1. A GYÓGYSZER NEVE
Protegis 10 mg filmtabletta
Protegis 20 mg filmtabletta
Protegis 40 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Protegis 10 mg filmtabletta
10 mg atorvasztatin (10,36 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként
Protegis 20 mg filmtabletta
20 mg atorvasztatin (20,72 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként
Protegis 40 mg filmtabletta
40 mg atorvasztatin (41,44 mg atorvasztatin-kalcium formájában) filmtablettánként
Ismert hatású segédanyag
Protegis 10 mg filmtabletta
119,44 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Protegis 20 mg filmtabletta
238,88 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Protegis 40 mg filmtabletta
477,76 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Protegis 10 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású stilizált E 541 jelöléssel.
Protegis 20 mg filmtabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán enyhén domború felületű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású stilizált E 542 jelöléssel.
Protegis 40 mg filmtabletta: fehér, vagy csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán enyhén domború felületű filmtabletta egyik oldalán mélynyomású stilizált E 543 jelöléssel, másik oldalán bemetszéssel.
A Protegis 40 mg filmtabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Hypercholesterinaemia
A Protegis filmtabletta a diéta kiegészítéseként az emelkedett összkoleszterin-, LDL‑koleszterin-(LDL‑C)-, apolipoprotein‑B- és trigliceridszint csökkentésére javallott primaer hypercholesterinaemiában – beleértve a familiaris hypercholesterinaemiát (heterozygota forma) –, vagy kombinált (kevert) hyperlipidaemiában (megfelel a Fredrickson‑féle felosztás szerinti IIa. és IIb. típusnak) szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, 10 éves és idősebb gyermekeknél, ha a diéta és egyéb, nem gyógyszeres beavatkozások nem hoznak eredményt.
A Protegis továbbá familiaris hypercholesterinaemia homozygota formájában szenvedő felnőtt betegeknél az összkoleszterin- és LDL-koleszterin-szint csökkentésére javallt egyéb lipidcsökkentő eljárások (pl. LDL‑aferezis) kiegészítéseként, vagy ezen eljárások hiányában.
Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
Cardiovascularis események megelőzése azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél az első cardiovascularis esemény bekövetkezését magas kockázatúnak becsülték (lásd 5.1 pont), az egyéb kockázati tényezők korrekciója mellett.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Protegis alkalmazása előtt a betegnek standard koleszterinszint-csökkentő diétát kell előírni, amit a Protegis-kezelés ideje alatt is folytatnia kell.
Az adagolást egyénenként, a kiindulási LDL-koleszterin-szint, a kezelés célja és a beteg kezelésre adott válasza alapján kell meghatározni.
A szokásos kezdő adag naponta egyszer 10 mg. Az adagolást 4 hetes vagy hosszabb időközönként kell módosítani. A maximális napi adag egyszer 80 mg
Primaer hypercholesterinaemia és kombinált (kevert) hyperlipidaemia
A betegek többsége naponta egyszer 10 mg Protegis filmtablettával eredményesen kezelhető. A kezelés eredménye 2 héten belül mutatkozik, de a maximális terápiás válasz általában 4 hét alatt érhető el. A válasz tartós kezelés alatt is megtartott.
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia
A kezelést naponta egyszer 10 mg Protegis filmtablettával kell kezdeni. Az adagot egyénenként kell megállapítani és 4 hetes időközönként kell módosítani, napi 40 mg eléréséig. Ezt követően az adag legfeljebb napi egyszer 80 mg-ig növelhető, vagy a napi egyszeri 40 mg atorvasztatin epesavkötő ioncserélő gyantával kombinálható.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
A rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).
Homozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő betegeknél az atorvasztatin adagja naponta 10‑80 mg (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatint egyéb lipidcsökkentő‑kezelések (pl. LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy ilyen kezelések hiányában kell alkalmazni.
Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
A primer prevenciós vizsgálatokban az adag napi 10 mg volt. A jelenlegi ajánlásoknak megfelelő (LDL-) koleszterinszint eléréséhez magasabb adagokra lehet szükség.
Vesekárosodás
Az adag módosítása nem szükséges (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél a Protegist óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Protegis kontraindikált aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).
Együttadás más gyógyszerekkel
A hepatitis C elleni antivirális gyógyszert, elbasvirt/grazoprevirt vagy cytomegalovirus-fertőzés profilaxisára letermovirt az atorvasztatinnal együtt alkalmazó betegek esetében az atorvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.5 pont).
Idősek
Az ajánlott adagokat alkalmazó 70 évnél idősebb betegeknél a gyógyszer hatékonysága és biztonságossága hasonló az átlagpopulációban megfigyelthez.
Gyermekek és serdülők
Hypercholesterinaemia
Gyermekgyógyászati alkalmazását kizárólag olyan orvos végezheti, aki jártas a hyperlipidaemiás gyermekek kezelésében, és a betegeket a betegség lefolyásának értékelése érdekében rendszeresen újra meg tudja vizsgálni.
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10 éves vagy idősebb betegeknél az atorvasztatin javasolt kezdő adagja napi 10 mg (lásd 5.1 pont). Az adagot napi 80 mg‑ra lehet emelni, a válaszreakciótól és a tolerabilitástól függően. Az adagolást a javallott terápiás céltól függően személyre szabva kell beállítani. Az adagmódosításokat 4 hetente vagy még nagyobb időközökkel kell végezni. Az adag napi 80 mg‑ra emelését felnőttek részvételével végzett klinikai vizsgálatok eredményei és heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekek bevonásával végzett vizsgálatokból származó, korlátozott számban rendelkezésre álló vizsgálati adatok támasztják alá (lásd 4.8 és 5.1 pont).
A biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan nyílt vizsgálatokból származó, korlátozott számú adat áll rendelkezésre a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetében 6-tól 10 éves korig (lásd 5.1 pont). Az atorvasztatin 10 éves kor alatti gyermekek kezelésére nem javallt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Más gyógyszerformák/hatáserősségek alkalmazása ennél a populációnál megfelelőbb lehet.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra. Az atorvasztatin napi adagja egyszerre, bármely napszakban étkezéskor vagy attól függetlenül adható.
4.3 Ellenjavallatok
A Protegis kontraindikált azoknál a betegeknél:
- akiknél a készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység áll fenn
akiknél aktív májbetegség áll fenn, vagy a transzaminázok szérumkoncentrációja tisztázatlan okból tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát
- terhesség alatt, szoptatás során és azoknál a fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszereket (lásd 4.6 pont)
– akiket hepatitis C elleni antivirális gyógyszerrel, glekaprevirrel/pibrentaszvirrel kezelnek
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májra gyakorolt hatások
A kezelés megkezdése előtt és ezután szabályos időközönként májfunkciós teszteket kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, májfunkciós teszteket kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél emelkedett transzaminázszintek alakulnak ki, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzaminázértékek tartósan meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát, adagcsökkentés vagy a Protegis-kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).
A Protegis alkalmazása óvatosságot igényel azoknál a betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak, és/vagy akiknek a kórtörténetében májbetegség szerepel.
Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), azaz „A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint-csökkentéssel” elnevezésű vizsgálat
A stroke altípusainak post-hoc analízise szerint szívkoszorúér-betegségben nem szenvedő betegeknél, akik a közelmúltban stroke-on vagy TIA-n (transiens ischaemiás attack) estek át, a haemorrhagiás stroke előfordulása nagyobb volt a 80 mg atorvasztatint szedő betegeknél a placebót kapókkal összehasonlítva. Megnövekedett kockázatnak különösen azok a betegek voltak kitéve, akiknél haemorrhagiás stroke vagy lacunaris infarctus fordult elő a vizsgálatba való belépést megelőzően. A 80 mg atorvasztatin adásának kockázat és haszon aránya bizonytalan, az előzőleg haemorrhagiás stroke-on átesett betegeknél, és a haemorrhagiás stroke potenciális kockázatát figyelembe kell venni a kezelés megkezdése előtt (lásd 5.1 pont).
