatás). A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszintjének jelentős növekedését válthatják ki. Elővigyázatosság szükséges a perindopril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért a perindopril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Amennyiben az együttadás indokolt, megfelelő óvatossággal és a szérum káliumszint gyakori monitorozása mellett kell ezeket alkalmazni.
A spironolakton szívelégtelenségben történő alkalmazását lásd alább.
Lítium
ACE‑gátlók egyidejű adása mellett a szérum lítium koncentráció reverzibilis emelkedését és toxicitásának fokozódását írták le. Perindopril és lítium egyidejű alkalmazása nem javasolt. Ha a kombináció adása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).
Az egyidejű alkalmazás fokozott óvatosságot igényel
Antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok)
Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szerint ACE-gátlók egyidejű alkalmazása során fokozódhat az antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) vércukorszint csökkentő hatása és fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ez a jelenség legnagyobb valószínűséggel a kombinált kezelés első heteiben, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél fordul elő.
Baklofén
A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik. A vérnyomást ellenőrizni kell és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges.
Nem káliummegtakarító diuretikumok
A diuretikus kezelésben részesülő betegek vérnyomása az ACE-gátló kezelés elkezdésekor túlzott mértékben csökkenhet, különösen, ha folyadék- és/vagy sóhiány is kialakult. A vérnyomáscsökkenés lehetősége csökkenthető, ha abbahagyják a diuretikum adását, növelik a volumen‑ vagy sóbevitelt a perindopril kezelés előtt, mely kezelésnél alacsony kezdő dózist alkalmaznak, és azt fokozatosan növelik.
Artériás hypertonia esetén, amikor az előzetes diuretikus terápia miatt volumen- és/vagy sóhiány állhat fenn, vagy a diuretikum alkalmazását kell felfüggeszteni az ACE-gátló kezelés megkezdése előtt és egy nem káliummegtakarító diuretikumra kell a beteget átállítani, vagy az ACE-gátlót kell alacsony kezdődózisban, majd később fokozatosan növelve adagolni.
Diuretikummal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátló kezelést nagyon alacsony dózissal kell megkezdeni, miután lehetőség szerint lecsökkentették az alkalmazott nem‑kálium‑megtakarító diuretikum dózisát.
A vesefunkciót (kreatininszint) minden esetben monitorozni kell az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében.
Káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton)
Napi 12,5-50 mg eplerenon vagy spironolakton és alacsony dózisú ACE-gátlók:
Az olyan szívelégtelenségben szenvedő betegek (NYHA II–IV.) esetében, akiknél az ejekciós frakció < 40%, és akiket már kezelnek ACE-gátlókkal és kacsdiuretikumokkal, fennáll az akár halálos kimenetelű hyperkalaemia veszélye, különösen ha nem tartják be a kombinációra vonatkozó adagolási útmutatásokat.
A kombinációs kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a hyperkalaemia és a vesekárosodás fennállását.
Ajánlott a kálium- és kreatininszint szoros monitorozása, a kezelés első hónapjában hetente, majd havonta.
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), illetve acetilszalicilsav 3 g/nap dózisban
ACE-gátlók és NSAID-ok (pl. gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX‑2‑gátlók és nem-szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az ACE-gátlók és a NSAID-ok együttes alkalmazása fokozhatja a vesefunkció romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét és a szérum káliumszint emelkedését is, különösen azon betegek esetében, akiknek eleve is rosszabb volt a vesefunkciója. A kombinációt fokozott óvatossággal kell adni, különösen idősek esetén. Az együttes alkalmazás esetén a betegnek megfelelő mennyiségű folyadékot kell fogyasztania, és figyelmet kell fordítani arra is, hogy kezelés megkezdésekor, azt követően pedig rendszeres időközönként megtörténjen a vesefunkció ellenőrzése.
Az egyidejű alkalmazás óvatosságot igényel
Vérnyomáscsökkentők és értágítók
E szerek egyidejű alkalmazása esetén fokozódhat a perindopril vérnyomáscsökkentő hatása. Nitroglicerin és más nitrát készítmények vagy egyéb értágítók együttes adásakor tovább csökkenhet a vérnyomás.
Gliptinek (linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin)
ACE-gátlóval történő egyidejű alkalmazás esetén az angioödéma kockázata fokozódik, a gliptinek dipeptidil-peptidáz-IV (DPP-IV) gátló hatása következtében.
Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok
Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok együttadása ACE‑gátlókkal további vérnyomáscsökkenést okozhat (lásd 4.4 pont).
Szimpatomimetikumok
A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását.
Arany
Beszámoltak arról, hogy ritkán, nitritoid reakciók (kipirulás, hányinger, hányás és hypotonia) jelentkeztek olyan betegeknél, akik egyidejűleg aranyinjekció (nátrium-aurotiomalát) kezelést és ACE‑gátló kezelést kaptak, beleértve a perindoprilt is.
Ciklosporin
Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
Heparin
Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
|
ACE-gátló alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátló alkalmazása ellenjavallt a második és harmadik trimeszterben (lásd 4.3 és 4.4 pont). |
Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.
Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.
Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pontot).
Szoptatás
Mivel nem áll rendelkezésre adat a perindopril szoptatáskor történő alkalmazására vonatkozóan, a készítmény adása nem javasolt. Szoptatás alatt – különösen az újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén – olyan készítményt kell előnyben részesíteni, melynek szoptatására vonatkozó biztonságossági profilja jobban alátámasztott.
Termékenység
A perindopril nem volt hatással a reproduktív teljesítményre, illetve a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Prilanil közvetlenül nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, de egyes esetekben az alacsony vérnyomás miatt egyéni reakciók előfordulhatnak, különösen a kezelés kezdetén, illetve olyankor, ha más vérnyomás-csökkentő gyógyszerekkel kombinálják. Ennek eredményeként károsodhat a gépjárművek vezetéséhez, illetve gépek kezeléséhez szükséges képesség.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
a. A biztonságossági profil összefoglalása
A perindopril biztonságossági profilja megegyezik az ACE-gátlók biztonságossági profiljával:
A perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során jelentett és megfigyelt leggyakoribb mellékhatások a következők: szédülés, fejfájás, paresthaesia, vertigo, látászavarok, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, ízérzészavar, dyspepsia, émelygés, hányás, pruritus, bőrkiütés, izomgörcsök és asthenia.
a. A mellékhatások felsorolása
A következő nemkívánatos hatásokat észlelték a perindoprillal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok alatt és a forgalomba hozatalt követően, melyek az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra:
- Nagyon gyakori ( 1/10);
- Gyakori ( 1/100 – < 1/10);
- Nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100);
- Ritka ( 1/10 000 – < 1/1000);
- Nagyon ritka (< 1/10 000);
- Nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján gyakorisága nem állapítható meg).
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Nem gyakori*: eosinophilia.
Nagyon ritka: hemoglobinszint és hematokrit érték csökkenése, thrombocytopenia, leukopenia/neutropenia, agranulocytosis vagy pancytopenia. haemolyticus anaemia örökletes G-6PDH hiányban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont).
Endokrin betegségek és tünetek:
Ritka: nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH).
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Nem gyakori*: hypoglycaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont), hyperkalaemia, mely a kezelés abbahagyása után megszűnik (lásd 4.4 pont), hyponatraemia.
Pszichiátriai kórképek:
Nem gyakori: hangulatingadozások, alvászavarok, depresszió.
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: fejfájás, szédülés, vertigo, paraesthesia.
Nem gyakori*: somnolentia, syncope.
Nagyon ritka: zavartság.
Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Gyakori: látászavar.
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
Gyakori: fülcsengés.
Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek;
Nem gyakori*: palpitatio, tachycardia.
Nagyon ritka: arrhythmia, angina pectoris (lásd 4.4 pont), myocardialis infarctus – a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont).
Érbetegségek és tünetek:
Gyakori: hypotonia (és hypotonia okozta következmények).
Nem gyakori*: vasculitis.
Ritka: kipirulás.
Nagyon ritka: stroke – a magas kockázatú betegekben, valószínűleg a túlzott mértékű vérnyomásesés miatt (lásd 4.4 pont).
Nem ismert: Raynaud-jelenség.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
Gyakori: köhögés, dyspnoe.
Nem gyakori: bronchospasmus.
Nagyon ritka: eosinophil pneumonia, rhinitis.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: émelygés, hányás, hasi fájdalom, ízérzészavar, dyspepsia, hasmenés és székrekedés.
Nem gyakori: szájszárazság.
