Prograf 1 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Prograf 0,5 mg kemény kapszula

Prograf 1 mg kemény kapszula

Prograf 5 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Prograf 0,5 mg kemény kapszula

0,5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 62,85 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként.

A kapszula jelölésére használt nyomtatótinta nyomokban szójalecitint tartalmaz (a nyomtatótinta teljes összetételének 0,48%-a).

Prograf 1 mg kemény kapszula

1 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 61,35 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként.

A kapszula jelölésére használt nyomtatótinta nyomokban szójalecitint tartalmaz (a nyomtatótinta teljes összetételének 0,48%-a).

Prograf 5 mg kemény kapszula

5 mg takrolimuszt tartalmaz (monohidrát formájában) kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag: 123,60 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Prograf 0,5 mg kemény kapszula

Kemény kapszula

Fehér port tartalmazó, átlátszatlan, halványsárga, kemény zselatin kapszulák, melyeken piros "0,5 mg", illetve "[f] 607" jelölés található.

Prograf 1 mg kemény kapszula

Kemény kapszula

Fehér port tartalmazó, átlátszatlan, fehér, kemény zselatin kapszulák, melyeken piros "1 mg", illetve "[f] 617" jelölés található.

Prograf 5 mg kemény kapszula

Kemény kapszula

Fehér port tartalmazó, átlátszatlan, szürkésvörös, kemény zselatin kapszulák, melyeken fehér "5 mg", illetve "[f] 657" jelölés található.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa máj-, vese- vagy szív-allograft-recipienseknél.

Egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel való kezelésre rezisztens allograft-kilökődés kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Prograf-kezelés megfelelően képzett és felszerelt személyzet által végzett gondos monitorozást igényel. Kizárólag az immunszuppresszív terápiában és a szervátültetésen átesett betegek kezelésében jártas orvosok írhatják fel a gyógyszert, és változtathatják meg az immunszuppresszív terápiát.

A takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformái közti figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli váltás nem biztonságos. Ez, a takrolimusz szisztémás expozíciójának klinikailag jelentős különbözőségéből fakadóan graftkilökődéshez vagy a mellékhatások, beleértve az elégtelen vagy a túlzott immunszuppressziót, gyakoriságának növekedéséhez vezethet. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint, a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása kizárólag a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.4 és 4.8 pont). A takrolimusz szisztémás expozíciójának állandó szinten tartása érdekében bármilyen alternatív gyógyszerformára történő váltást követően terápiás gyógyszerszint-monitorozást kell végezni és az adagot módosítani kell.

Általános megfontolások

Az alábbiakban ajánlott kezdő adagolás csupán csak irányelvnek tekinthető. A Prograf adagolását minden beteg esetében egyedileg kell beállítani, elsősorban a kilökődés és a tolerabilitás vérszint-monitorozás segítségével történő klinikai értékelése alapján (lásd az alábbiakban az ajánlott mélyponti teljesvér-koncentráció célértékeket). Ha a kilökődés klinikai jelei nyilvánvalóak, akkor meg kell fontolni az immunszuppresszív protokoll megváltoztatását.

A Prograf intravénásan és szájon át is adható. Általában az adagolást per os lehet kezdeni, és ha szükséges, a kapszula tartalmának vízben történő szuszpendálásával, nasogastrikus szondán át is beadható.

A Prograf-kezelést igen gyakran alkalmazzák egyéb immunszuppresszív szerekkel együtt a kezdeti posztoperatív periódusban. A Prograf adagja függ a választott immunszuppresszív protokolltól.

Adagolás

Javasolt dózisok – Májátültetés

Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – felnőttek

A per os Prograf-terápiát napi 0,10-0,20 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követően kb. 12 óra múlva kell elkezdeni.

Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01‑0,05 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.

Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – gyermekek és serdülők

A kezdő per os adagnak napi 0,30 mg/ttkg-nak kell lennie, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este).

Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.

Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél

A Prograf adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia alkalmazásának abbahagyására és ezáltal a Prograf-ra alapozott monoterápia alkalmazására. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé.

A kilökődés terápiája – felnőttek, serdülők és gyermekek

Megemelt Prograf adagok, a kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint mono- vagy poliklonális antitestekkel végzett rövid kezelések beiktatása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére.

Ha a toxicitás jelei tapasztalhatók (például egyértelmű mellékhatások – lásd 4.8 pont) szükségessé válhat a Prograf dózisának csökkentése.

A Prograf-kezelésre való átállást a primer immunszuppressziónál javasolt kezdő per os dózissal kell kezdeni.

A ciklosporin-kezelésről Prograf-ra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a “Dózismódosítás különleges betegcsoportoknál” c. részben.

Javasolt dózisok – Veseátültetés

Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – felnőttek

A per os Prograf-terápiát napi 0,20–0,30 mg/ttkg adaggal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A gyógyszer alkalmazását a műtét befejezését követő 24 órán belül kell elkezdeni.

Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,05–0,10 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.

Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – gyermekek és serdülők

A kezdő per os adagnak napi 0,30 mg/ttkg-nak kell lennie, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este).

Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,075‑0,100 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.

Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban, felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél

A Prograf adagját a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Egyes esetekben lehetőség van a párhuzamosan alkalmazott immunszuppresszív terápia alkalmazásának abbahagyására és ezáltal a Prograf-ra alapozott kettős terápia alkalmazására. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé.

A kilökődés terápiája – felnőttek, serdülők és gyermekek

Megemelt Prograf adagok, a kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint mono- vagy poliklonális antitestekkel végzett rövid kezelések beiktatása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére.

Ha a toxicitás jelei tapasztalhatók (például egyértelmű mellékhatások – lásd 4.8 pont) szükségessé válhat a Prograf dózisának csökkentése.

A Prograf-kezelésre való átállást a primer immunszuppressziónál javasolt kezdő per os dózissal kell kezdeni.

A ciklosporin-kezelésről Prograf-ra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a „Dózismódosítás különleges betegcsoportoknál” c. részben.

Javasolt dózisok – Szívátültetés

Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – felnőttek

A Prograf alkalmazható antitest-indukcióval együtt (lehetővé téve a Prograf-terápia késleltetett kezdését), vagy klinikailag stabil betegek esetén antitest-indukció nélkül.

Az antitest-indukció után a per os Prograf-terápiát napi 0,075 mg/ttkg dózissal kell kezdeni, amit két részre osztva kell bevenni (például reggel és este). A beadást a műtét elvégzése után 5 napon belül kell megkezdeni, mihelyt a beteg klinikai állapota stabilizálódott. Ha a beteg klinikai állapota nem teszi lehetővé a per os alkalmazást, a kezelést intravénásan adott napi 0,01‑0,02 mg/ttkg adaggal kell elkezdeni, 24 órás folyamatos infúzió formájában.

Egy alternatív adagolási rendről is jelent meg publikáció, mely szerint a takrolimuszt a transzplantációt követően 12 órán belül, per os adták. Ezt az adagolási módot olyan betegeknek tartották fenn, akiknek nem volt szervműködési zavaruk (például veseműködési zavar). Ebben az esetben a kezdő per os takrolimusz adag napi 2‑4 mg volt, melyet mikofenolát-mofetillel és kortikoszteroidokkal, vagy szirolimusszal és kortikoszteroidokkal kombinálva adtak.

Transzplantációt követő kilökődés profilaxisa – gyermekek és serdülők

A Prograf-ot antitest-indukcióval vagy anélkül használták gyermekeknél és serdülőknél szívátültetések esetében.

Az antitest-indukció nélküli betegeknél, ha a Prograf-terápiát intravénásan indítják, akkor a javasolt kiindulási dózis napi 0,03‑0,05 mg/ttkg, folyamatos, 24 órás infúzióban, azzal a céllal, hogy a takrolimusz teljes vér koncentrációja 15‑25 ng/ml legyen. Mihelyt klinikai szempontból megvalósítható, a betegeket át kell állítani per os terápiára. A per os terápia első dózisának naponta 0,30 mg/ttkg-nak kell lennie, amit az intravénás terápia megszakítása után 8‑12 órával el kell kezdeni.

