Questax XR 400 mg retard tabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Questax XR 50 mg retard tabletta

Questax XR 150 mg retard tabletta

Questax XR 200 mg retard tabletta

Questax XR 300 mg retard tabletta

Questax XR 400 mg retard tabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Questax XR 50 mg retard tabletta: 50 mg kvetiapint (kvetiapin fumarát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 14 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A Questax XR 150 mg retard tabletta:150 mg kvetiapint (kvetiapin‑fumarát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 42 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A Questax XR 200 mg retard tabletta: 200 mg kvetiapint (kvetiapin‑fumarát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 56 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A Questax XR 300 mg retard tabletta: 300 mg kvetiapint (kvetiapin‑fumarát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 85 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A Questax XR 400 mg retard tabletta: 400 mg kvetiapint (kvetiapin‑fumarát formájában) tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 113 mg laktózt tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta

50 mg: fehér vagy törtfehér, kerek, 7,1 mm átmérőjű és 3,2 mm vastag, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „50” vésett jelzéssel.

150 mg: fehér vagy törtfehér, téglalap alakú, 13,6 mm hosszú, 6,6 mm széles és 4,2 mm vastag, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „150” vésett jelzéssel.

200 mg: fehér vagy törtfehér, téglalap alakú, 15,2 mm hosszú, 7,7 mm széles és 4,8 mm vastag, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „200” vésett jelzéssel.

300 mg: fehér vagy törtfehér, téglalap alakú, 18,2 mm hosszú, 8,2 mm széles és 5,4 mm vastag, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „300” vésett jelzéssel.

400 mg: fehér vagy törtfehér, ovális, 20,7 mm hosszú, 10,2 mm széles és 6,3 mm vastag, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán „400” vésett jelzéssel.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A Questax XR javallott:

a szkizofrénia kezelésére;

a bipoláris zavar kezelésére:

a bipoláris zavar mérsékelt vagy súlyos mániás epizódjainak kezelésére,

a bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelésére,

a mániás vagy depressziós epizódok kiújulásának megelőzésére olyan bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, akik korábban reagáltak a kvetiapinnal végzett kezelésre;

a major depressziós epizódok kiegészítő kezelésére olyan major depressziós zavarban (MDD) szenvedő betegeknél, akik az antidepresszáns monoterápiára nem megfelelően reagáltak (lásd 5.1 pont). A kezelés megkezdése előtt az orvosnak figyelembe kell vennie a kvetiapin biztonságossági profilját (lásd 4.4 pont).

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az egyes indikációkban eltérő az adagolási séma. Erre való tekintettel biztosítani kell, hogy a betegek egyértelmű tájékoztatást kapjanak az állapotuknak megfelelő adagolásról.

Felnőttek

A szkizofrénia, valamint a bipoláris zavar mérsékelt vagy súlyos mániás epizódjainak kezelése

A Questax XR tablettát étkezés előtt legalább egy órával kell bevenni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első napon 300 mg, a második napon 600 mg. Az ajánlott napi dózis 600 mg, klinikailag indokolt esetben azonban 800 mg‑ra emelhető. A dózist a napi 400 mg és 800 mg közötti hatásos dózistartományon belül kell beállítani a klinikai választól és a beteg toleranciájától függően. A szkizofrénia fenntartó kezelése esetén nincs szükség dózismódosításra.

A bipoláris zavar major depressziós epizódjainak kezelése

A Questax XR tablettát lefekvéskor kell alkalmazni. A teljes napi dózis a terápia első négy napján: 50 mg (az 1. napon), 100 mg (a 2. napon), 200 mg (a 3. napon) és 300 mg (a 4. napon). Az ajánlott napi dózis 300 mg. Klinikai vizsgálatokban a 600 mg‑mal kezelt betegcsoportnál nem tapasztaltak több előnyt a 300 mg‑mal kezelt csoporthoz képest (lásd. 5.1 pont). Egyes betegek számára viszont előnyös lehet a 600 mg‑os dózis. 300 mg‑nál nagyobb dózist csak a bipoláris zavar kezelésében jártas orvos írhat fel. A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy tolerálhatósági aggályok esetén egyes betegeknél mérlegelhető a minimum 200 mg‑ra történő dóziscsökkentés.

A bipoláris zavar kiújulásának megelőzése

Azoknak a betegeknek, akiknél a bipoláris betegség akut kezelésében a Questax XR hatásosnak bizonyult, ugyanazt a dózist kell továbbra is adni lefekvéskor a bipoláris zavar mániás, kevert vagy depressziós epizódjai kiújulásának megelőzésére. A klinikai választól és a beteg egyéni toleranciájától függően a Questax XR dózisa a napi 300 mg és 800 mg közötti dózistartományon belül módosítható. Fontos, hogy fenntartó kezelésként a legalacsonyabb hatásos dózist alkalmazzuk.

Az MDD major depressziós epizódjainak kiegészítő kezelése

A Questax XR tablettát lefekvés előtt kell alkalmazni. A napi dózis a terápia megkezdésekor az első és a második napon 50 mg, a harmadik és a negyedik napon 150 mg. Rövid távú vizsgálatokban kiegészítő kezelésként (amitriptilinnel, bupropionnal, citaloprámmal, duloxetinnel, eszcitaloprámmal, fluoxetinnel, paroxetinnel, szertralinnal és venlafaxinnal – lásd 5.1 pont) napi 150 mg és 300 mg dózisnál mutatkozott meg az antidepresszáns hatás, rövid távú monoterápiás vizsgálatokban pedig napi 50 mg dózisban.

Nagyobb dózisok esetén fokozott a mellékhatások kockázata. Ezért az orvosnak biztosítania kell, hogy a beteget a legalacsonyabb hatásos dózissal kezelje, amely napi 50 mg‑tól kezdődik. A beteg egyedi értékelése alapján kell eldönteni, hogy szükséges‑e a dózis megemelése napi 150–300 mg‑ra.

Átállítás az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin-tablettáról

Kényelmesebb adagolási rend érdekében az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin több részre osztott napi dózisával kezelt betegeket át lehet állítani a Questax XR retard tablettára, amelyet naponta egyszer, az eddigi teljes napi dózissal ekvivalens dózisban kell bevenni.

Egyéni dózisbeállításra lehet szükség.

Időskorúak

Egyéb antipszichotikumokhoz és antidepresszánsokhoz hasonlóan a Questax XR tablettát is óvatosan kell alkalmazni az idős betegek esetén, különösen a kezelés kezdeti szakaszában. Szükség lehet arra, hogy a fiatalabb betegeknél megszokottakhoz képest lassúbb legyen a Questax XR dózisbeállítása, és alacsonyabb legyen a napi terápiás dózis. A kvetiapin átlagos plazmaclearance‑e idős korban 30–50%‑kal kisebb volt, mint a fiatalabb betegek esetén. Idős betegek kezelését 50 mg/nap dózissal kell kezdeni. A klinikai választól és a beteg egyéni toleranciájától függően a dózis napi 50 mg‑mal emelhető a hatásos dózis eléréséig.

Az MDD‑ben szenvedő, major depressziós epizódok miatt kezelt idős betegeknél az adagolást az 1.–3. napon 50 mg‑os napi dózissal kell kezdeni, amelyet a negyedik napon 100 mg‑ra, a 8. napon pedig 150 mg‑ra kell emelni. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni, amely napi 50 mg‑tól kezdődik. Amennyiben a beteg egyéni értékelése alapján a dózist napi 300 mg‑ra szükséges emelni, ez a dózisemelés legkorábban a kezelés 22. napján végezhető.

A bipoláris zavar depressziós epizódjaiban szenvedő, 65 év feletti betegeknél eddig nem vizsgálták a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát.

Gyermekek és serdülők

A Questax XR nem ajánlott 18 éven aluli gyermekek és serdülők kezelésére, mivel nem állnak rendelkezésre az ezen korcsoportban történő alkalmazása mellett szóló adatok. A placebo‑kontrollált klinikai vizsgálatok során szerzett adatok a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban találhatók.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodásban szenvedő betegek

A kvetiapin túlnyomórészt a májban metabolizálódik, ezért ismert májkárosodás esetén a Questax XR tablettát óvatosan kell alkalmazni, különösen a kezelés kezdeti szakaszában. Májkárosodásban a kezdő dózis 50 mg/nap. A klinikai választól és a beteg egyéni toleranciájától függően a dózis napi 50 mg‑mal emelhető a hatásos dózis eléréséig.

Az alkalmazás módja

A Questax XR tablettát naponta egyszer, étel nélkül kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad részekre osztani, elrágni vagy összezúzni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A citokróm P450 3A4 inhibitorai, mint pl. a HIV‑proteáz inhibitorok, az azol típusú gombaellenes szerek, az eritromicin, a klaritromicin és a nefazodon egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a Questax XR több indikációban alkalmazható, a biztonságossági profilt az adott beteg diagnózisa és az alkalmazott dózis figyelembevételével kell mérlegelni.

Az MDD‑ben szenvedő betegeknek kiegészítő kezelésként adott Questax XR hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, monoterápiaként felnőtt betegeknél történő alkalmazásának hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát azonban igen (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

A kvetiapin nem ajánlott 18 éven aluli gyermekek és serdülők kezelésére, mivel nem állnak rendelkezésre az ezen korcsoportban történő alkalmazása mellett szóló adatok. A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a felnőtt betegeknél meghatározott biztonságossági profilon túl (lásd 4.8 pont) bizonyos mellékhatások nagyobb gyakorisággal jelentkeztek a gyermekek és serdülők körében, mint a felnőtteknél (étvágynövekedés, a szérum prolaktinszintjének emelkedése, hányás, rhinitis és syncope), vagy a gyermekeknél és serdülőknél más következményekkel járhatnak (extrapiramidális tünetek, ingerlékenység). Volt egy olyan mellékhatás is, amelyet korábban a felnőtt betegekkel folytatott vizsgálatokban nem észleltek (vérnyomás‑emelkedés). Gyermekeknél és serdülőknél változásokat tapasztaltak a pajzsmirigy működésére vonatkozó vizsgálati értékekben is.

Ezenkívül a kvetiapinnal végzett kezelésnek a növekedést és érést érintő hosszú távú biztonságossági következményeit nem vizsgálták 26 hétnél hosszabb ideig. A kognitív és viselkedési fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatások nem ismertek.