Nagyon ritka: pancreatitis.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Nagyon ritka: cytolyticus vagy cholestaticus hepatitis (lásd 4.4 pont).
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Gyakori: bőrkiütés viszketés.
Nem gyakori: az arc, végtagok, ajkak, nyálkahártyák, nyelv, glottis és/vagy larynx angioödémája; urticaria (lásd 4.4 pont), fényérzékenységi reakciók*, pemphigoid*, hyperhidrosis.
Ritka: a psoriasis súlyosbodása.
Nagyon ritka: erythema multiforme.
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Gyakori: izomgörcsök.
Nem gyakori*: arthralgia, myalgia.
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nem gyakori: veseelégtelenség.
Ritka: anuria/oliguria, akut veseelégtelenség.
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:
Nem gyakori: erectilis dysfunctio.
Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: asthenia.
Nem gyakori*: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, perifériás ödéma, láz.
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:
Nem gyakori*: szérum karbamidszint emelkedés, szérum kreatininszint emelkedés.
Ritka: szérum bilirubinszint emelkedése, májenzimszint emelkedés.
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények:
Nem gyakori*: elesés.
* A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból számolva.
Klinikai vizsgálatok
Az EUROPA vizsgálat randomizációs időszaka alatt csak a súlyos mellékhatásokat gyűjtötték. Kevés betegnél jelentkeztek súlyos mellékhatások: a perindoprillal kezelt 6122 beteg közül 16-nál (0,3%), a placebót kapó 6107 beteg közül 12-nél (0,2%). A perindoprillal kezelt betegek közül 6 betegnél hypotoniát, 3 betegnél angioödémát és egy betegnél hirtelen szívmegállást figyeltek meg. Több beteg hagyta abba a kezelést köhögés, hypotonia vagy a perindoprillal szemben fellépő intolerancia miatt a perindoprilt kapó, mint a placebót kapó betegek közül (6,0%; n= 366; vs 2,1%; n= 129).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A perindopril túladagolásáról kevés a humán adat. Az ACE-gátlók túladagolásának tünetei lehetnek: hypotonia, keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventillatio, tachycardia, palpitatio, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés.
Kezelés
A túladagolás javasolt kezelése: fiziológiás sóoldat intravénás infúzióban történő adása. Hypotonia esetén a beteget felpolcolt alsó végtagokkal hanyatt kell fektetni (shock fektetés). Ha rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II infúzió, és/vagy katekolaminok intravénás adása. A perindopril a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható (lásd 4.4 pont). A terápia-rezisztens bradycardia esetén pacemaker bevezetése javasolt. A beteg vitális funkcióit, szérum elektrolit és kreatininszintjeit folyamatosan monitorozni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin‑konvertáló enzim-gátlók, önmagukban; ATC-kód: C09AA04
Hatásmechanizmus
A perindopril az angiotenzin I-angiotenzin II átalakulást katalizáló angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlószere. A konvertáló enzim (vagy kináz) exopeptidáz, mely katalizálja az angiotenzin I konverzióját a vasoconstrictor hatású angiotenzin II-vé, és a vasodilatator hatású bradykinin inaktív heptapeptiddé történő lebontását. Az ACE-gátlás csökkenti a vérplazma angiotenzin II szintjét, ennek következtében, a renin-felszabadulás negatív visszacsatolásának (feedback) gátlása miatt, fokozódik a plazma renin-aktivitása és csökken az aldoszteron-elválasztás. Minthogy az ACE inaktiválja a bradykinint, gátlása esetén mind a szisztémás keringésben, mind a szövetekben fokozódik a kallikrein‑kinin rendszer működése (és a prosztaglandin rendszer is aktiválódik). Elképzelhető, hogy ez a mechanizmus is hozzájárul az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásához, illetve részben felelős e szerek mellékhatásaiért (pl. a köhögésért).
A perindopril farmakológiai hatásait aktív metabolitja, a perindoprilát fejti ki; más metabolitjai in vitro nem gátolják az ACE működését.
Farmakodinámiás hatások
Hypertonia
A perindopril a hypertonia összes stádiumában (enyhe, közepesen súlyos és súlyos) hatékony. Fekvő és álló helyzetben egyaránt csökkenti a systolés és a diastolés vérnyomást. A perindopril csökkenti a perifériás érellenállást és ezáltal a szisztémás vérnyomást. Következésképp, a szívfrekvencia változása nélkül nő a perifériás véráramlás.