Myasthenia gravis vagy ocularis myasthenia
Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont).
A Protegis filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint.
Vázizomzatra gyakorolt hatások
Az atorvasztatin, mint egyéb HMG‑CoA‑reduktáz-gátlók, ritkán hatással lehet a vázizomrendszerre, myalgiát, myositist és myopathiát okozva, melyek akár rhabdomyolysissé fokozódhatnak. A rhabdomyolysis potenciálisan életet fenyegető állapot, amit jelentős kreatin-kináz- (CK) szintemelkedés (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékű), myoglobinaemia és myoglobinuria jellemez, ami veseelégtelenséghez vezethet.
Nagyon ritkán beszámoltak immunmediált nekrotizáló myopathiáról (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM‑t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin‑kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak, valamint jellemző még az anti-HMG-CoA-reduktáz antitestek jelenléte és az immunszuppresszív szerek hatására tapasztalt javulás is.
A terápia megkezdése előtt
Az atorvasztatint körültekintéssel kell alkalmazni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők fennállásakor. Az alábbi esetekben a sztatin-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a CK-szintet:
vesekárosodás
hypothyreosis
öröklődő izombetegségek az egyéni vagy családi kórelőzményben
sztatin vagy fibrát okozta izomtoxicitás előfordulása a kórelőzményben
májbetegség és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása a kórelőzményben
időseknél (70 éves kor felett) a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétének függvényében megfontolandó a CK-szint ellenőrzésének szükségessége
- olyan állapotok, melyekben emelkedett plazmaszintek jelentkezhetnek, mint interakciók (lásd 4.5 pont) és speciális populációkban, beleértve a genetikai szubpopulációkat (lásd 5.2 pont)
Ezekben az esetekben a lehetséges terápiás előny mellett mérlegelni kell a kezelés kockázatát, valamint klinikai monitorozás javasolt.
Ha a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó mértékben) emelkedett a kezelés kezdetekor, a kezelést nem szabad megkezdeni.
A kreatin‑kináz mérése
A kreatin‑kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK‑növekedést kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezek a körülmények megnehezítik az értékek értelmezését. Amennyiben a CK-szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5‑7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell.
A kezelés alatt
Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöket vagy izomgyengeséget észlelnek, különösen, ha azt rosszullét vagy láz kíséri.
Amennyiben ilyen tünetek jelentkeznek az atorvasztatin‑kezelés során, a betegek CK‑szintjét ellenőrizni kell. Amennyiben a CK‑szint jelentős mértékben (a normálérték felső határának 5‑szörösét meghaladó mértékben) emelkedett, a kezelést abba kell hagyni.
Amennyiben az izomzattal kapcsolatos tünetek súlyosak, és napi panaszokat okoznak, a kezelés megszakítását fontolóra kell venni, még akkor is, ha a CK‑szint nem haladja meg a normálérték felső határának 5-szörösét.
Amennyiben a tünetek megszűnnek, és a CK‑szint normalizálódik, az atorvasztatin-terápia újrakezdése, vagy alternatív sztatin‑terápia kezdése megfontolható a legalacsonyabb adag mellett, szoros monitorozással.
- Az atorvasztatin-kezelést meg kell szakítani, ha a CK-aktivitás klinikailag jelentős mértékben (a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó mértékben) emelkedik, vagy ha rhabdomyolysist lehet diagnosztizálni ill. feltételezni.
Egyidejű kezelés egyéb gyógyszerekkel
A rhabdomyolysis kockázatát növeli az atorvasztatin egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik az atorvasztatin plazmakoncentrációját, mint a CYP3A4 vagy transzportproteinek erős gátlói (például ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermovir és HIV-proteáz-gátlók, beleértve a ritonavirt, lopinavirt, atazanavirt, indinavirt, darunavirt, tipranavirt/ritonavirt stb.). A myopathia kialakulásának kockázata megnövekedhet a gemfibrozil és egyéb fibrinsav-származékok, a hepatitis C (HCV) kezelésére szolgáló vírusellenes szerek (például boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipaszvir/szofoszbuvir), eritromicin, niacin vagy ezetimib egyidejű alkalmazásával is. Hacsak lehetséges, akkor alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápia alkalmazását kell fontolóra venni ezen gyógyszerek helyett.
Azokban az esetekben, ahol ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal egyidejű alkalmazása szükséges, gondosan mérlegelni kell az egyidejű kezelés előnyét és kockázatát. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Továbbá erős CYP3A4-gátlók esetében meg kell fontolni az atorvasztatin alacsonyabb kezdő dózisának alkalmazását, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott. (lásd 4.5 pont).
Az atorvasztatin nem adható együtt szisztémásan alkalmazott fuzidinsavval vagy a fuzidinsav‑kezelés leállítását követően 7 napon belül. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav‑kezelés nélkülözhetetlen, a sztatin‑kezelést a fuzidinsav‑kezelés időtartamára le kell állítani. Rhabdomyolyisisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatin kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát.
A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet újrakezdeni.
Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav-kezelés hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelésekor, a Protegis és a fuzidinsav egyidejű alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani.
Gyermekek és serdülők
Egy 3 évig tartó vizsgálatban, amelyben a teljes érés és fejlődés Tanner-skála szerinti értékelését vették figyelembe, valamint magasság és testtömeg mérést végeztek, a növekedés és a szexuális érés szempontjából nem észleltek klinikailag szignifikáns hatást (lásd 4.8 pont).
Interstitialis tüdőbetegség
Néhány sztatin alkalmazása során interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.8 pont). A tünetek között dyspnoe, száraz köhögés, és az általános egészségi állapot romlása (nagyfokú fáradtság, súlyvesztés, láz) szerepel. Amennyiben a betegnél feltételezhetően interstitialis tüdőbetegség fejlődött ki, a sztatin-terápiát abba kell hagyni.
Diabetes mellitus
A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglicaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglicaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6‑6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell.
Segédanyagok
A Protegis laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban, vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az egyidejűleg adott gyógyszerek atorvasztatinra gyakorolt hatása
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) metabolizálja, emellett májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion-transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint a P‑glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) efflux transzporterek szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét (lásd 5.2 pont).
A CYP3A4-et vagy a transzportfehérjéket gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Magasabb lehet a kockázat az atorvasztatin egyéb, olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásakor is, amelyek myopathiát előidéző potenciállal rendelkeznek, ilyenek például a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont).
CYP3A4-inhibitorok
Kimutatták, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok jelentősen emelik az atorvasztatin koncentrációját (lásd 1. táblázat és specifikus információk, alább). Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, a HCV kezelésére alkalmazott egyes antivirális szerek (pl. elbasvir/grazoprevir) és HIV‑proteáz‑inhibitorok, köztük a ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir stb.) együttes alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az atorvasztatinnal történő együttes adása elkerülhetetlen, akkor az atorvasztatin alacsonyabb kezdő és maximális adagban történő adását kell mérlegelni, és a betegek megfelelő klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
A közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil és flukonazol) emelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját (lásd 1. táblázat). Az eritromicin sztatinokkal kombinációban történő alkalmazásakor a myopathia emelkedett kockázatát észlelték. Az amiodaron vagy verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatásait értékelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mind az amiodaronról, mind a verapamilról ismert, hogy gátolják a CYP3A4-aktivitást, és az atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazásuk az atorvasztatin-expozíció növekedését eredményezheti. Ezért közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megfontolandó az atorvasztatin alacsonyabb maximális adagjának alkalmazása és javasolt a beteg megfelelő klinikai monitorozása. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt a kezelés kezdetén vagy az inhibitor adagjának módosítását követően.