Gyermekek és serdülők részvételével végzett, placebo‑kontrollált klinikai vizsgálatokban a szkizofréniával, bipoláris mániával, illetve bipoláris depresszióval kezelt betegek körében a kvetiapin nagyobb gyakorisággal járt extrapiramidális tünetekkel, mint a placebo (lásd 4.8 pont).

Öngyilkosság, illetve öngyilkossági gondolatok, a klinikai állapot romlása

A depresszió az öngyilkossági gondolatok, az önkárosítás és az öngyilkosság (a továbbiakban együtt: öngyilkossággal kapcsolatos események) fokozott kockázatával jár. Ez a veszélyeztetettség mindaddig fennáll, amíg nem következik be jelentős remisszió. Mivel a javulás nem feltétlenül jelentkezik a kezelés első néhány hetében vagy ennél hosszabb idő alatt sem, a betegeket a javulás bekövetkeztéig szoros megfigyelés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság kockázata a javulás korai szakaszaiban fokozódhat.

Emellett az orvosoknak figyelembe kell venniük az öngyilkossággal kapcsolatos események lehetséges kockázatát a kvetiapin‑kezelés hirtelen abbahagyása esetén, a kezelt betegség ismert kockázati tényezői miatt.

A kvetiapinnal kezelhető egyéb pszichiátriai kórképek is járhatnak az öngyilkossággal kapcsolatos események megnövekedett kockázatával. Ráadásul ezen kórképeket major depressziós epizódok kísérhetik. Erre való tekintettel az egyéb pszichiátriai zavarok miatt kezelt betegek esetében ugyanazokat az óvintézkedéseket kell alkalmazni, mint a major depressziós epizódokban szenvedő betegek kezelésekor.

Azok a betegek, akiknél már előfordultak öngyilkossággal kapcsolatos események, illetve azok, akiknél már a terápia megkezdése előtt jelentős fokú öngyilkossági késztetés tapasztalható, az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérletek nagyobb kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés idején gondos megfigyelésben kell részesíteni őket. Pszichiátriai zavarokban szenvedő felnőtt betegeknek adott antidepresszáns gyógyszerekkel végzett, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy 25 éves kor alatt az antidepresszánsokkal kezelt betegek körében nagyobb volt az öngyilkos magatartás kockázata, mint a placebót kapó csoportban.

A gyógyszeres kezelés alatt a betegeket – különösen a nagy kockázatnak kitett betegeket – szoros megfigyelés alatt kell tartani, főleg a kezelés korai szakaszában és a későbbi dózismódosítások után. A betegek (és gondozóik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyelemmel kell kísérniük a klinikai állapot alakulását, öngyilkossági magatartás vagy gondolatok esetleges jelentkezését, illetve szokatlan viselkedésbeli változásokat, és hogy az állapot rosszabbodása vagy a fenti tünetek jelentkezése esetén azonnal orvoshoz kell fordulniuk.

A bipoláris zavar major depressziós epizódjaiban szenvedő betegek részvételével folytatott rövidebb távú, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a kvetiapinnal kezelt fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél nagyobb volt az öngyilkossággal kapcsolatos események kockázata a placebóval kezeltekhez képest (3% vs. 0%). Az MDD‑ben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a fiatal felnőtt (25 év alatti) betegeknél megfigyelt, öngyilkossággal összefüggő események incidenciája a kvetiapinnal kezelt csoportban 2,1% (3/144) volt, a placebo-csoportban pedig 1,3% (1/75). Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy az önkárosítás és az öngyilkosság kockázata megemelkedett az olyan 25 ‑ 64 éves betegeknél, akiknek kórtörténetében kvetiapin és egyéb antidepresszánsok együttes használata során nem fordult elő önkárosítás.

Metabolikus kockázat

A metabolikus profil romlásának – beleértve a testsúly, a vércukorszint (lásd: hyperglycaemia) és a vérlipidszint változásait – klinikai vizsgálatokban megfigyelt kockázata miatt a kezelés megkezdésekor fel kell mérni a beteg metabolikus paramétereit, és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell azok változásait. A metabolikus paraméterek romlása klinikailag megfelelő módon kezelendő (lásd még 4.8 pont).

Extrapiramidális tünetek (EPS)

A bipoláris zavar major depressziós epizódjai, illetve a major depressziós zavar miatt kezelt felnőtt betegek bevonásával végzett placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek gyakrabban fordultak elő a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebo‑csoportban (lásd 4.8 és 5.1 pontok).

A kvetiapin alkalmazásával kapcsolatban akathisia kialakulását észlelték. A leginkább a kezelés első néhány hetében jelentkező akathisia a beteg számára kellemetlen vagy kínzó nyugtalansággal és állandó mozgáskényszerrel jellemezhető, melynek következtében a beteg gyakran képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Az ilyen tünetekkel érintett betegek számára a dózis emelése káros lehet.

Tardiv dyskinesia

A tardiv dyskinesia jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor fontolóra kell venni a kvetiapin-dózis csökkentését vagy a kvetiapin-kezelés leállítását. A tardiv dyskinesia tünetei súlyosbodhatnak a kezelés megszakítását követően, sőt előfordulhat, hogy csak ezt követően lépnek fel (lásd 4.8 pont).

Somnolentia és szédülés

A kvetiapin-kezelés somnolentiával és az azzal összefüggő tünetekkel – pl. sedatióval – járt (lásd 4.8 pont). A bipoláris depresszió és a major depressziós zavar kezelésére vonatkozóan végzett klinikai vizsgálatokban a tünetek általában a kezelés első 3 napján jelentkeztek, túlnyomórészt enyhe vagy közepes intenzitással. Azok a betegek, akiknél súlyos somnolentia lép fel, legalább 2 hétig, illetve a tünetek enyhüléséig gyakoribb kapcsolattartást igényelhetnek, és szükségessé válhat a kezelés leállításának a mérlegelése is.

Orthostaticus hypotonia

A kvetiapin-kezelés orthostaticus hypotoniával és az azzal kapcsolatos szédüléssel járt (lásd 4.8 pont), amely – a somnolentiához hasonlóan – általában a kezdeti dózisbeállítás időszakában lép fel. Ez megnövelheti a véletlen sérülés (elesés) veszélyét, különösen idős betegeknél. A betegek figyelmét ezért fel kell hívni arra, hogy fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem ismerik a gyógyszer lehetséges hatásait.

A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegségek, illetve egyéb, hipotoniára hajlamosító állapotok esetén. Az orthostaticus hypotonia jelentkezése esetén fontolóra kell venni a dózis csökkentését vagy fokozatosabb titrálását, különösen cardiovascularis alapbetegségben szenvedő betegeknél.

Alvási apnoe szindróma

A kvetiapint szedő betegeknél alvási apnoe szindrómát jelentettek. A kvetiapint óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a központi idegrendszerre ható nyugtatószert kapnak, akiknek az anamnézisében alvási apnoe szerepel, vagy akiknél fennáll az alvási apnoe kockázata (például a túlsúlyos/elhízott betegek vagy a férfiak).

Görcsrohamok

Kontrollált klinikai vizsgálatokban a görcsrohamok előfordulását illetően nem volt különbség a kvetiapinnal és a placebóval kezelt betegek között. Azon betegekre vonatkozóan, akiknek az anamnézisében görcsrohamokkal járó betegség szerepel, nem állnak rendelkezésre görcsrohamok előfordulásával kapcsolatos adatok. Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin esetén is óvatosságra van szükség, ha a beteg anamnézisében görcsroham szerepel (lásd 4.8 pont).

Neuroleptikus malignus szindróma

Az antipszichotikumokkal – így a kvetiapinnal is – folytatott kezeléssel kapcsolatban előfordult a neuroleptikus malignus szindróma (lásd 4.8 pont), melynek klinikai tünetei közé tartozik a hyperthermia, a megváltozott mentális állapot, az izommerevség, a vegetatív instabilitás, valamint a megnövekedett kreatin-foszfokináz-szint. E tünetek jelentkezése esetén a kvetiapint el kell hagyni, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.

Szerotonin-szindróma

A Questax XR és más szerotonerg gyógyszerek, például a MAO-gátlók, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), a szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNRI-k) vagy a triciklusos antidepresszánsok egyidejű alkalmazása szerotonin-szindrómát okozhat, ami potenciálisan életveszélyes betegség (lásd 4.5 pont).

Ha klinikailag indokolt más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés megkezdésekor és minden dózisemeléskor. A szerotonin-szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai, a vegetatív labilitás, neuromuscularis rendellenességek és/vagy gastrointestinalis tünetek.

Amennyiben szerotonin-szindróma gyanúja merül fel, a tünetek súlyosságától függően mérlegelni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés leállítását.

Súlyos neutropenia és agranulocytosis

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatok során súlyos neutropenia (neutrofilszám <0,5 x 109/l) előfordulásáról számoltak be. A súlyos neutropenia legtöbb esetben a kvetiapin-terápia megkezdését követő néhány hónapon belül jelentkezett, és nem mutatott dózisfüggést. A forgalomba hozatal utáni időszakban néhány halálos kimenetelű eset is előfordult. A neutropenia lehetséges kockázati tényezői a már korábban is fennálló alacsony fehérvérsejtszám és az anamnézisben szereplő gyógyszerindukált neutropenia. Néhány eset azonban olyan betegeknél fordult elő, akiknél korábban nem álltak fenn kockázati tényezők. Az 1,0 x 109/l‑nél alacsonyabb neutrofilszámú betegek esetében a kvetiapin alkalmazását le kell állítani. Az ilyen betegeket megfigyelés alatt kell tartani a fertőzés jelei és tünetei tekintetében, valamint figyelemmel kell kísérni a neutrofilszámukat (amíg az meg nem haladja az 1,5 x 109/l értéket) (lásd 5.1 pont).

Fertőzéssel vagy lázzal jelentkező betegeknél – különösen, ha nincs nyilvánvaló hajlamosító tényező – neutropeniára kell gyanakodni, és az állapotukat klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal tájékoztatniuk kell a kezelőorvosukat, ha bármikor a kvetiapin-kezelés alatt az agranulocytosisra vagy fertőzésre utaló jelek, illetve tünetek jelentkeznek náluk (pl. láz, gyengeség, letargia vagy torokfájás). Az ilyen betegeknél minél hamarabb ellenőrizni kell a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrofilszámot, különösen hajlamosító tényezők hiányában.