A vese véráramlása rendszerint nő, míg a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) általában változatlan marad.
A vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri adag bevétele után 4-6 órával tetőzik és legalább 24 órán át fennáll; a maradékhatás a csúcshatás kb. 87-100%-a.
A vérnyomás rövid időn belül csökken. A perindoprilra kedvezően reagáló betegek vérnyomása egy hónapon belül normalizálódik és a terápiás hatás tachyphylaxia jelentkezése nélkül fennmarad.
A kezelés abbahagyása után nem jelentkezik „rebound” vérnyomás-emelkedés.
A perindopril mérsékli a bal kamra hypertrophiát.
Emberben a perindopril kimutatott értágító hatását bizonyították. A perindopril fokozza a nagyartériák elaszticitását és a kisartériákban csökkenti a media/lumen hányados értékét.
Tiazid-diuretikum és perindopril egyidejű alkalmazás esetén additív szinergizmust mutat. Az ACE‑gátlóval történő kombináció a diuretikum mellékhatásaként kialakuló hypokalaemia kockázatát is csökkenti.
Szívelégtelenség
A perindopril a szív elő- és utóterhelésének csökkentésével mérsékli a szív munkaterhelését.
Szívelégtelenségben szenvedőkön elvégzett vizsgálatok szerint a perindopril:
· csökkenti a bal és a jobb kamra telődési nyomását,
· a teljes perifériás érellenállást,
· növeli a perctérfogatot és előnyösen befolyásolja a szívindexet.
Enyhe és közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedőkkel végzett összehasonlító vizsgálatok szerint a perindopril kezdeti, 2 mg-os dózisa hatására mért vérnyomáscsökkenés nem különbözött szignifikánsan a placebocsoportban mért vérnyomástól.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Stabil koszorúér-betegségben szenvedők
Az EUROPA tanulmány multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 4 évig tartó klinikai vizsgálat volt.
Tizenkétezer-kettőszáztizennyolc (12218) 18 évnél idősebb beteget vontak be a vizsgálatba, akik randomizáltan 8 mg perindoprilt (n=6110) vagy placebót (n=6108) szedtek.
A vizsgálati populációban a koronária-betegség bizonyított volt, szívelégtelenségre utaló klinikai tünetek nem voltak. Összességében a betegek 90%-ának volt korábban myocardialis infarctusa és/vagy korábban koszorúér revascularisatiója. A legtöbb beteg a vizsgálati gyógyszerelést a szokott gyógyszerein felül kapta, amelyek között thrombocytaaggregáció-gátlók, lipidszintcsökkentők és béta‑blokkolók voltak.
Az elsődleges hatékonysági végpont összetevői a cardiovascularis eredetű halál, a nem halálos myocardialis infarctus és/vagy a sikeres újraélesztéssel végződő szívmegállás voltak. A napi egyszer alkalmazott 8 mg perindopril kezelés szignifikáns, abszolút csökkenést (1,9%) eredményezett az elsődleges végpontban (relatív kockázat csökkenés 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).
Azoknál a betegeknél, akiknél myocardialis infarctus és/vagy revascularisatio szerepelt a kórelőzményben, az abszolút csökkenés 2,2% volt az elsődleges végpontban a placebóhoz képest, amely 22,4% relatív kockázat csökkenésnek (RRR) felel meg (95%CI [12,0; 31,6] – p<0.001).
Gyermekek és serdülők:
A perindopril biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Egy nyílt, nem összehasonlító klinikai vizsgálatban, melyben 62, 2‑15 év közötti magasvérnyomás-betegségben szenvedő gyermek és serdülő vett részt, akik glomeruláris filtrációs rátája > 30 ml/perc/1,73 m2 volt, a betegek átlagosan 0,07 mg/kg adagban kaptak perindoprilt. A dózisokat egyénre szabták a betegprofil és a vérnyomáscsökkentő kezelésre válasz alapján, a maximális dózis 0,135 mg/kg/nap volt.
59 beteg teljesítette a 3 hónapos vizsgálati szakaszt, és 36-an teljesítették a kiegészítő szakaszt, ami legalább 24 hónapos követést jelentett (a vizsgálat átlagos tartama 44 hónap volt).