Az antitest-indukció után, ha a Prograf-terápiát per os indítják, akkor a javasolt kiindulási dózis napi 0,10‑0,30 mg/ttkg, két dózisban beadva (például reggel és este).

Dózismódosítás a transzplantációt követő időszakban felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél

A Prograf dózisát a transzplantációt követő időszakban általában csökkenteni kell. Az átültetést követően a beteg állapotában bekövetkező javulás megváltoztathatja a takrolimusz farmakokinetikáját, és ez az adagolás további módosításait teheti szükségessé.

A kilökődés terápiája – felnőttek, serdülők és gyermekek

Megemelt Prograf adagok, a kiegészítő kortikoszteroid-kezelés, valamint mono- vagy poliklonális antitestekkel végzett rövid kezelések beiktatása egyaránt használatos a kilökődési epizódok kezelésére.

A Prograf-ra átállított felnőtt betegeknél napi 0,15 mg/ttkg kiindulási per os dózist két részletben kell beadni (például reggel és este).

A Prograf-ra átállított gyermekeknél és serdülőknél a napi 0,20‑0,30 mg/ttkg kiindulási per os dózist két részletben kell beadni (például reggel és este).

A ciklosporin-kezelésről Prograf-ra történő átálláshoz szükséges információt lásd az alábbiakban, a „Dózismódosítás különleges betegcsoportoknál” c. részben.

Javasolt dózisok – A kilökődés terápiája, más allograftok

Tüdő-, hasnyálmirigy- és béltranszplantált betegeknél a javasolt dózisok korlátozott számú prospektív klinikai vizsgálatból származó adatokon alapulnak. A Prograf kiindulási per os dózisa tüdőtranszplantált betegeknél napi 0,10‑0,15 mg/ttkg, hasnyálmirigy-transzplantált betegeknél napi 0,2 mg/ttkg, béltranszplantált betegeknél pedig napi 0,3 mg/ttkg.

Dózismódosítás különleges betegcsoportoknál

Májkárosodás

A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis csökkentése válhat szükségessé, hogy a vér mélyponti (trough) szintjét a javasolt céltartományban tartsuk.

Vesekárosodás

Mivel a takrolimusz farmakokinetikáját a veseműködés nem befolyásolja, dózismódosításra nincs szükség. A takrolimusz nephrotoxicus hatása miatt azonban mégis szükséges a vesefunkciók gondos követése (így a rendszeres szérum kreatinin koncentráció-mérés, kreatinin clearance meghatározás, és az ürített vizelet mennyiségének folyamatos ellenőrzése).

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél általában 1,5‑2-szer nagyobb dózist kell használni, mint a felnőtt betegeknél, hogy elérjük a hasonló vérszintet.

Idősek

Nem áll rendelkezésre bizonyíték arra vonatkozóan, hogy időskorúaknál az adagolást módosítani kell.

Áttérés a ciklosporin kezelésről

Óvatosan kell eljárni, ha a betegeket ciklosporin alapú terápiáról Prograf alapú terápiára állítjuk át (lásd a 4.4 és 4.5 pont). A Prograf adását akkor kezdhetjük el, ha számításba vettük a ciklosporin vérszintjét és a beteg klinikai állapotát. Magasabb ciklosporin vérszint esetén a Prograf-terápia elkezdését késleltetni kell. A gyakorlatban a Prograf-kezelést a ciklosporin adásának abbahagyása után 12‑24 órával lehet elkezdeni. A ciklosporin vérszintjét az áttérést követően is monitorozni kell, mivel a Prograf megváltoztathatja a ciklosporin kiürülését.

Javasolt teljes vér mélyponti (trough) célkoncentráció

Az adagolást elsősorban a kilökődés és a tolerálhatóság klinikai vizsgálata alapján, minden betegnél egyénileg kell beállítani.

Az adagolás optimális beállításához többféle immunoassay módszer áll rendelkezésre a takrolimusz vérszintjének meghatározására, többek között egy félautomata mikrorészecske enzim-immunoassay (MEIA) módszer is. A szakirodalomban publikált koncentrációk és a klinikai gyakorlatban kapott egyedi értékek összehasonlítását körültekintéssel kell végezni, a mérési módszerekkel kapcsolatos ismereteket felhasználva. A jelenlegi klinikai gyakorlatban a takrolimusz vérszintjének mérése leginkább immunoassay módszerrel történik.

A takrolimusz mélyponti vérszintjét a transzplantációt követő időszakban monitorozni kell. Per os kezelés esetén a mélyponti vérszintet az adagolást követően kb. 12 órával, közvetlenül a következő adag bevétele előtt mérni kell. A vérszintellenőrzés gyakoriságának klinikai igényeken kell alapulnia. A Prograf clearance-e alacsony, ezért néhány napig eltarthat, amíg a dózismódosítás a vérszintekben is megmutatkozik. Közvetlenül az átültetést követő korai szakaszban a mélyponti vérszint ellenőrzése hetente kétszer ajánlott, majd a fenntartó kezelési szakaszban is javasolt a rendszeres monitorozás. A takrolimusz mélyponti vérszintjének monitorozása dózismódosítások után, az immunszuppresszív kezelési séma változtatásakor, vagy olyan anyagok együttes adása esetén is szükséges, amelyek módosíthatják a takrolimusz teljes vérkoncentrációját (lásd a 4.5 pont).

A klinikai vizsgálati elemzés alapján feltételezhető, hogy a betegek többsége megfelelően kezelhető, ha a mélyponti vérszint 20 ng/ml alatt marad. A teljes vérszint értelmezésekor szem előtt kell tartani a betegek klinikai állapotát is.

A klinikai tapasztalatok szerint a takrolimusz teljes mélyponti vérszintje az átültetést követő korai szakaszban májtranszplantált betegeknél általában 5‑20 ng/ml között, vese- és szívtranszplantált betegeknél pedig rendszerint 10‑20 ng/ml között volt. Ezt követően, a fenntartó kezelés alatt a vérkoncentrációk rendszerint 5‑15 ng/ml között mozognak máj-, vese- és szívtranszplantált betegek esetén.

Az alkalmazással kapcsolatos tudnivalók

Per os alkalmazás esetén a napi adagot két részre elosztva (például reggel és este) ajánlott bevenni. A kapszulákat a buborékcsomagolásból való eltávolítás után azonnal be kell venni. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a nedvességmegkötőt ne nyeljék le. A kapszulákat folyadékkal (lehetőleg vízzel) kell lenyelni.

A maximális felszívódás elérése érdekében a kapszulákat általában éhgyomorra kell bevenni, legalább 1 órával az étkezés előtt, vagy 2-3 órával az étkezés után (lásd 5.2 pont).

A kezelés időtartama:

A graft kilökődésének megakadályozása céljából az immunszuppressziót fenn kell tartani, ezért a per os kezelés időtartamára vonatkozó korlát nem adható.

4.3 Ellenjavallatok

A takrolimusszal vagy más makrolidekkel szembeni túlérzékenység.

A 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformáinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Ez súlyos nemkívánatos eseményekhez vezetett, mint például graftkilökődés vagy más mellékhatás megjelenése, ami lehet akár a takrolimusz alacsony- vagy magas szintű expozíciójának következménye. A beteget a takrolimusznak mindig egyfajta gyógyszerformulációjával kell kezelni, a megfelelő napi terápiás rend szerint, a gyógyszerformuláció vagy a terápiás rend megváltoztatása kizárólag a transzplantációban jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A poszttranszplantációs periódus elején a következő paraméterek rutinszerű figyelemmel kísérésének megkezdése szükséges: vérnyomás, EKG, neurológiai és szemészeti status, éhgyomri vércukorszint, elektrolitek (különösen a kálium), máj- és vesefunkciós vizsgálatok, haematológiai és véralvadási paraméterek, valamint plazma proteinek meghatározása szükséges. Amennyiben klinikailag is jelentős eltérés jelentkezne, meg kell fontolni az immunszuppresszív kezelés módosítását.