Antikolinerg (muszkarin) hatások

A norkvetiapinnak – a kvetiapin aktív metabolitjának – közepes vagy erős az affinitása a muszkarinreceptorok számos altípusához. Ez hozzájárul az antikolinerg hatásokat tükröző mellékhatások megjelenéséhez, ha a kvetiapint az ajánlott dózisban alkalmazzák, ha más antikolinerg hatású gyógyszerrel együtt alkalmazzák, valamint túladagolás esetén. Az antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket szedő betegeknél óvatosan kell a kvetiapint alkalmazni. Csak óvatossággal adható a kvetiapin azoknak a betegeknek is, akiknél jelenleg fennáll vagy korábban előfordult vizeletretenció, klinikailag jelentős prosztata-hypertrophia, intestinalis obstructio vagy azzal összefüggő állapotok, megemelkedett szemnyomás vagy szűk zugú glaucoma (lásd 4.5, 4.8, 4.9 és 5.1 pontok).

Interakciók

Lásd még 4.5 pont.

Erős májenzim-induktorok – pl. a karbamazepin vagy a fenitoin – egyidejű adása lényegesen csökkenti a kvetiapin plazmakoncentrációját, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal folytatott terápia hatásosságát. A kvetiapin-kezelés csak akkor kezdhető el a májenzim‑induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin-kezeléstől várható előnyök meghaladják a májenzim‑induktor elhagyásából eredő kockázatokat. Fontos, hogy a májenzim‑induktor adagolásának bármilyen változtatása fokozatos legyen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium‑valproát).

Testtömeg

A kvetiapinnal kezelt betegeknél testtömeg-növekedésről számoltak be, amelyet rendszeresen ellenőrizni kell, és klinikailag megfelelő módon, az alkalmazott antipszichotikus kezelési irányelvekkel összhangban kezelni kell (lásd 4.8 és 5.1 pontok).

Hyperglycaemia

Ritkán hyperglycaemiáról és/vagy cukorbetegség kialakulásáról, illetve esetenként ketoacidózissal vagy kómával járó súlyosbodásáról számoltak be, beleértve néhány halálos kimenetelű esetet is (lásd 4.8 pont). Egyes esetekben ezt megelőzően testtömeg-növekedést figyeltek meg, amely hajlamosító tényező lehet. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt az alkalmazott antipszichotikus irányelvekkel összhangban. Bármilyen antipszichotikummal – így a kvetiapinnal – kezelt betegeknél folyamatosan figyelni kell a hyperglycaemia jeleit és tüneteit (pl. polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), a cukorbetegeknél, illetve a cukorbetegségre hajlamosító kockázati tényezőkkel érintett betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlik‑e a vércukoregyensúlyuk. Rendszeresen ellenőrizni kell a testtömeget is.

Lipidek

A kvetiapinnal végzett klinikai vizsgálatokban a trigliceridek, az LDL- és az összkoleszterin szintjének emelkedését, valamint a HDL‑koleszterin szintjének csökkenését figyelték meg (lásd 4.8 pont). A lipidszintekben bekövetkezett változások klinikailag megfelelő módon kezelendők.

A QT‑szakasz megnyúlása

Klinikai vizsgálatokban és az alkalmazási előírásnak megfelelően alkalmazva a kvetiapin nem okozta az abszolút QT‑szakasz perzisztáló megnyúlását. A forgalomba hozatal után a QT‑szakasz megnyúlását jelentették a terápiás kvetiapin-dózisok mellett (lásd 4.8 pont), valamint túladagoláskor (lásd 4.9 pont). Más antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin felírásakor is óvatosan kell eljárni azon betegek esetében, akik cardiovascularis betegségben szenvednek, vagy akiknek a családi anamnézisében megnyúlt QT‑szakasz szerepel. Fokozott óvatosság szükséges akkor is, ha a kvetiapint más, a QT‑szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, vagy ha egyidejűleg neuroleptikumokat írnak fel, különösen idős betegek esetén, illetve a veleszületett hosszú QT szindrómában, a pangásos szívelégtelenségben, a szívizom-hypertrophiában, a hypokalaemiában vagy a hypomagnesaemiában szenvedő betegek esetén (lásd 4.5 pont).

Cardiomyopathia és myocarditis

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban cardiomyopathiás és myocarditises esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Cardiomyopathia vagy myocarditis gyanúja esetén mérlegelni kell a kvetiapin-kezelés felfüggesztését.

Megvonás

A kvetiapin‑kezelés hirtelen megszakítása után akut elvonási tünetekről számoltak be, amelyek között szerepelt pl. insomnia, hányinger, fejfájás, diarrhoea, hányás, szédülés és ingerlékenység. Fokozatos, legalább egy–két héten át tartó megvonás ajánlott (lásd 4.8 pont).

Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek

A kvetiapin alkalmazását a demenciához társuló pszichózis kezelésére nem engedélyezték.

Atípusos antipszichotikumokkal kezelt demenciás betegek körében végzett, randomizált, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok a cerebrovascularis események kockázatának megközelítőleg háromszoros növekedését mutatták. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. A kockázat növekedése nem zárható ki más antipszichotikumok, illetve más betegpopulációk esetében sem. A stroke‑ra hajlamosító kockázati tényezők fennállásakor a kvetiapint óvatosan kell alkalmazni.

Az atípusos antipszichotikumokra vonatkozóan végzett metaanalízis szerint a demenciához társuló pszichózis miatt kezelt időskorú betegek mortalitási kockázata nagyobb, mint a placebót kapóké. A kvetiapinnal két 10 hetes, placebo‑kontrollált vizsgálatot végeztek egyazon betegpopulációban (n = 710; átlagos életkor: 83 év, életkortartomány: 56–99 év), mely szerint a kvetiapinnal kezeltek mortalitási aránya 5,5% volt, szemben a placebo-csoport 3,2%‑os arányával. A vizsgálatokba bevont betegek különböző, az adott betegpopulációban várható okok miatt haltak meg.

Parkinson‑kórban szenvedő idős betegek/parkinsonismus

Egy populációs alapú, retrospektív vizsgálat, amelyben major depressziós zavarban szenvedő betegeket kvetiapinnal kezeltek, azt mutatta, hogy a kvetiapin‑kezelés során a > 65 éves betegek mortalitási kockázata megemelkedett. Ez az összefüggés nem volt megállapítható, amikor az elemzésből kivették a Parkinson‑kórban szenvedő betegeket. A kvetiapin felírásakor óvatosan kell eljárni a Parkinson‑kórban szenvedő idős betegek esetében.

Dysphagia

A kvetiapinnal kapcsolatban dysphagia előfordulásáról is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A kvetiapint körültekintően kell alkalmazni azon betegeknél, akiknél az aspirációs pneumonia kockázata áll fenn.

Székrekedés és bélelzáródás

A székrekedés a bélelzáródás kockázati tényezője. A kvetiapinnal kapcsolatban beszámoltak székrekedésről és bélelzáródásról is (lásd 4.8 pont), beleértve halállal végződő eseteket, amelyek olyan betegeknél fordultak elő, akik a bélelzáródás magasabb kockázatának voltak kitéve, köztük olyanoknál, akik egyidejűleg több, bélmotilitást csökkentő gyógyszert szedtek, és/vagy akik nem tudtak beszámolni a székrekedés tüneteiről. A bélelzáródást/ileust mutató betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és sürgős ellátásban részesíteni.

Vénás thromboembolisatio (VTE)

Az antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásával kapcsolatban vénás thromboembolisatio (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran már jelen vannak a VTE szerzett kockázati tényezői, a kvetiapin-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.

Pancreatitis

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni időszakban pancreatitisről is beszámoltak. A forgalomba hozatal utáni beszámolók esetében – noha nem minden esetben álltak fenn kockázati tényezők – sok betegnél jelen voltak a pancreatitisszel igazoltan összefüggő tényezők, például emelkedett trigliceridszint (lásd 4.4 pont), epekövek és alkoholfogyasztás.

További információk

Mérsékelt vagy súlyos akut mániás epizódok kezelésében a kvetiapinnak a divalproexszel vagy a lítiummal való együttes alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, de a betegek jól tolerálták a kombinációs terápiát (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Az adatok additív hatást mutatnak a kezelés 3. hetén.

Helytelen gyógyszeralkalmazás és visszaélés

Helytelen gyógyszeralkalmazás és visszaélés eseteit jelentették. A kvetiapin felírásakor elővigyázatosságra lehet szükség, ha a beteg anamnézisében alkohollal vagy gyógyszerrel/kábítószerrel való visszaélés szerepel.

Laktóz

A Questax XR retard tabletta laktózt tartalmaz. A ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, a teljes laktáz-hiány vagy a glükóz‑galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a kvetiapin primer hatást gyakorol a központi idegrendszerre, óvatosság szükséges, ha a beteg a kvetiapinnal egyidejűleg a központi idegrendszerre ható egyéb gyógyszereket is szed, vagy ha alkoholt fogyaszt.

A kvetiapint elővigyázatossággal alkalmazandó egyéb szerotonerg gyógyszerekkel, például MAO-gátlókkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotoninnoradrenalinvisszavétel-gátlókkal (SNRI-k) vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt, ugyanis ekkor fokozódik a szerotonin-szindróma (egy potenciálisan életveszélyes betegség) kockázata (lásd 4.4 pont).

Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik egyéb antikolinerg (muszkarin) hatású gyógyszereket is szednek (lásd 4.4 pont).

A kvetiapinnak a citokróm P450 általi metabolizációjáért elsősorban a CYP 3A4 enzim felelős. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálatban a kvetiapin (25 mg) és a CYP 3A4‑inhibitor ketokonazol együttes alkalmazása a kvetiapin AUC értékének 5–8‑szoros emelkedését okozta. Ennek alapján a kvetiapin CYP 3A4-inhibitorokkal való együttadása ellenjavallt. Hasonló okok miatt nem ajánlott grapefruitlé fogyasztása a kvetiapin‑terápia idején.

A májenzim‑induktor karbamazepinnel folytatott kezelés előtt és folyamán adott kvetiapin farmakokinetikáját elemző, többdózisú klinikai vizsgálatban a karbamazepin együttadása szignifikánsan megnövelte a kvetiapin clearance‑ét. Ezen clearance-növekedés következtében a szisztémás kvetiapin-expozíció (AUC értékkel kifejezve) átlagosan az önmagában adott kvetiapinnal elért expozíció 13%‑ára csökkent, de egyes betegeknél ez a hatás még erőteljesebb volt. Az interakció miatt alacsonyabb lehet a plazmakoncentráció, ami befolyásolhatja a kvetiapinnal végzett kezelés hatásosságát. A kvetiapin és a fenitoin (egy másik mikroszomálisenzim-induktor) együttes alkalmazása a kvetiapin clearance‑ének nagymértékű, mintegy 450%‑os növekedését okozta. A kvetiapin-kezelés csak akkor kezdhető el a májenzim‑induktorokat szedő betegeknél, ha az orvos megítélése szerint a kvetiapin-kezeléstől várható előnyök meghaladják a májenzim‑induktor elhagyásából eredő kockázatokat. Fontos, hogy a májenzim‑induktor adagolásának bármilyen változtatása fokozatos legyen. Szükség esetén olyan gyógyszerrel kell helyettesíteni, amelynek nincs enziminduktor hatása (pl. nátrium‑valproát) (lásd 4.4 pont).