CYP3A4-induktorok
Atorvasztatin és citokróm P450 3A-induktorok (pl. efavirenz, rifampicin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása az atorvasztatin plazmakoncentrációjában változó mértékű csökkenéséhez vezethet. A rifampicin kettős interakciós mechanizmusa (citokróm P450 3A indukció és a hepaticus uptake transzporter OATP1B1 gátlása) következtében az atorvasztatin rifampicinnel történő egyidejű alkalmazásakor azok egyszerre történő adása javasolt, mert ha az atorvasztatint a rifampicin után később adták, akkor az az atorvasztatin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenésével járt. A rifampicinnek az atorvasztatin hepatocytákban lévő koncentrációjára gyakorolt hatása azonban nem ismert, és ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a betegeknél a hatékonyságot gondosan monitorozni kell.
Transzporter-inhibitorok
A transzportfehérjék inhibitorai (pl. a ciklosporin, letermovir) növelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját. A ciklosporin és a letermovir egyaránt inhibitora az atorvasztatin diszpozíciójában részt vevő transzportereknek (pl. OATP1B1/1B3, P‑gp) és a BCRP-nek, és ezáltal az atorvasztatin megnövekedett szisztémás expozíciójához vezethetnek (lásd 1. táblázat). A hepatikus uptake transzporterek gátlásának az atorvasztatin hepatocytákban lévő expozíciójára gyakorolt hatása nem ismert. Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor adagcsökkentés és a hatékonyság klinikai monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat).
Az atorvasztatin alkalmazása nem javasolt letermovirt és ciklosporint együttesen szedő betegeknél (lásd 4.4 pont).
Gemfibrozil / fibrinsav-származékok
A fibrátok monoterápiában történő alkalmazása esetenként izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a fibrinsav-származékok és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor növekedhet. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor a terápiás cél eléréséhez szükséges legalacsonyabb atorvasztatin dózist kell alkalmazni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell (lásd 4.4 pont).
Ezetimib
Az ezetimib monoterápiában történő alkalmazása izomrendszeri eseményekkel, köztük rhabdomyolysissel jár. Ezért ezeknek az eseményeknek a kockázata az ezetimib és az atorvasztatin egyidejű alkalmazásával növekedhet. Ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt.
Kolesztipol
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja alacsonyabb volt (az atorvasztatin koncentrációjának aránya: 0,74), amikor a kolesztipolt az atorvasztatinnal adták egyidejűleg. Ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatások az atorvasztatin és a kolesztipol egyidejű alkalmazásakor nagyobbak voltak, mint amikor bármelyik gyógyszert önmagában adták.
Fuzidinsav
A myopathia kialakulásának kockázata, beleértve a rhabdomyolysist is, növekedhet a szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás vagy farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Az ilyen kombinációt kapó betegeknél (néhány esetben halálos kimenetelű) rhabdomyolysisről számoltak be.
Azoknál a betegeknél, akiknél a fuzidinsav szisztémás alkalmazása feltétlenül szükséges, a sztatinkezelést a fuzidinsav-kezelés időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még 4.4 pont.
Kolchicin
Annak ellenére, hogy nem végeztek atorvasztatinnal és kolchicinnel interakciós vizsgálatokat, beszámoltak myopathiás esetekről, amikor az atorvasztatint és a kolchicint egyidejűleg alkalmazták. Ezért elővigyázatosnak kell lenni, ha atorvasztatin kolchicinnel együtt kerül felírásra.
Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerekre gyakorolt hatása
Digoxin
Többszöri digoxin adagok és 10 mg atorvasztatin egyidejű alkalmazásakor a digoxin dinamikus egyensúlyi koncentrációja enyhén megemelkedett. A digoxint szedő betegeket megfelelő módon ellenőrizni kell.
Orális fogamzásgátlók
Az atorvasztatin és egy orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazása a noretindron és az etinilösztradiol plazmakoncentrációjának az emelkedését idézte elő.
Warfarin
Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, napi 80 mg atorvasztatin warfarinnal történő egyidejű alkalmazása az adagolás első 4 napján a protrombinidő kismértékű csökkenését (kb. 1,7 másodperc) okozta, ami 15 napon át tartó atorvasztatin-kezelés alatt normalizálódott. Bár klinikailag szignifikáns antikoaguláns interakció csak nagyon ritka eseteit jelentették, kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknél meg kell határozni a protrombinidőt az atorvasztatin megkezdése előtt és a korai kezelés alatt elegendő gyakorisággal ahhoz, hogy biztosítsuk, hogy a protrombinidőben nem jelentkezik jelentős eltérés. Ha a protrombinidő már nem változik, a protrombinidő meghatározható a kumarin antikoagulánsokat szedő betegeknek általában javasolt intervallumonként. Ugyanígy kell eljárni, az adag módosításakor vagy a kezelés felfüggesztésekor. Az antikoagulánsokat nem szedő betegeknél az atorvasztatin-kezelés nem társult vérzéssel vagy eltérésekkel a protrombinidőben.
Gyermekek és serdülők
Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A kölcsönhatások mértéke a gyermekek esetében nem ismert. A fent, felnőttek esetén említett interakciókat és a 4.4 pontban lévő figyelmeztetéseket gyermekek esetén is figyelembe kell venni.
Gyógyszerkölcsönhatások
1. táblázat: Az egyidejűleg adott gyógyszereknek az atorvasztatin farmakokinetikájára gyakorolt hatása
|
Egyidejűleg alkalmazott gyógyszer és adagolási rend |
Atorvasztatin |
||
|
Adag (mg) |
AUC arány& |
Klinikai ajánlások# |
|
|
Tipranavir 500 mg naponta 2-szer / Ritonavir 200 mg naponta 2-szer 8 napon át (a 14.-től a 21. napig) |
40 mg az 1. napon, 10 mg a 20. napon |
9,4 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg‑ot. Ezen betegek klinikai monitorozása javasolt. |
|
Telaprevir 750 mg 8 óránként 10 napon át |
20 mg, egyszeri adag |
7,9 |
|
|
Ciklosporin 5,2 mg/kg/nap, stabil adagban |
10 mg naponta 1-szer 28 napig |
8,7 |
|
|
Glekaprevir 400 mg naponta egyszer / Pibrentaszvir 120 mg naponta egyszer, 7 napig |
10 mg naponta egyszer 7 napig |
8,3 |
A glekaprevirt vagy pibrentaszvirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). |
|
Lopinavir 400 mg naponta 2‑szer / Ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 14 napig |
20 mg naponta 1-szer 4 napig |
5,9 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 20 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén ezeknek a betegeknek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Klaritromicin 500 mg naponta 2-szer, 9 napig |
80 mg naponta 1-szer 8 napig |
4,5 |
|
|
Szakvinavir 400 mg naponta 2-szer / Ritonavir (300 mg naponta 2-szer az 5.-től a 7. napig, naponta 2-szer; 400 mg-ra emelve a 8. napon), 4-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin alkalmazását követően |
40 mg naponta 1-szer 4 napig |
3,9 |
Azokban az esetekben, amikor az atorvasztatinnal való együttes alkalmazás szükséges, alacsonyabb atorvasztatin fenntartó dózis javasolt. A 40 mg‑ot meghaladó atorvasztatin dózisok esetén a betegek klinikai monitorozása javasolt. |
|
Darunavir 300 mg naponta 2-szer / Ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 9 napig |
10 mg naponta 1-szer 4 napig |