Anyagok, amelyekkel kölcsönhatás léphet fel

CYP3A4-inhibitorokat és -induktorokat – a súlyos mellékhatásokat, például kilökődést vagy toxicitást okozó potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt – kizárólag transzplantációban jártas szakorvossal folytatott konzultációt követően szabad együttesen alkalmazni a takrolimusszal (lásd 4.5 pont).

CYP3A4-inhibitorok

A CYP3A4-inhibitorok együttes alkalmazása megnövelheti a takrolimusz vérszintjét, ami súlyos mellékhatásokhoz vezethet, többek között nephrotoxicitáshoz, neurotoxicitáshoz és QT-megnyúláshoz. Javasolt elkerülni az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ritonavir, kobicisztát, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin vagy jozamicin) és a takrolimusz együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A beteg veseműködését, EKG-ját (a QT-intervallumot is beleértve), valamint klinikai állapotát szintén szorosan monitorozni kell.

A dózis módosításáról a betegek egyéni állapota alapján kell dönteni. Már a kezelés megkezdésekor is azonnali dóziscsökkentésre lehet szükség. (lásd 4.5 pont).

Ehhez hasonlóan a CYP3A4-inhibitorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint alá csökkenhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.

CYP3A4-induktorok

A CYP3A4-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz vérszintjét, amelynek hatására potenciálisan megnövekedhet az átültetett szerv kilökődésének a kockázata. Javasolt elkerülni a takrolimusz erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin) való együttes alkalmazását. Amennyiben az együttes alkalmazás mégis elkerülhetetlen, a takrolimusz vérszintjét az első néhány naptól kezdve rendszeresen monitorozni kell egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, a takrolimusz dózisának esetleges módosítása érdekében, az egyenletes takrolimusz-expozíció fenntartásához. A graftfunkciót szintén szorosan monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Ehhez hasonlóan a CYP3A4-induktorok leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusára, amelynek hatására a takrolimusz vérszintje a terápiás szint fölé emelkedhet, ezért ilyen esetekben a transzplantációban jártas szakorvosnak szorosan monitoroznia és felügyelnie kell a beteget.

P-glikoprotein

Körültekintéssel kell eljárni a takrolimusz és P-glikoprotein-gátló gyógyszerek együtt adásakor, mivel megemelkedhet a takrolimusz vérszintje. Szorosan monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét a teljes vérben és a beteg klinikai állapotát. Szükség lehet a takrolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).

Gyógynövénykészítmények

Az interakció kockázata miatt közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó vagy egyéb gyógynövénykészítmények alkalmazását kerülni kell a Prograf szedése során, mert ez vagy a takrolimusz vérkoncentrációjának csökkenéséhez és a takrolimusz klinikai hatásának csökkenéséhez, vagy megnövekedett takrolimusz-vérkoncentrációhoz és a takrolimusz toxicitás-kockázatához vezet (lásd 4.5 pont).

Egyéb kölcsönhatások

A ciklosporin és a takrolimusz kombinált adását kerülni kell, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegnek adunk be takrolimuszt, akit előzőleg ciklosporinnal kezeltek (lásd a 4.2 és 4.5 pont).

A fokozott káliumbevitelt és a kálium-spóroló diuretikumokat kerülni kell (lásd a 4.5 pontot).

A takrolimusz és ismerten neurotoxikus hatású gyógyszerek bizonyos kombinációi fokozhatják e hatások kockázatát (lásd a 4.5 pontot).

Védőoltások

Az immunszuppresszív gyógyszerek befolyásolhatják a védőoltásokra adott választ, és előfordulhat, hogy a takrolimusz-kezelés alatt beadott oltások kevésbé hatékonyak. Kerülni kell az élő attenuált oltóanyagok alkalmazását.

Nephrotoxicitás

A takrolimusz alkalmazása transzplantált betegeknél a vesefunkció károsodását okozhatja. Beavatkozás nélkül a kialakult akut vesekárosodás krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A károsodott vesefunkciójú betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, mivel szükség lehet a takrolimusz dózisának csökkentésére. A nephrotoxicitás kockázata fokozódhat abban az esetben, ha a takrolimuszt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyeket korábban összefüggésbe hoztak nephrotoxicitással (lásd 4.5 pont). Kerülni kell a takrolimusz és az egyéb olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről köztudott, hogy nephrotoxicus hatásuk van. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a takrolimusz mélyponti vérszintjét és a vesefunkciót szorosan monitorozni kell, nephrotoxicitás felmerülése esetén pedig megfontolandó a dóziscsökkentés.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Takrolimusszal kezelt betegeknél gastrointestinalis perforációt jelentettek. Mivel a gastrointestinalis perforáció orvosi szempontból jelentős történés, amely életveszélyes vagy súlyos állapotot okozhat, az erre utaló tünetek fellépésekor haladéktalanul mérlegelni kell a megfelelő kezelések alkalmazását.

Mivel a takrolimusz vérszintje jelentős mértékben módosulhat hasmenéses epizódok alkalmával, a takrolimusz vérkoncentrációjának fokozott monitorozása ajánlott hasmenés esetén.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Ritkán ventricularis vagy septalis hypertrophiát írtak le cardiomyopathia formájában. Ezek legtöbbje reverzibilis volt és olyan gyermekeknél és serdülőknél fordult elő, akiknél a takrolimusz vérszintje jóval magasabb volt az ajánlott maximumnál. A fenti klinikai kórállapotok kockázatát növelő egyéb tényezők: már fennálló szívbetegség, tartós kortikoszteroid-kezelés, magas vérnyomás, vese- vagy májműködési rendellenesség, fertőző betegségek, túlzott folyadékbevitel és ödéma. Ennek megfelelően a magas kockázati csoportba tartozó betegeket, elsősorban a kisgyermekeket és azokat, akik jelentős fokú immunoszuppresszióban részesülnek echo- és elektrokardiográfiás módszerrel monitorozni kell az átültetés előtt és után, (például előtte 3 és utána 9‑12 hónappal). Amennyiben rendellenesség lépne fel, a Prograf dózisát csökkenteni kell, vagy meg kell fontolni egyéb immunszuppresszív szerrel történő kezelésre való áttérést. A takrolimusz megnyújthatja a QT-intervallumot és Torsades de pointes-ot okozhat. A QT-megnyúlás szempontjából veszélyeztetett betegeknél elővigyázatossággal kell eljárni, beleértve azokat a betegeket, akiknek egyéni vagy családi anamnézisében QT-megnyúlás szerepel, akik pangásos szívelégtelenségben szenvednek, és akiknél bradycardia vagy elektrolitzavar áll fenn. Azoknál a betegeknél is elővigyázatossággal kell eljárni, akiknél kongenitális hosszú QT-szindróma vagy szerzett QT-megnyúlás igazolt vagy annak gyanúja áll fenn, vagy akik egyidejűleg ismerten QT-megnyúlást vagy elektrolitzavarokat okozó vagy a takrolimusz vérszintjét ismerten növelő gyógyszereket szednek (lásd a 4.5 pontot).

Lymphoproliferatív betegségek és rosszindulatú daganatok

A Prograf-fal kezelt betegeknél leírták, hogy Epstein–Barr–vírus (EBV)-hoz kapcsolódó limfoproliferatív rendellenességek és más rosszindulatú daganatok, köztük bőrrák és Kaposi-sarcoma fejlődtek ki náluk (lásd 4.8 pont).

A Prograf-terápiára átállított betegek nem kaphatnak egyidejűleg antilimfocita kezelést. Nagyon fiatal (két évnél fiatalabb), EBV-VCA szeronegatív gyerekeknél leírták, hogy megnőtt a veszélye a limfoproliferatív rendellenességek kifejlődésének. Ezért ebben a betegcsoportban az EBV-VCA szerológiát tisztázni kell, mielőtt elkezdjük a Prograf‑kezelést. A kezelés során gondos EBV-PCR ellenőrzése javasolt. A pozitív EBV-PCR hónapokig eltarthat, és önmagában nem jelzi a limfoproliferatív betegségeket és a limfómát.