Az antidepresszáns hatású imipramin (CYP 2D6-inhibitor) és fluoxetin (CYP 3A4- és CYP 2D6-inhibitor) együttadása nem eredményezett jelentős változást a kvetiapin farmakokinetikájában.

Az antipszichotikus hatású riszperidon és haloperidol együttadása nem befolyásolta szignifikánsan a kvetiapin farmakokinetikáját. A kvetiapin és a tioridazin egyidejű alkalmazása azonban a kvetiapin clearancének megközelítőleg 70%‑os növekedését okozta.

A cimetidin együttadását követően nem figyeltek meg változást a kvetiapin farmakokinetikájában.

A lítium farmakokinetikáját a kvetiapin egyidejű adása nem befolyásolta.

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin kombinációját placebo és kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a lítiumot is kapó csoportban nagyobb gyakorisággal észlelték az extrapiramidális rendszerrel kapcsolatos eseményeket (különösen a tremort), a somnolentiát és a testtömeg-növekedést, mint azoknál, akik a kvetiapin mellé placebót kaptak (lásd 5.1 pont).

Együttadás esetén sem a nátrium‑valproát, sem a kvetiapin farmakokinetikája nem változott klinikailag jelentős mértékben. Valproáttal, kvetiapinnal vagy mindkettővel kezelt gyermekek és serdülők retrospektív vizsgálata során a kombinációs csoportban nagyobb gyakorisággal figyeltek meg leukopeniát és neutropeniát, mint a monoterápiás csoportokban.

Az általánosan használt cardiovascularis gyógyszerekkel nem végeztek célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat.

Óvatosságra van szükség, ha a kvetiapint az elektrolit‑egyensúlyt ismerten megbontó vagy a QT‑szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzuk.

Kvetiapint szedő betegeknél álpozitív eredményekről számoltak be a metadon és a triciklikus antidepresszánsok kimutatására végzett enzim‑immunvizsgálatokban. Kérdéses immunvizsgálati eredményeket célszerű egy megfelelő kromatográfiás módszer segítségével megerősíteni.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az első trimeszter

A kvetiapin hatásának kitett terhességekre vonatkozó, egyéni beszámolókon és megfigyeléses vizsgálatokon is alapuló korlátozott mennyiségű közzétett adat (300 és 1000 közötti terhesség kimenetele) nem utal arra, hogy a kezelés következtében növekedne a malformációk kockázata. Az összes rendelkezésre álló adat alapján azonban nem vonható le végleges következtetés. Állatkísérletes vizsgálatok reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A kvetiapin ezért csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az előnyök ellensúlyozzák a potenciális kockázatokat.

A harmadik trimeszter

A terhesség harmadik trimeszterében az antipszichotikumok (köztük a kvetiapin) hatásának kitett újszülötteknél változó súlyosságú és időtartamú nemkívánatos hatások, köztük extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek kockázata áll fenn. Beszámoltak agitatióról, izom‑hypertoniáról, izom‑hypotoniáról, tremorról, somnolentiáról, légzési elégtelenségről és táplálkozási rendellenességről. A fentiek miatt az újszülötteket gondos ellenőrzés alatt kell tartani.

Szoptatás

A kvetiapin emberi anyatejbe való kiválasztódásával kapcsolatban közzétett beszámolók rendkívül korlátozott adatai alapján a kvetiapin kiválasztódása a terápiás dózis mellett kérdésesnek tűnik. Megfelelő mennyiségű adat hiányában dönteni kell a szoptatás abbahagyása és a kvetiapin‑terápia leállítása között, mérlegelve a szoptatás előnyeit a gyermek szempontjából, valamint a terápia előnyeit az anya szempontjából.

Termékenység

A kvetiapin emberi termékenységre gyakorolt hatását még nem értékelték. Noha patkányokban emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatos hatásokat figyeltek meg, ezek nem vonatkoztathatók közvetlenül az emberre (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A központi idegrendszerre gyakorolt primer hatása miatt a kvetiapin befolyásolhatja az éberséget igénylő tevékenységeket. Ezért a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket, amíg egyéni érzékenységük nem tisztázott.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A kvetiapinnal összefüggésben leggyakrabban (a betegek 10%‑ánál) jelentett mellékhatások a következők: somnolentia, fejfájás, szédülés, szájszárazság, elvonási tünetek, a szérum emelkedett trigliceridszintje, emelkedett összkoleszterinszint (túlnyomóan az LDL‑koleszteriné), csökkent HDL‑koleszterinszint, testtömeg-növekedés, csökkent hemoglobinszint és extrapiramidális tünetek.

A kvetiapin-terápiával kapcsolatban beszámoltak a bőrt érintő súlyos mellékhatásokról (SCARs), beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN), valamint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS).

A kvetiapin‑terápiával összefüggő mellékhatások gyakoriságát az alábbi táblázatban (1. sz. táblázat) foglaltuk össze a Nemzetközi Orvostudományi Szervezetek Tanácsa (CIOMS, III. munkacsoport, 1995) által javasolt formátumban.

1. táblázat: a kvetiapin-terápiával összefüggő mellékhatások

A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint rangsoroljuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100, <1/10), nem gyakori (≥1/1000, <1/100), ritka (≥1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

(1) Lásd 4.4 pont.

(2) A somnolentia általában a kezelés első két hetében jelentkezhet, és rendszerint a kvetiapin további alkalmazása során elmúlik.

(3) Egyes kvetiapinnal kezelt betegeknél a szérum transzamináz- (ALAT, ASAT) vagy gamma‑GT-szintjének tünetmentes növekedését figyelték meg (a normál felső határérték ≥3‑szorosára, bármelyik időpontban). Ezek a változások általában reverzibilisnek bizonyultak a kvetiapin‑kezelés folytatása mellett is.

(4) Egyéb alfa‑1‑adrenerg blokkoló hatással rendelkező antipszichotikumokhoz hasonlóan a kvetiapin is kiválthat szédüléssel, tachycardiával és egyes betegeknél ájulással járó orthostaticus hypotoniát, különösen a kezdeti dózistitrálás időszakában (lásd 4.4 pont).

(5) E mellékhatások gyakoriságát kizárólag a kvetiapin azonnali hatóanyag-leadású gyógyszerformájával kapcsolatban a forgalomba hozatal után bejelentett adatok alapján határozták meg.

(6) Éhgyomri vércukorszint 126 mg/dl (7,0 mmol/l) vagy nem éhgyomri vércukorszint 200 mg/dl (11,1 mmol/l), legalább egy alkalommal.

(7) A dysphagia előfordulási gyakoriságának emelkedését a kvetiapin szedése mellett (placebóhoz képest) csak a bipoláris depresszióval kapcsolatos klinikai vizsgálatokban figyelték meg.

(8) A kiindulási értékhez képest >7%‑os testtömeg-növekedés. Túlnyomórészt a kezelés első heteiben, felnőtteknél jelentkezik.

(9) A terápia megszakítása következtében fellépő tünetekre irányuló, akut, placebo-kontrollált monoterápiás klinikai vizsgálatokban a következő elvonási tüneteket észlelték a legnagyobb gyakorisággal: insomnia, hányinger, fejfájás, diarrhoea, hányás, szédülés és ingerlékenység. A tünetek gyakorisága a kezelés megszakítása után 1 héttel jelentősen csökkent.

(10) Trigliceridszint ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) a 18 éves vagy annál idősebb betegek esetén, illetve ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) a 18 év alatti betegek esetén, legalább egy alkalommal.

(11) Koleszterinszint ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) a 18 éves vagy annál idősebb betegek esetén, illetve ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) a 18 év alatti betegek esetén, legalább egy alkalommal. Az LDL-koleszterinszint ≥30 mg/dl‑es (≥0,769 mmol/l) növekedését nagyon gyakran figyelték meg. Azoknál a betegeknél, ahol ez a növekedés előfordult, az átlagos változás 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l) volt.

(12) Lásd az alábbi szöveget.

(13) Vérlemezkeszám ≤100 x 109/l, legalább egy alkalommal.

(14) A neuroleptikus malignus szindrómával nem járó emelkedett kreatin‑foszfokináz-szintről beszámoló, klinikai vizsgálatokból származó mellékhatás‑jelentések alapján.

(15) Prolaktinszint (18 éves vagy annál idősebb betegek esetén): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) férfiaknál, illetve >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nőknél, bármelyik időpontban.

(16) Eleséshez vezethet.

(17) HDL‑koleszterinszint <40 mg/dl (1,025 mmol/l) férfiaknál, illetve <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nőknél, bármelyik időpontban.

(18) Azon betegek incidenciája, akiknél a QTc‑szakasz <450 msec‑ről ≥450 msec‑re, legalább 30 msec‑cel változott. A kvetiapinnal végzett placebo-kontrollált vizsgálatokban a klinikailag jelentős mértékű változást mutató betegek incidenciája, valamint az átlagos QTc‑megnyúlásuk hasonló volt a kvetiapin- és a placebo-csoportban.

(19) Változás >132 mmol/l‑ről ≤132 mmol/l‑re, legalább egy alkalommal.

(20) Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás eseteiről a kvetiapinnal végzett terápia alatt vagy nem sokkal annak megszakítása után számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pontok).

(21) Lásd 5.1 pont.

(22) Csökkent hemoglobinszint – férfiaknál ≤13 g/dl (8,07 mmol/l), nőknél ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) – az összes vizsgálatban (beleértve a nyílt kiterjesztéseket is) a kvetiapinnal kezelt betegek 11%‑ánál fordult elő legalább egy alkalommal. E betegeknél bármelyik időpontban mért maximális hemoglobinszint-csökkenés átlagosan ‑1,50 g/dl volt.

(23) Ezt gyakran a tachycardia, a szédülés, az orthostaticus hypotonia és/vagy egy kardiális, illetve légzőszervi alapbetegség kísérő tüneteként jelentették.