3,4 |
|
|
Itrakonazol 200 mg naponta 1-szer, 4 napig |
40 mg egyszeri adag |
3,3 |
|
|
Fozamprenavir 700 mg naponta 2-szer / Ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 14 napig |
10 mg naponta 1-szer 4 napig |
2,5 |
|
|
Fozamprenavir 1400 mg naponta 2-szer, 14 napig |
10 mg naponta 1-szer 4 napig |
2,3 |
|
|
Letermovir 480 mg naponta egyszer, 10 napig |
20 mg, egyszeri adag |
3,29 |
Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot letermovirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén |
|
Elbasvir 50 mg naponta egyszer/ Grazoprevir 200 mg naponta egyszer, 13 napig |
10 mg egyszeri adag |
1,95 |
Az atorvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg‑ot elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. |
|
Nelfinavir 1250 mg naponta 2-szer, 14 napig |
10 mg naponta 1-szer 28 napig |
1,74 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
Grépfrútlé, 240 ml naponta 1-szer* |
40 mg, egyszeri adag |
1,37 |
Nagy mennyiségű grépfrútlé és atorvasztatin együttes bevétele nem javasolt. |
|
Diltiazem 240 mg naponta 1‑szer, 28 napig |
40 mg, egyszeri adag |
1,51 |
Az adagolás elkezdése vagy módosítása után ezeknek a betegeknek a megfelelő klinikai monitorozása javasolt. |
|
Eritromicin 500 mg naponta 4-szer, 7 napig |
10 mg, egyszeri adag |
1,33 |
Alacsonyabb maximális adag és a betegek klinikai monitorozása javasolt. |
|
Amlodipin 10 mg, egyszeri adagban |
80 mg, egyszeri adag |
1,18 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
Cimetidin 300 mg naponta 4-szer, 2 hétig |
10 mg naponta 1-szer 2 hétig |
1,00 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
Kolesztipol 10 g naponta 2‑szer, 24 hétig |
40 mg naponta 1-szer 8 hétig |
0,74** |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
Magnézium- és aluminium‑hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió, 30 ml naponta 4-szer, 17 napig |
10 mg naponta 1-szer 15 napig |
0,66 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
Efavirenz 600 mg naponta 1‑szer, 14 napig |
10 mg 3 napig |
0,59 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
Rifampin 600 mg naponta 1‑szer, 7 napig (együttesen alkalmazva) |
40 mg egyszeri adag |
1,12 |
Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, akkor az atorvasztatin rifampicinnel történő együttes alkalmazása egyszerre, klinikai monitorozás mellett javasolt. |
|
Rifampin 600 mg naponta 1‑szer, 5 napig (külön alkalmazva) |
40 mg egyszeri adag |
0,20 |
|
|
Gemfibrozil 600 mg naponta 2-szer, 7 napig |
40 mg egyszeri adag |
1,35 |
Alacsony kezdeti adag és a betegek klinikai monitorozása javasolt. |
|
Fenofibrát 160 mg naponta 1-szer, 7 napig |
40 mg egyszeri adag |
1,03 |
Alacsonyabb kezdő adag és ezeknek a betegek a klinikai monitorozása javasolt. |
|
Boceprevir 800 mg naponta 3-szor, 7 napig |
40 mg egyszeri adag |
2,3 |
Alacsonyabb kezdő dózis és a betegek klinikai monitorozása javasolt. A boceprevirrel való együttes alkalmazás esetén az atorvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg‑ot. |
& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).
# A klinikai jelentőségét lásd a 4.4 és 4.5 pontban.
* Egy vagy több, a CYP3A4-et gátló összetevőt tartalmaz, és növelheti a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohárnyi, 240 ml grépfrútlé elfogyasztása az aktív ortohidroxi metabolit AUC-jének a 20,4%-os csökkenését eredményezte még. Nagy mennyiségű grépfrútlé (több mint napi 1,2 l 5 napon keresztül) az atorvasztatin AUC-jét 2,5-szeresére és az aktív HMG-CoA-reduktáz-gátlók (atorvasztatin és metabolitok) AUC-jét 1,3‑szeresére növelte.
** A beadás után 8‑16 órával történő egyszeri mintavételen alapuló arányszám.
2. táblázat: Az atorvasztatinnak az egyidejűleg adott gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása
|
Atorvasztatin és adagolási rend |
Egyidejűleg adott gyógyszer |
||
|
Gyógyszer/Adag (mg) |
Az AUC aránya& |
Klinikai javaslat |
|
|
80 mg naponta 1-szer, 10 napig |
Digoxin 0,25 mg naponta 1‑szer, 20 napig |
1,15 |
A digoxint szedő betegeket megfelelő módon monitorozni kell. |
|
40 mg naponta 1-szer, 22 napig |
Orális fogamzásgátló, naponta 1-szer, 2 hónapig - 1 mg noretindron - 35 mikrogramm etinil-ösztradiol |
1,28 1,19 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
80 mg naponta 1-szer, 15 napig |
*Fenazon 600 mg, egyszeri adag |
1,03 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
10 mg egyszeri adag |
Tipranavir 500 mg naponta 2-szer / ritonavir 200 mg naponta 2-szer, 7 napig |
1,08 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
10 mg naponta 1-szer, 4 napig |
Fozamprenavir 1400 mg naponta 2-szer, 14 napig |
0,73 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
|
10 mg naponta 1-szer, 4 napig |
Fozamprenavir 700 mg naponta 2-szer / ritonavir 100 mg naponta 2-szer, 14 napig |
0,99 |
Nincsenek különleges javaslatok. |
& A kezelések arányszáma (a gyógyszer egyidejű alkalmazása atorvasztatinnal, az önmagában alkalmazott atorvasztatinnal szemben).
* Többszöri atorvasztatin adagok és fenazon egyidejű alkalmazása csekély vagy nem kimutatható hatást gyakorolt a fenazon clearance-ére.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt (lásd 4.3 pont).
Terhesség
A Protegis ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Biztonságossága terhes nőknél nem alátámasztott. Terhes nőknél nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat az atorvasztatinnal. HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal történt intrauterin expozíciót követően congenitalis anomáliák ritka eseteit jelentették. Állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).
Az anya atorvasztatinnal történő kezelése csökkentheti a foetalis mevalonátszintet, ami a koleszterin‑bioszintézis egyik prekurzora. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő gyógyszerek terhesség alatti felfüggesztésének hatása a primaer hypercholesterinaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra kismértékű.
A fenti okok miatt, a Protegis nem alkalmazható terhes, terhességet tervező nőknél vagy azoknál, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Protegis-kezelést fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt vagy annak igazolásáig, hogy a nő nem terhes (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja hasonló a patkányok anyatejében mérthez (lásd 5.3 pont). A potenciálisan súlyos mellékhatások miatt, a Protegist szedő nőknek nem szabad szoptatniuk a csecsemőiket (lásd 4.3 pont). Az atorvasztatin a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Állatkísérletekben az atorvasztatin nem volt hatással a férfi vagy női termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Protegis csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az atorvasztatinnal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban átlagosan 53 héten át kezelt 16 066 beteg (8755 originális atorvasztatin vs. 7311 placebóval kezelt) adatait tartalmazó adatbázis szerint a betegek 5,2%-a mellékhatások megjelenése miatt hagyta abba az atorvasztatin-kezelést, míg ez az arány a placebót kapóknál 4% volt.
Az originális készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból származó adatok alapján a következő táblázat mutatja a Protegis mellékhatásprofilját.