Takrolimusszal kezelt betegeknél Kaposi-sarcomáról számoltak be, ideértve a betegség agresszív formáit és halálos kimenetelű eseteket is. Egyes esetekben a Kaposi-sarcoma regresszióját figyelték meg az immunszuppresszió intenzitásának csökkentését követően.

Más immunszuppresszív gyógyszerekhez hasonlóan, a rosszindulatú bőrelváltozások kockázatának fennállása miatt a napfény- és UV-fény expozíciót megfelelő védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú fényvédő használatával csökkenteni kell.

Ugyanúgy, mint más hatékony immunszuppresszív vegyületek esetében, a szekunder daganatos betegségek kialakulásának kockázata nem ismert.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Takrolimusszal kezelt betegek esetében posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulását jelentették. Amennyiben takrolimusszal kezelt betegnél a PRES tünetei jelentkeznek, mint például fejfájás, alterált mentális status, görcsroham és látászavar, akkor radiológiai vizsgálatot (például MR-t) kell végezni. Ha PRES-t diagnosztizálnak, a vérnyomás és görcsrohamok megfelelő kezelése és a szisztémásan adott takrolimusz azonnali leállítása javasolt. Megfelelő kezelés után a legtöbb beteg teljesen felépül.

Fertőző betegségek, az opportunista fertőzéseket is beleértve

Az immunoszuppresszánsokkal (köztük Prograf-fal) kezelt betegeknél nagyobb a fertőzések – beleértve az opportunista (bakteriális, gombás, vírusos, illetve protozoon) fertőzéseket – kockázata, például citomegalovírus- (CMV) fertőzés, BK vírus fertőzéshez társuló nephropathia és JC vírus fertőzéshez társuló progresszív, multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata. A betegek fokozottan ki vannak téve a vírusos hepatitis-fertőzések (például hepatitis B- és C-reaktiváció vagy de novo fertőzés, illetve az akár krónikussá váló hepatitis E) kockázatának is. E fertőzések előfordulása gyakran a magas immunoszuppresszív összterheléssel áll kapcsolatban és súlyos, illetve halálos állapotok kialakulásához vezethet beleértve a graftkilökődést, amire az orvosnak gondolnia kell a romló máj- vagy vesefunkciójú vagy neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során. A megelőzést és a kezelést a megfelelő klinikai irányelvekkel összhangban kell végezni.

Szembetegségek és tünetek

A takrolimusszal kezelt betegeknél szembetegségeket jelentettek, amelyek olykor látásvesztésig progrediáltak. Néhány esetben alternatív immunszuppresszióra történő váltáskor ennek megszűnéséről számoltak be. A betegeknek javasolni kell, hogy jelezzék a látásélességben, színlátásban bekövetkező változásokat, a homályos látást vagy a látótérkiesést, és ilyen esetekben szemészhez történő beutalás és azonnali kivizsgálás javasolt.

Thromboticus microangiopathia (TMA) (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP))

A TMA lehetséges diagnózisát (beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát [TTP] és a haemolyticus uraemiás szindrómát [HUS]) – amely esetenként veseelégtelenséghez vagy halálhoz vezethet – figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akiknél haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai státusz, vesekárosodás és láz tüneteit mutatja. A TMA diagnózisa esetén azonnali kezelésre van szükség és a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a takrolimusz-kezelés leállítását.

A takrolimusz és az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát.

Tiszta vörösvértest aplasia

Takrolimusszal kezelt betegeknél tiszta vörösvértest aplasia eseteket jelentettek (pure red cell aplasia, PRCA). Minden beteg beszámolt PRCA rizikófaktorokról, mint például parvovírus B19 fertőzés, PRCA-val járó alapbetegség vagy egyidejű gyógyszeres kezelés.

Segédanyagok

Mivel a Prograf laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Prograf kapszulák jelölésére használt nyomtatótinta szójalecitint tartalmaz. A földimogyoróra vagy szójára allergiás betegeknél össze kell vetni a túlérzékenységi reakció kockázatát és súlyosságát a Prograf alkalmazásának előnyével. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatások

A szisztémásan hozzáférhető takrolimuszt a hepatikus CYP3A4 metabolizálja. Arra is van bizonyíték, hogy a bélfalban is lejátszódik CYP3A4-es gastrointestinalis metabolizmus. Olyan gyógyszerkészítmények vagy gyógynövények egyidejű használata, melyekről ismert, hogy gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et, befolyásolhatja a takrolimusz metabolizmusát, ezzel növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz vérszintjét. Ehhez hasonlóan az ilyen termékek vagy gyógynövénykészítmények leállítása szintén hatással lehet a takrolimusz metabolizmusának sebességére, ezáltal pedig a takrolimusz vérszintjére.

A farmakokinetikai vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazott takrolimusz vérszintjének növekedését főként a takrolimusz gastrointestinalis metabolizmusának gátlása miatt megnövekedett orális biohasznosulás okozza. A hepaticus clearance-re gyakorolt hatása kevésbé hangsúlyos.

A takrolimusz vérszintjét, valamint a graftfunkciót, a QT-intervallum megnyúlását (EKG-val), a vese-funkciót és más mellékhatásokat, ideértve például a neurotoxicitást, különösen ajánlatos szorosan ellenőrizni egy transzplantációban jártas szakorvos felügyelete mellett, ha egyidejűleg olyan hatóanyagokat alkalmaznak, amelyek képesek megváltoztatni a CYP3A4 metabolizmust, és szükséges lehet a takrolimusz dózisának módosítása, vagy a takrolimusz adásának megszakítása, hogy hasonló takrolimusz expozíciót tartsunk fenn (lásd a 4.2 és 4.4 pont). A betegeket abban az esetben is szorosan monitorozni kell, amikor a takrolimuszt több olyan gyógyszerrel alkalmazzák együtt, amelyek hatással vannak a CYP3A4-re, emiatt pedig növelhetik vagy csökkenthetik a takrolimusz-expozíciót.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítményeket az alábbi táblázatban soroljuk fel. A példaként felsorolt gyógyszerek közötti kölcsönhatások listája nem teljes körű, ezért a takrolimusszal együttesen alkalmazott minden gyógyszernél el kell olvasni az alkalmazási előírást, és meg kell ismerni a metabolikus és az interakciós útvonalakat, a potenciális kockázatokat és az együttes alkalmazás során szükséges speciális eljárásokat.

A takrolimuszra hatást kifejtő készítmények

A takrolimusz és az mTOR-gátlók együttes alkalmazása megnövelheti a thromboticus microangiopathia (beleértve a haemolyticus uraemiás szindrómát és a thromboticus thrombocytopeniás purpurát) kockázatát (lásd 4.4 pont).

Kerülni kell a jelentős káliumbevitelt vagy a káliummegtakarító diuretikumok (pl. amilorid, triamteren vagy spironolakton) alkalmazását, mivel a takrolimusz-kezelés összefüggésbe hozható hyperkalaemia kialakulásával, vagy fokozhatja a már fennálló hyperkalaemiát (lásd 4.4 pont). Körültekintéssel kell eljárni, ha a takrolimuszt más, a szérum káliumszintjét növelő szerekkel, például trimetoprimmel és kotrimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) adják együtt, mivel a trimetoprimról ismert, hogy káliummegtakarító diuretikumként hat, mint az amilorid. A szérumkálium-szint szoros monitorozása javasolt.

A takrolimusz hatása egyéb gyógyszerkészítmények metabolizmusára

A takrolimusz ismert CYP3A4 inhibitor; ezért a takrolimusz együttes alkalmazása olyan gyógyszerkészítményekkel, melyekről ismert, hogy a CYP3A4 metabolizálja, befolyásolhatja ezeknek a gyógyszerkészítményeknek a metabolizmusát.