(24) A normál kiindulási értékhez képest a kiindulás utáni bármelyik időpontban mért, potenciális klinikai jelentőségű eltérések alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A teljes T4, a szabad T4, a teljes T3, illetve a szabad T3 eltérésének definíciója: <0,8 x normál alsó határérték [pmol/l], a TSH eltérése alatt pedig bármelyik időpontban mért >5 mNE/l értendő.

(25) A hányásnak az idős (≥65 éves) betegek körében megfigyelt emelkedett gyakorisága alapján.

(26) A neutrofilszám ≥1,5 x 109/l kiindulási értékéről a kezelés alatt bármelyik időpontban mért <0,5 x 109/l értékre történő csökkenése alapján, valamint a kvetiapinnal végzett összes klinikai vizsgálatban súlyos neutropeniát (<0,5 x 109/l) és fertőzést mutató betegek aránya alapján (lásd 4.4 pont).

(27) A normál kiindulási értékhez képest a kiindulás utáni bármelyik időpontban mért, potenciális klinikai jelentőségű eltérések alapján, az összes vizsgálatot tekintve. Az eozinofilszám eltérésének definíciója: ≥1 x 109 sejt/l, bármelyik időpontban.

(28) A normál kiindulási értékhez képest a kiindulás utáni bármelyik időpontban mért, potenciális klinikai jelentőségű eltérések alapján, az összes vizsgálatot tekintve. A fehérvérsejtszám eltérésének definíciója: ≤3 x 109 sejt/l, bármelyik időpontban.

(29) A kvetiapinnal végzett összes klinikai vizsgálatból származó, metabolikus szindrómáról beszámoló mellékhatás-jelentések alapján.

(30) Klinikai vizsgálatokban néhány betegnél rosszabbodást figyeltek meg a testtömeg, a vércukorszint és a lipidszint metabolikus tényezők közül egynél több tényező esetében (lásd 4.4 pont).

(31) Lásd 4.6 pont.

(32) A kezelés kezdetekor vagy röviddel azt követően jelentkezhet, és hypotoniával és/vagy syncopéval járhat. A bradycardiára és kapcsolódó eseményekre vonatkozó mellékhatás-beszámolókon alapuló gyakoriság, a kvetiapin összes klinikai vizsgálatát tekintve.

(33) Egy retrospektív, nem‑randomizált epidemiológiai vizsgálat alapján.

Neuroleptikumok alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak a QT‑szakasz megnyúlása, a kamrai arrhythmia, a hirtelen megmagyarázhatatlan halál, a szívmegállás és a torsades de pointes eseteiről, amelyek az egész gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekintendők.

Gyermekek és serdülők

A fent leírt mellékhatások megjelenésére lehet számítani a gyermekek és serdülők kezelésekor is. A következő táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyek gyermekek és serdülők körében (10–17 éves korosztályban) nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint felnőtteknél, vagy amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak.

2. sz. táblázat: a kvetiapin-terápiával összefüggő azon mellékhatások, amelyek gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban fordulnak elő, mint felnőtteknél, illetve amelyeket felnőtteknél nem tapasztaltak

A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint rangsoroljuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100, <1/10), nem gyakori (≥1/1000, <1/100), ritka (≥1/10 000, <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

(1) Prolaktinszint (18 évesnél fiatalabb betegek esetén): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) fiúknál, illetve >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) lányoknál, bármelyik időpontban. A betegek kevesebb mint 1%‑ánál 100 µg/l‑nél magasabbra emelkedett a prolaktinszint.

(2) A nemzeti egészségügyi hatóságok kritériumai alapján meghatározott, klinikailag szignifikáns küszöbértékek fölé vagy >20 Hgmm‑rel (szisztolés vérnyomás), illetve >10 Hgmm‑rel (diasztolés vérnyomás) való vérnyomás-emelkedés két akut (3–6 hetes), placebo‑kontrollált, gyermekek és serdülők körében végzett klinikai vizsgálat során bármelyik időpontban észlelt esetei alapján.

(3) Megjegyzés: A gyakoriság megegyezik a felnőtteknél megfigyelttel, de az ingerlékenység más klinikai következményekkel járhat gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél.

(4) Lásd 5.1 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Tünetek

A bejelentett panaszok és tünetek általában a hatóanyag ismert farmakológiai hatásainak (álmosság és sedatio, tachycardia, hypotonia és antikolinerg hatások) fokozódásából eredtek.

A túladagolás a QT‑szakasz megnyúlásához, görcsrohamokhoz, status epilepticushoz, rhabdomyolysishez, légzésdepresszióhoz, vizeletretencióhoz, zavartsághoz, deliriumhoz és/vagy agitatióhoz, kómához és halálhoz vezethet.

A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin-tabletta túladagolása esetén az azonnali hatóanyag-leadású készítmény túladagolásához képest később alakul ki a szedatív hatás csúcsa, a pulzus később éri el a maximális értékét, és a beteg állapota lassabban javul.

A már meglévő súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők fokozottan vannak kitéve a túladagolás következtében kialakuló hatások kockázatának (lásd 4.4 pont, Orthostaticus hypotonia).

A túladagolás kezelése

A kvetiapinnak nincs specifikus antidotuma. Súlyos tünetek esetén figyelembe kell venni, hogy az intoxikációt többféle gyógyszer bevétele is okozhatta. Intenzív terápia javasolt, beleértve a légutak átjárhatóságának biztosítását, megfelelő oxigenizációt és lélegeztetést, a cardiovascularis rendszer működésének monitorozását és gyógyszeres támogatását.

A szakirodalom alapján a delíriumot és agitatiót, valamint egyértelmű antikolinerg szindrómát mutató betegek 1–2 mg fizosztigminnel kezelhetők (folyamatos EKG‑monitorozás mellett). Ez standard kezelésként nem javasolt, mivel a fizosztigmin hátrányosan befolyásolhatja a szív ingerületvezetését. A fizosztigmin akkor alkalmazható, ha nincsenek EKG‑rendellenességek. Szívritmuszavarok, bármilyen fokú szívblokk, illetve kiszélesedett QRS esetén a fizosztigmin nem alkalmazható.

A túladagolt gyógyszer felszívódásának megelőzését nem vizsgálták, de súlyos mérgezés esetén mérlegelni kell a gyomormosást, amennyiben az a bevételt követő egy órán belül kivitelezhető. Aktív szén alkalmazása megfontolandó.

A kvetiapin túladagolása esetén a refrakter hypotoniát megfelelő intézkedésekkel, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumokkal kell kezelni. Az adrenalin és a dopamin kerülendő, mivel a béta‑receptorok stimulációja a kvetiapin alfa-blokkoló hatása mellett súlyosbíthatja a hypotoniát.

A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin-tabletta túladagolása esetén gyomorbezoár kialakulását jelentették, ezért megfelelő képalkotó diagnosztikai vizsgálat javasolt a beteg további kezelésének megítélése érdekében. Néhány esetben a farmakobezoárt endoszkópos eljárással sikeresen eltávolították.

A szoros orvosi felügyelet és megfigyelés mindaddig szükséges, amíg a beteg állapota nem rendeződik.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antipszichotikumok; diazepinek, oxazepinek, tiazepinek és oxepinek

ATC kód: N05A H04.

Hatásmechanizmus

A kvetiapin atípusos antipszichotikum. A kvetiapin és az emberi plazmában előforduló aktív metabolitja – a norkvetiapin – a neurotranszmitter-receptorok széles körével lép kölcsönhatásba. A kvetiapin és a norkvetiapin affinitást mutatnak az agy szerotoninreceptoraihoz (5HT2), valamint D1 és D2 dopaminreceptoraihoz. Feltehetően ez a receptorantagonizmus-kombináció, valamint az, hogy az 5HT2 receptorok irányában a kvetiapin nagyobb szelektivitást mutat, mint a D2 receptorok felé, hozzájárul a kvetiapin antipszichotikus tulajdonságaihoz, valamint ahhoz, hogy a típusos antipszichotikumokhoz képest kismértékű extrapiramidális mellékhatással (EPS) jár. A kvetiapinnak és a norkvetiapinnak nincs értékelhető affinitása a benzodiazepinreceptorokhoz, viszont magas affinitással kötődnek a hisztaminerg és az α1 adrenerg receptorokhoz, valamint közepes affinitással az α2 adrenerg receptorokhoz. A kvetiapin csak kismértékben vagy egyáltalán nem mutat affinitást a muszkarinreceptorokhoz, míg a norkvetiapinnak közepes vagy magas az affinitása többféle muszkarinreceptorhoz, ami megmagyarázhatja az antikolinerg (muszkarin) hatásokat. A norkvetiapinnak a noradrenalin-transzportert (NET) gátló és az 5HT1A receptorokra kifejtett részleges agonista hatása feltehetően hozzájárul a kvetiapin antidepresszáns terápiás hatásosságához.

Farmakodinámiás hatások

A kvetiapin hatását antipszichotikus hatásokat vizsgáló tesztek bizonyították (pl. a kondicionált elkerülési válasz tesztje). A kvetiapin továbbá mind funkcionális, mind elektrofiziológiai módszerekkel mérhető módon gátolja a dopamin‑agonisták hatását, és növeli a dopamin metabolitjának a koncentrációját, mely a D2 receptorok blokkolásának neurokémiai mutatója.

Az EPS kiváltását feltételező preklinikai vizsgálatok során a kvetiapin a típusos antipszichotikumoktól eltérő, atípusos hatásprofilt mutatott. Hosszan tartó alkalmazása során sem okozta a D2 dopaminreceptor hiperszenzitivitását. Hatékony, a D2 dopaminreceptorokat gátló dózisokban alkalmazva a kvetiapin csak gyenge catalepsiát váltott ki. A kvetiapin szelektív hatással van a limbikus rendszerre, ugyanis hosszan tartó adását követően a mezolimbikus neuronok depolarizációs gátlását eredményezi, míg a nigrostriatalis dopamin-tartalmú neuronokban ez a hatás nem jön létre. Akut és krónikus adagolás esetén a kvetiapin csekély mértékben okozott dystoniát mind haloperidollal szenzitizált, mind gyógyszerrel még nem kezelt csuklyásmajmokban (lásd 4.8 pont).