A mellékhatások becsült gyakoriság szerinti besorolása az alábbiak szerint történt: gyakori ( 1/100 ‑ 1/10), nem gyakori ( 1/1000 ‑ 1/100), ritka ( 1/10 000 ‑ 1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori: nasopharyngitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Ritka: thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori: allergiás reakciók
Nagyon ritka: anaphylaxia
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori: hyperglycaemia
Nem gyakori: hypoglycaemia, testtömeg-növekedés, anorexia
Pszichiátriai kórképek:
Nem gyakori: rémálmok, insomnia
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás
Nem gyakori: szédülés, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, amnézia
Ritka: perifériás neuropathia
Nem ismert: myasthenia gravis
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: homályos látás
Ritka: látászavarok
Nem ismert: ocularis myasthenia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: tinnitus
Nagyon ritka: halláscsökkenés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: obstipatio, flatulentia, dyspepsia, émelygés, hasmenés
Nem gyakori: hányás, felső és alsó abdominalis fájdalom, eructatio, pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Nem gyakori: hepatitis
Ritka: cholestasis
Nagyon ritka: májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: urticaria, bőrkiütés, pruritus, alopecia
Ritka: angioneuroticus oedema, dermatitis bullosa, beleértve erythema multiformét, a Stevens‑Johnson-szindrómát és toxikus epidermalis necrolysist
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: myalgia, arthralgia, végtagfájdalom, izomspazmus, ízületi duzzanat, hátfájás
Nem gyakori: nyakfájdalom, izmok fáradékonysága
Ritka: myopathia, myositis, rhabdomyolysis, izomszakadás, néha ínszakadással szövődő tendopathia
Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma
Nem ismert: immunmediált nekrotizáló myopathia (lásd a 4.4 pontot)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nagyon ritka: gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori: rossz közérzet, asthenia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, nagyfokú fáradtság, pyrexia
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori: kóros májfunkciós eredmények, emelkedett kreatin-kináz-szint a vérben
Nem gyakori: fehérvérsejtek a vizeletben
Mint egyéb HMG‑CoA‑reduktázt gátlók esetében, az atorvasztatinnal kezelt betegek körében is a szérum transzaminázok emelkedését jelentették. Ezek a változások általában csekély mértékűek, átmenetiek voltak és nem tették szükségessé a terápia megszakítását. A szérum transzaminázszint klinikai jelentőségű emelkedése (több mint a normálérték felső határának 3‑szorosa) az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,8%-ában jelentkezett. Ezek az emelkedések minden betegnél dózisfüggők és reverzibilisek voltak.
A normáltartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó szérum kreatin-kináz- (CK) szintemelkedés az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%-ában jelentkezett a klinikai vizsgálatokban, hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-gátlókhoz. A normáltartomány felső határát több mint 10-szeresen meghaladó értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában észlelték (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Atorvasztatinnal kezelt, 10 és betöltött 18. életév közötti korú betegeknél a mellékhatásprofil általában hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél megfigyeltekhez. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás, az oki összefüggés értékelése nélkül, mindkét csoportban a fertőzés volt. Egy 3 éves vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a növekedésre és a szexuális érésre, az általános érés és fejlődés, valamint a Tanner-féle fejlődési stádium értékelése, továbbá a testmagasság és a testtömeg meghatározása alapján. Gyermekek és serdülők esetében a biztonságosság és a tolerálhatóság hasonló volt az atorvasztatin felnőtt betegekre jellemző biztonságossági profiljához.
A klinikai biztonságossági adatbázisban 520, atorvasztatint kapott gyermek biztonságossági adata szerepel, akik közül 7 beteg 6 évnél fiatalabb volt, 121 beteg kora 6 és 9 év között, és 392 beteg kora 10 és betöltött 18. életév között volt. A rendelkezésre álló adatok alapján a mellékhatások gyakorisága, fajtája és súlyossága a gyermekeknél hasonló a felnőtteknél észleltekhez.
A következő nemkívánatos eseményeket jelentették néhány sztatin alkalmazása során:
Szexuális diszfunkció.
Depresszió.
Interstitialis tüdőbetegség kivételes esetei, különösen hosszú távú terápia esetén (lásd 4.4 pont).
Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Protegis túladagolásának speciális kezelése nincs. Ha túladagolás fordul elő, a beteget tünetileg kell kezelni. Ha szükséges, támogató beavatkozásokat kell végezni. Rendszeresen el kell végezni a májfunkciós próbákat, és ellenőrizni kell a szérum CK-értékeket. Az atorvasztatin nagy arányban kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a hemodialízistől nem várható az atorvasztatin‑clearance szignifikáns gyorsítása.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, HMG‑CoA‑reduktáz-inhibitorok,
ATC kód: C10A A05
Az atorvasztatin a 3‑hidroxi‑3-metil‑glutaril‑koenzim‑A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulásának sebesség-meghatározó lépését katalizáló enzim, a HMG-CoA-reduktáz szelektív, kompetitív inhibitora. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinbe (VLDL), és a perifériás szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) a VLDL-ből képződik, és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlik le.
Az atorvasztatin a HMG‑CoA‑reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoprotein szérumkoncentrációját és emeli a májban a sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL-felvételét és lebomlását.
Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑képződést és az LDL‑részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL‑receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL‑részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL‑koleszterin-szintet homozygota familiaris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre.
Egy dózis-hatás tanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterinszintet (30%‑46%), az LDL‑koleszterin-szintet (41%‑61%), az apolipoprotein‑B-t (34%‑50%) és a trigliceridszintet (14%‑33%), és egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL‑koleszterin-szintet és az apolipoprotein‑A1‑szintet a plazmában.
Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiaris formájában és a kevert hyperlipidaemiában – beleértve a nem inzulinfüggő diabetes mellitust is – szenvedő betegre.
Az összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, és apolipoprotein-B-szint csökkenése bizonyítottan csökkenti a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát.
Homozygota familiaris hypercholesterinaemia
Egy multicentrikus, 8 hetes, nyílt, kivételes körülmények által indokolt alkalmazást értékelő („compassionate use”) vizsgálatba, amelynek opcionális, különböző ideig tartó kiterjesztése volt, 335 beteget vontak be, akik közül 89-nél homozygota familiaris hypercholesterinaemiát állapítottak meg. Ennél a 89 betegnél az LDL-C-szint átlagos százalékos csökkenése megközelítőleg 20% volt. Az atorvasztatint legfeljebb napi 80 mg-os dózisban adták.
Atherosclerosis
A REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering – Atherosclerosis Folyamatának Visszafordítása Agresszív Lipid Csökkentéssel) vizsgálatban angiográfia során intravaszkuláris ultrahanggal (IVUS) határozták meg 80 mg atorvasztatin intenzív lipidcsökkentő és 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő hatását a coronaria atherosclerosisára koszorúér‑betegségben szenvedő betegeknél. Ebben a randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban 502 betegnél végeztek IVUS vizsgálatot vizsgálat kezdetén és a 18 hónapban. Az atorvasztatincsoportban (n = 253) az atherosclerosis nem progrediált.
Az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduláskor mért értékhez képest százalékban kifejezett medián változás az atorvasztatincsoportban -0,4% (p = 0,98), a pravasztatincsoportban (n = 249) +2,7% (p = 0,001) volt. A pravasztatin- és az atorvasztatin-kezelés hatása között mért különbség statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,02). Az intenzív lipidcsökkentés cardiovascularis végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nem fatális MI, coronaria halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták.
Az atorvasztatincsoportban az LDL‑C-szint a kiindulási 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l 0,8 (78,9 mg/dl 30) értékre csökkent. A pravasztatincsoportban az LDL‑C‑szint a kiindulási 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l 0,7 (110 mg/dl 26) értékre csökkent (p 0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos TC-szintet (pravasztatin: -18,4%, p0,0001), 20%-kal az átlagos TG-szintet (pravasztatin: -6,8%, p 0,0009), és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-B-szintet (pravasztatin: -22%, p 0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL‑koleszterin-szintet (pravasztatin: +5,6%, p = nem szignifikáns). Az atorvasztatincsoportban a C‑reaktív protein (CRP)‑szint átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatincsoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p 0,0001).
A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre.
A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.
Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az intenzív lipidcsökkentés fő cardiovascularis végpontokra kifejtett hatását. Ezért a képalkotó vizsgálatok kardiovaszkularis események elsődleges és másodlagos prevenciójára vonatkozó eredményeinek a klinikai jelentősége nem ismert.