A ciklosporin felezési ideje megnő, ha egyidejűleg takrolimuszt is adunk be. Emellett szinergista/additív nephrotoxicus hatás is felléphet. Ezért a ciklosporin és a takrolimusz egyidejű adása nem ajánlott, és óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek adunk takrolimuszt, akik előzőleg ciklosporint kaptak (lásd a 4.2 és 4.4 pont).

Kimutatták, hogy a takrolimusz emeli a fenitoin vérszintjét.

Mivel a takrolimusz csökkentheti a szteroid-alapú fogamzásgátló szerek kiürülését, ami megnövekedett hormonexpozícióhoz vezet, különösen óvatosan kel eljárni a fogamzásgátló módszer megválasztásakor.

Takrolimusz és sztatinok közötti interakciókról korlátozott ismeret áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok alapján a sztatinok farmakokinetikája nagymértékben változatlan, ha takrolimusszal együtt adják őket.

Állatkísérletes adatok alapján a takrolimusz csökkentheti a pentobarbitál és a fenazon clearance-ét és megnövelheti felezési idejüket.

Mikofenolsav: Kombinációs terápiában ciklosporinról – ami befolyásolja a mikofenolsav enterohepaticus körforgását – takrolimuszra történő váltás során, ami nem rendelkezik ilyen hatással, elővigyázatosság szükséges, mivel a mikofenolsav‑expozíció változhat. Azok a gyógyszerek, amelyek befolyásolják a mikofenolsav enterohepaticus körforgását, potenciálisan csökkentik a mikofenolsav plazmaszintjét és hatásosságát. A mikofenolsav terápiás szintjének ellenőrzése indokolt lehet ciklosporinról takrolimuszra, vagy fordítva történő váltáskor.

Az immunszuppresszív szerek befolyásolhatják a vakcinációra adott választ, így lehet, hogy a takrolimusz-kezelés idején beadott oltás kevésbé hatékony lesz. Kerülni kell az élő, attenuált mikroorganizmusokkal történő vakcinációt (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nőktől származó adatok azt mutatják, hogy a takrolimusz átjut a placentán. Az újszülötteknél fennáll a hyperkalaemia kockázata (pl. az előfordulás újszülötteknél 7,2%, azaz 111 ből 8), amely általában spontán rendeződik. Ha nincs biztonságosabb alternatíva, és ha az ismert előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot, akkor terhes nők esetén megfontolható a takrolimusz-kezelés. In utero expozíció esetén a takrolimusz potenciális (különösen a vesére gyakorolt) mellékhatásai miatt az újszülött monitorozása javasolt.

Engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó biztonságossági vizsgálat [EUPAS37025] eredményei

Egy engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálatban a Nemzetközi Transzplantációs Terhességi Nyilvántartásban (Transplant Pregnancy Registry International – TPRI) szereplő 2905 terhességet elemezve értékelték ki a terhesség kimenetelét takrolimusszal kezelt nők (383 prospektív eset, köztük 247 vese- és 136 májtranszplantáción átesett beteg), illetve alternatív immunszuppresszív kezelést kapott nők esetében. A korlátozott mennyiségű adat (289 prospektíven jelentett, az első trimeszterben takrolimusznak kitett terhesség) alapján a vizsgálat eredményei nem jelezték a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A takrolimusszal kezelt nők esetében az alternatív immunszuppresszánsokhoz képest a spontán abortusz nagyobb prevalenciáját figyelték meg. A vesetranszplantáción átesett betegek körében a pre-eclampsia prevalenciája is nagyobb volt takrolimusz-kezelés esetén. Összességében azonban nem volt elegendő bizonyíték arra, hogy következtetést lehessen levonni ezeknek a kimeneteleknek a kockázatáról. A terhesség alatt takrolimusszal kezelt vese‑ és májtranszplantáción átesett betegek körében az élve született csecsemők 45–55% a koraszülött volt, és 75–85% uk a terhességi korának megfelelő születési súlyú volt. Hasonló eredményeket figyeltek meg más immunszuppresszánsok esetében is, azonban a következtetések levonását a korlátozott mennyiségű bizonyíték akadályozta.

Patkányoknál és nyulaknál a takrolimusz embrio-foetalis toxicitást az anyára toxikus dózisban okoz (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A humán adatok igazolják, hogy a takrolimusz kiválasztódik az anyatejbe. Mivel az újszülöttre gyakorolt káros hatása nem zárható ki, ezért a nőknek nem szabad szoptatniuk, miközben Prograf-ot kapnak.

Termékenység

A takrolimusznak a férfi termékenységre gyakorolt negatív hatását figyelték meg patkányokon, ami a hímivarsejtek csökkent számában és motilitásában mutatkozott meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A takrolimusz látási és idegrendszeri zavarokat okozhat. Ez a hatás fokozódhat, ha a Prograf alkalmazása során alkoholfogyasztás történik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alapbetegség és az egyszerre alkalmazott több fajta gyógyszer miatt az immunszuppresszív szerek mellékhatásainak megállapítása gyakran nehéz.

Az alábbiakban részletezett mellékhatások nagy része reverzibilis, illetve az adag csökkentésével mérséklődik. A per os kezeléssel kevesebb mellékhatás várható az intravénás kezeléshez képest. A mellékhatások felsorolása gyakoriságuk szerint csökkenő sorrendben a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (>1/100 – <1/10), nem gyakori (>1/1000 – <1/100), ritka (>1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Ahogy az más, hatékony immunszuppresszív gyógyszerek esetében is ismert, a takrolimuszt szedő betegeknél gyakran fokozott a (vírus-, bakteriális, gomba-, protozoon-) fertőzések kockázata. A már meglevő fertőzések lefolyása súlyosbodhat. Mind generalizált, mind lokalizált fertőzések előfordulhatnak.

CMV-fertőzés, BK-vírus-fertőzéshez társuló nephropathia, valamint JC-vírus által okozott progresszív multifokális leukoencefalopathia (PML) eseteit jelentették immunoszuppresszív gyógyszerekkel, például Prograffal kezelt betegek körében.

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Az immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeknél fokozott a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. A takrolimusz-kezeléssel összefüggésben leírtak jóindulatú és rosszindulatú daganatokat is, köztük EBV-fertőzéshez társuló lymphoproliferatív kórképeket, malignus bőrdaganatokat és Kaposi-sarcomát is.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

gyakori: anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, leukocytosis, kóros vörösvértest vizsgálati eredmények

nem gyakori: coagulopathiák, pancytopenia, neutropenia, kóros vérzési és véralvadási laborértékek, thromboticus microangiopathia

ritka: thromboticus thrombocytopeniás purpura, hypoprothrombinaemia

nem ismert: tiszta vörösvérsejt aplasia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia, lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Takrolimuszt kapó betegeknél allergiás és anafilaxiás reakciókat észleltek (lásd a 4.4 pontot).

Endokrin betegségek és tünetek

ritka: hirsutismus

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

nagyon gyakori: hyperglycaemiával járó állapot, diabetes mellitus, hyperkalaemia

gyakori: hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypokalaemia, hypocalcaemia, hyponatraemia, hypervolaemia, hyperuricaemia, étvágytalanság, metabolikus acidosis, hyperlipidaemia, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, egyéb elektrolitzavarok

nem gyakori: dehydratio, hypoproteinaemia, hyperphosphataemia, hypoglycaemia

Pszichiátriai kórképek

nagyon gyakori: álmatlanság

gyakori: szorongásos tünetek, zavartság és dezorientáció, depresszió, depressziós hangulat, hangulatváltozások és –zavarok, rémálmok, hallucinációk és mentális betegségek

nem gyakori: pszichotikus zavar

Idegrendszeri betegségek és tünetek

nagyon gyakori: tremor, fejfájás

gyakori: konvulziók, eszméletzavarok, paraesthesiák és dysaesthesiák, perifériás neuropathia, szédülés, romló írás, idegrendszeri rendellenességek

nem gyakori: kóma, központi idegrendszeri vérzések és cerebrovascularis történések, paralysis és paresis, encephalopathia, beszéd és artikulációs zavarok, amnesia

ritka: izomhypertonia

nagyon ritka: myasthenia

nem ismert: posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

gyakori: homályos látás, fotófóbia, szembetegségek

nem gyakori: szürkehályog

ritka: vakság

nem ismert: opticus neuropathia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

gyakori: tinnitus

nem gyakori: hypacusis

ritka: neurosensoros süketség

nagyon ritka: halláskárosodás

Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek

gyakori: ischaemiás koszorúérbetegségek, tachycardia

nem gyakori: kamrai arrhythmiák és szívmegállás, szívelégtelenség, cardiomyopathiák, kamrai hypertrophia, supraventricularis arrhythmiák, palpitáció

ritka: pericardialis folyadékgyülem

nagyon ritka: Torsades de pointes.