Klinikai hatásosság

Szkizofrénia

A kvetiapin hatásosságát a szkizofrénia kezelésében egy a DSM‑IV kritériumainak megfelelő szkizofrén betegek bevonásával végzett, 6 hetes, placebo-kontrollált vizsgálat igazolta, valamint egy klinikailag stabil szkizofrén járóbetegek részvételével végzett, aktív kontrollos vizsgálat, melyben az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin-tablettáról a nyújtott hatóanyag-leadásúra történő átállítást tanulmányozták. A placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont a PANSS‑összpontszám változása volt a kiindulási értéktől az utolsó értékelésig. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin-tabletta 400 mg/nap, 600 mg/nap és 800 mg/nap dózisú adagolása a pszichotikus tünetek statisztikailag jelentős javulását eredményezte a placebóhoz viszonyítva. A 600 és 800 mg‑os napi dózisok nagyobb hatékonyságot mutattak, mint a 400 mg/nap dózis. A 6 hetes, aktív kontrollos átállítási vizsgálatban az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik nem reagáltak a kezelésre, azaz vagy abbahagyták a vizsgálati kezelést annak hatástalansága miatt, vagy a PANSS-összpontszámuk >20%‑kal emelkedett a randomizációtól bármely kontroll-látogatásig. Az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin 400–800 mg/nap dózisával stabilizált betegek körében a hatékonyság megmaradt azt követően is, hogy átállították őket az ekvivalens napi dózisú, naponta egyszer adott nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinra.

Egy hosszú távú vizsgálatban, melyben nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinnal végzett fenntartó kezelésben 16 hétig részesülő, stabil szkizofrén betegek vettek részt, a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin hatásosabbnak bizonyult a betegség kiújulásának megelőzésében, mint a placebo. Hat hónapos kezelés után a relapszus becsült kockázata 14,3%‑os volt a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinnal kezelt betegek körében, szemben a placebóval kezelteknél tapasztalt 68,2%‑kal. Az átlagos dózis 669 mg volt. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin legfeljebb 9 hónapig (medián időtartam: 7 hónap) tartó adásával kapcsolatban nem tapasztaltak újabb biztonságossági kockázatokat. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinnal hosszabb ideig folytatott kezelés során nem volt több EPS‑szel, illetve testtömeg-növekedéssel kapcsolatos mellékhatás-jelentés.

Bipoláris zavar

Két vizsgálatban, amelyekben a kvetiapint monoterápiaként alkalmazták mérsékelt és súlyos mániás epizódok kezelésére 3, illetve 12 héten át, a kvetiapin hatásosabbnak bizonyult a mániás tünetek enyhítésében, mint a placebo. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin jelentős hatékonyságát a placebóhoz képest egy további 3 hetes vizsgálat is igazolta. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin napi dózisa 400 mg és 800 mg között mozgott, az átlagos napi dózis 600 mg körüli volt. Mérsékelt vagy súlyos akut mániás epizódok kezelésében a kvetiapinnak a divalproexszel vagy a lítiummal való, 3, illetve 6 hetes együttes alkalmazására vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, de a betegek jól tolerálták a kombinációs terápiát. Az adatok additív hatást mutatnak a kezelés 3. hetén. A másik vizsgálatban nem észleltek additív hatást a 6. héten.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben az I. és a II. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek depressziós epizódjait kezelték, napi 300 mg nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin nagyobb hatékonyságot mutatott a Montgomery–Åsberg-féle depresszióértékelő skálán (MADRS) mért összpontszám csökkentésében, mint a placebo.

A kvetiapin további 4 klinikai vizsgálatában, amelyek 8 hétig tartottak, és amelyekben az I. és a II. típusú bipoláris zavart kísérő mérsékelt vagy súlyos depressziós epizódban szenvedő betegek vettek részt, 300 mg, illetve 600 mg azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin a placebóhoz képest jelentősen hatékonyabb volt mind az érintett végpontot – a MADRS skálával mért átlagos javulást – illetően, mind a válasz szempontjából, amelyet a MADRS összpontszámnak a kiindulási értékhez képest legalább 50%‑os javulásaként definiáltak. A hatás intenzitása tekintetében nem volt különbség az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin 300 mg‑os és 600 mg‑os dózisa között.

A fenti vizsgálatok közül kettő esetében lefolytatott kiterjesztett fázisban igazolódott, hogy a 300 mg‑os, illetve 600 mg‑os dózisban adott azonnali hatóanyag-leadású kvetiapinra reagáló betegek hosszú távú kezelése hatásos volt a placebo‑kezeléshez képest a depressziós tünetek tekintetében, de nem volt hatásos a mániás tüneteket nézve.

Két, relapszus megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatban a kvetiapin és a hangulatstabilizáló szerek kombinációját értékelték mániás, depresszív és kevert epizódokban szenvedő betegek kezelésében. A kombináció hatásosabbnak bizonyult bármilyen – mániás, kevert vagy depressziós – esemény visszatéréséig eltelt idő meghosszabbításában, mint a hangulatstabilizáló monoterápia. A kvetiapin napi dózisa 400–800 mg volt, amelyet napi két részadagban adtak, lítiummal vagy valproáttal kombinálva.

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat során, amelyben lítium és kvetiapin kombinációját placebo és kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, a Young-féle mániaértékelő skálán (YMRS) mért átlagos javulás tekintetében 2,8 pont volt a különbség a lítiumot is kapó, illetve a placebót is kapó csoport között, a választ (vagyis az YMRS skálán mért, a kiindulási értékhez viszonyított 50%‑os javulást) mutatók százalékarányában pedig 11 százalékpont volt a különbség (79% a lítiumot is kapó, 68% a placebót is kapó csoportban).

Egy hosszú távú (akár 2 éves kezelést tartalmazó), mániás, depresszív vagy kevert epizódok visszatérésének megelőzésére irányuló klinikai vizsgálatban a kvetiapin az I. típusú bipoláris zavarban szenvedő betegek esetében a placebónál hatásosabbnak bizonyult bármilyen – mániás, kevert vagy depressziós – esemény visszatéréséig eltelt idő meghosszabbításában. Azon betegek száma, akiknél hangulattal kapcsolatos esemény következett be, 91 (22,5%) volt a kvetiapin-csoportban, 208 (51,5%) a placebo-csoportban és 95 (26,1%) a lítiummal kezelt csoportokban. A kvetiapin-terápiára reagáló betegek körében összehasonlították a kvetiapin-kezelés folytatását és a lítiumra váltást. Az eredmények azt mutatták, hogy a lítiumra váltás nem eredményezte a hangulattal kapcsolatos esemény visszatéréséig eltelt idő meghosszabbítását.

Az MDD major depressziós epizódjai

Két rövid távú (6 hetes) vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább egy antidepresszánsra nem reagáltak megfelelően. A meglévő antidepresszáns terápia (amitriptilin, bupropion, citaloprám, duloxetin, eszcitaloprám, fluoxetin, paroxetin, szertralin vagy venlafaxin) mellett kiegészítő kezelésként alkalmazott napi 150 mg, illetve 300 mg nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin az önmagában alkalmazott antidepresszáns terápiánál hatásosabbnak bizonyult a depressziós tünetek csökkentésében, amelyet a MADRS-összpontszám javulásában mértek (az LS átlagos változása a placebóhoz képest: 2–3,3 pont).

A gyógyszer hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát MDD‑s betegek kiegészítő kezelésében nem vizsgálták, értékelték azonban a monoterápia hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát felnőtt betegeknél (lásd lejjebb).

Az alábbi vizsgálatokat a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin monoterápiás alkalmazásával végezték, a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin azonban kizárólag kiegészítő kezelésként javallott:

A major depressziós zavarban szenvedő betegek bevonásával végzett négy rövid távú (maximum 8 hetes) monoterápiás vizsgálat közül háromban a napi 50 mg, 150 mg, illetve 300 mg nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin a placebónál hatásosabbnak bizonyult a depressziós tünetek csökkentésében, amelyet a MADRS-összpontszám javulásában mértek (az LS átlagos változása a placebóhoz képest: 2–4 pont).

Egy relapszus megelőzését értékelő, monoterápiás vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik depressziós epizódokban szenvedtek, de a vizsgálat nyúlt fázisában a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinnal legalább 12 hetes időszakra stabilizálni sikerült őket. Ezeket a betegeket legfeljebb 52 hétig tartó, naponta egyszer adott nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinnal vagy placebóval folytatott kezelésre randomizálták. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin átlagos dózisa a randomizált fázisban 177 mg/nap volt. A relapszus incidenciája 14,2% volt a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinnal kezelt betegek körében és 34,4% a placebót kapóknál.

Egy major depressziós zavarban szenvedő, nem demens, idős (66–89 éves) betegek részvételével végzett rövid távú (9 hetes) vizsgálatban az 50 és 300 mg közötti rugalmas napi dózisban adagolt nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin a placebónál hatásosabbnak bizonyult a depressziós tünetek csökkentésében, amelyet a MADRS-összpontszám javulásában mértek (az LS átlagos változása a placebóhoz képest: ‑7,54 pont). A vizsgálatban a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinra randomizált betegek az 1.–3. napon napi 50 mg‑ot kaptak, amely dózist a 4. napon napi 100 mg‑ra, a 8. napon napi 150 mg‑ra, illetve a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően maximum napi 300 mg‑ra lehetett emelni. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin áltagos napi dózisa 160 mg volt. Az extrapiramidális tünetek kivételével (lásd 4.8 pont és lejjebb a „Klinikai biztonságosság” c. fejezet) a naponta egyszer adott nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin tolerálhatósága idős betegeknél hasonló volt a 18–65 éves felnőtteknél észleltekhez. A 75 év feletti randomizált betegek aránya 19% volt.

Klinikai biztonságosság

A szkizofrénia és a bipoláris mánia indikációkban végzett rövid távú, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatok során az extrapiramidális tünetek összesített gyakorisága hasonló volt a kvetiapinnal és a placebóval kezelteknél (szkizofrénia: 7,8% a kvetiapin, illetve 8,0% a placebo esetén; bipoláris mánia: 11,2% a kvetiapin, illetve 11,4% a placebo esetén). A kvetiapinnal kezelt betegek körében a placebót kapókhoz képest nagyobb volt az extrapiramidális tünetek gyakorisága viszont azokban a rövid távú, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokban, amelyeket az MDD és a bipoláris depresszió indikációkban végeztek. A bipoláris depresszió vonatkozásában végzett rövid távú, placebo-kontrollált vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek összesített gyakorisága kvetiapin‑kezelés mellett 8,9% volt, szemben a placebo esetén mért 3,8%‑kal. A major depressziós zavarral kapcsolatos rövid távú, placebo-kontrollált, monoterápiás klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek összesített gyakorisága a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin esetén 5,4% volt, a placebo-csoportban pedig 3,2%. Egy major depressziós zavarban szenvedő idős betegek részvételével végzett, rövid távú, placebo‑kontrollált, monoterápiás vizsgálatban az extrapiramidális tünetek összesített gyakorisága a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin esetén 9,0% volt, szemben a placebo-csoportban tapasztalt 2,3%‑kal. A bipoláris depresszió és az MDD esetén a nemkívánatos események (pl. akathisia, extrapiramidális zavar, tremor, dyskinesia, dystonia, nyugtalanság, akaratlan izom-összehúzódások, pszichomotoros hyperaktivitás, izommerevség) előfordulási gyakorisága egyik kezelési csoportban sem haladta meg a 4%‑ot.