Akut coronaria szindróma
A MIRACL vizsgálatban 80 mg atorvasztatint értékeltek 3086 (atorvasztatin n = 1538; placebo n = 1548) akut coronaria szindrómában (non Q-hullám MI és instabil angina) szenvedő betegben. A kezelést az akut fázisban, a kórházba történő felvételt követően indították és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin-kezelés növelte a kombinált elsődleges végpont jelentkezéséig eltelt időt, mely 16%-os (p = 0,048) kockázatcsökkenést eredményezett. A kombinált elsődleges végpontot a következőképpen határozták meg: bármely okból bekövetkező halál, halált nem okozó myocardialis infarctus, újraélesztett szívmegállás, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. Ez elsősorban a diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjában bekövetkező 26%-os csökkenésből adódott (p = 0,018). Az egyéb másodlagos végpontok önmagukban nem értek el statisztikai szignifikanciát (általában a placebo: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).
A MIRACL vizsgálatban az atorvasztatin biztonságossági profilja megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal.
Cardiovascularis megbetegedés prevenciója
Az atorvasztatin hatását a halálos és nem halálos coronaria szívbetegségre egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, az Angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (ASCOT-LLA) vizsgálták. A 40‑79 év közötti betegek magas vérnyomás betegségben szenvedtek, korábban nem volt myocardialis infarctusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC) szintjük < 6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Minden betegnél legalább 3 állt fenn az előre meghatározott cardiovascularis kockázati tényezők közül: férfi nem, életkor > 55 év, dohányzás, diabetes, koszorúér-betegség előfordulása első fokú rokonnál, TC: HDL > 6, perifériás érbetegség, balkamra-hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. Nem minden a vizsgálatba bevont betegnél volt magas az első cardiovascularis esemény kialakulásának kockázata.
A betegek vérnyomáscsökkentő kezelést (amlodipin- vagy atenolol-alapú kezelés) és napi 10 mg atorvasztatint (n = 5168) vagy placebót (n = 5137) kaptak.
Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:
|
Esemény |
Relatív kockázat-csökkenés (%) |
Események száma (atorvasztatin vs. placebo) |
Abszolút kockázat-csökkenés1 (%) |
p‑érték |
|
Halált okozó CHD és halált nem okozó MI) |
36% |
100 vs. 154 |
1,1% |
0,0005 |
|
Összes cardiovascularis esemény és revaszkularizáció |
20% |
389 vs. 483 |
1,9% |
0,0008 |
|
Összes coronaria-esemény |
29% |
178 vs. 247 |
1,4% |
0,0006 |
1 A 3,3 évig (medián érték) tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján
CHD = coronaria-betegség; MI = myocardialis infarctus.
Az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185, ill. 212 esemény, p = 0,17 és 74 ill. 82 esemény, p = 0,51). A nemek szerinti alcsoport-elemzésben (81% férfi, 19% nő) az atorvasztatin kedvező hatását észlelték férfiaknál, de a nők alcsoportjában – talán az események alacsony aránya miatt – ezt nem lehetett igazolni. Az össz- és a cardiovascularis mortalitás számszerűleg magasabb volt a nőbetegeknél (38, ill. 30 és 17, ill. 12), de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. Jelentős kölcsönhatás volt a beállított vérnyomáscsökkentő kezeléssel. Az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette az elsődleges végpontot (végzetes koszorúér-betegség plusz nem végzetes MI) az amlodipinnel kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,47 [0,32‑0,69], p = 0,00008), de nem csökkentette az atenolollal kezelt betegeknél (relatív hazárd: 0,83 [0,59‑1,17], p = 0,287).
Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban, a Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), azaz „Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabetes” vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nem halálos kimenetelű cardiovascularis betegségre gyakorolt hatását értékelték, 40‑75 év közötti, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő cardiovascularis betegség, valamint LDL-C-értékük ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG-értékük ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hypertonia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria.
A betegeket napi 10 mg atorvasztatinnal (n = 1428) vagy placebóval (n = 1410) kezelték a medián 3,9 évig tartó utánkövetés során.
Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő:
|
Esemény |
Relatív kockázat-csökkenés (%) |
Események száma (atorvasztatin vs. placebo) |
Abszolút kockázat-csökkenés1 (%) |
p-érték |
|
Jelentős cardiovascularis események (halálos és nem-halálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, stroke) |
37% |
83 vs. 127 |
3,2% |
0,0010 |
|
MI (halálos és nem halálos AMI, silent MI) |
42% |
38 vs. 64 |
1,9% |
0,0070 |
|
Stroke (halálos és nem halálos) |
48% |
21 vs. 39 |
1,3% |
0,0163 |
1 A 3,9 évig (medián érték) tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján
AMI = akut myocardialis infarctus; CABG = coronaria arteria bypass graft; CHD = koszorúér‑betegség; MI = myocardialis infarctus; PTCA = percutan transluminalis coronaria angioplastica.
Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL‑C‑szintet figyelembe véve. A mortalitási rátában kedvező irányt figyeltek meg (82 haláleset a placebocsoportban, versus 61 haláleset az atorvasztatincsoportban, p = 0,0592).
Rekurráló stroke
A „Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)”, azaz a “A stroke prevenciója agresszív koleszterinszint csökkentéssel” elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebo hatását értékelték a stroke előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban stroke vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack-TIA) fordult elő, azonban koszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk 21‑92 év (az átlag életkor 63 év) volt és az átlagos kiindulási LDL‑szint 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin‑kezeléssel elért átlagos LDL‑C szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/dl). Az utánkövetési periódus medián 4,9 év volt.
A 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette az elsődleges végpont, a halálos vagy nem-halálos kimenetelű stroke kockázatát (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI, 0,72-1,00; p = 0,05; illetve. 0,84; 95%‑os CI, 0,71‑0,99; p = 0,03). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366).
Egy post-hoc értékelésben 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás stroke előfordulását (218/2365; 9,2% vs. 274/2366; 11,6%; p = 0,01), és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365; 2,3% vs. 33/2366; 1,4%; p = 0,02) a placebóval összehasonlítva.
A haemorrhagiás stroke kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően haemorrhagiás stroke fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; relatív hazárd 4,06; 95%-os CI: 0,84‑19,57) és az ischaemiás stroke kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebo; kockázati arány 1,64; 95%-os CI: 0,27‑9,82).
A haemorrhagiás stroke kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris stroke fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebo; relatív hazárd 4,99; 95%-os CI: 1,71‑14,61), de ugyanakkor az ischaemiás stroke kockázata szintén csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 az atorvasztatin vs. 102/701 placebo, relatív hazárd 0,76; 95%-os CI, 0, 57‑1,02). Lehetséges, hogy a stroke-kockázat összességében növekedett a napi 80 mg atorvasztatint kapó, előzőleg lacunaris infarctuson átesettek körében.
A korábban haemorhagiás stroke-on átesett betegeknél az összhalálozás 15,6% volt (7/45) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 10,4%-kal (5/48). Az összhalálozás 10,9% volt (77/08) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 9,1%-kal (64/701) a korábban lacunaris infarctuson átesettek körében.
Gyermekek és serdülők
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél
Egy 8 hetes, nyílt, az atorvasztatin farmakokinetikáját, farmakodinámiáját, biztonságosságát és tolerabilitását értékelő vizsgálatot végeztek genetikailag igazoltan heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje 4 mmol/l volt. Összesen 39, 6 és betöltött 18. életév közötti gyermeket és serdülőt vontak be a vizsgálatba. Az A kohorszban 15, Tanner 1-es stádiumú, 6–12 éves gyermek volt. A B kohorszban 24, Tanner ≥ 2-es stádiumú, 10 és betöltött 18. életév közötti gyermek volt.
Az atorvasztatin-kezdő adagja az A kohorszban napi 5 mg rágótabletta volt, a B kohorszban napi 10 mg volt, tabletta gyógyszerformában. Engedélyezett volt az atorvasztatin dózisának kétszeresére történő emelése, ha a 4. héten a vizsgálati alany nem érte el a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin-célértéket, és ha az atorvasztatint jól tolerálta.