Érbetegségek és tünetek

nagyon gyakori: hypertensio

gyakori: vérzés, thromboemboliás és ischaemiás történések, perifériás érbetegségek, vascularis hypotensiv betegség

nem gyakori: infarctus, mélyvénás trombózis, sokk

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

gyakori: dyspnoe, parenchymalis tüdőbetegségek, pleuralis folyadékgyülem, pharyngitis, köhögés, orrdugulás, orrnyálkahártya-gyulladás

nem gyakori: légzési problémák, légúti rendellenességek, asthma

ritka: akut respirációs distressz szindróma

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

nagyon gyakori: hasmenés, hányinger

gyakori: gastrointestinalis gyulladásos betegségek, gastrointestinalis fekély és perforáció, gastrointestinalis vérzés, stomatitis és afták, ascites, hányás, gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsziás tünetek, székrekedés, flatulencia, puffadás és felfúvódás, laza széklet, gastrointestinalis tünetek

nem gyakori: paralyticus ileus, akut és krónikus pancreatitis, gastrooesophagealis reflux-betegség, lelassult gyomorürülés

ritka: subileus, pancreas pseudocysta

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

gyakori: cholestatis és sárgaság, májsejtkárosodás és hepatitis, cholangitis

ritka: a májartéria thrombosisa, venookkluzív betegség

nagyon ritka: májelégtelenség, epevezeték-szűkület

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

gyakori: viszketés, bőrkiütés, alopecia, akne, fokozott verejtékezés

nem gyakori: dermatitis, fényérzékenység

ritka: toxikus epidermalis necrolysis (Lyell-szindróma)

nagyon ritka: Stevens–Johnson-szindróma

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

gyakori: arthralgia, izom spasmusok, végtagfájdalom, hátfájás

nem gyakori: ízületi rendellenességek

ritka: csökkent mobilitás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

nagyon gyakori: vesekárosodás

gyakori: veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, oliguria, renalis tubularis necrosis, toxikus nephropathia, vizeletürítési zavarok, húgyhólyag- és húgycsőtünetek

nem gyakori: anuria, haemolyticus uraemiás szindróma

nagyon ritka: nephropathia, vérzéses cystitis

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

nem gyakori: dysmenorrhoea és méhvérzés

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

gyakori: általános testi gyengeség, lázas betegség, ödéma, fájdalom és rossz közérzet, a testhőmérséklet érzékelésének zavara

nem gyakori: többszervi elégtelenség, influenzaszerű betegség, érzékenység a hőmérsékletváltozásra, mellkasi nyomásérzés, nyugtalanság érzése, kórosság érzése

ritka: szomjúság, mellkasi szorítás, fekély

nagyon ritka: a zsírszövet megszaporodása

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

nagyon gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eltérései

gyakori: az alkalikus foszfatáz emelkedett vérszintje, testsúlynövekedés,

nem gyakori: emelkedett amilázszint a vérben, kóros EKG leletek, a normálértéktől eltérő szívfrekvencia és pulzusszám, testsúlycsökkenés, a laktát-dehidrogenáz emelkedett vérszintje

nagyon ritka: echokardiogram által kimutatott eltérés, az elektrokardiogrammon QT-megnyúlás

Sérülés, mérgezés és beavatkozással kapcsolatos szövődmények

gyakori: primer graftdiszfunkció

Gyógyszeralkalmazási hibákat, beleértve a takrolimusz azonnali vagy nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyszerformáinak – figyelmetlenségből, véletlen vagy orvosi felügyelet nélküli – helyettesítéséből adódó hibákat figyeltek meg. Számos, ezzel kapcsolatos, szervkilökődésről szóló esetet jelentettek (a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg a gyakorisága).

Kiemelt mellékhatások leírása:

Kalcineurin inhibitor indukálta fájdalom szindróma (CIPS = Calcineurin Inhibitor Induced Pain Syndrome) részeként több esetben számoltak be végtagfájdalomról. Ez a tünet tipikusan kétoldali és szimmetrikus, súlyos, felszálló fájdalomként jelenik meg az alsó végtagokban és feltehetően összefüggésbe hozható a terápiás érték feletti takrolimusz szintekkel. A tünetegyüttes a takrolimusz dózis csökkentésére reagálhat. Egyes esetekben más immunszuppresszióra történő váltásra volt szükség.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolásáról kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Véletlenszerű túladagolást számos esetben leírtak. A tünetek között előfordult tremor, fejfájás, hányinger, hányás, fertőzések, urticaria, letargia, fokozott urea-nitrogén és kreatinin-értékek, emelkedett aminotranszferázszintek.

A Prograf-nak specifikus antidotuma nincs, túladagolás esetén általános szupportív módszereket és tüneti kezelést kell alkalmazni.

A nagy molekulatömeg, rossz vízoldékonyság, az igen erős vörösvértest- és proteinkötődés miatt a takrolimusz várhatóan nem dializálható. Egyes betegeknél, akiknek a plazma koncentrációja igen magas volt, a haemofiltráció és a diafiltráció hatásosan csökkentette a toxikus koncentrációkat. Per os intoxikáció esetén gyomormosás vagy adszorbensek például aktív szén használata hatásos lehet, ha röviddel a beadás után alkalmazzák.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív anyagok, kalcineurin inhibitorok; ATC-kód: L04A D02

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Molekuláris szinten a takrolimusz úgy fejti ki hatását, hogy kötődik az FKBP12 nevű cytosol fehérjéhez és ez felelős a hatóanyag intracellularis felhalmozódásáért. Az FKBP12‑takrolimusz komplex specifikusan és kompetitíve kötődik kalcineurinhoz és gátolja azt, amely a T-sejtekben a jelátvitel Ca-függő gátlását eredményezi, meggátolva így a lymphokin gének egyes szakaszainak átírását.

A takrolimusz rendkívül hatékony immunszuppresszív hatású készítmény, amely kísérletesen mind in vitro, mind in vivo hatásosnak bizonyult.

A takrolimusz elsősorban a kilökődési folyamatokért leginkább felelős citotoxikus lymphocyták képződését gátolja. A takrolimusz elnyomja a T-sejt aktivációt és a T-helper sejt függő B-sejt proliferációt, valamint a lymphokinek (például interleukin 2, 3 és γ-interferon) képzését, és az interleukin-2 receptor expresszióját.

Más publikált primer szervátültetés adataiból származó eredmények

A Prograf, mint primer immunszuppresszív gyógyszerkészítmény elfogadott kezeléssé fejlődött hasnyálmirigy-, tüdő- és bélátültetések után. Korábbi publikált vizsgálatokban a takrolimuszt körülbelül 175 tüdőátültetésen, 475 hasnyálmirigy-átültetésen és 630 bélátültetésen átesett betegben vizsgálták primer immunszuppresszánsként. Összességében ezekben a publikált vizsgálatokban a takrolimusz biztonsági profilja hasonlónak tűnik ahhoz, amit a nagy vizsgálatokban leírtak, amelyekben a takrolimuszt primer kezelésként alkalmazták a vese-, máj-, és szívátültetésben. A legnagyobb vizsgálatok hatékonysági eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze.