Rövid távú (3–8 hetes), fix dózisú (napi 50 mg‑tól napi 800 mg‑ig), placebo‑kontrollált vizsgálatokban a kvetiapinnal kezelt betegeknél az átlagos testtömeg-növekedés a napi 50 mg‑os dózis esetén mért 0,8 kg és a napi 600 mg‑os dózis esetén mért 1,4 kg között mozgott (a 800 mg/nap dózis mellett a testtömeg-növekedés kisebb mértékű volt), szemben a placebo-csoportban tapasztalt 0,2 kg‑mal. A kvetiapinnal kezeltek körében a ≥7%‑os testtömeg-növekedést mutató betegek százalékaránya a napi 50 mg‑os dózis esetén tapasztalt 5,3% és a napi 400 mg‑os dózis esetén tapasztalt 15,5% között mozgott (a 600 mg/nap, illetve 800 mg/nap dózisok esetén a százalékarány kisebb volt), míg a placebót kapó csoportban ez az arány 3,7% volt.

Egy 6 hetes, randomizált vizsgálat, amelyben lítium és kvetiapin kombinációját placebo és kvetiapin kombinációjával hasonlították össze akut mániában szenvedő felnőtt betegek kezelésében, azt mutatta, hogy a kvetiapin és lítium kombinációja több mellékhatást eredményez (63%) mint a kvetiapin és placebo kombinációja (48%). A biztonságossági eredmények szerint nagyobb gyakorisággal fordultak elő extrapiramidális tünetek: gyakoriságuk 16,8%‑os volt a lítiumot is kapó, illetve 6,6%‑os a placebót is kapó csoportban. A legtöbb esetben tremorról volt szó: 15,6% a lítiumot is kapó és 4,9% a placebót is kapó csoportban. A somnolentia gyakorisága magasabb volt a kvetiapin és lítium kombinációjával kezelt csoportban (12,7%), mint a kvetiapin és placebo kombinációját kapó csoportban (5,5%). Ezenkívül a lítiumot is kapó csoportban kezelt betegek nagyobb százalékánál (8,0%) észleltek ≥7%‑os testtömeg-növekedést a kezelés végén, mint a placebót is kapó csoportban (4,7%).

A relapszus megelőzését értékelő, hosszabb távú vizsgálatok nyílt szakaszában (4–36 hétig tartott) a betegeket kvetiapinnal kezelték, majd ezt követte egy randomizált megvonási szakasz, melynek során a betegeket kvetiapin- vagy placebo-kezelésre randomizálták. A kvetiapinra randomizáltaknál az átlagos testtömeg-növekedés a nyílt szakaszban 2,56 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 3,22 kg a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest. A placebóra randomizáltak esetében az átlagos testtömeg-növekedés a nyílt szakaszban 2,39 kg volt, a randomizált szakasz 48. hetére pedig 0,89 kg a nyílt szakasz kiindulási értékéhez képest.

A demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek bevonásával végzett placebo‑kontrollált vizsgálatokban a cerebrovascularis nemkívánatos események incidenciája 100 betegévenként nem volt magasabb a kvetiapinnal kezelt betegeknél, mint a placebót kapók körében.

1,5 x 109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrofilszámmal rendelkező betegek bevonásával végzett valamennyi rövid távú, placebo-kontrollált, monoterápiás vizsgálatban a kvetiapinnal kezeltek 1,9%‑ánál csökkent a neutrofilszám legalább egyszer 1,5 x 109/l alá, míg a placebo-csoportban ez az arány 1,5% volt. A neutrofilszám >0,5 és <1,0 x 109/l közé történő csökkenésének incidenciája megegyezett a kvetiapinnal és a placebóval kezelt csoportokban (0,2%). 1,5 x 109/l vagy annál magasabb kiindulási neutrofilszámmal rendelkező betegek részvételével végzett valamennyi – placebo-kontrollált, nyílt vagy aktív összehasonlító készítményes – klinikai vizsgálatban a kvetiapinnal kezeltek 2,9%‑ánál a neutrofilszám legalább egyszer 1,5 x 109/l alá, 0,21%‑uknál 0,5 x 109/l alá csökkent.

A kvetiapinnal végzett kezelés a pajzsmirigyhormonszintek dózisfüggő csökkenésével járt. A TSH-szint változásainak gyakorisága a kvetiapin‑csoportban 3,2%, a placebo-csoportban pedig 2,7% volt. Mind a T3 vagy T4 és a TSH szintjeinek reciprok, potenciális klinikai jelentőségű változását ritkán észlelték ezekben a vizsgálatokban, és a pajzsmirigyhormonok szintjének megfigyelt változásai nem vezettek klinikai tünetekkel járó hypothyreoidismushoz. A teljes és a szabad T4 hormon szintjében bekövetkezett csökkenés a kvetiapin‑kezelés első hat hetében érte el a maximumát, hosszan tartó kezelés folyamán további csökkenést nem tapasztaltak. A kvetiapin-terápia leállítása az esetek körülbelül ⅔-ában a teljes és a szabad T4 hormon szintjére kifejtett hatás visszafordulását eredményezte, függetlenül a kezelés időtartamától.

Szürke hályog / lencsehomály

Szkizofréniában vagy szkizoaffektív zavarban szenvedő betegeknek adott kvetiapin (200–800 mg/nap), illetve riszperidon (2–8 mg/nap) szürke hályogot kiváltó potenciális hatását összehasonlító klinikai vizsgálatban a legalább 21 hónapig tartó kezelés után a megnövekedett lencsehomályt mutató betegek százalékaránya nem volt magasabb a kvetiapin esetében (4%), mint a riszperidonnál (10%).

Gyermekek és serdülők

Klinikai hatásosság

A kvetiapin hatásosságát és biztonságosságát a mánia kezelésében egy 3 hetes, placebo-kontrollált vizsgálatban tanulmányozták 284 egyesült államokbeli beteg részvételével (életkoruk: 10 és 17 év között). A betegek kb. 45%‑ánál fennállt a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD) is. Végeztek továbbá egy 6 hetes, placebo-kontrollált vizsgálatot a szkizofrénia kezelésével kapcsolatban is (n = 222, életkor: 13 és 17 év között). Mindkét vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik ismerten nem reagáltak a kvetiapin-terápiára. A kvetipain‑kezelést 50 mg/nap dózissal kezdték, amelyet a második napon 100 mg/nap‑ra emeltek, majd napi 100 mg‑os emelésekkel a céldózisra titrálták fel (mánia esetén 400–600 mg/nap; szkizofrénia esetén 400–800 mg/nap), napi két vagy háromszori alkalmazás mellett.

A mánia‑vizsgálatban az YMRS-összpontszámot tekintve a kiindulási értékhez képest mért átlagos LS-változás különbözete (aktív kar mínusz placebo) ‑5,21 volt a 400 mg/nap dózisban adott kvetiapin esetén, illetve ‑6,56 a 600 mg/nap dózisban adott kvetiapin esetén. A terápiás választ mutató betegek (az YMRS skálán mért ≥50%‑os javulást mutatók) aránya 64% volt a napi 400 mg kvetiapint szedők, 58% a napi 600 mg kvetiapint szedők körében és 37% a placebo-karon.

A szkizofrénia‑vizsgálatban az PANSS-összpontszámot tekintve a kiindulási értékhez képest mért átlagos LS-változás különbözete (aktív kar mínusz placebo) ‑8,16 volt a 400 mg/nap dózisban adott kvetiapin esetén, illetve ‑9,29 a 800 mg/nap dózisban adott kvetiapin esetén. Sem az alacsony (400 mg/nap), sem a magas (800 mg/nap) dózisban adott kvetiapin nem volt kedvezőbb a placebónál a PANSS-összpontszámnak a kiindulási értékhez képest mért ≥30%‑os csökkenéseként definiált terápiás választ mutató betegek százalékaránya tekintetében. Mind a mánia‑, mind a szkizofrénia‑vizsgálatban a magasabb dózisok alacsonyabb válaszarányt eredményeztek.

Bipoláris depresszióban szenvedő, 10 és 17 év közötti gyermekek és serdülők részvételével végzett harmadik rövid távú, placebo-kontrollált, monoterápiás vizsgálat nem mutatta ki a kvetiapin hatásosságát.

Fenntartó kezelésre és a kiújulás megelőzésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok ebben a korcsoportban.

Klinikai biztonságosság

A kvetiapin fent ismertetett rövid távú, gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálataiban az EPS gyakorisága az aktív, illetve a placebo-karon 12,9%, illetve 5,3% volt a szkizofrénia-vizsgálatban, 3,6%, illetve 1,1% a bipoláris mánia vizsgálatában, valamint 1,1%, illetve 0% a bipoláris depresszió vizsgálatában. A kiindulási testtömeg ≥7%‑os növekedésének gyakorisága az aktív, illetve a placebo-karon 17%, illetve 2,5% volt a szkizofrénia és a bipoláris mánia vizsgálatában, valamint 13,7%, illetve 6,8% a bipoláris depresszió vizsgálatában. Öngyilkossággal kapcsolatos események gyakorisága az aktív, illetve a placebo karon 1,4%, illetve 1,3% volt a szkizofrénia-vizsgálatban, 1,0%, illetve 0% a bipoláris mánia vizsgálatában, valamint 1,1%, illetve 0% a bipoláris depresszió vizsgálatában. A bipoláris depresszió vizsgálatának kiterjesztett, kezelés utáni nyomon követési fázisában két további öngyilkossággal kapcsolatos eseményről számoltak be két betegnél, akik közül az egyik az esemény időpontjában kvetiapint szedett.