A második hétre az LDL-koleszterin-, a triglicerid-, a VLDL-koleszterin- és az Apo-B‑szint átlagos értéke minden vizsgálati alanynál csökkent. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiknek az adagját megkétszerezték, már 2 héttel később, a dózis emelését követő első kontrollvizsgálatkor további csökkenést észleltek. A lipidparaméterek átlagos százalékos csökkenése mindkét kohorszban hasonló volt, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alany a kezdő dózison maradt, vagy a kezdő dózisát megduplázták-e. A 8. héten az LDL-koleszterin-szint és a trigliceridszint kiindulási szinthez viszonyított százalékos változása a teljes expozíciós tartományban sorrendben megközelítőleg 40%, illetve 30% volt.
Egy második, nyílt, egyetlen ágon végzett vizsgálatba 271, 6‑15 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában (HeFH) szenvedő lány- és fiúgyermeket vontak be, és kezeltek atorvasztatinnal legfeljebb 3 évig. A vizsgálatban való részvétel feltétele az igazolt HeFH és az, hogy a kiindulási LDL‑koleszterin-szint 4 mmol/l (körülbelül 152 mg/dl). A vizsgálatban 139 Tanner 1-es stádiumú (jellemzően 6‑10 éves) gyermek vett részt. Az atorvasztatin kezdő adagja 10 évnél fiatalabb gyermekek esetében naponta egyszer 5 mg volt rágótabletta formájában. 10 éves és annál idősebb gyermekek esetében a kezdő adag naponta egyszer 10 mg atorvasztatin volt. Az atorvasztatin dózisának emelése minden gyermeknél engedélyezett volt, a kitűzött < 3,35 mmol/l-es LDL‑koleszterin-célérték elérése érdekében. Az atorvasztatin súlyozott adagjának átlagértéke 6‑9 évesek körében 19,6 mg, míg a 10 évesek és ennél idősebbek körében 23,9 mg volt.
Az átlag kiindulási LDL‑koleszterin-szint (± szórás) 6,12 (1,26) mmol/l, ez körülbelül 233 (48) mg/dl‑nek felel meg. A végső eredményeket a 3. táblázat összesíti.
Az adatok megerősítik, hogy a gyógyszer nem gyakorolt hatást a növekedési és fejlődési paraméterekre (azaz a testmagasságra, testtömegre, BMI-re, Tanner‑stádiumra és a vizsgálónak az érésre és fejlődésre vonatkozó összesített értékelésére) a heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, atorvasztatint kapó gyermek és serdülő betegekben a 3 éves vizsgálat során. Nem észleltek vizsgáló által értékelt gyógyszerhatást a testmagasság, a testtömeg, a BMI tekintetében életkor vagy nem szerint a vizitek alapján.
|
3. táblázat: Az atorvasztatin lipidcsökkentő hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő serdülőkorú fiúk és lányok esetében (mmol/l) |
||||||
|
Időpont |
n |
TC (szórás) |
LDL-C (szórás) |
HDL-C (szórás) |
TG (szórás) |
Apo‑B (szórás)# |
|
Kiindulás |
271 |
7,86 (1,30) |
6,12 (1,26) |
1,314 (0,2663) |
0,93 (0,47) |
1,42 (0,28)** |
|
30. hónap |
206 |
4,95 (0,77)* |
3,25 (0,67) |
1,327 (0,2796) |
0,79 (0,38)* |
0,90 (0,17)* |
|
36. hónap/ET |
240 |
5,12 (0,86) |
3,45 (0,81) |
1,308 (0,2739) |
0,78 (0,41) |
0,93 (0,20)*** |
|
TC = összkoleszterin; LDL-C = kis sűrűségű lipoprotein koleszterin; HDL-C = nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin; TG = trigliceridek; Apo B = apolipoprotein B; „36. hónap/ET” tartalmazza az utolsó vizit adatait azokra a vizsgálati alanyokra vonatkozóan, akik a tervezett 36 havi időpont előtt abbahagyták a vizsgálatot (ET = early temporation, „idő előtti befejezés”), valamint azoknak az alanyoknak a teljes 36 havi adatait is, akik befejezték a 36 havi vizsgálati időszakot; „*” = 30. hónap n = 207 volt erre a paraméterre; „**”= Kiindulás n = 270 volt erre a paraméterre; „***” = 36. hónap/ET n = 243 volt erre a paraméterre; „#” = g/l Apo B esetében. |
||||||
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemia 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekeknél és serdülőknél
Egy nyílt fázist követő kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amit 187, 10 és betöltött 18. életév közötti, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában vagy súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő fiúval és az első havivérzésén átesett 10 és betöltött 18. életév közötti (átlagéletkor 14,1 év) lánnyal végeztek, a résztvevőket 26 hetes atorvasztatin- (n = 140) vagy placebokezelésre (n = 47) randomizálták, majd 26 héten át mindannyian atorvasztatint kaptak. Az atorvasztatin adagja (naponta egyszer) 10 mg volt az első 4 héten, amit 20 mg‑ra emeltek, ha az LDL-koleszterin-szint > 3,36 mmol/l volt. Az atorvasztatin a 26 hetes kettős vak fázis alatt jelentősen csökkentette a plazma összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, triglicerid- és apolipoprotein B-szintjét. A 26 hetes kettős vak fázis alatt az atorvasztatincsoportban elért átlagos LDL-koleszterin-érték 3,38 mmol/l (szélsőértékek: 1,81‑6,26 mmol/l), ezzel szemben a placebocsoportban 5,91 mmol/l (szélsőértékek: 3,93‑9,96 mmol/l) volt.
Egy kiegészítő, 10 és betöltött 18. életév közötti, hypercholesterinaemiás gyermekekkel végzett, az atorvasztatint a kolesztipollal összehasonlító vizsgálat azt igazolta, hogy az atorvasztatin (n = 25) a kolesztipolhoz (n = 31) képest a 26. héten szignifikánsan csökkentette az LDL-koleszterin-szintet (p < 0,05).
Egy súlyos hypercholesterinaemiás (köztük homozygota hypercholesterinaemiás) betegekkel végzett, a kivételes körülményekre való tekintettel engedélyezett (ún. „compassionate use”) vizsgálatba 46 gyermeket vontak be, akiket a kezelésre adott választól függően emelt mennyiségben alkalmazott atorvasztatinnal kezeltek (a vizsgálati alanyok egy része napi 80 mg atorvasztatint kapott). A vizsgálat 3 évig tartott: az LDL-koleszterin-szint 36%‑kal csökkent.
A gyermekkorban végzett atorvasztatin‑kezelés felnőttkori morbiditás- és mortalitáscsökkentő hosszú távú hatásosságát nem állapították meg.
Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint az atorvasztatin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 0-tól 6 éves kor alatti gyermekpopulációban a heterozygota hypercholesterinaemia, illetve a 0-tól 18 éves kor alatti gyermekpopulációban a homozygota familiaris hypercholesterinaemia, kombinált (kevert) hypercholesterinaemia, primaer hypercholesterinaemia, valamint a cardiovascularis események prevenciója indikációkban (lásd 4.2 pont, Gyermekek és serdülők).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Az atorvasztatin per os bevételét követően gyorsan felszívódik. A maximális plazmakoncentrációt (Cmax) 1‑2 óra alatt éri el. A felszívódás mértéke az atorvasztatin mennyiségével arányosan növekszik. Per os adagolást követően az atorvasztatin filmtabletta biohasznosulása 95‑99%-os a per os alkalmazott oldathoz képest. Az atorvasztatin abszolút biohasznosulása megközelítően 12% és a szisztémásan hasznosuló HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás kb. 30%. Az alacsony szisztémás hasznosulás a gastrointestinalis mucosában lezajló preszisztémás clearance-szel és/vagy a májban lezajló first-pass anyagcserével magyarázható.