Tüdőátültetés

Egy friss multicentrikus vizsgálat interim elemzésében 110 beteget tárgyaltak, akik 1:1 arányban randomizálva kaptak takrolimuszt vagy ciklosporint. A takrolimuszt folyamatos intravénás infúzió formájában kezdték napi 0,01‑0,03 mg/ttkg, és per os napi 0,05‑0,3 mg/ttkg dózisban adták be. Az átültetés utáni első évben közölték, hogy takrolimusznál az akut kilökődési epizódok előfordulási gyakorisága a ciklosporinhoz viszonyítva kisebb (11,5% vs. 22,6%), és a krónikus kilökődéseknek, a bronchiolitikus obliterans szindrómának alacsonyabb az előfordulási gyakorisága (2,86% vs. 8,57%). A betegek egyéves túlélési aránya 80,8% volt a takrolimusz, és 83% volt a ciklosporin csoportban (Trede és munkatársai, 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).

Egy másik randomizált vizsgálatban 66 beteg takrolimuszt és 67 beteg ciklosporint kapott. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzióval indult napi 0,025 mg/ttkg dózisban, a per os takrolimuszt napi 0,15 mg/ttkg dózisban adták be, majd a dózist úgy állították be, hogy elérjék a 10‑20 ng/ml szintet. A betegek egyéves túlélési aránya 83% volt a takrolimusz csoportban és 71% volt a ciklosporin csoportban, a kétéves túlélési arány 76%, illetve 66% volt. A 100 betegnapra számított akut kilökődési epizódok száma numerikusan kisebb volt a takrolimusz csoportban (0,85 epizód), mint a ciklosporin csoportban (1,09 epizód). A takrolimusz csoportban a betegek 21,7%-ában fejlődött ki obliteratív bronchiolitis, míg a ciklosporin csoportban levő betegeknél az az arány 38,0% volt (p=0,025). Szignifikánsan több ciklosporinnal kezelt betegnek kellett takrolimuszra váltani, mint ahány takrolimusszal kezelt betegnek kellett ciklosporinra váltani (n=2) (p=0,02) (Keenan és mtsai: Ann. Thoracic Surg. 1995; 60:580).

Egy további, két-centrumos vizsgálatban 26 beteget randomizáltak takrolimusz, míg 24 beteget randomizáltak ciklosporin csoportba. A takrolimusz folyamatos intravénás infúzió formájában indult napi 0,05 mg/ttkg dózisban, a takrolimuszt per os napi 0,1‑0,3 mg/ttkg dózisban adták be, majd a dózist úgy állították be, hogy a 12‑15 ng/ml szintet elérjék. A takrolimusz csoportban az egyéves túlélési arány 73,1% volt, a ciklosporin csoportban 79,2%. Hat hónapnál az akut kilökődéstől való mentesség nagyobb volt a takrolimusz csoportban (57,7% vs. 45,8%) és egy évvel a tüdő átültetés után (50% vs. 33,3%) (Treede és mtsai: J. Heart Lung Transplant 2001; 2:511).

A három vizsgálat hasonló túlélési arányokat mutatott. Az akut kilökődések száma mindhárom vizsgálatban numerikusan kisebb volt takrolimusszal, és az egyik vizsgálatban a bronchiolitis obliterans szindróma szignifikánsan kisebb előfordulási gyakoriságát írták le takrolimusszal.

Hasnyálmirigy-átültetés

Egy multicentrikus vizsgálatban 205, szimultán hasnyálmirigy-veseátültetésen átesett beteget randomizáltak takrolimusz (n=103) vagy ciklosporin (n=102) csoportba. A takrolimusz protokoll szerinti kezdő per os dózisa napi 0,2 mg/ttkg volt, majd a dózist úgy állították be, hogy az 5. napra megcélozzák a 8‑15 ng/ml szintet, és a 6. hónap után az 5‑10 ng/ml szintet. 1 év után a hasnyálmirigy túlélése szignifikánsan jobb volt takrolimusszal: 91,3% vs. 74,5% ciklosporinnal (p<0,0005), míg a veseátültetés túlélése hasonló volt mindkét csoportban. Összesen 34 beteg váltott a ciklosporin kezelésről takrolimuszra, míg csak 6 takrolimusz betegnek kellett alternatív terápia (Bechstein és munkatársai, Transplantation 2004; 77:1221).

Bélátültetés

Egyetlen centrumból származó publikált klinikai tapasztalatok a takrolimusz primer kezelésként való alkalmazásáról bélátültetés után azt mutatták, hogy a 155, takrolimuszt és prednizont kapó beteg (65 csak belet kapott, 75 belet és májat, és 25 több zsigeri szervet) biztosítás-statisztikai túlélése 75% volt 1 év elteltével, 54% volt 5 év elteltével, és 42% volt 10 év elteltével. A korai években a takrolimusz kezdő per os dózisa napi 0,3 mg/ttkg volt. A 11 év alatt a növekvő tapasztalatokkal folyamatosan javultak az eredmények. A különböző innovációkról, azaz például az Epstein Barr (EBV) vírus és a CMV fertőzések korai kimutatását szolgáló technikákról, a csontvelő szaporításról, az interleukin-2 antagonista daklizumab kiegészítő alkalmazásáról, az alacsonyabb takrolimusz dózisokról a 10‑15 ng/ml szint megcélzásával, és legújabban az allograftok besugárzásáról azt gondolják, hogy hozzájárultak az időben javuló eredményekhez ebben az indikációban (Abu-Elmagd és munkatársai, Ann. Surg. 2001; 234:404).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Humán vizsgálatban kimutatták, hogy a takrolimusz a gyomor-béltraktus egész szakaszából felszívódik.

A Prograf kapszula szájon át történő adását követően a takrolimusz a csúcskoncentrációját a vérben 1‑3 órával a beadás után éri el (Cmax). Egyes betegeknél egy hosszabb időszak alatt a takrolimusz felszívódása folyamatos volt, viszonylag lapos felszívódási görbét eredményezve. A takrolimusz átlagos per os biohasznosulása 20-25%.

A májátültetésen átesett betegek nagy részében napi 0,30 mg/ttkg per os adásával 3 napon belül érték el a Prograf steady-state koncentrációját.

Egészséges önkénteseken kimutatták a Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg és a Prograf 5 mg kemény kapszulák biológiai egyenértékűségét, ha ekvivalens dózisokban adták be.

A takrolimusz abszorpciójának sebessége és mértéke nagyobb éhomi körülmények között. Étel jelenléte csökkenti a takrolimusz abszorpciójának sebességét és mértékét, amely hatás a legkifejezettebb nagy zsírtartalmú étel elfogyasztása után. A magas szénhidráttartalmú étel fogyasztásának kisebb a hatása.

Stabilizált májátültetéses betegeknél a Prograf biológiai hasznosulása csökkent, ha a gyógyszer bevétele mérsékelt zsírtartalmú (a kalóriák 34%-a) étkezés után történt. Az AUC érték 27%-kal, a Cmax kb. 50%-kal csökkent és a tmax (173%) evidens módon a teljes vérben kitolódott.

Stabil veseátültetéses betegekkel végzett vizsgálatban, ahol a betegek a Prograf-ot közvetlenül egy standard kontinentális reggeli után kapták, az orális biohasznosulás sokkal kevésbé kifejezett volt.

Az AUC csökkenése (2-12%) és a Cmax csökkenése (15-38%), valamint a tmax növekedés (38-80%) a teljes vérben nyilvánvaló volt.

Az epeürítés nem befolyásolta a Prograf felszívódásának mértékét.

Dinamikus egyensúlyi állapotban erős korreláció van az AUC és teljes vérben mért szintek között. A teljes vér koncentrációjának követése ezért jó becslést ad a szisztémás expozícióra.