Hosszú távú biztonságosság

További biztonságossági adatokkal szolgált az akut vizsgálatok 26 hetes nyílt kiterjesztése (n = 380 beteg), melynek során a kvetiapint 400 és 800 mg közötti rugalmas napi dózisban adagolták. A vizsgálatban részt vevő gyermekeknél és serdülőknél vérnyomás-emelkedést figyeltek meg, az étvágynövekedés, az extrapiramidális tünetek és a szérum prolaktinszintjének emelkedése pedig nagyobb gyakorisággal fordult elő a felnőtteknél tapasztaltakhoz képest (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

A testtömeg-növekedés tekintetében – a hosszabb távú normál növekedésre korrigálva az adatokat – a testtömegindexnek (BMI) a kiindulási értékhez viszonyított, legalább 0,5 szórásnak megfelelő növekedését tekintették klinikailag szignifikáns változásnak. A kvetiapinnal legalább 26 hétig kezelt betegek 18,3%‑a felelt meg ennek a kritériumnak.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazás esetén a kvetiapin jól felszívódik. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin 6 órával a bevétel után éri el a kvetiapin és norkvetiapin csúcs plazmakoncentrációját (tmax). A norkvetiapin (az aktív metabolit) egyensúlyi moláris csúcskoncentrációi megfeleltek a kvetiapin esetében megfigyelt csúcskoncentrációk 35%‑ának.

A kvetiapin és a norkvetiapin farmakokinetikája egészen a naponta egyszer adott 800 mg‑ig terjedő dózisok mellett lineáris és dózisarányos. Amikor a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin napi egyszeri adását összehasonlítjuk az azonos napi dózisban, de napi kétszeri részadagban adott azonnali hatóanyag-leadású kvetiapin-fumaráttal, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) egyforma, de a maximális plazmakoncentráció (Cmax) egyensúlyi állapotban 13%‑kal alacsonyabb. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapint összehasonlítva az azonnali hatóanyag-leadású kvetiapinnal látjuk, hogy a norkvetiapin AUC értéke 18%‑kal alacsonyabb.

Az étkezésnek a kvetiapin biohasznosulására gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatban azt találták, hogy nagy zsírtartalmú ételek statisztikailag jelentős mértékben – 50%‑kal, illetve 20%‑kal – növelik a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapin Cmax és AUC értékét. Nem zárható ki, hogy a nagy zsírtartalmú ételek akár nagyobb hatással is lehetnek erre a gyógyszerformára. Ezzel ellentétben a könnyű ételek nem voltak jelentős hatással a kvetiapin Cmax vagy AUC értékére. A nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapint naponta egyszer, étel nélkül javasolt bevenni.

Eloszlás

A kvetiapin hozzávetőleg 83%‑os mértékben kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A kvetiapin nagymértékben metabolizálódik a májban. Az izotóppal jelölt kvetiapin bevételét követően az eredeti vegyület kevesebb mint 5%‑a választódott ki változatlan formában a vizelettel és a széklettel.

In vitro vizsgálatok szerint a kvetiapinnak a citokróm P450 általi metabolizációjáért főleg a CYP3A4 enzim felelős. A norkvetiapin elsősorban a CYP3A4 enzim hatására jön létre és eliminálódik.

A kvetiapinról és egyes metabolitjairól (beleértve a norkvetiapint) megállapították, hogy in vitro enyhén gátolják a humán citokróm P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 enzimek aktivitását. A CYP enzimek gátlását in vitro csak olyan koncentrációk esetén figyelték meg, amelyek körülbelül 5–50‑szer magasabbak voltak, mint a 300–800 mg/nap dózis mellett emberben mért koncentrációk. Ezek az in vitro eredmények valószínűtlenné teszik, hogy a kvetiapin egyéb gyógyszerrel együtt alkalmazva klinikailag szignifikáns módon gátolná a másik gyógyszer citokróm P450 általi metabolizációját. Állatokon végzett kísérletek alapján úgy tűnik, hogy a kvetiapin indukálhatja a citokróm P450 enzimeket. Egy pszichózisban szenvedő betegek bevonásával végzett specifikus interakciós vizsgálat során viszont nem figyelték meg, hogy a kvetiapin adását követően emelkedett volna a citokróm P450 aktivitása.

Elimináció

A kvetiapin és a norkvetiapin eliminációs felezési ideje megközelítőleg 7, illetve 12 óra. A radioaktív izotóppal jelzett gyógyszernek kb. 73%‑a a vizelettel, 21 %‑a a széklettel ürült, a változatlan formájú gyógyszer az összes ürült radioaktív anyag kevesebb mint 5%‑át teszi ki. A szabad kvetiapin és az emberi plazmában előforduló aktív metabolit – a norkvetiapin – vizelettel ürülő átlagos moláris dózisfrakciója <5%.

Speciális populációk

Nem

A kvetiapin farmakokinetikájában nincs eltérés a nemek között.

Idős betegek

A kvetiapin átlagos clearence-e idős betegekben körülbelül 30–50%‑kal alacsonyabb, mint a 18 és 65 év közötti felnőttek esetén.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Súlyos vesekárosodásban (a kreatinin clearance‑e <30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő vizsgálati alanyok körében a kvetiapin átlagos plazmaclearance‑e hozzávetőleg 25%‑kal alacsonyabb volt, de az egyedi clearance‑értékek a normál betegekre jellemző tartományon belül maradtak.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az ismert májkárosodásban (stabil alkoholos cirrhosisban) szenvedő személyeknél a kvetiapin plazmaclearance‑e körülbelül 25%‑kal csökken. Mivel a kvetiapin túlnyomórészt a májban metabolizálódik, a májkárosodásban szenvedő betegcsoportban magasabb plazmaszint várható. Ezeknél a betegnél dózismódosítás válhat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A farmakokinetikai adatok 9, 10–12 év közötti gyermek és 12 serdülő mintájából származnak, akik napi kétszeri 400 mg kvetiapinnal folytatott fenntartó kezelésben részesültek. Az alapvegyület – a kvetiapin – egyensúlyi, dózis-normalizált plazmaszintjei a gyermekeknél és serdülőknél (10 és 17 év között) általában hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz, bár a gyermekek esetében mért Cmax a felnőtteknél megfigyelt tartomány felső határán volt. Az aktív metabolit – a norkvetiapin – AUC és Cmax értéke magasabb volt, mint felnőtteknél: körülbelül 62, illetve 49%‑kal a gyermekek (10–12 évesek) körében és 28, illetve 14%‑kal a serdülők (13–17 évesek) körében.

Gyermekek és serdülők esetében a nyújtott hatóanyag-leadású kvetiapinra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok sorozata nem hozott bizonyítékot a kvetiapin genotoxikus hatásáról. A kísérleti állatokban a klinikailag releváns expozíciós szint mellett az alábbi elváltozásokat észlelték, amelyeket hosszú távú klinikai vizsgálatok eddig nem igazoltak:

Patkányokban pigmentlerakódást észleltek a pajzsmirigyben; makákókban a pajzsmirigy follicularis sejtjeinek hipertrófiája, a T3 plazmaszintjének csökkenése, csökkent hemoglobinkoncentráció, valamint a fehér- és vörösvérsejtszám csökkenése fordult elő; kutyákban szemlencsehomályt és szürke hályogot figyeltek meg. (A szürke hályoggal, illetve lencsehomállyal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot.)

Egy nyulakon végzett embryofoetalis toxicitási vizsgálatban nagyobb volt a carpalis/tarsalis flexura foetalis incidenciája. Ez a hatás nyilvánvaló anyai hatások (pl. csökkent testtömeg-növekedés) mellett jelentkezett. A leírt hatások a maximális terápiás dózisnál emberben kialakuló expozíciós szintekhez hasonló vagy azokat kismértékben meghaladó anyai expozíciós szintek mellett következtek be. Emberre nézve eddig nem ismert a fenti megállapítások relevanciája.

Egy patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban a hím fertilitás minimális csökkenését, álvemhességet, elhúzódó diösztruszt, megnövekedett precoitalis időtartamot és vemhességek számának csökkenését figyelték meg. A felsorolt hatások az emelkedett prolaktinszinttel kapcsolatosak, és a szaporodás hormonális irányításában megmutatkozó fajok közötti különbségek miatt nem vonatkoztathatók közvetlenül az emberre.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

metakrilsav és etil-akrilát kopolimer (1:1), „A” típusú

vízmentes laktóz

magnézium-sztearát

kristályos maltóz

talkum

Filmbevonat:

metakrilsav és etil-akrilát kopolimer (1:1), „A” típusú

trietil-citrát

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

Csomagolás típusa és kiszerelése

Megfelelő számú fehér, átlátszatlan PVC/PCTFE-Alu buborékcsomagolást és a betegtájékoztatót tartalmazó doboz.

Kiszerelések:

Questax XR 50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 és 180 tabletta

Questax XR 150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 és 180 tabletta

Questax XR 200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 és 180 tabletta

Questax XR 300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 és 180 tabletta

Questax XR 400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 és 180 tabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II/2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.

Csehország, 110 00 Praha/Prága 1 – Nové Město, náměstí Republiky 1078/1.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

Questax XR 50 mg retard tabletta                           

OGYI-T-23570/01     10x

OGYI-T-23570/02     30x

OGYI-T-23570/03     50x

OGYI-T-23570/04     60x

OGYI-T-23570/05     100x

OGYI-T-23570/06     180x

Questax XR 150 mg retard tabletta                       

OGYI-T-23570/07     10x

OGYI-T-23570/08     30x

OGYI-T-23570/09     50x

OGYI-T-23570/10     60x

OGYI-T-23570/11     100x

OGYI-T-23570/12     180x

Questax XR 200 mg retard tabletta                         

OGYI-T-23570/13     10x

OGYI-T-23570/14     30x

OGYI-T-23570/15     50x

OGYI-T-23570/16     60x

OGYI-T-23570/17     100x

OGYI-T-23570/18     180x

Questax XR 300 mg retard tabletta                         

OGYI-T-23570/19     10x

OGYI-T-23570/20     30x

OGYI-T-23570/21     50x

OGYI-T-23570/22     60x

OGYI-T-23570/23     100x

OGYI-T-23570/24     180x

Questax XR 400 mg retard tabletta                         

OGYI-T-23570/25     10x

OGYI-T-23570/26     30x

OGYI-T-23570/27     50x

OGYI-T-23570/28     60x

OGYI-T-23570/29     100x

OGYI-T-23570/30     180x

Mindegyik fehér, átlátszatlan PVC/PCTFE-Al buborékcsomagolásban van

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2024. június 3.