Eloszlás
Az atorvasztatin látszólagos eloszlási térfogata kb. 381 l. Az atorvasztatin 98%-ban kötődik a plazmafehérjéhez.
Biotranszformáció
Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 orto- és parahidroxilált származékokká és különböző béta‑oxidációs termékekké metabolizálja. Egyéb metabolikus utakon kívül ezek a termékek glükuronidáció útján tovább metabolizálódnak. In vitro a HMG‑CoA‑reduktázt az orto- és a parahidroxilált származékok az atorvasztatin azonos mértékben gátolják. A HMG-CoA-reduktázra irányuló keringő gátló aktivitás mintegy 70%-a az aktív metabolitoknak tulajdonítható.
Elimináció
Az atorvasztatin hepatikus és/vagy extrahepatikus átalakulását követően főleg az epével választódik ki. Ennek ellenére úgy látszik, hogy az atorvasztatin nem vesz részt jelentős enterohepatikus körforgásban. Az atorvasztatin átlagos eliminációs felezési ideje a plazmából emberben kb. 14 óra. A HMG‑CoA‑reduktázt gátló aktivitás felezési ideje kb. 20‑30 óra. Ez arra vezethető vissza, hogy a biológiailag aktív metabolitok is hozzájárulnak a gátló hatáshoz.
Az atorvasztatin májtranszporterek, az 1B1 (OATP1B1) és 1B3 (OATP1B3) szervesanion‑transzportáló polipeptid-transzporter szubsztrátja. Az atorvasztatin metabolitjai szintén az OATP1B1 szubsztrátjai. Az atorvasztatint két efflux transzporter, a P-glikoprotein (P-gp) és a mellrák-rezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaként is azonosították, ami korlátozhatja az atorvasztatin felszívódását és epe-clearance-ét.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja magasabb egészséges idős egyéneknél, mint fiatal felnőttekben, ugyanakkor a lipidekre gyakorolt hatása megegyező a fiatal egyénekben tapasztaltakkal.
Gyermekek és serdülők
Egy nyílt, 8 hetes, Tanner 1-es stádiumú (n = 15) és Tanner ≥ 2-es stádiumú (n = 24) heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekkel és serdülővel (6 és betöltött 18. életév közötti) végzett vizsgálatban, akiknek a kiindulási LDL‑koleszterin-szintje 4 mmol/l volt, naponta egyszer egyenként 5 vagy 10 mg atorvasztatint tartalmazó rágótablettával, illetve 10 vagy 20 mg atorvasztatint tartalmazó filmtablettával kezeltek. Az atorvasztatin‑populáció PK-modelljében csak a testtömeg volt az egyetlen, jelentős kovariáns. Az atorvasztatin látszólagos oralis clearance‑e a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekéhez hasonlónak tűnt, ha a testtömeggel allometrikusan arányosították. Az atorvasztatin és az o‑hidroxiatorvasztatin expozíciós tartományában az LDL-koleszterin- és a trigliceridszint egyenletes csökkenését észlelték.
Nem
Az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja nőknél különbözik (nők: általában 20%-kal magasabb a cmax, és 10%-kal alacsonyabb az AUC) a férfiaknál mérttől.
Mivel a lipidcsökkentő hatás mértékében nincs különbség férfiak és nők között, ezeknek a különbségeknek nincs klinikai jelentőségük.
Vesekárosodás
A vesebetegség nem befolyásolja az atorvasztatinnak és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációját és a lipidekre gyakorolt hatását.
Májkárosodás
Krónikus alkoholos májbetegségben (Childs‑Pugh B) az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmakoncentrációja lényegesen emelkedett (cmax kb. 16‑szorosára, és az AUC kb. 11-szeresére).
SLCO1B1 polimorfizmus
Minden HMG-CoA reduktáz inhibitor, köztük az atorvasztatin, májba történő felvétele az OATP1B1 traszporter segítségével történik. Az SLCO1B1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél fennáll a fokozott atorvasztatin-expozíció kockázata, amely a rhabdomyolysis fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Az OATP1B1-t kódoló gén polimorfizmusa (SLCO1B1 c.521CC) esetén az atorvasztatin-expozíció (AUC) 2,4-szer magasabb, mint azoknál az egyéneknél, akiknél nincs jelen ez a genotípus variáns (c.521TT). Ezeknél a betegeknél az atorvasztatin májba történő felvétele genetikailag is csökkent lehet. A hatékonyságra vonatkozó következmények nem ismertek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az atorvasztatin 4 in vitro és 1 in vivo vizsgálatból álló vizsgálatsorozatban nem mutatott mutagén és klasztogén potenciált. Az atorvasztatint patkányoknál nem találták karcinogénnek, de egereknél a magas dózisok (amelyek az embereknél a javasolt legmagasabb dózis mellett elért AUC0-24h 6‑11‑szeresét eredményezték) a hímeknél hepatocellularis adenomák és nőstényeknél hepatocellularis carcinomák kialakulásához vezettek.
Vannak állatkísérletekből származó bizonyítékok arra, hogy a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok befolyásolhatják az embriók és a foetusok fejlődését. Patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál az atorvasztatin nem volt hatással a fertilitásra, és nem volt teratogén, ugyanakkor patkányoknál és nyulaknál az anyára toxikus dózisok mellett foetalis toxicitást észleltek. Az anyaállatokat ért nagy dózisú atorvasztatin-expozíció alatt a patkány utódok fejlődése késett, és a posztnatális túlélés csökkent. Patkányoknál bizonyíték van a placentáris transzferre. Patkányoknál az atorvasztatin plazmakoncentrációja hasonló az anyatejben lévő koncentrációhoz. Nem ismert, hogy az atorvasztatin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag:
Laktóz‑monohidrát (DCL 11),
Kroszpovidon (XL 10),
Kalcium-karbonát 95MDE - Ultra 250 (kalcium-karbonát, maltodextrin, poliszorbát 80),
Povidon (K 30),
Magnézium-sztearát.
Filmbevonat:
Opadry‑Y-1-7000‑White (hipromellóz, titán‑dioxid (E 171), makrogol 400).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Barna üvegben: 2 év.
Protegis 10 mg, 20 mg filmtabletta
Ez a gyógyszer az eredeti csomagolás kibontása után 30 napon túl nem használható fel.
Protegis 40 mg filmtabletta
Ez a gyógyszer az eredeti csomagolás kibontása után 60 napon túl nem használható fel.
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban: 3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
Barna üvegben: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó, és az üveget használat után tartsa jól lezárva.
OPA/AL/PVC//Al buborékcsomagolásban: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db filmtabletta oxigén megkötő betétet tartalmazó, alumínium védőfóliával és fehér PP csavaros kupakkal lezárt barna üvegben és dobozban.
Az oxigénmegkötő betét egy fehér műanyag henger az üvegben, amit az utolsó filmtabletta bevételéig az üvegben kell tartani. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy semmilyen körülmények között ne nyeljék le.
vagy
30 db vagy 90 db filmtabletta OPA/Al/ PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II. csoport
Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Egis Gyógyszergyár Zrt.
1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Protegis 10 mg filmtabletta
OGYI-T-21309/01 30× (OPA/Al/ PVC // Al buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21309/02 90× (OPA/Al/ PVC // Al buborékcsomagolásban)
Protegis 20 mg filmtabletta
OGYI-T-21309/03 30× (OPA/Al/ PVC // Al buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21309/04 90× (OPA/Al/ PVC // Al buborékcsomagolásban)
Protegis 40 mg filmtabletta
OGYI-T-21309/05 30× (OPA/Al/ PVC // Al buborékcsomagolásban)
OGYI-T-21309/06 90× (OPA/Al/ PVC // Al buborékcsomagolásban)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. június 2.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. április 2.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
2023. május 6.