Eloszlás és elimináció

Emberen az intravénásan beadott takrolimusz szervezeten megoszlását kétfázisúnak írták le. A szisztémás keringésben a takrolimusz erősen kötődik az erythrocytákhoz, az alakos elem/plazma megoszlási arány kb. 20:1. A plazmában a takrolimusz igen erősen kötődik a plazmafehérjékhez (> 98,8%), főleg az albumin az α -1 savas glikoproteinekhez.

A takrolimusz jelentős mértékben megoszlik a szervezetben. A plazmakoncentráció alapján számított megoszlási térfogata (egészséges alanyoknál) a steady state állapotban mintegy 1300 l. A teljes vér átlagos koncentrációja alapján ez az érték 47,6 l.

A takrolimusz alacsony clearance-ű anyag. Egészségeseken a teljes vér koncentrációja alapján számított teljes test clearance 2,25 l/óra volt. Felnőtt máj-, ill. vesetranszplantáción átesett betegeken ez az érték 4,1 l/óra, 6,7 l/óra, ill. 3,9 l/óra volt. Májátültetésen átesett gyermekek teljes test clearance értéke mintegy kétszerese volt a májátültetésen átesett felnőttekének. Az olyan faktorok, mint az alacsony haematocrit- és fehérjeértékek, amelyek magasabb nem-kötött takrolimusz frakciót eredményeznek, továbbá a kortikoszteroidok által indukált, fokozott metabolizmus valószínűleg szerepet játszanak a transzplantációt követően megfigyelt magasabb clearance kialakulásában.

A takrolimusz felezési ideje hosszú és jelentős egyéni különbségeket mutat. Egészséges alanyokon a teljes vérben mért felezési idő közelítően 43 óra, míg a felnőtt illetve gyermek májátültetéses betegeken átlagban 12,4, ill. 11,7 órás felezési időt mértek ezzel szemben a veseátültetésen átesett felnőtteken ezt az értéket 15,6 órának mérték. A megnőtt clearance értékek hozzájárulnak a transzplantált betegeknél megfigyelt rövidebb felezési időnek.

Metabolizmus és biotranszformáció

A takrolimusz túlnyomórészt a májban metabolizálódik, elsősorban a citokróm P450-3A4 (CYP3A4) és a citokróm P450-3A5 (CYP3A5) révén. A takrolimusz jelentős mértékben a bélfalban is metabolizálódik. Több metabolitot azonosítottak, ezek közül egyről kimutatták, hogy in vitro a takrolimuszhoz hasonló immunszuppresszív hatással rendelkezik. A többi metabolitnak vagy csak csekély immunszuppresszív aktivitása van, vagy nem rendelkezik ilyen hatással. A szisztémás keringésben csak az egyik inaktív metabolit van jelen alacsony koncentrációban, ezért a metabolitok nem járulnak hozzá a takrolimusz farmakológiai aktivitásához.

Kiválasztás

A 14C-vel jelzett takrolimusz intravénás és per os adását követően a radioaktivitás döntő része a széklettel távozott. Mintegy 2% ürült ki a vizelettel. A kiürült radioaktivitásnak kevesebb, mint 1% bizonyult változatlan anyagnak, bizonyítva, hogy a kiürülés előtt a takrolimusz gyakorlatilag teljes mértékben

metabolizálódik: az elimináció fő útvonala az epe.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal és páviánokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a vese és a hasnyálmirigy volt elsődlegesen érintett. Patkányoknál a takrolimusznak toxikus hatása volt az idegrendszerre és a szemekre. Reverzibilis kardiotoxikus hatásokat figyeltek meg nyulakban, a takrolimusz intravénás adagolása után.

A takrolimusz intravénás, rapid infúzióban/bólus injekcióban, 0,1-1,0 mg/ttkg adagban történt alkalmazása esetén egyes állatfajoknál QTc-megnyúlást észleltek. Ezen adagok mellett a csúcskoncentráció a vérben 150 ng/ml feletti volt, ami több mint hatszor magasabb, mint a Prograf alkalmazása mellett klinikai szervátültetéseknél megfigyelt átlagos csúcskoncentráció.

Patkányoknál és nyulakban foetalis embriotoxikus hatásokat figyeltek meg, melyek azokra a dózisokra korlátozódtak, amelyek szignifikáns toxicitást okoztak anyaállatokban. Patkányoknál a nőstények reproduktív funkciói, beleértve a szülést is, károsodtak a toxikus dózisoknál, és az utódoknál kisebb volt a születési súly, az életképesség és a növekedés.

A takrolimusz negatív hatása hím patkányoknál csökkent spermaszám és motilitás formájában mutatkozik.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Prograf 0,5 mg kemény kapszula

A kapszula tartalma:

hipromellóz

kroszkarmellóz-nátrium

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát.

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

sárga vas-oxid (E172)

zselatin.

A kapszulahéjra nyomtató tinta: sellak, szójalecitin, hidroxipropilcellulóz, szimetikon, vörös vas-oxid (E172)

Prograf 1 mg kemény kapszula

A kapszula tartalma:

hipromellóz

kroszkarmellóz-nátrium

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát.

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

zselatin.

A kapszulahéjra nyomtató tinta: sellak, szójalecitin, hidroxipropilcellulóz, szimetikon, vörös vas-oxid (E172)

Prograf 5 mg kemény kapszula

A kapszula tartalma:

hipromellóz

kroszkarmellóz-nátrium

laktóz-monohidrát

magnézium-sztearát.

Kapszulahéj

titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E 172)

zselatin.

A kapszulahéjra nyomtató tinta: sellak, titán-dioxid (E171) és propilénglikol.

6.2 Inkompatibilitások

A takrolimusz nem kompatibilis a PVC-vel. A Prograf szuszpenzió készítése vagy beadása során használt csövek, fecskendők és más eszközök nem tartalmazhatnak PVC-t.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Az alumínium védőtasak felnyitása után: 1 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet.

A nedvességtől való védelem érdekében ez eredeti csomagolásban tárolandó.

A kemény kapszulát a buborékcsomagolásból való kivétel után azonnal be kell venni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kapszulák PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban vagy PVC/PVDC/Alumínium adagonként perforált buborékfóliában.

Tíz kapszula buborékcsomagolásonként. Kettő, három, öt, hat, kilenc vagy tíz buborékcsomagolás nedvességmegkötővel alumínium védőtasakba csomagolva.

Prograf 0,5 mg kemény kapszula

Dobozonként 20, 30, 50, 60 és 100 db kemény kapszula buborékcsomagolásban.

Dobozonként 20×1, 30×1, 50×1, 60×1 és 100×1 db kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Prograf 1 mg kemény kapszula

Dobozonként 20, 30, 50, 60, 90 és 100 db kemény kapszula buborékcsomagolásban.

Dobozonként 20×1, 30×1, 50×1, 60×1, 90×1 és 100×1 db kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Prograf 5 mg kemény kapszula

Dobozonként 30, 50, 60 és 100 db kemény kapszula buborékcsomagolásban.

Dobozonként 30×1, 50×1, 60×1 és 100×1 db kemény kapszula adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A takrolimusz immunszuppresszív hatása miatt az előkészítés során kerülni kell a takrolimusz-tartalmú injekciós oldatok, porok és granulátumok belégzését, illetve a bőrrel vagy a nyálkahártyával való érintkezését. Érintkezés esetén mossa le a bőrét és mossa ki az érintett szemet vagy szemeket.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Astellas Pharma Kft.

Csörsz u. 43.

1124 Budapest

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Prograf 0,5 mg kemény kapszula

OGYI-T-8681/01 (30 db)

Prograf 1 mg kemény kapszula

OGYI-T-7280/01 (30 db)

OGYI-T-7280/02 (60 db)

Prograf 5 mg kemény kapszula

OGYI-T-7281/01 (30 db)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Prograf 0,5 mg kemény kapszula

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. november 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. december 5.

Prograf 1 mg kemény kapszula

Prograf 5 mg kemény kapszula

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. február 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. december 5.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA:

2025. február 20.