Azoknál a betegeknél, akiket korábban már kezeltek más vérnyomáscsökkentőkkel, mind a systolés, mind a diastolés vérnyomás stabil maradt a beválasztástól az utolsó mérésig, míg a korábban nem kezelt betegeknél csökkent.
Az utolsó méréskor a betegek több mint 75%-ánál a systolés és diastolés vérnyomásértékek a 95-ös percentilis alatt voltak.
A biztonságosság összhangban volt a perindopril ismert biztonságossági profiljával.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja, klinikai vizsgálati adatok:
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON‑D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II‑receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II‑receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A szájon át adott perindopril rövid idő alatt felszívódik a tápcsatornából, plazmaszintje 1 órán belül éri el a maximumot.
Biotranszformáció
A perindopril egy prodrug. A felszívódott perindopril összmennyiségének kb. 20%-a aktív metabolittá, perindopriláttá alakul át. Ezen kívül 5 inaktív perindopril-metabolit is képződik. A perindopril felezési ideje a vérplazmában 1 óra. A perindoprilát szérumszintje 3-4 órán belül éri el a maximumot. Minthogy a táplálék csökkenti a perindopril perindopriláttá alakulását és ezáltal a biohasznosulását is, ezért a perindopril orális napi adagját egyszerre, a reggeli étkezés előtt kell bevenni.
A perindopril dózisa és plazma-expozíciója között lineáris összefüggést mutattak ki.
Eloszlás
A szabad perindoprilát eloszlási térfogata hozzávetőleg 0,2 l/ttkg. A fehérjekötődés 20%-os, a perindoprilát főként az ACE-hez kötődik, koncentráció-függő módon.
Elimináció
A perindoprilát a vizelettel ürül ki a szervezetből, a nem kötött frakció eliminációs félideje kb. 17 óra. A steady state plazmakoncentráció kb. 4 nap után alakul ki.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idősek körében illetve szív- és veseelégtelenségben csökken a perindoprilát eliminációja.
Vesekárosodás
Vesekárosodás fennállása esetén ajánlatos a betegség súlyosságának megfelelően (a kreatinin‑clearance függvényében) csökkenteni a perindopril adagját.
A perindoprilát a keringésből dialízissel eltávolítható; clearance-e 70 ml/perc.
Májkárosodás
Májcirrhosisban módosulnak a perindopril farmakokinetikai jellemzői: az anyamolekula hepaticus clearance-e felére csökken. Mindazonáltal a képződő aktív perindoprilát metabolit mennyisége nem változik, ezért nem szükséges módosítani a perindopril adagolását (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokon és majmokon elvégzett idült toxicitási vizsgálatok során a vese volt a célszerv; reverzibilis vesekárosodás következett be.
Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem mutattak ki mutagén hatást.
A patkányokon, egereken, nyulakon és majmokon elvégzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok során nem észleltek embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jeleket. Mindazonáltal, az ACE-gátlók csoportjára jellemző, hogy bizonyítottan károsító hatásúak a magzati fejlődés késői szakaszában. Rágcsálókban és nyulakban magzati halálozást és veleszületett rendellenességeket (vese-elváltozásokat) okoznak, továbbá fokozzák a peri- és postnatalis mortalitást. Hím és nőstény patkányok termékenységét nem csökkentette.
Az egereken és patkányokon elvégzett hosszú távú vizsgálatok során nem észleltek rákkeltő hatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
kalcium-klorid-hexahidrát
laktóz-monohidrát
kroszpovidon
mikrokristályos cellulóz (E460)
vízmentes, kolloid szilícium-dioxid
magnézium-sztearát (E572)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db vagy 100 db tabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
Prilanil 2 mg tabletta
OGYI-T-10377/17 7×
OGYI-T-10377/18 14×
OGYI-T-10377/19 28×
OGYI-T-10377/20 30×
OGYI-T-10377/21 50×
OGYI-T-10377/22 60×
OGYI-T-10377/23 90×
OGYI-T-10377/24 100×
Prilanil 4 mg tabletta
OGYI-T-10377/01 7×
OGYI-T-10377/02 14×
OGYI-T-10377/03 28×
OGYI-T-10377/04 30×
OGYI-T-10377/05 50×
OGYI-T-10377/06 60×
OGYI-T-10377/07 90×
OGYI-T-10377/08 100×
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. augusztus 17.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. február 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2021. november 11.